ES2717282T3 - Formulaciones y métodos para fabricar formulaciones para su uso en la evacuación colónica - Google Patents

Formulaciones y métodos para fabricar formulaciones para su uso en la evacuación colónica Download PDF

Info

Publication number
ES2717282T3
ES2717282T3 ES13822195T ES13822195T ES2717282T3 ES 2717282 T3 ES2717282 T3 ES 2717282T3 ES 13822195 T ES13822195 T ES 13822195T ES 13822195 T ES13822195 T ES 13822195T ES 2717282 T3 ES2717282 T3 ES 2717282T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formulation
fraction
pharmaceutically acceptable
acceptable excipient
intragranular
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13822195T
Other languages
English (en)
Inventor
Reza Fathi
Patrick Mclean
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Redhill Biopharma Ltd
Original Assignee
Redhill Biopharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Redhill Biopharma Ltd filed Critical Redhill Biopharma Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2717282T3 publication Critical patent/ES2717282T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A61K33/08—Oxides; Hydroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2893—Tablet coating processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones y métodos para fabricar formulaciones para su uso en la evacuación colónica
La llegada de la colonoscopia trajo consigo la necesidad de un protocolo o producto de limpieza rutinario y simplificado del intestino para lograr que la requerida mucosa del colon esté limpia para detectar incluso pequeñas lesiones o anomalías en el intestino. Existen requisitos similares para la cirugía del colon.
El documento US-5631022 describe una forma de dosificación de picosulfato.
La invención se define por las reivindicaciones adjuntas. Las formulaciones y los métodos para fabricar formulaciones para su uso en la evacuación colónica se desvelan en la presente memoria.
De acuerdo con los aspectos ilustrados en la presente memoria, se desvela una formulación de dosificación sólida que incluye una fracción intragranular entremezclada con una fracción extragranular, en donde la fracción intragranular incluye gránulos que comprenden al menos un agente evacuante osmótico, al menos un antiácido y un primer componente de excipiente farmacéuticamente aceptable y en donde la fracción extragranular incluye uno o más ácidos orgánicos, un elemento lubricante no metálico y un segundo componente de excipiente farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con los aspectos ilustrados en la presente memoria, se desvela un método para evacuar el colon de un paciente que incluye la administración por vía oral al paciente, en un marco temporal de 24 horas, de entre 25 y 30 comprimidos con un líquido, en donde cada uno de los comprimidos incluye una fracción intragranular entremezclada con una fracción extragranular, en donde la fracción intragranular incluye gránulos que comprenden picosulfato de sodio, óxido de magnesio, simeticona y un primer componente de excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la fracción extragranular incluye ácido ascórbico y un segundo componente de excipiente farmacéuticamente aceptable y en donde todos los comprimidos combinados producen una dosis total de aproximadamente 30 mg de picosulfato de sodio, aproximadamente 7 g de óxido de magnesio, aproximadamente 15 g de ácido ascórbico y aproximadamente 100 mg de simeticona. En una realización, la formulación requiere una ingesta mínima de líquido y evita los efectos secundarios de los cambios de líquido. En una realización, la formulación tiene un perfil óptimo de liberación del fármaco y una estabilidad adecuada para proporcionar una vida útil adecuada.
De acuerdo con los aspectos ilustrados en la presente memoria, se desvela un método para fabricar una formulación de dosificación sólida que incluye (i) granular en húmedo al menos un agente evacuante osmótico, al menos un antiácido y un primer componente de excipiente farmacéuticamente aceptable para formar una fracción intragranular; (ii) mezclar la fracción intragranular obtenida de la etapa (i) con elementos de una fracción extragranular que comprende uno o más ácidos orgánicos, un elemento lubricante no metálico y un segundo componente de excipiente farmacéuticamente aceptable; y (iii) comprimir la mezcla obtenida a partir de la etapa (ii) en comprimidos.
Breve descripción de los dibujos
Las realizaciones actualmente desveladas se explicarán adicionalmente con referencia a los dibujos adjuntos.
La Fig.1 es un gráfico que muestra la liberación de picosulfato de sodio a lo largo del tiempo de las formulaciones de la presente descripción.
La Fig.2 es un gráfico de barras que muestra la liberación de picosulfato de sodio a lo largo del tiempo de las formulaciones de la presente descripción.
Aunque los dibujos identificados anteriormente exponen realizaciones actualmente desveladas, también se contemplan otras realizaciones, tal como se señala en la discusión. La presente descripción presenta realizaciones ilustrativas a modo de representación y no de limitación. Los expertos en la técnica pueden idear otras numerosas modificaciones y realizaciones.
Descripción detallada
Las formulaciones y los métodos para fabricar formulaciones para su uso en la evacuación colónica se desvelan en la presente memoria. En una realización, una formulación de dosificación sólida incluye una fracción intragranular entremezclada con una fracción extragranular, en donde la fracción intragranular incluye gránulos que comprenden al menos un agente evacuante osmótico, al menos un antiácido y un primer componente de excipiente farmacéuticamente aceptable, y en donde la fracción extragranular incluye uno o más ácidos orgánicos y un elemento lubricante no metálico, y un segundo componente de excipiente farmacéuticamente aceptable.
Como se utiliza en la presente memoria, la expresión “fracción intragranular” se refiere a aquellos componentes de una formulación de la presente invención que están dentro de los gránulos.
Como se utiliza en la presente memoria, la expresión “fracción extragranular” se refiere a aquellos componentes de una formulación de la presente invención que están fuera de los gránulos. Durante la fabricación, la fracción extragranular incluye los ingredientes que se añaden a la fracción intragranular tras el secado.
En una realización, la fracción intragranular (es decir, los gránulos) puede, por ejemplo, comprender hasta 50 % del peso total de la formulación, es decir, de 30 % a 50 % en peso de la formulación. El al menos un componente de agente evacuante osmótico de la fracción intragranular puede, por ejemplo, comprender hasta 1 % del peso total de la formulación. El al menos un componente de antiácido de la fracción intragranular puede comprender, por ejemplo, hasta 20 % del peso total de la formulación. El primer componente de excipiente farmacéuticamente aceptable de la fracción intragranular puede comprender, por ejemplo, hasta 30 % del peso total de la formulación. Los gránulos de la fracción intragranular pueden, por ejemplo, tener un tamaño de 25 micrómetros a 1000 micrómetros. Los gránulos de la fracción intragranular pueden, por ejemplo, tener un tamaño promedio de 150 micrómetros a 300 micrómetros.
En una realización, la fracción extragranular puede comprender, por ejemplo, hasta 50 % del peso total de la formulación. Los uno o más ácidos orgánicos de la fracción extragranular pueden comprender, por ejemplo, hasta 40 % del peso total de la formulación. El elemento lubricante no metálico de la fracción extragranular puede comprender, por ejemplo, hasta 3 % del peso total de la formulación. El segundo componente de excipiente farmacéuticamente aceptable de la fracción extragranular puede, por ejemplo, comprender hasta 10 % del peso total de la formulación.
Los agentes evacuantes osmóticos adecuados incluyen, aunque de forma no limitativa, laxantes a base de sulfato y laxantes a base de fosfato. Los ejemplos de los laxantes a base de sulfato incluyen, aunque de forma no limitativa, picosulfato de sodio, sulfato de sodio y sulfato de magnesio. Se puede usar una mezcla de dos o más laxantes a base de sulfato. Los ejemplos de laxantes a base de fosfato incluyen, aunque de forma no limitativa, dihidrogenofosfato de sodio, hidrogenofosfato de disodio, bifosfato de sodio, pirofosfato de ácido de sodio y/o mezclas de los mismos.
El agente evacuante osmótico puede también comprender un antiácido seleccionado del grupo que consiste en óxido de magnesio, carbonato de calcio, alginato de magnesio, hidróxido de magnesio, carbonato de magnesio, citrato de magnesio, aspartato de magnesio y trisilicato de magnesio. En una realización, el antiácido es óxido de magnesio. En una realización, el agente evacuante osmótico comprende una mezcla de picosulfato de sodio y óxido de magnesio.
En una realización adicional, el picosulfato de sodio comprende picosulfato de sodio micronizado.
La formulación de la presente descripción puede ser un comprimido. Por ejemplo, el comprimido puede ser un comprimido compacto, un comprimido recubierto o un comprimido de disolución inmediata. Como alternativa, la formulación puede comprender una cápsula. Los ejemplos incluyen una cápsula recubierta o una cápsula de disolución inmediata; una pastilla para chupar; o una píldora.
La formulación puede tener un perfil de liberación retardada, un perfil de liberación lenta o un perfil de liberación controlada de uno o más del al menos un agente evacuante osmótico; los uno o más ácidos orgánicos; o el al menos un excipiente que incluye un agente lubricante no metálico.
Para lograr una liberación retardada de uno o más componentes de la composición farmacéutica, se puede formular con un recubrimiento, tal como se ha indicado anteriormente. Además, la liberación retardada de uno o más de los componentes se puede lograr mediante otros métodos de formulación que incluyen múltiples capas o compartimentos de la forma de dosificación oral sólida.
Los ácidos orgánicos adecuados incluyen, aunque de forma no limitativa, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, mezclas de ácido cítrico y ácido ascórbico y mezclas de ácido tartárico en combinación con ácido ascórbico y/o ácido cítrico.
Normalmente, el agente lubricante de la formulación comprende un éster de ácido graso. Por ejemplo, el agente lubricante puede comprender behenato de glicerilo. En una realización, se usa Compritol® 888ATO como el behenato de glicerilo. En otra realización, el éster de ácido graso puede ser resultado de uno o más de los siguientes ácidos grasos: ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido lignocérico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido erúcido, ácido linoleico o aceite de coco.
