KR20210089219A - 개선된 유동성을 나타내는 리보플라빈을 함유하는 약제 - Google Patents

개선된 유동성을 나타내는 리보플라빈을 함유하는 약제 Download PDF

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KR20210089219A
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마르쿠스 노보트니
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디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이.
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Abstract

일반적인 판형을 갖는 결정질인 항고혈압제는 종종 우수한 유동성을 나타내지 않기 때문에 제형화하기 어려울 수 있다. 분무-건조된 리보플라빈의 첨가에 의해 놀랍게도 이러한 제제의 유동성이 향상된다.

Description

개선된 유동성을 나타내는 리보플라빈을 함유하는 약제
본 발명은, 리보플라빈과 조합된 판형(plate shaped) 결정으로 구성된 활성 성분을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 판형 결정을 갖는 조성물은 손상된(impaired) 유동성을 나타내어 최종 정제, 또는 약제에 적합한 다른 형태로 제형화하기가 어렵다. 분무-건조된 리보플라빈을 이러한 활성 성분에 첨가하면 유동성을 높일 수 있다.
생물학적 활성이 있어 의약품 또는 기능 식품으로 적합하도록 만드는 많은 성분이 결정 형태로 존재한다. 결정은 물질의 화학적 조성과 사용되는 정제 또는 결정화 방법으로 인해 다양한 형태를 취할 수 있다. 결정이 판과 같은 형상, 즉 일반적으로 직사각형이고 평평하게 구성되어 있으면 서로 달라 붙어 가공시 어려움을 초래할 수 있다.
다양한 부류에 속하는 고혈압을 치료하는 것으로 알려진 수많은 제약 화합물이 있다. 여기에는 하기의 것들이 포함된다:
1) 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제. 이들은 혈관을 수축시키는 호르몬인 안지오텐신의 형성을 저해함으로써 작용한다. 이 부류에는 에날라프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 페린도프릴 및 캡토프릴과 같은 시판 약물이 포함된다.
2) 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB). 이러한 기능은, 안지오텐신의 작용을 차단하지만 그 형성은 차단하지 않는다. 이 부류에서 판매되는 약물의 예로는 발사탄, 로사탄 등이 있다.
3) 베타 차단제(베타-아드레날린 차단제라고도 함). 이러한 기능은 호르몬 에피네프린(아드레날린)의 효과를 차단하여 심장 박동을 힘을 덜 들이고 더 느리게 만든다. 베타 차단제의 예로는 메토프롤올, 나돌올, 아테놀올 및 카베딜올이 있다.
4) 레닌 억제제. 이는, 혈압을 높이는 경로에 관여하는 효소인 레닌의 생성을 늦춘다. 여기에는 알리스키렌이 포함된다.
5) 칼슘 채널 차단제. 이는 칼슘이 심장과 혈관벽의 세포로 이동하는 것을 느리게 하여 심장이 혈관을 더 쉽게 펌핑하고 확장되게 할 수 있도록 한다. 예로는, 암로디핀, 딜티아젬, 펠로디핀, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니솔디핀, 아젤니디핀 및 베라파밀이 포함된다.
6) 이뇨제 - 신장이 과도한 수분을 배출하도록 하여 혈관에 체액이 적어 지므로 압력을 낮추고, 심장이 더 쉽게 펌핑할 수 있게 한다. 예로는, 하이드로클로로티아지드, 클로로티아지드, 인다파미드 및 메톨라존이 포함된다.
이들 약제의 정제, 캡슐 및/또는 다른 경구 투여 형태의 제조에서의 문제점 중 하나는, 그 성분이 종종 우수한 유동성을 나타내지 않아서, 제조하기 어려울 수 있다는 것이다. 유동성이 불량하면, 활성 성분이 최종 생성물 전체에 균일하게 분포하지 않을 수 있다. 이 문제에 대한 한 가지 해결책은, 유동성을 향상시키기 위해 다양한 활택제, 및/또는 SiO2, 마그네슘 실리케이트 또는 활석과 같은 다른 유형의 첨가제를 추가하는 것이다. 그러나, 이러한 첨가제를 사용하더라도, 균질성이 보장되지 않을 수 있다.