La formulación puede, además, incluir una serie de otros excipientes que incluyen un diluyente seleccionado de uno o una mezcla de uno cualquiera o más de los siguientes: manitol, monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina (p. ej., comercializado con el nombre comercial Avicel® PH101) o sorbitol.
La formulación puede incluir adicionalmente un agente aglutinante. Por ejemplo, la formulación puede incluir polivinilpirrolidona (PVP), incluidos PVP K30; hidroxipropilcelulosa o polietilenglicol (PEG), incluidos PEG 10000 o PEG 4000.
Normalmente, la formulación también incluye un agente estabilizante. Los agentes estabilizantes adecuados incluyen, aunque de forma no limitativa, metabisulfito de sodio, bisulfito de sodio y sulfito de sodio.
También se puede incluir un disgregante en la formulación y puede incluir povidona reticulada (crospovidona). Como alternativa, el sodium starch glycolate (glicolato sódico de almidón - SSG) se puede utilizar como disgregante.
También se puede incluir un agente antiespumante en la formulación. Los agentes antiespumantes adecuados incluyen, aunque de forma no limitativa, polidimetilsiloxano, gel de sílice hidratada y mezclas de polidimetilsiloxano y gel de sílice hidratada. En una realización, el agente antiespumante es simeticona. Otro ejemplo adicional de un agente antiespumante es la dimeticona.
También se puede incluir un elemento antiadherente en la formulación para la fracción intragranular y para la fracción extragranular y puede ser el mismo o diferente y puede comprender una o más sustancias o compuestos (conocidos) que (en cantidades adecuadas) son capaces de reducir la adhesión de la composición o de la formulación, por ejemplo, inhibiendo la adherencia a superficies metálicas. Los materiales de tipo antiadherente adecuados incluyen, aunque de forma no limitativa, compuestos que contienen talco y silicio, tales como dióxido de silicio coloidal (p. ej., comercializado con el nombre comercial Aerosil®), así como mezclas de los mismos.
Por lo general, la formulación puede administrarse por vía oral con cualquier líquido adecuado para su ingestión. Preferiblemente, se usa agua, agua mineral, agua mineral libre de glucosa, refresco libre de glucosa o bebida refrescante libre de glucosa. El volumen de líquido consumido con la formulación varía de 250 ml a 2000 ml, por ejemplo, 250 ml a 1500 ml o 500 ml a 1500 ml o 2000 ml.
Por lo general, la formulación se administra por vía oral a un paciente durante un período de tiempo. La formulación se prepara normalmente como una serie de comprimidos o cápsulas que se toman durante un período de tiempo.
Una dosis total típica del agente evacuante osmótico está en el intervalo de 1 a 100 mg, preferiblemente de 5 a 50 mg, más preferiblemente de 10 a 40 mg, con más preferencia de 30 mg. En una realización, el agente evacuante en tal régimen de dosificación comprende un laxante a base de sulfato.
Un ejemplo típico de un régimen de tratamiento implica la preparación de la formulación hasta dar aproximadamente 30 comprimidos o cápsulas. Se ingieren aproximadamente 5 comprimidos o cápsulas con aproximadamente un vaso de líquido durante un período de 1 segundo a 20 minutos, de forma típica de 5 segundos a 5 minutos, de forma típica de 10 segundos a 3 minutos, de forma típica de 30 segundos a 15 minutos, de forma típica de 15 minutos a 20 minutos, de forma típica de 1 minuto a 10 minutos, de forma más típica de 1 minuto a 6 minutos. Se ingieren 5 comprimidos o cápsulas adicionales con aproximadamente un vaso de líquido durante 10 segundos a 20 minutos, de forma típica de 30 segundos a 15 minutos, o de 15 minutos a 20 minutos, de forma típica de 1 minuto a 10 minutos, de forma más típica de 1 minuto a 6 minutos, después de aproximadamente 20 minutos a 2,5 horas, de forma típica de 25 minutos a 1 hora, de forma más típica de 30 a 40 minutos. Este régimen se repite hasta haber ingerido todos los comprimidos o cápsulas.
Un ejemplo típico de un régimen de tratamiento descrito en la presente memoria implica la preparación de la formulación hasta dar aproximadamente 5 a 40 comprimidos o cápsulas. Aproximadamente un quinto de los comprimidos o cápsulas se ingiere con aproximadamente un vaso de líquido durante un período de 1 segundo a 20 minutos, de forma típica de 5 segundos a 5 minutos, de forma típica de 10 segundos a 3 minutos, de forma típica de 30 segundos a 15 minutos, de forma típica de 15 minutos a 20 minutos, de forma típica de 1 minuto a 10 minutos, de forma más típica de 1 minuto a 6 minutos. Un quinto adicional de los comprimidos o cápsulas se ingiere con aproximadamente un vaso de líquido durante 10 segundos a 20 minutos, de forma típica de 30 segundos a 15 minutos, o de 15 minutos a 20 minutos, de forma típica de 1 minuto a 10 minutos, de forma más típica de 1 minuto a 6 minutos, después de aproximadamente 20 minutos a 2,5 horas, de forma típica de 25 minutos a 1 hora, de forma más típica de 30 a 40 minutos. Este régimen se repite hasta haber ingerido todos los comprimidos o cápsulas.
Por lo general, los ejemplos típicos del régimen de tratamiento llevan de 2 a 15 horas, por ejemplo, de 2 a 12 horas o de 2,5 a 15 horas, preferiblemente de 2,5 a 6,5 horas, más preferiblemente de 2 a 4,5 horas, incluso más normalmente de 2 a 3,5 horas.
51 el régimen de tratamiento se administra en dos partes, normalmente hay una diferencia de 4 a 16 horas, normalmente de 4 a 12 horas, preferiblemente de 4 a 8 horas, más preferiblemente de 4 a 6 horas, entre la administración del primer régimen de tratamiento y la administración del segundo régimen de tratamiento.
Las formulaciones de la presente descripción también son útiles en el tratamiento de determinadas afecciones gastrointestinales, tales como sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado y síndrome del intestino irritable, así como son útiles en el tratamiento de infecciones intestinales bacterianas agudas o crónicas, por ejemplo, infección del intestino con una o más bacterias que incluyen Campylobacter jejuni, Yersinia enterocolitica, Clostridium difficile, Criptosporidium personspora belli. La formulación de la presente descripción se puede usar también en el tratamiento de infecciones fúngicas o víricas en el intestino. El evacuante colónico osmótico descrito en la presente memoria también se puede usar en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino crónica, tal como la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa.
En una realización, la formulación se puede producir mediante granulación. Las etapas de la granulación pueden incluir la granulación en seco. Como alternativa, las etapas de la granulación pueden incluir la granulación en húmedo. La formulación incluye una fracción intragranular entremezclada con una fracción extragranular. Normalmente, el al menos un agente evacuante osmótico está granulado con uno o más excipientes y se seca para proporcionar una mezcla de granulación inicial. Como etapa separada, el uno o más ácidos orgánicos se añaden a la mezcla de granulación inicial para proporcionar una segunda mezcla. Como etapa final, se pueden añadir uno o más agentes lubricantes a la segunda mezcla y mezclar la formulación durante un período de tiempo predeterminado.
La formulación puede también comprender una o más capas o compartimentos. En la presente realización, se contempla que el al menos un agente evacuante osmótico incluye un compuesto que tiene iones metálicos y en donde el compuesto que tiene iones metálicos está en una capa o compartimento diferente al que contiene el uno o más ácidos orgánicos. Por ejemplo, si el al menos un agente evacuante osmótico incluye óxido de magnesio, la formulación en la forma de dosificación sólida incluiría el óxido de magnesio en una capa o compartimento separado del ácido. En una realización, en donde está presente el ácido ascórbico, tal separación física reduciría de manera significativa la degradación del ácido en presencia de cationes metálicos.
La formulación de dosificación sólida puede comprender una capa de recubrimiento para retardar de manera relativa la disolución más allá de la boca del paciente. Un agente de recubrimiento adecuado puede incluir PVA, TiO2, talco, lecitina (soja) y goma de xantano (p. ej., comercializado con el nombre comercial Opadry® AMB White). Además, el agente de recubrimiento puede incluir PVA, polietilenglicol y talco (comercializado con el nombre comercial Opadry® II Clear). La capa de recubrimiento puede incluir adicionalmente metacrilato de metilo y copolímero de dietilaminoetil metacrilato. Un ejemplo de lubricantes adecuados se comercializa con el nombre comercial Kollicoat® y las diversas composiciones se incorporan en la presente memoria a modo de ejemplos.
Ejemplos
Con los aspectos de las presentes formulaciones y los métodos ahora descritos de forma general, estos se comprenderán más fácilmente a modo de referencia con los siguientes ejemplos, que meramente se incluyen con fines ilustrativos de determinadas características y realizaciones de las presentes formulaciones y métodos y no pretenden ser limitantes. La Tabla 1 enumera los principios activos y excipientes usados en los estudios de desarrollo de la formulación:
Tabla 1
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0001
Ejemplo 1
Estudios de formulación
Se llevaron a cabo estudios de formulación para comparar las formulaciones en polvo en cápsulas (tamaño 0) y estudios de formación de comprimidos. La granulación se usó como un método de densificación y se estudiaron diversos métodos, tales como granulación acuosa, por fusión y en seco. Se hicieron diversos cambios a las formulaciones y a los diferentes prototipos preparados. Tanto las mezclas en polvo como las formulaciones granuladas se examinaron para determinar la densidad compactada, el flujo de polvo, el índice de compresibilidad, el contenido de humedad y el análisis granulométrico.
Mezclas de polvo seco
Las mezclas en polvo se prepararon de la siguiente manera: las cantidades requeridas de principio activo y de excipientes se dispensaron en recipientes adecuados. A un mezclador de alto cizallamiento se añadieron los siguientes, en orden: ácido ascórbico (la mitad), MgO (la mitad), SSG, picosulfato de sodio, aglutinante, simeticona, MgO (la mitad) y ácido ascórbico (la mitad). Esta mezcla se mezcló durante un período de tiempo predeterminado, por ejemplo, 2 minutos a alta velocidad con el mezclador agitado/inclinado ocasionalmente. Se transfirieron pequeñas porciones de la mezcla en polvo a un recipiente encamisado que se precalentó a una temperatura seleccionada, por ejemplo, 62 °C - 65 °C y se mezclaron con una espátula hasta que se formaron gránulos. Esto se repitió hasta que toda la mezcla en polvo estaba granulada. Los gránulos se vaciaron en vasos de precipitados de vidrio abiertos y se enfriaron a temperatura ambiente durante la noche. Los gránulos se tamizaron, se pesaron y se añadieron, en consecuencia, los excipientes extragranulares. La mezcla resultante se agitó y se removió durante un período de tiempo predeterminado, por ejemplo, 10 minutos. Después, se añadió lubricante y se mezcló durante un período de tiempo predeterminado, por ejemplo, 1 minuto.
Granulación por fusión
La aglomeración por fusión es un proceso mediante el que las partículas finas sólidas están unidas entre sí en aglomerados, mediante agitación, amasado, y estratificación, en presencia de un líquido aglutinante fundido. Los aglomerados secos se obtienen cuando el líquido aglutinante fundido se solidifica al enfriarse. Las principales ventajas del procedimiento son que no se utiliza disolvente ni agua en este proceso, por lo que el procedimiento es adecuado para moléculas que se disocian en el medio acuoso. Se necesitan menos etapas de procesamiento, por lo que se eliminan las etapas de secado que requieren mucho tiempo. Las formulaciones se prepararon utilizando un recipiente encamisado y dos aglutinantes fundibles hidrófilos diferentes, PEG 10.000 y p Eg 4.000. Ambos aglutinantes fundibles se molieron usando un mezclador Kenwood, ya que son copos relativamente grandes. Se usaron dos métodos para añadir el aglutinante a la formulación:
Método A : El aglutinante se añadió directamente a las mezclas de formulación y se mezcló utilizando el mezclador de bajo cizallamiento (Kenwood) o el mezclador Turbula.
Las mezclas en polvo se prepararon del siguiente modo:
1. Las cantidades requeridas de principio activo y de excipientes se dispensaron en recipientes adecuados.
2. El principio activo se intercaló después entre el diluyente en un mezclador de alto cizallamiento (Kenwood) añadiendo en el siguiente orden: ácido ascórbico (la mitad), MgO (la mitad), SSG, picosulfato de sodio, aglutinante, simeticona, MgO (la mitad) y ácido ascórbico (la mitad).
3. Se mezcló durante 2 minutos a alta velocidad con el mezclador agitado/inclinado ocasionalmente.
4. Se transfirieron pequeñas porciones (40 g) de la mezcla en polvo en el recipiente encamisado precalentado a 62-65 °C y se mezcló con una espátula hasta que se formaron gránulos. Esto se repitió hasta que toda la mezcla en polvo estaba granulada.
5. Se vaciaron los gránulos en vasos precipitados de vidrio abiertos y se dejaron enfriar a temperatura ambiente durante la noche.
6. Se tamizaron, se pesaron y se añadieron, en consecuencia, los excipientes extragranulares.
7. Se mezclaron con un mezclador Turbula durante 10 min a 49 rpm.
8. Se añadió estearato de magnesio y se mezcló durante solo 1 minuto a 49 rpm.
Método B: También se preparó un solo lote de la formulación preparada mediante granulación por fusión en caliente, prefundiendo el aglutinante en el recipiente encamisado, para investigar el efecto del método de la preparación sobre las propiedades del flujo. Las otras etapas fueron como anteriormente.
Como el peso de carga teóri
mezcla en polvo seco, se estimó que se requerirán formulaciones con una densidad compactada de 1,25-1,32 g/ml para la carga en tamaño de 0 o 0el. Se prepararon varias formulaciones en las que se investigaron diversos factores, tales como: el uso de diferentes cantidades y calidades de PEG, el uso de diferentes calidades de MgO, diferente tiempo de mezclado y diferente temperatura para el mezclado.
A medida que aumentaba la cantidad del aglutinante fundible, no se observó ningún cambio significativo en la densidad compactada. El valor más alto de densidad compactada se consigue para una formulación que contiene 10 % p/p de PEG10.000 mezclado durante 30 min a 65 °C. Los porcentajes inferiores a 10 % para el PEG pueden dar valores de densidad compactada ligeramente más altos para ayudar en el envasado. Las formulaciones preparadas con la misma composición, pero con una calidad diferente de MgO (granular y pesado) indicaron que se puede lograr un valor de densidad compactada más alto cuando se usa MgO granular. El índice de Carr estaba entre 13-21 %, lo que sugiere que se logró un buen flujo de polvo. Las formulaciones preparadas con diferente calidad de PEG dieron valores similares para la densidad compactada, pero aún no lo suficientemente elevados como para garantizar que el peso de carga diana se podría conseguir. Por lo general, todas las formulaciones preparadas mediante granulación por fusión en caliente tenían valores de densidad compactada menores que la formulación deseada, lo que sugiere que será difícil lograr el peso de carga diana en un tamaño de 0 o 0el.
Usando las herramientas de los comprimidos oblongos, se creó un comprimido. Se utilizaron diversas configuraciones de la máquina de formación de comprimidos, pero los comprimidos más pequeños preparados manualmente fueron de ~1,1 g (el peso diana era 860 mg/comprimido oblongo para 30 unidades requeridas). Por lo tanto, se decidió aumentar el peso de carga de los comprimidos oblongos y reducir el número de comprimidos oblongos requeridos para administrar las dosis diana (20 comprimidos oblongos en lugar de 30). Se produjeron una serie de comprimidos oblongos usando dos configuraciones diferentes de la máquina para obtener diferentes durezas y los datos indicaron que los comprimidos oblongos eran uniformes en cuanto al peso y a las dimensiones generales. Los comprimidos oblongos más blandos presentaron un tiempo de desintegración más prolongado de poco menos de 14 min. Por lo tanto, se necesitará más superdisgregante en la presente formulación para reducir el tiempo de desintegración. Además, los comprimidos oblongos también mostraron un cambio de color (efecto moteado), que podría ser debido a la degradación de uno de los excipientes durante la granulación o la formación de comprimidos.
Compresión directa
Se preparó una mezcla de formulación añadiendo ProSolv® Easy Tab (una mezcla disponible en el mercado que contiene MCC 102, SiO2, SSG y estearilfumarato de sodio) y simeticona adecuados para la compresión directa. El peso de carga teórico se aumentó para permitir la dosificación de 24 comprimidos oblongos. La formulación se optimizó adicionalmente añadiendo Klucel® a 5 %, Manitol y un mayor nivel de superdisgregante. Los comprimidos oblongos se produjeron en modo automático utilizando tres configuraciones diferentes y los resultados para la formación de comprimidos indicaron que los comprimidos oblongos producidos mediante compresión directa eran uniformes y que la dureza varía desde 25 N (los más blandos) hasta 78 N (los más duros), el aumento en el nivel de SSG redujo el tiempo de desintegración, y que los 3 tipos de comprimidos oblongos, con diversas durezas, fallaron en la prueba de friabilidad. Los resultados indicaron que la presente mezcla de formulación no era adecuada para la formación de comprimidos.
Granulación en seco (doble compresión)
En un proceso de granulación en seco, la mezcla en polvo se comprime sin el uso de calor y disolvente. Los dos procedimientos básicos son formar un material compacto por compresión y, después, moler el material compacto para obtener gránulos. Se utilizan dos métodos para la granulación en seco y la doble compresión es uno de estos métodos. El método más ampliamente utilizado es la compactación con rodillo. Granulación por doble compresión es el proceso de compresión de polvo seco de formulación de comprimido con una prensa para comprimidos que tiene una cavidad de troquel lo suficientemente grande en diámetro como para cargarlo rápidamente. Una vez que se producen las dobles compresiones, se reducen al tamaño de gránulo adecuado para la compresión final mediante trituración y tamizado o molienda. Las mezclas en polvo se prepararon del siguiente modo:
1. Las cantidades requeridas de principio activo y de excipientes se dispensaron en recipientes adecuados.
2. Se premezcló la simeticona con una porción de Avicel® en el mezclador de alto cizallamiento (Kenwood) 3. El principio activo se intercaló después entre los excipientes en el mezclador Turbula añadiendo, en el siguiente orden: ácido ascórbico (la mitad), MgO (la mitad), SSG, picosulfato de sodio, aglutinante, mezcla de simeticona/Avicel® del punto 2, MgO (la mitad) y ácido ascórbico (la mitad)
4. Se mezcló durante 10 min utilizando el mezclador Turbula a 49 rpm.
5. Se sometió a formación de comprimidos la mezcla de formulación usando herramientas planas redondas de 15 mm con el fin de obtener comprimidos blandos.