EP0272336 및 US1904699는, 니페디핀(칼슘 길항제)에 대해 논의하고, 이는 폴리에틸렌 글리콜, 및 니페디핀을 기준으로 0.5-20 중량%의 비타민 B2 및 하나 이상의 표면 활성 성분에 매립된다. 비타민 B2는 UV 광 보호와 니페디핀의 용해도를 부여하기 위해 존재한다. 유동성을 개선하기 위해 분무-건조된 리보플라빈을 사용하는 방법에 대한 교시는 없다.
EP1048668(호프만 라 로슈)은 분무-건조된 리보플라빈의 제조 방법을 개시한다.
US5300303(BASF)은 또한 결합제 없이 리보플라빈 과립을 제조하는 방법을 개시한다.
문헌[Shaikh et al 2007 Asian J Pharmaceutics 1(1):124-128]은 용해 특성이 개선된 암로디핀 베실레이트에 대한 제형을 교시한다.
유동성 분말인 항고혈압 약제를 갖는 것이 바람직할 것이다.
본 발명에 따르면, 결정질 활성 성분과 분무-건조된 리보플라빈의 조합을 포함하는 조성물은, 리보플라빈의 부재하에 활성 성분을 포함하는 조성물에 비해 증가된 유동성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
한 실시양태에서, 활성 성분은 현미경하에 관찰시 판형 결정을 포함하고, 상기 활성 성분은, 입자 크기 및 형상 분석 기기, 예컨대 맬버른 모포(Malvern Morpho) G3 기기(광학 현미경과 수학적 알고리즘을 결합하여 입자의 3 차원 형상과 이의 샘플의 부피 둘 다를 결정함)에 의해 측정시 부피 기준으로 적어도 50 %의 구체 및 불규칙한 구체를 포함한다. 또한, 리보플라빈은 분무-건조된 리보플라빈 제형인 것이 바람직하며, 이는 현미경하에 관찰시 대략 구체의 형상이다.
특정의 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 활성 성분은 현미경하에 관찰시 판형 결정을 포함하는 항고혈압 활성 성분이고, 상기 활성 성분은, 입자 크기 및 형상 분석 기기, 예컨대 맬버른 모포 G3 기기(광학 현미경과 수학적 알고리즘을 결합하여 입자의 3 차원 형상과 이의 샘플의 부피 둘 다를 결정함)에 의해 측정시 부피 기준으로 적어도 50 %의 구체 및 불규칙한 구체를 포함한다.
이론에 얽매이지 않고, 본 발명자는 항고혈압 활성 성분의 결정 해빗(habit)과 다양한 입자의 크기의 부피로 인해 손상된 유동성이 발생할 수 있다고 여겨진다. 생물학적 활성에 관계없이, 많은 활성 성분이 결정 형태로 존재하는 것으로 당업계에 알려져 있다. "해빗"이라고 불리는 결정의 형상은 제조 및 제형화 공정에 중요한 많은 특성을 결정할 수 있다. 결정 해빗은 결정화 공정에서 사용되는 방법과 조건에 따라 달라진다. 따라서, 단일 활성 성분은 제조 공정에 따라 하나 이상의 결정 해빗을 나타낼 수 있다.
판형 결정 해빗은, 결정의 길이와 폭이 거의 같지만 높이가 길이나 폭보다 훨씬 작은 것으로 기술된다. 이 형상은 제형화 및 타정에 어려움을 초래한다고 생각된다. 활성 성분의 결정 크기는 변할 수 있다. 예를 들어, 하나의 항고혈압제인 암로디핀 베실레이트는 d(0.1) 10μm, d(0.5) 150μm 및 d(0.9) 500μm의 크기 분포 범위를 가지고 있다.