6. Se molieron los comprimidos en el mortero y pilón y se tamizaron a través de un tamiz de 600 pm. Se registró el peso.
7. Se añadieron en forma intercalada los gránulos y los excipientes extragranulares y se mezclaron en un mezclador Turbula durante 10 min a 49 rpm.
8. Se añadió estearato de magnesio y se mezcló durante 1 minuto adicional a 49 rpm.
Los datos preliminares en las formulaciones indicaron que se necesitó una mayor cantidad de superdisgregante para ayudar a la desintegración. Por lo tanto, se fabricó una nueva formulación donde:
• La suspensión de simeticona se sustituyó con simeticona para la compresión directa para mejorar la uniformidad en la mezcla,
• Se reemplazó Avicel® PH-101 con la calidad PH-102 para mejorar potencialmente la compresibilidad del polvo y añadir el nivel aumentado de superdisgregante.
Se sometió a formación de comprimidos una formulación en modo automático usando 2 configuraciones diferentes de la máquina con el fin de producir comprimidos oblongos con 1000 mg de peso teórico (peso correspondiente a 30 comprimidos oblongos necesarios para la dosificación). También se produjeron los comprimidos oblongos con aumento de peso en la configuración más dura posible, con el fin de reducir el número de comprimidos oblongos requeridos para la administración. Los datos indicaron que:
• Los comprimidos oblongos generalmente eran uniformes y la dureza variaba de 61 N (los más blandos) a 99 N (los más duros).
• Los ensayos de friabilidad se realizaron para todos los tipos de comprimidos oblongos. Ambos conjuntos de comprimidos fallaron en el ensayo de friabilidad dado que los comprimidos oblongos se dividían en dos mitades (delaminado/protegido), lo que sugiere que los excipientes no se unen bien entre sí en las formulaciones investigadas).
Estos indicaron que se necesitaban excipientes de diferentes tipos y de niveles más altos adecuados para la compresión directa para ayudar en la formación de comprimidos.
Granulación en húmedo
La granulación en húmedo implica la adición de una solución líquida (con o sin aglutinante) a los polvos para formar una masa húmeda. Normalmente, se forman gránulos mediante la unión del polvo junto con la ayuda de un adhesivo. En la etapa de premezcla, los polvos que se granulan y el aglutinante en polvo se añaden y se mezclan antes de la introducción de la solución acuosa. En la etapa de agrupación, los componentes se agrupan hasta un punto final predeterminado. En la etapa de secado, la masa húmeda se seca hasta un punto final predeterminado, normalmente medido con un ensayo llamado loss on drying (pérdida en el secado - LOD). Después, los gránulos secos se muelen para reducir el tamaño de cualquier material apelmazado en una distribución de tamaño de partícula convencional. A continuación, se prepara la mezcla final añadiendo los excipientes extragranulares y se lubrica. Las mezclas se prepararon tal como sigue:
1. Las cantidades requeridas de principio activo y de excipientes se dispensaron en recipientes adecuados.
2. Se pesó agua desionizada en un recipiente separado.
3. Se colocaron todos los excipientes en el mezclador de alto cizallamiento y se mezclaron a alta velocidad durante 5 minutos.
4. Se añadió agua de forma gradual y se mezcló de forma continua hasta que se formaron los gránulos.
5. Se vaciaron los gránulos y se dispersaron finamente en una bandeja para que se secasen a temperatura ambiente (durante el fin de semana) o en el horno a ~35-40 °C.
6. Se realizó el análisis de humedad para evaluar el punto temporal final para el secado.
7. Se tamizaron, se pesaron y se añadieron, en consecuencia, los excipientes extragranulares y se mezclaron con el mezclador Turbula durante 10 min a 49 rpm. (el análisis granulométrico se realizó solamente para formulaciones optimizadas)
8. Se añadió estearato de magnesio y se mezcló durante solo 1 minuto a 49 rpm.
Se comprimió manualmente una formulación usando una herramienta de comprimidos oblongos de 19x9 mm que usa tres configuraciones diferentes de la máquina para generar comprimidos oblongos con diferente dureza. Los comprimidos oblongos eran uniformes en peso y caracterización física, pero tenían un elevado tiempo de disgregación (más de 15 min para los comprimidos oblongos más blandos). Esto sugirió que se necesitaba aumentar el nivel de superdisgregante para reducir el tiempo de desintegración a menos de 15 minutos. Por lo tanto, se preparó una nueva formulación en la que la lactosa se sustituyó con manitol (debido a una posible reacción de Maillard entre el grupo NH del picosulfato de sodio y la lactosa) y se aumentó el nivel de superdisgregante (SSG) para mejorar la dureza y el tiempo de desintegración. Se produjeron comprimidos oblongos en modo automático usando tres configuraciones diferentes de la máquina y los resultados se muestran a continuación:
• Los comprimidos oblongos producidos eran uniformes en términos de peso y la dureza varía desde 64 N (el más blando) a 133 N (el más duro).
• El aumento en el nivel de SSG redujo el tiempo de desintegración.
• Los comprimidos oblongos más blandos fallaron en el ensayo de friabilidad. Las otras 2 configuraciones producen comprimidos oblongos que superaron tanto el ensayo de desintegración como el de la friabilidad. Los comprimidos compactos convencionales que pierden menos de 0,5 % a 1 % en peso se consideran aceptables.
Tras el éxito en la producción de comprimidos oblongos (con 1275 mg de peso teórico requerido para 30 comprimidos oblongos) con un buen perfil de disgregación, friabilidad y disolución, se produjeron nuevos comprimidos oblongos con mayor peso teórico (1593 mg) con el fin de reducir el número de comprimidos oblongos administrados (24 comprimidos oblongos/paciente). Se prepararon comprimidos oblongos que superaron tanto el ensayo de desintegración como el de friabilidad. Sin embargo, los comprimidos eran más espesos y potencialmente difíciles de tragar.
Ejemplo 2
Estudios de estabilidad
Se prepararon y se analizaron dos formulaciones, una mezcla en polvo seco cargada en tamaño 0el y una formulación preparada mediante granulación en húmedo como un comprimido oblongo.
Para el punto temporal inicial:
• El ensayo, la uniformidad del contenido y los resultados de disolución fueron variables para la mezcla seca cargada en la cápsula, lo que indica una mezcla no homogénea de picosulfato de sodio.
El contenido de agua observado para la formulación de la cápsula fue mayor que para la formulación del comprimido.
• El ensayo, la uniformidad del contenido y los resultados de la disolución fueron coherentes para el comprimido de granulación en húmedo, lo que indica una mezcla homogénea del picosulfato de sodio. Tampoco se observaron impurezas en esta formulación.
Para T=1 mes
• El ensayo, la uniformidad del contenido y los resultados de la disolución permanecieron variables para la cápsula de mezcla seca, lo que indica una mezcla no homogénea del picosulfato de sodio. El contenido de agua observado había aumentado en comparación con el análisis inicial y permaneció más alto que para la formulación del comprimido.
• El ensayo, la uniformidad del contenido y los resultados de la disolución fueron coherentes y comparables con los datos iniciales, para el comprimido de granulación en húmedo, lo que indica una mezcla homogénea del picosulfato de sodio. El contenido en agua observado fue coherente en comparación con el análisis inicial y permaneció inferior al de la formulación de la cápsula. Además, hubo un aumento en las impurezas observadas.
Ambas formulaciones cambiaron de color a 40 °C/75 % de HR, incluso en T=2 semanas, lo que indica un proceso de degradación. Se creyó que el efecto de pardeamiento se debió a la degradación del ácido ascórbico en presencia de alta humedad y al calor.
Para confirmar qué combinación de ingredientes lleva a un cambio de color de las formulaciones, se prepararon varias mezclas binarias y terciarias de picosulfato sódico, ácido ascórbico y ácido cítrico con los excipientes individuales presentes en la formulación. Se añadieron componentes adicionales para investigar el efecto de añadir algunos estabilizantes a la formulación original para evitar el efecto de pardeamiento. Las muestras también se colocaron en tres tipos de recipientes, cerrados, abiertos y en botellas DUMA con desecante, para estudiar el efecto de la entrada de humedad.
Ejemplo 3
Estudios de compatibilidad de excipientes
Se llevaron a cabo estudios de compatibilidad de excipientes con todos los excipientes frente a picosulfato de Na y ácido ascórbico. Se añadieron antioxidantes como el metabisulfito de Na, el bisulfito de Na y el sulfito de Na. Además, se llevó a cabo el estudio para determinar si el ácido cítrico ayudaba a estabilizar el cambio de color del ácido ascórbico. Las muestras se evaluaron en 1 semana, 2 semanas, 4 semanas y 8 semanas. La Tabla 2 enumera los parámetros del estudio:
Tabla 2
Figure imgf000010_0001
Mezclas terciarias con componentes (250 mg de MgO 500 mg de AA 25 mg de sulfitos (o 100 mg de ácidos)) MgO ácido ascórbico metasulfito de Na
MgO ácido ascórbico bisulfito de Na
MgO ácido ascórbico sulfito de Na
MgO ácido ascórbico ácido cítrico
MgO ácido ascórbico ácido tartárico
MgO ascorbato de sodio metasulfito de Na
MgO ascorbato de sodio bisulfito de Na
MgO ascorbato de sodio sulfito de Na
MgO ascorbato de sodio ácido cítrico
MgO ascorbato de sodio ácido tartárico
Mezclas cuaternarias con componentes ((250 mg de MgO 500 mg de AA 20 mg de NaP 25 mg de sulfitos (o100 mg de ácidos))
MgO picosulfato de Na ácido ascórbico metasulfito de Na
MgO picosulfato de Na ácido ascórbico bisulfito de Na
MgO picosulfato de Na ácido ascórbico sulfito de Na
MgO picosulfato de Na ácido ascórbico ácido cítrico
MgO picosulfato de Na ácido ascórbico ácido tartárico
Las mezclas binarias, terciarias y cuaternarias de API y los excipientes en diversas proporciones se prepararon de la siguiente manera:
1. Se pesó aproximadamente la cantidad requerida de excipiente en una bandeja para pesar.
2. Se añadió aproximadamente la mitad de la cantidad de excipiente en un recipiente.
3. Se pesó el API / ácido ascórbico / ácido cítrico en el recipiente.
4. Se mezcló manualmente la mezcla y, con la ayuda de la microespátula, se desintegró cualquier aglomerado.
5. Se mezcló la mezcla en un mezclador Turbula durante 15 minutos a 49 rpm.
6. Después del mezclado, se supuso que todas las muestras eran homogéneas y se dispensaron en recipientes adecuados, después, se colocaron en almacenamiento de estabilidad. Momentos de extracción: 1, 2, 4 y 8 semanas. El estudio de compatibilidad de excipientes mostró que:
• Hasta las 8 semanas, las mezclas binarias con ácido ascórbico cambiaban de color en presencia de excipientes y estabilizantes que contenían cationes metálicos. También se observaron algunos cambios en los recipientes abiertos.
• No se observaron cambios en el color para mezclas binarias y terciarias cuando se mantuvieron en botellas DUMA con tapón desecante, lo que sugiere que el producto final tendrá que estar protegido contra la entrada de humedad. El estudio de compatibilidad de excipientes de ácido ascórbico con diversos excipientes indicó que el ácido ascórbico se degrada en presencia de cationes metálicos (tales como: Cu2+, Fe3+, Zn2+). Como resultado, se realizaron dos cambios en la mezcla de formulación preparada mediante granulación en húmedo. En primer lugar, el glicolato sódico de almidón se sustituyó con crospovidona Xe y, en segundo lugar, el estearato de magnesio se sustituyó con Compritol 888ATO. Además, se añadió Avicel® PH101 dividido en 50/50 en intragranular y extragranular.
Ejemplo 4
Optimización de la mezcla de formulación granulada en húmedo
Se llevaron a cabo estudios de optimización adicionales para la formulación granulada en húmedo. Para reducir la degradación del ácido ascórbico en presencia de cationes metálicos, algunos excipientes de la formulación que contienen cationes metálicos se reemplazaron con excipientes no metálicos. Además, y con vistas a minimizar adicionalmente la degradación del ácido ascórbico, se modificaron las etapas de granulación y se revisaron los efectos de tener un recubrimiento revisado.
Se prepararon tres formulaciones de granulación en húmedo, en donde se añadió Avicel i) en intragranular, ii) dividido en intragranular y extragranular y iii) solo en extragranular. Los tres lotes se prepararon de la siguiente manera:
1. Las cantidades requeridas de principio activo y de excipientes se dispensaron en recipientes adecuados. 2. Se pesó agua desionizada en un recipiente separado.
3. Se colocaron todos los excipientes en el mezclador de alto cizallamiento y se mezcló a alta velocidad durante 2 minutos.
4. Se añadió agua de forma gradual y se mezcló de forma continua hasta que se formaron los gránulos. Se registró la cantidad de agua usada y el tiempo de mezclado.
5. Se vaciaron los gránulos y se dispersaron finamente en una bandeja para que se secasen a temperatura ambiente (durante el fin de semana) o en el horno a ~35-40 °C.
6. Se realizó el análisis de humedad para evaluar el punto temporal final para el secado.
7. Se recolectaron aproximadamente 100 g de los gránulos secos y se realizó el análisis granulométrico.
8. Se añadieron, en consecuencia, los excipientes extragranulares y se mezclaron con un mezclador Turbula durante 10 min a 49 rpm.
El análisis granulométrico indicó que:
• Las formulaciones que contienen Avicel como excipiente intragranular (a 100 o 50 %) tienen un diámetro medio de partícula más pequeño en comparación con la formulación que no contiene Avicel intragranular. Esto sugiere que las formulaciones que contienen algo de Avicel intragranular son más adecuadas para estudios posteriores, ya que los gránulos más grandes podrían llevar a la segregación causada por la diferencia en el tamaño de partícula entre materiales en una mezcla a granel.
• Las propiedades de flujo del polvo indicaron que las tres formulaciones preparadas tuvieron buenas propiedades de flujo del polvo.
Ejemplo 5
Formulaciones
La Formulación A se preparó mediante granulación en húmedo a una escala de~1,5 kg y se produjo un lote suficiente como para preparar entre 25 y 30 comprimidos, en donde todos los comprimidos combinados producen una dosis total de aproximadamente 30 mg de picosulfato de sodio, aproximadamente 7 g de óxido de magnesio, aproximadamente 15 g de ácido ascórbico y aproximadamente 100 mg de simeticona. La Tabla 3 enumera los componentes de la Formulación A: Tabla 3
Figure imgf000012_0001
El diámetro de partículas medio para los gránulos intragranulares de Formulación A fue de 289 micrómetros.
La Formulación B se preparó mediante granulación en húmedo a una escala de~1,5 kg, produciendo 5 lotes suficientes para preparar entre 25 y 30 comprimidos, en donde todos los comprimidos combinados producen una dosis total de aproximadamente 30 mg de picosulfato de sodio, aproximadamente 7 g de óxido de magnesio, aproximadamente 15 g de ácido ascórbico y aproximadamente 100 mg de simeticona. La Tabla 4 enumera los componentes de la Formulación B: Tabla 4
Figure imgf000013_0001
El diámetro medio de partícula de los gránulos intragranulares de la Formulación B fue 175 micrómetros.
Se descubrió que la mezcla y la uniformidad de contenido de lotes de Formulación A sin recubrimiento eran coherentes y con un alto nivel, véase la Tabla 5 a continuación.
Tabla 5
Figure imgf000013_0003
El aspecto de los comprimidos inicialmente era suave, de color liso en todos los lados y libre de cualquier mancha. Se realizaron estudios adicionales para comparar los comprimidos sin recubrimiento de la Formulación A con los comprimidos recubiertos. Las características de los comprimidos de los lotes de Formulación A sin recubrimiento se proporcionan, a continuación, en la Tabla 6:
Tabla 6
Comprimidos sin recubrimiento
Figure imgf000013_0002
Se prepararon muestras adicionales de Formulación A usando diferentes recubrimientos y parámetros de recubrimiento. Los ejemplos de los recubrimientos usados en los estudios se enumeran en la Tabla 7:
Tabla 7
Figure imgf000014_0001
Las formulaciones recubiertas de la Formulación A fueron:
Formulación recubierta (i)=Formulación A recubierta usando Opadry® AMB de color blanco y almacenada a 25 °C/60 % de HR;
Formulación recubierta (ii) = Formulación A recubierta usando Opadry® AMB de color blanco y almacenada a 40 °C/75 % de HR
Formulación recubierta (iii) = Formulación A recubierta usando Opadry® II transparente a 40 °C/75 % de HR.
Se llevó a cabo un estudio de estabilidad de los comprimidos recubiertos y se observaron los siguientes resultados:
Aspecto del comprimido inicialmente y después de 4 semanas.
A) Aspecto inicial:
Formulación recubierta (i)
oblonga, suave, de color blanco liso en ambos lados, libre de manchas
Formulación recubierta (ii)
oblonga, suave, de color blanco liso en ambos lados, libre de manchas
Formulación recubierta (iii)
sin ensayo
B) Aspecto a las 4 semanas:
Formulación recubierta (i)
oblonga, suave, de color blanco liso en ambos lados, libre de manchas
Formulación recubierta (ii)
oblonga, suave, de color blanco liso en ambos lados, libre de manchas
Formulación recubierta (iii)
oblonga, suave, de color amarillo pálido en ambos lados
Contenido de humedad de los comprimidos después de 4 semanas.
La Tabla 8 muestra el % de contenido en agua por Karl Fischer (T=4 semanas) para tres lotes diferentes de cada una de las formulaciones recubiertas (i), (ii) y (iii).
Tabla 8
Figure imgf000014_0002
La Tabla 9 muestra el contenido de humedad por Karl Fischer (datos comparativos del % promedio del contenido de agua de cada formulación recubierta en T = 0, 2 semanas, 4 semanas, 8 semanas, 12 semanas y 16 semanas).
Tabla 9
Figure imgf000015_0001
Liberación del fármaco
Las formulaciones (i) y (ii) se ensayaron adicionalmente para la liberación del fármaco de picosulfato de sodio a lo largo del tiempo. La Tabla 10 enumera los parámetros de disolución
Tabla 10
Figure imgf000015_0002
El porcentaje de liberación de fármaco de picosulfato de sodio en las formulaciones (i) y (ii) a lo largo del tiempo se muestra en la Fig. 1 y en la Fig.2.
Sumario
A las 16 semanas, no hubo cambio en el aspecto físico de los comprimidos de formulación (ii) en comparación con las muestras iniciales. Tampoco se observó una variación significativa en el nivel de humedad desde las muestras iniciales a las muestras de 16 semanas.
Los datos de disolución demostraron que se logró el 80 % de liberación de fármacos después de 30 minutos para el comprimido de la formulación (i).