많은 활성 성분이 판형 결정 형태를 갖는 것으로 알려져 있다. 결정 해빗은 특정 부류의 약물(생물학적 활성에 기초함)에 국한되지 않는다. 판형 결정 형태를 가질 수 있는 다양한 활성 성분의 예는 다음과 같다:
아스피린(아세틸 살리실산); 예컨대 문헌[Jain et al 2017 Eur J Pharma Sci 99:318-327] 참조.
말라리아 방지 약물인 아르테에테르(arteether); 예컨대 문헌[Chada et al 2011 Acta Pharma Sinica B 1(2):129-135] 참조.
항생제인 에리트로마이신; 예컨대 문헌[Mirza et al 2009 AAP PharmSCiTech 19 (1) 113-119] 참조.
항콜레스테롤 약물인 심바스타틴; 예컨대 문헌[Bukovec et al Pharmazie 71: 263-268] 참조.
암로디핀을 비롯한 다양한 항고혈압제(도 1 참조).
맬버른 모포 G3와 같은 기기는 이미지 분석을 사용하여 샘플의 입자 크기와 모양을 결정한다. 분석 기술은, 3 차원 입자의 2 차원 이미지를 캡처하고, 2D 이미지에서 다양한 크기 및 형상 매개 변수를 계산하는 "이미지 분석"을 기반으로 한다. 이 방법은, 입자를 "구체", "불규칙한 구체", "스틱" 또는 "분류되지 않음"으로 분류할 수 있다. 일반적으로 현미경하에 판형으로 나타나는 결정 입자는, 이 기기에서 "불규칙한 구체" 또는 "분류되지 않음"으로 검출된다.
본 발명에 따르면, 일반적으로 구형인 분무-건조된 리보플라빈의 형상은, 판형 결정의 유동성을 예기치 않게 향상시킴이 밝혀졌다. 바람직한 실시양태에서, (맬버른 모포 G3에 대해 기술된 것과 같은 이미지 분석에 의해 결정시) 구체 및 불규칙한 구체의 부피 퍼센트의 합은 적어도 50 %이다. 50 % 미만의 퍼센트에서는 판형 결정에 리보플라빈을 첨가해도 이의 유동성이 크게 향상되지 않을 수 있다. 분무-건조된 리보플라빈 입자는, 0.1 bar의 압력에서 레이저 회절(예컨대, 맬버른 마스터사이저 2000)을 사용하여 측정시 d(0.1) 30μm, d(0.5) 80μm 및 d(0.9) 150μm 크기의 분포 범위를 갖는 것이 바람직하다.
대안적으로, 전술한 입자 크기 및 형상 측정 장치가 없는 경우, 리보플라빈 첨가 전후의 유동성 속도를 비교하여, 활성 성분이 적어도 50 부피%의 구형 및 불규칙한 구형을 포함하는지 시험할 수 있다. 리보플라빈을 첨가하여 유속이 향상되면, 활성 성분은 적어도 50 부피%의 구체 및 불규칙한 구체를 포함한다.
또 다른 시험에서는, 활성 성분을 현미경으로 검사하여, 판형 결정이 관찰되는지 여부를 결정할 수 있다. 그러한 경우, 분무-건조된 리보플라빈의 존재 및 부재하에 활성 성분의 유동성 비율을 결정할 수 있다. 리보플라빈 존재 하의 유동성이 개선되면, 활성 성분은 적어도 50 부피%의 구체 및 불규칙한 구체를 포함한다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 하기 단계를 포함하는 활성 성분의 유동성을 개선하는 방법이다:
a) 활성 성분을 분무-건조된 리보플라빈과 혼합하여 활성 성분 및 분무-건조된 리보플라빈을 포함하는 조성물을 수득하는 단계;
b) 단계 a)의 조성물의 유속을 결정하는 단계; 및
c) 개선된 유동성이 존재하는지 결정하기 위해 단계 a)의 조성물의 유속을 리보플라빈의 부재하의 활성 성분의 유속과 비교하는 단계.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 하기 단계를 포함하는 항고혈압제의 유동성을 개선하는 방법이다:
a) 항고혈압제를 분무-건조된 리보플라빈과 혼합하여 항고혈압제 및 분무-건조된 리보플라빈을 포함하는 조성물을 수득하는 단계;
b) 단계 a)의 조성물의 유속을 결정하는 단계; 및
c) 개선된 유동성이 존재하는지 결정하기 위해 단계 a)의 조성물의 유속을 리보플라빈의 부재하의 항고혈압제의 유속과 비교하는 단계.
유동성은 모든 표준 방법으로 결정할 수 있다.
맬버른 마스터사이저 2000(워케스터셔, UK)을 사용하여 결정 크기 분포와 분무-건조된 리보플라빈 입자 크기 분포를 모두 분석했다. 맬버른 마스터사이저는 정적 광 산란(SLS) 원리를 사용하여 샘플의 입자 크기를 계산한다. 측정은 0.1 bar의 압력을 사용하여 세 번 수행되었다.
항고혈압 활성 성분은 칼슘 채널 차단제로 불리는 항고혈압 성분의 부류에서 선택될 수 있다. 보다 바람직하게는, 암로디핀, 딜티아젬, 펠로디핀, 이라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니솔디핀, 레르카니디핀, 니트렌디핀, 아젤니디핀, 베라파밀 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 칼슘 채널 차단제이다. 다른 실시양태에서, 이는 하이드로클로로티아지드와 같은 이뇨제이다. 다른 실시양태에서, 이는 에날라프릴이다. 다른 실시양태에서, 이는 아테놀올이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 이는 암로디핀, 펠로디핀, 하이드로클로로티아지드, 에날라프릴 또는 아테놀올이다. 일부 바람직한 실시양태에서, 이는 암로디핀 베실레이트이다. 암로디핀은 이스틴(ISTIN) 및 암로스틴(AMLOSTIN) 및 노바스크(NORVASC)라는 브랜드 이름으로 시판된다.
이 조합에서 사용되는 리보플라빈은 바람직하게는 리보플라빈의 분무-건조된 제형이다. 보다 바람직한 실시양태에서, 이는 도 2에 도시된 것과 같은 일반적으로 구체 형태를 갖는다. 이러한 제제 중 하나는, 스위스의 DSM 뉴트리셔널 프로덕츠에서 입수가능한 상표 리보플라빈 유니버셜(RIBOFLAVIN UNIVERSAL)로 판매된다. 바람직한 실시양태에서, 리보플라빈은, 의약품에 사용하기 위한 규제 인증에 적절한 것으로 간주되는 조건 하에서 제조된다.
본 발명에 따른, 리보플라빈 대 항고혈압 활성 성분의 비율은 전형적으로, 항고혈압 활성 성분 및 분무-건조된 리보플라빈의 중량%를 기준으로 1:10 내지 10:1이다. 놀랍게도, 본 발명자들은, 리보플라빈이 모든 비율에서 유동성을 향상시키는 반면, 리보플라빈보다 더 많은 항고혈압 제품이 최고의 유동성을 갖는 일부 비율이 있음을 발견했다. 바람직하게는, 리보플라빈 대 항고혈압 활성 성분의 비율은 1:5 내지 5:1 범위이다. 일부 바람직한 실시양태에서, 이는 1:1이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 이는 1:4이다.
투여량
활성 성분은 의도된 용도로 당업계에 공지된 투여량으로 사용된다.
항고혈압 활성 성분은 당업계에 공지된 투여량으로 제공되어야 한다. 예를 들어, 암로디핀은 일반적으로 2.5mg, 5mg 및 10mg 활성을 포함하는 정제 형태로 입수가능하다.
따라서, 리보플라빈의 양은 상기 비율을 사용하여 계산되므로, 2.5mg 암로디핀의 경우, 리보플라빈의 양은 0.5 내지 12.5mg일 수 있다.
도 1은 칼슘 채널 차단제인 암로디핀 베실레이트 결정의 전자 현미경 사진이다(배율 200X).