Se observó un retraso en la liberación de picosulfato de sodio para la formulación (ii), es decir, cuando se mantuvo a 40 °C a 75 % de HR.
La formulación de la presente descripción proporciona una forma de comprimido estable sin signos de degradación a las 16 semanas y que administra un perfil óptimo de liberación del fármaco.
Los expertos en la técnica apreciarán que se pueden realizar numerosas variaciones y/o modificaciones en las realizaciones descritas anteriormente, sin abandonar el ámbito general amplio de la presente descripción. Por lo tanto, las presentes realizaciones se deben considerar en todos los aspectos como ilustrativas y no restrictivas. Posteriormente, los expertos en la técnica pueden realizar diversas alternativas, modificaciones, variaciones o mejoras actualmente inesperadas o imprevistas en la misma, que también deben incluirse para estar abarcadas en las siguientes reivindicaciones.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    i . Un método para fabricar una formulación de dosificación sólida que comprende:
    (i) granular en húmedo al menos un agente evacuante osmótico, al menos un antiácido, y un primer componente de excipiente farmacéuticamente aceptable para formar una fracción intragranular, en donde el al menos un agente evacuante osmótico es picosulfato de sodio, y en donde el al menos un antiácido es óxido de magnesio;
    (ii) mezclar la fracción intragranular obtenida de la etapa (i) con elementos de una fracción extragranular que comprende uno o más ácidos orgánicos, un elemento lubricante no metálico, y un segundo componente de excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde el al menos un ácido orgánico es ácido ascórbico, y en donde el agente lubricante no metálico es un éster de ácido graso; y en donde se puede incluir un disgregante, que es povidona reticulada; y
    (iii) comprimir la mezcla obtenida de la etapa (ii) en comprimidos.
  2. 2. El método de la reivindicación 1, en donde el picosulfato de sodio es picosulfato de sodio micronizado.
  3. 3. El método de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la fracción intragranular comprende aproximadamente 50 % del peso total de la formulación, y en donde la fracción extragranular comprende aproximadamente 50 % del peso total de la formulación.
  4. 4. El método de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el primer componente de excipiente farmacéuticamente aceptable o el segundo componente de excipiente farmacéuticamente aceptable incluye al menos uno de un aglutinante, un diluyente, un agente estabilizante, un disgregante, un agente antiespumante o un antiadherente.
  5. 5. El método de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el primer componente de excipiente farmacéuticamente aceptable incluye una primera cantidad de un diluyente, y el segundo componente de excipiente farmacéuticamente aceptable incluye una segunda cantidad del mismo diluyente de manera que el diluyente en la formulación esté dividido uniformemente entre la fracción intragranular y la fracción extragranular.
  6. 6. El método de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el al menos un componente del agente evacuante osmótico de la fracción intragranular comprende hasta 1 % del peso total de la formulación; o en donde el al menos un componente antiácido de la fracción intragranular comprende hasta 20 % del peso total de la formulación.
  7. 7. El método de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el primer componente de excipiente farmacéuticamente aceptable comprende hasta 30 % del peso total de la formulación; o
    en donde el segundo componente de excipiente farmacéuticamente aceptable comprende hasta 10 % del peso total de la formulación.
  8. 8. El método de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el uno o más ácidos orgánicos de la fracción extragranular comprenden hasta 40 % del peso total de la formulación; o
    en donde el elemento lubricante no metálico de la fracción extragranular comprende hasta 3 % del peso total de la formulación.
  9. 9. El método de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que además comprende:
    (iv) recubrir los comprimidos.
  10. 10. Una formulación de dosificación sólida que comprende:
    una fracción intragranular entremezclada con una fracción extragranular,
    en donde la fracción intragranular incluye gránulos que comprenden al menos un agente evacuante osmótico, al menos un antiácido, y un primer componente de excipiente farmacéuticamente aceptable; y
    en donde la fracción extragranular incluye uno o más ácidos orgánicos, un elemento lubricante no metálico, y un segundo componente de excipiente farmacéuticamente aceptable;
    en donde el al menos un agente evacuante osmótico es picosulfato de sodio;
    en donde el al menos un antiácido es óxido de magnesio;
    en donde el al menos un ácido orgánico es ácido ascórbico; en donde el agente lubricante no metálico es un éster de ácido graso;
    y en donde se puede incluir un disgregante, que es povidona reticulada.
  11. 11. La formulación de la reivindicación 10, en donde el picosulfato de sodio es picosulfato de sodio micronizado.
  12. 12. La formulación de la reivindicación 10 u 11, en donde la fracción intragranular comprende aproximadamente 50 % del peso total de la formulación, y en donde la fracción extragranular comprende aproximadamente 50 % del peso total de la formulación.
  13. 13. La formulación de la reivindicación 10 u 11, en donde el primer componente de excipiente farmacéuticamente aceptable o el segundo componente de excipiente farmacéuticamente aceptable incluye al menos uno de un aglutinante, un diluyente, un agente estabilizante, un disgregante, un agente antiespumante o un antiadherente; o
    en donde el primer componente de excipiente farmacéuticamente aceptable incluye una primera cantidad de un diluyente, y el segundo componente de excipiente farmacéuticamente aceptable incluye una segunda cantidad del mismo diluyente de manera que el diluyente en la formulación se divide de manera uniforme entre la fracción intragranular y la fracción extragranular, opcionalmente, en donde el diluyente se selecciona de uno o una combinación de monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina o sorbitol.
  14. 14. La formulación de la reivindicación 10 u 11 que está en forma de un comprimido, una cápsula, una pastilla para chupar, una píldora; o un comprimido, cápsula, pastilla para chupar o píldora de dos capas.
  15. 15. Un comprimido para su uso en un método para evacuar un colon de un paciente,
    en donde el comprimido incluye una fracción intragranular entremezclada con una fracción extragranular,
    en donde la fracción intragranular incluye gránulos que comprenden picosulfato de sodio, óxido de magnesio, simeticona, y un primer componente de excipiente farmacéuticamente aceptable,
    en donde la fracción extragranular incluye ácido ascórbico y un segundo componente de excipiente farmacéuticamente aceptable, y
    en donde el método comprende administrar al paciente por vía oral, dentro de un marco temporal de 24 horas, entre 25 y 30 comprimidos con un líquido para producir una dosis total de aproximadamente 30 mg de picosulfato de sodio, aproximadamente 7 g de óxido de magnesio, aproximadamente 15 g de ácido ascórbico, y aproximadamente 100 mg de simeticona.
  16. 16. Una formulación de dosificación sólida según la reivindicación 10 u 11, para su uso en un método para evacuar un colon de un paciente.
ES13822195T 2012-07-27 2013-07-26 Formulaciones y métodos para fabricar formulaciones para su uso en la evacuación colónica Active ES2717282T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261676608P 2012-07-27 2012-07-27
PCT/IB2013/001640 WO2014016671A2 (en) 2012-07-27 2013-07-26 Formulations and methods of manufacturing formulations for use in colonic evacuation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2717282T3 true ES2717282T3 (es) 2019-06-20

Family

ID=49997911

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13822195T Active ES2717282T3 (es) 2012-07-27 2013-07-26 Formulaciones y métodos para fabricar formulaciones para su uso en la evacuación colónica

Country Status (25)

Country Link
US (3) US10166219B2 (es)
EP (1) EP2877163B1 (es)
JP (1) JP6454640B2 (es)
KR (1) KR102152873B1 (es)
CN (2) CN104797244B (es)
AU (1) AU2013294737B2 (es)
BR (1) BR112015001640A2 (es)
CA (1) CA2880282C (es)
CY (1) CY1121852T1 (es)
DK (1) DK2877163T3 (es)
ES (1) ES2717282T3 (es)
HK (1) HK1212596A1 (es)
HR (1) HRP20190550T1 (es)
HU (1) HUE043852T2 (es)
IL (1) IL236791B (es)
IN (1) IN2015DN00637A (es)
MX (1) MX366707B (es)
NZ (1) NZ704014A (es)
PH (1) PH12015500165A1 (es)
PL (1) PL2877163T3 (es)
PT (1) PT2877163T (es)
RU (1) RU2015106688A (es)
SI (1) SI2877163T1 (es)
TR (1) TR201904884T4 (es)
WO (1) WO2014016671A2 (es)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2821196C (en) 2010-12-13 2022-11-22 Thomas Julius Borody Gastric and colonic formulations and methods for making and using them
NZ704014A (en) 2012-07-27 2017-10-27 Redhill Biopharma Ltd Formulations and methods of manufacturing formulations for use in colonic evacuation
IN2013MU02911A (es) * 2013-09-10 2015-07-03 Cadila Healthcare Ltd
KR101420315B1 (ko) 2014-03-19 2014-07-17 남봉길 약학적 액제 조성물
RU2018105869A (ru) 2015-08-17 2019-09-19 Ферринг Б.В. Жидкие составы, содержащие пикосульфат и цитрат магния
WO2018009761A1 (en) * 2016-07-08 2018-01-11 Ferring B.V. Stabilized liquid formulations containing picosulfate
EP3345591A1 (en) * 2017-01-06 2018-07-11 Oystershell NV Oral dosage form for enhanced solubilization of a poorly soluble active agent and method of preparation

Family Cites Families (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459863A (en) * 1966-10-14 1969-08-05 Merck & Co Inc Color-stable ascorbic acid tablet
US4186025A (en) 1975-09-25 1980-01-29 Merck & Co., Inc. Aqueous polysaccharide composition
US4452779A (en) 1982-02-03 1984-06-05 Cockerill Vernon Composition and method of treating lactating mammals
DK454683D0 (da) 1983-10-03 1983-10-03 Mogens Gjerloev Tarmreguleringsmiddel til behandling af diarre hos dyr samt anvendelse heraf
JPS62502967A (ja) 1985-04-18 1987-11-26 ザ・プロクター・アンド・ギャンブル・カンパニー 非潰瘍消化不良症の治療
US4766004A (en) 1986-12-19 1988-08-23 Warner-Lambert Company Crunchy, highly palatable, bulk-increasing, dietary fiber supplement composition
IL86859A (en) 1987-07-10 1991-12-15 E Z Em Inc Aqueous cathartic solution containing inorganic salts
DE3887353T2 (de) 1987-10-12 1994-05-05 Exomed Australia Pty Ltd Behandlungsverfahren für magen-darm-krankheiten.
AU2900889A (en) 1987-12-24 1989-07-19 Thomas Julius Borody Orthostatic lavage solutions
DE68928665T2 (de) 1988-08-02 1998-11-12 Gastro Services Pty Ltd Behandlung von gastro-intestinalen krankheiten
US5443826A (en) 1988-08-02 1995-08-22 Borody; Thomas J. Treatment of gastro-intestinal disorders with a fecal composition or a composition of bacteroides and E. Coli
US5213807A (en) 1990-05-03 1993-05-25 Chemburkar Pramod B Pharmaceutical composition containing ibuprofen and a prostaglandin
US5232699A (en) 1990-07-26 1993-08-03 The Proctor & Gamble Company Laxative compositions
CA2090220C (en) 1990-10-22 2003-07-08 Thomas Julius Borody Treatment of non-inflammatory and non-infectious bowel disorders
US5519014A (en) 1990-10-22 1996-05-21 Borody; Thomas J. Treatment of non-inflammatory and non-infectious bowel disorders
US5173296A (en) 1990-11-16 1992-12-22 The Procter & Gamble Company Compositions containing psyllium
JPH06132767A (ja) 1992-10-22 1994-05-13 Rohm Co Ltd 圧電発振子
AU6251094A (en) 1993-02-26 1994-09-14 Procter & Gamble Company, The Bisacodyl dosage form
JP2974550B2 (ja) * 1993-06-01 1999-11-10 ビオフェルミン製薬株式会社 経口投与用固体組成物
EP0724441A1 (en) 1993-10-19 1996-08-07 The Procter & Gamble Company Picosulphate dosage form
JP3850891B2 (ja) 1994-03-01 2006-11-29 ゼリア新薬工業株式会社 緩下効果を有する組成物
AUPM695294A0 (en) 1994-07-20 1994-08-11 Borody, Thomas Julius Improved combination therapy dose unit
AUPM864894A0 (en) 1994-10-07 1994-11-03 Borody, Thomas Julius Treatment of bowel-dependent neurological disorders
RU2098100C1 (ru) 1995-10-11 1997-12-10 Максимова Ирина Сергеевна Ирригационный раствор для офтальмологических операций
NZ333493A (en) 1995-11-03 2000-06-23 Nicolas Peter Shortis Method of evacuating a patient's colon by oral administration of an osmotic colonic evacuant in powder form
AUPN634595A0 (en) 1995-11-03 1995-11-30 Borody, Thomas Julius Improved method for colonic evacuation
AU771576B2 (en) 1995-11-03 2004-03-25 Red Hill Biopharma Ltd. Improved preparation for colonic evacuation
US6103268A (en) 1995-11-03 2000-08-15 Borody; Thomas Julius Administering osmotic colonic evacuant containing a picosulfate
US6087386A (en) 1996-06-24 2000-07-11 Merck & Co., Inc. Composition of enalapril and losartan
EP0922464B1 (en) * 1996-07-12 2005-03-30 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Quickly disintegrable compression-molded materials and process for producing the same
US5948787A (en) 1997-02-28 1999-09-07 Alza Corporation Compositions containing opiate analgesics
US6162464A (en) 1997-03-31 2000-12-19 Inkine Pharmaceutical, Inc. Non-aqueous colonic purgative formulations
JP2001524951A (ja) 1997-04-01 2001-12-04 トーマス ジュリアス ボロディー 炎症性腸疾患を治療するための方法および組成物
US6551632B2 (en) 1997-04-01 2003-04-22 Thomas Julius Borody Methods and compositions for treating inflammatory bowel disease
CN1252711A (zh) 1997-04-18 2000-05-10 大正制药株式会社 微乳
AUPO665397A0 (en) 1997-05-07 1997-05-29 Borody, Thomas Julius Novel therapy for constipation
AR016827A1 (es) 1997-08-22 2001-08-01 Smithkline Beecham Corp PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIoN DE UNA TABLETA FARMACÉUTICA
CN1981747A (zh) * 1997-08-22 2007-06-20 史密丝克莱恩比彻姆公司 快速崩解的甲基纤维素片剂
AR017512A1 (es) * 1997-08-22 2001-09-12 Smithkline Beecham Corp Tabletas de metilcelulosa rapidamente desintegrables para administracion por via oral y procedimiento para prepararlas
JP4092748B2 (ja) 1997-09-05 2008-05-28 ニプロ株式会社 腸管洗浄液
US5843477A (en) * 1997-09-30 1998-12-01 Bayer Corporation Lubricants for use in tabletting
KR100775154B1 (ko) * 1997-12-19 2007-11-12 스미스클라인 비참 코포레이션 바이트-분산성 정제의 제조 방법
AUPP325398A0 (en) 1998-04-30 1998-05-21 Borody, Thomas J. Improved method for eradicating h. pylori
AUPP437698A0 (en) 1998-06-30 1998-07-23 Baumgart, Karl Methods for treatment of coronary, carotid and other vascular disease
EP1005863A1 (en) 1998-12-04 2000-06-07 Synthelabo Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
US6245740B1 (en) 1998-12-23 2001-06-12 Amgen Inc. Polyol:oil suspensions for the sustained release of proteins
CN1183904C (zh) 1999-02-26 2005-01-12 盐野义制药株式会社 改进了服用性的咀嚼型软胶囊剂及其制法
US6858403B2 (en) 1999-05-11 2005-02-22 M-Biotech, Inc. Polymer matrix containing catalase co-immobilized with analytic enzyme that generates hydrogen peroxide
DE19930030B4 (de) 1999-06-30 2004-02-19 Meduna Arzneimittel Gmbh CO-3-ungesättigte Fettsäuren enthaltende orale Darreichungsform
CN1288730A (zh) 1999-09-07 2001-03-28 麦克内尔-Ppc股份有限公司 轻泻组合物
US6774111B1 (en) 2000-03-14 2004-08-10 Abbott Laboratories Carbohydrate system and a method for providing nutrition to a diabetic
PL357674A1 (en) 2000-04-19 2004-07-26 Thomas Julius Borody Compositions and therapies for hyperlipidaemia-associated disorders
CN1444484A (zh) 2000-06-19 2003-09-24 穆科普罗泰科有限公司 用益生菌对粘膜表面的细菌或病毒感染进行治疗或免疫治疗及用于此的组合物
AUPQ854100A0 (en) 2000-07-03 2000-07-27 Helirad Pty Ltd Methods for monitoring treatment of helicobacter infection
AUPQ899700A0 (en) 2000-07-25 2000-08-17 Borody, Thomas Julius Probiotic recolonisation therapy
CN1505515A (zh) 2001-02-27 2004-06-16 ʵ 头孢泊肟酯的口服药物组合物
AU2002242336B2 (en) 2001-03-13 2006-07-20 Kellogg Company Aerated food component
US6790453B2 (en) 2001-03-14 2004-09-14 Mccormick & Company, Inc. Encapsulation compositions and process for preparing the same
US7815956B2 (en) 2001-04-27 2010-10-19 Pepsico Use of erythritol and D-tagatose in diet or reduced-calorie beverages and food products
DE60237087D1 (de) 2001-06-01 2010-09-02 Pozen Inc Pharmazeutische zusammensetzungen für die koordinierte abgabe von nsaid
US7846475B2 (en) 2001-07-05 2010-12-07 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Soft capsules
US20030092724A1 (en) 2001-09-18 2003-05-15 Huaihung Kao Combination sustained release-immediate release oral dosage forms with an opioid analgesic and a non-opioid analgesic
AUPS017702A0 (en) 2002-01-25 2002-02-14 Atopic Pty Ltd Methods and compositions for the treatment of asthma and related disorders
AUPS088702A0 (en) 2002-03-04 2002-03-28 Borody, Thomas Julius Electrolyte purgative
US6753009B2 (en) 2002-03-13 2004-06-22 Mcneil-Ppc, Inc. Soft tablet containing high molecular weight polyethylene oxide
EP2243471A1 (en) 2002-04-05 2010-10-27 Euro-Celtique S.A. Matrix for sustained, invariant and independent release of active compounds
US6946149B2 (en) 2002-04-30 2005-09-20 Braintree Laboratories, Inc. Salt solution for colon cleansing
JP4591742B2 (ja) * 2003-01-06 2010-12-01 大正製薬株式会社 ジオクチルソジウムスルホサクシネート配合製剤およびその製造方法
AU2003900553A0 (en) 2003-02-10 2003-02-20 Borody, Thomas Julius Novel Improved Method for Detection of Dientamoeba fragilis and other Parasites
AU2004229464A1 (en) 2003-04-08 2004-10-28 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for constipation comprising a laxative and a peripheral opioid antagonist
EP1620075B1 (en) 2003-05-07 2020-06-24 Samyang Biopharmaceuticals Corporation Highly plastic granules for making fast melting tablets