도 2는 분무-건조된 리보플라빈 배율 200X의 전자 현미경 사진이다.
도 3은 두 개의 칼슘 채널 차단제 결정의 전자 현미경 사진이다. 도 3a는 딜티아젬이고, 도 3b는 펠로디핀이다. 둘 다 배율 200X이다.
도 4는 두 개의 칼슘 채널 차단제 결정의 전자 현미경 사진이다. 도 4a는 니페디핀이고; 도 4b는 레르카니디핀이다. 배율 200X.
도 5는 결정의 전자 현미경 사진이다. 도 5a는 인다파미드(이뇨제)이고, 도 5b는 칼슘 채널 차단제인 니트렌디핀이다. 배율은 200X이다.
도 6은 칼슘 채널 차단제인 베라파밀 하이드로클로라이드의 전자 현미경 사진이다. 배율은 200X이다.
도 7은 베타 차단제 아테놀올의 전자 현미경 사진이다.
본 발명의 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 같은 항고혈압제, 및 분무-건조된 리보플라빈을 포함하는 조성물은 임의의 유형의 경구 제형으로 제형화될 수 있으며; 바람직한 제형은 공지된 방법 및 공지된 제형 첨가제를 사용하는 정제, 캡슐 등을 포함한다.
결정형 항고혈압제를 포함하는 조성물은 결정형 항고혈압제와 분무-건조된 리보플라빈을 간단히 혼합하여 제조할 수 있다. 일부 실시양태에서, 판형 결정 해빗을 갖는 암로디핀은 분무-건조된 리보플라빈과 혼합된다.
하기의 비-제한적인 실시예는 본 발명을 더 잘 예시하기 위해 제시된다.
실시예
실시예 1
방법
주사 전자 현미경(SEM)
시험된 물질의 형태는 200 배의 배율로 주사 전자 현미경(TM 3030, 히다치, 일본 토쿄)을 사용하여 분석되었다.
유동성
분말 유동성은 파마테스트 PTG-S4 자동 분말 특성화 기기(파마 테스트 아파라테바우 AG, 독일 함브르크)로 측정했다. 이 시스템은 현재의 EP <2.9.36/17> 및 USP <1174> 약전과 국제 ISO 4324 표준에 따라 과립 및 분말의 유동 거동을 측정한다.
질량 유속(g/분)은 오리피스를 통한 유동 방법을 통해 결정되었다. 유량은 지정된 양의 분말 (10g)이 상이한 직경을 갖는 오리피스를 통과하는 데 필요한 시간으로 해석된다. 자유-유동(free-flowing) 분말은 전체 직경 5, 7, 9 및 10mm 세트를 통해 유동할 수 있어야 한다. 유량 대 오리피스 직경의 플롯을 유량 곡선이라고 한다. 유량을 결정하기 위해 세 가지 병렬 측정이 수행되었다. 결과는 하기 표 1에 나와 있다.
Figure pct00001
실시예 2
실시예 1에 개략된 것과 동일한 방법에 따라, 이뇨제인 하이드로클로로 티아 지드의 유동성을 분무-건조된 리보플라빈의 존재 및 부재하에 측정하였다. 결과는 하기 표 2에 제시되어 있다.
Figure pct00002
실시예 3
실시예 1에 기술된 것과 동일한 방법에 따라, ACE 억제제인 에날라프릴의 유동성을 분무-건조된 리보플라빈의 존재 및 부재하에 측정하였다. 결과는 하기 표 3에 제시되어 있다.
Figure pct00003
실시예 4
실시예 1에 기술된 것과 동일한 방법에 따라, 베타 차단제인 아테놀올의 유동성을 분무-건조된 리보플라빈의 존재 및 부재하에 측정하였다. 결과는 하기 표 4에 제시되어 있다.
Figure pct00004
실시예 5
비교예
상기 실시예 1, 2, 3 및 4에 기재된 방법을 사용하여 다양한 항고혈압 약물의 결정을 리보플라빈과 혼합하였다. 결과는 다음과 같다.
Figure pct00005
실시예 6
향상된 유동성을 나타내는 실시예 5의 화합물을 맬버른 모포 G3 기기를 사용하여 입자 크기에 대해 추가로 조사했다. "Vol.MM"은 샘플 부피의 벌크(bulk)를 구성하는 입자의 크기를 반영한다. 입자 크기를 측정했으며, 결과는 아래와 같다.
d(0.1)는 모든 입자의 10 % 직경을 나타내고, d(0.5)는 모든 입자의 50 % 직경이고, d(0.9)는 샘플에 있는 입자의 90 % 직경을 나타낸다.
암로디핀 베실레이트 :
d(0.1)= 25μm
d(0.5)= 72μm
d(0.9)= 163μm
Vol.M.M d(4,3): 87μm
펠로디핀
d(0.1)= 147μm
d(0.5)= 320μm
d(0.9)= 478μm
Vol.M.M d(4,3): 325μm
하이드로클로로티아지드
d(0.1)= 123μm
d(0.5)= 319μm
d(0.9)= 551μm
Vol. M.M. d(4.3): 337μm
에날라프릴
d(0.1)= 32μm
d(0.5)= 129μm
d(0.9)= 304μm
Vol.M.M. d(4,3): 157μm
아테놀올
d(0.1)= 36μm
d(0.5)= 100μm
d(0.9)= 218μm
Vol.M.M d(4,3): 117μm
리보플라빈 유니버셜
d(0.1)= 44μm
d(0.5)= 93μm
d(0.9)= 172μm
Vol.M.M d(4,3): 106μm
결과: 구체/불규칙 구체의 합의 퍼센트가 50 % 이상인 모든 화합물은 향상된 유동성을 나타냈다. 암로디핀은 60 %이고, 펠로디핀은 65 %이고, 하이드로클로티아지드는 74 %이고, 에날라프릴은 78 %이고, 아테놀올은 53 %이었다. 리보플라빈 유니버설은 95 %였다. 반면, 구체/불규칙 구체의 합의 퍼센트가 50 % 미만이면, 리보플라빈이 유동성을 향상시키지 못했다. 이것은 딜티아젬 32 %, 니트렌디핀 31 %, 인다파민드 13 % 및 발사탄 39 %에서 관찰되었다.

Claims (8)

  1. a) 현미경하에 관찰시 적어도 50 %의 판형(plate shaped) 결정을 포함하는 활성 성분으로서, 입자 크기 및 형상 분석 기기에 의해 측정시 부피 기준으로 적어도 50 %의 구체 및 불규칙한 구체를 포함하는 활성 성분; 및
    b) 분무-건조된 리보플라빈(riboflavin)
    을 포함하는 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 활성 성분과 분무-건조된 리보플라빈의 중량비가 10:1 내지 1:10인, 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 활성 성분이 항고혈압제인, 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항고혈압제가 칼슘 채널 차단제인, 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 칼슘 채널 차단제가 암로디핀, 딜티아젬, 펠로디핀, 이라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니솔디핀, 레르카니디핀, 니트렌디핀, 아젤니디핀, 베라파밀 및 전술된 칼슘 차단제들의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  6. 제 4 항에 있어서,
    상기 칼슘 채널 차단제가 암로디핀 또는 암로디핀 베실레이트인, 조성물.
  7. 정제, 캡슐 또는 분말 형태인 제 1 항의 조성물을 포함하는 경구 제형.
  8. a) 활성 성분을 분무-건조된 리보플라빈과 혼합하여 활성 성분 및 분무-건조된 리보플라빈을 포함하는 조성물을 수득하는 단계;
    b) 단계 a)의 조성물의 유속을 결정하는 단계; 및
    c) 개선된 유동성이 존재하는지 결정하기 위해 단계 a)의 조성물의 유속을 리보플라빈의 부재하의 활성 성분의 유속과 비교하는 단계
    를 포함하는 활성 성분의 유동성을 개선하는 방법.
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