US20040265378A1 (en) 2003-06-25 2004-12-30 Yingxu Peng Method and compositions for producing granules containing high concentrations of biologically active substances
US7687075B2 (en) 2003-11-19 2010-03-30 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Colonic purgative composition with soluble binding agent
JP2005255595A (ja) * 2004-03-10 2005-09-22 Taisho Pharmaceut Co Ltd ジオクチルソジウムスルホサクシネート配合錠剤
JP2005272401A (ja) * 2004-03-25 2005-10-06 Tendou Seiyaku Kk チュアブル錠
WO2005099821A1 (en) 2004-04-13 2005-10-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of simethicone in constipated patients
KR100749229B1 (ko) 2005-04-29 2007-08-13 (주)아모레퍼시픽 당 및 당알콜을 함유하는 변비개선용 조성물
US20060275223A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Burr James B Erythritol compositions for teeth and gums
DE102006033014A1 (de) 2005-09-13 2007-04-05 Volkswagen Ag Eingabevorrichtung für ein Kraftfahrzeug
WO2007057924A1 (en) 2005-11-21 2007-05-24 Panacea Biotec Ltd Laxative composition on the basis of triphala
DE602006018529D1 (de) 2005-12-29 2011-01-05 Osmotica Kereskedelmi Es Szolgaltato Kft Mehrschichtige tablette mit dreifacher freisetzungskombination
JP5006567B2 (ja) 2006-04-14 2012-08-22 花王株式会社 口腔用固形製剤
EP2068837A2 (en) 2006-07-28 2009-06-17 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Granular pharmaceutical compositions
WO2008021394A2 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Theraquest Biosciences, Llc Pharmaceutical formulations of cannabinoids and method of use
WO2008027442A2 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Theraquest Biosciences, Llc Abuse deterrent oral pharmaceutical formulations of opioid agonists and method of use
DE602007007355D1 (de) 2006-12-04 2010-08-05 Du Pont Beschichtungszusammensetzung aus acrylpolyol
WO2008141368A1 (en) 2007-05-17 2008-11-27 David Lubowski Combination laxative compositions comprising a colonic stimulant and a bulking laxative
US8821928B2 (en) 2007-06-04 2014-09-02 Egalet Ltd. Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
US20100184785A1 (en) 2007-06-06 2010-07-22 Basf Se Pharmaceutical formulation for the production of chewable tablets and lozenges
AU2008258627A1 (en) 2007-06-06 2008-12-11 Basf Se Pharmaceutical formulation for the production of rapidly disintegrating tablets
CN103691530A (zh) 2007-07-27 2014-04-02 卡吉尔公司 多元醇的微粉化
JP5537943B2 (ja) 2007-09-27 2014-07-02 田辺三菱製薬株式会社 速崩壊性固形製剤
EP2205213A2 (en) 2007-10-01 2010-07-14 Laboratorios Lesvi, S.L. Orodispersible tablets
CN101406457A (zh) * 2007-10-12 2009-04-15 辉凌国际制药（瑞士）有限公司 制备药物产品的方法
CN101820859B (zh) * 2007-10-12 2013-05-01 辉凌国际制药（瑞士）有限公司 制备包含枸橼酸、氧化镁、碳酸氢钾和匹可硫酸钠的药物产品的方法,包含通过该方法获得的细粒的药物组合物以及中间体
AU2008312321A1 (en) 2007-10-19 2009-04-23 Purdue Research Foundation Solid formulations of crystalline compounds
JP5258268B2 (ja) 2007-11-19 2013-08-07 フロイント産業株式会社 球形粒の製造方法
US20090155363A1 (en) 2007-12-14 2009-06-18 Todd Maibach Methods for oral administration of active drugs
US20090169622A1 (en) * 2007-12-27 2009-07-02 Roxane Laboratories, Inc. Delayed-release oral pharmaceutical composition for treatment of colonic disorders
WO2009084678A1 (ja) 2007-12-28 2009-07-09 Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. 口腔内崩壊錠およびその製造方法
US20090258090A1 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Braintree Laboratories, Inc. Colon cleansing solution
US20100178413A1 (en) 2008-12-17 2010-07-15 Mark Gorris Food-based Supplement Delivery System
US20100285164A1 (en) 2009-05-11 2010-11-11 Jrs Pharma Orally Disintegrating Excipient
US20120064133A1 (en) 2009-05-28 2012-03-15 Ishwar Chauhan Multiparticulate Controlled-Release Selective Serotonin Reuptake Inhibitor Formulations
JP2011019046A (ja) 2009-07-08 2011-01-27 Nec Commun Syst Ltd 通信制御装置、通信制御方法、プログラム、及び記録媒体
US8900602B2 (en) * 2009-08-11 2014-12-02 Fuji Chemical Industry Co., Ltd. Disintegrating particle composition and orally rapidly disintegrating tablet
WO2011019045A1 (ja) * 2009-08-11 2011-02-17 富士化学工業株式会社 崩壊性粒子組成物及び口腔内速崩壊錠
JP5663238B2 (ja) * 2009-08-31 2015-02-04 ライオン株式会社 内服固形製剤及びその製造方法
JP2011157348A (ja) * 2010-01-05 2011-08-18 Fuji Chem Ind Co Ltd 崩壊性高強度球状粒子組成物
JP5711520B2 (ja) 2010-01-06 2015-04-30 三洋化成工業株式会社 外用組成物
US20110218216A1 (en) 2010-01-29 2011-09-08 Kumaravel Vivek Extended release pharmaceutical composition of donepezil
JP2012079118A (ja) 2010-10-01 2012-04-19 Toyota Motor Corp 走行支援装置及び方法
CA2821196C (en) 2010-12-13 2022-11-22 Thomas Julius Borody Gastric and colonic formulations and methods for making and using them
BR112014009946A2 (pt) 2011-10-27 2017-04-25 Salix Pharmaceuticals Inc "composição, composição farmacêutica ou formulação purgativas e uso das mesmas"
NZ704014A (en) 2012-07-27 2017-10-27 Redhill Biopharma Ltd Formulations and methods of manufacturing formulations for use in colonic evacuation
US20150216806A1 (en) 2012-08-29 2015-08-06 Salix Pharmaceuticals, Inc. Laxative compositions and methods for treating constipation and related gastrointestinal diseases and conditions

Also Published As

Publication number Publication date
PL2877163T3 (pl) 2019-08-30
EP2877163B1 (en) 2019-03-20
KR102152873B1 (ko) 2020-09-08
BR112015001640A2 (pt) 2017-07-04
DK2877163T3 (en) 2019-04-15
HUE043852T2 (hu) 2019-09-30
US10166219B2 (en) 2019-01-01
KR20150044027A (ko) 2015-04-23
IN2015DN00637A (es) 2015-06-26
HK1212596A1 (zh) 2016-06-17
US10493065B2 (en) 2019-12-03
US20150272937A1 (en) 2015-10-01
EP2877163A4 (en) 2015-12-09
CA2880282A1 (en) 2014-01-30
EP2877163A2 (en) 2015-06-03
PH12015500165A1 (en) 2015-03-16
NZ704014A (en) 2017-10-27
RU2015106688A (ru) 2016-09-20
HRP20190550T1 (hr) 2019-05-31
CA2880282C (en) 2020-09-01
MX2015000971A (es) 2015-07-14
JP2015522652A (ja) 2015-08-06
CN108175773A (zh) 2018-06-19
WO2014016671A2 (en) 2014-01-30
PT2877163T (pt) 2019-05-24
WO2014016671A3 (en) 2014-03-13
CY1121852T1 (el) 2020-07-31
IL236791A0 (en) 2015-03-31
MX366707B (es) 2019-07-22
US11058671B2 (en) 2021-07-13
AU2013294737A1 (en) 2015-02-05
US20200222375A1 (en) 2020-07-16
JP6454640B2 (ja) 2019-01-16
US20190240205A1 (en) 2019-08-08
IL236791B (en) 2020-08-31
CN104797244B (zh) 2018-03-09
SI2877163T1 (sl) 2019-06-28
CN104797244A (zh) 2015-07-22
AU2013294737B2 (en) 2018-05-24
TR201904884T4 (tr) 2019-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2717282T3 (es) Formulaciones y métodos para fabricar formulaciones para su uso en la evacuación colónica
ES2875966T3 (es) Preparación de formas farmacéuticas estables
EP2623100A1 (en) Preparation for improving solubility of poorly soluble drug
KR20190130625A (ko) 니라파립 제제
US8951504B2 (en) (trimethoxyphenylamino) pyrimidinyl formulations
EP2988727B1 (en) Pharmaceutical composition comprising an atypical antipsychotic agent and method for the preparation thereof
JP2022136160A (ja) 炭酸ランタンを含有する医薬組成物
TWI651085B (zh) Ｎ－［５－［２－（３，５－二甲氧基苯基）乙基］－２ｈ－吡唑－３－基］－４－［（３ｒ，５ｓ）－３，５－二甲基哌－１－基］苯甲醯胺之醫藥調配物
EP3094315B1 (en) Pharmaceutical composition comprising aripiprazole or salt thereof
JP5508311B2 (ja) 低水溶性薬物とともに使用することによく適した圧縮固体状投与形態の製造方法およびそれにより製造された圧縮固体状投与形態
WO2013137441A1 (ja) 経口医薬組成物