MX2013001114A - Forma de dosificacion farmaceutica que comprende 6'-fluoro-(n-metil- o n,n-dimetil-)-4-fenil-4', 9'-dihidro-3'h-espiro[ciclohexan-1-1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina . - Google Patents

Forma de dosificacion farmaceutica que comprende 6'-fluoro-(n-metil- o n,n-dimetil-)-4-fenil-4', 9'-dihidro-3'h-espiro[ciclohexan-1-1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina .

Info

Publication number
MX2013001114A
MX2013001114A MX2013001114A MX2013001114A MX2013001114A MX 2013001114 A MX2013001114 A MX 2013001114A MX 2013001114 A MX2013001114 A MX 2013001114A MX 2013001114 A MX2013001114 A MX 2013001114A MX 2013001114 A MX2013001114 A MX 2013001114A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
dosage form
pharmaceutical dosage
active agent
pharmacologically active
general formula
Prior art date
Application number
MX2013001114A
Other languages
English (en)
Other versions
MX345068B (es
Inventor
Marc Schiller
Ingo Friedrich
Chris Kirby
Nadja Gruening
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43481034&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2013001114(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of MX2013001114A publication Critical patent/MX2013001114A/es
Publication of MX345068B publication Critical patent/MX345068B/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Abstract

La invención se relaciona con una forma de dosificación farmacéutica para administración dos veces al día, una vez al día o con menor frecuencia, la cual contiene 6'fluoro-(N-metil- o N,N-dimetil)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexan-1,1'-pir ano[3,4,b)indol)-4-amina o una sal fisiológicamente aceptable de la misma.

Description

FORMA DE DOSIFICACION FARMACEUTICA QUE COMPRENDE 61 -FLUORQ- (N-METIL- O N,N-DIMETIL-)-4-FENIL-4' , 9 ' -DIH DRO-3 ' H- ESPIRO [CICLOHEXAN-1 , 1 ' -PIRANO [3 , 4 ,b] INDOL] -4-AMINA CAMPO DE LA INVENCION La invención se relaciona con una forma de dosificación farmacéutica preferiblemente para administración oral dos veces al día, una vez al día o con menor frecuencia, la cual contiene un agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) (I) en donde R es -H o -CH3, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
Los agentes farmacológicamente activos de acuerdo con la fórmula general (I) también se pueden denominar como 6 ' -fluoro- (N-metil- o N, N-dimetil-) -4-fenil- ' , 91 -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1, 1 ' -pirano [3, , b] indol] -4-amina . A menos que se establezca de manera expresa en otro sentido, el término también incluye sales fisiológicamente aceptables .
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los agentes farmacológicamente activos de acuerdo con la invención se conocen de la técnica anterior y se pueden administrar por vía oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo a través de la piel, las membranas mucosas o dentro de los ojos. Los compuestos presentan propiedades analgésicas y son particularmente adecuados para el tratamiento de dolor agudo, visceral, neuropático o crónico (véase, por ejemplo, los documentos WO 2004/043967 y WO 2008/040481) .
Los analgésicos convencionales típicamente están disponibles como formulaciones que proporcionan liberación inmediata o como formulaciones que proporcionan nivelación prolongada .
Por una parte, las formulaciones que proporcionan liberación inmediata por administración oral tienen la ventaja de que generan una liberación rápida del analgésico en el tracto gastrointestinal. Como un resultado, una dosis comparativamente alta del analgésico se absorbe rápidamente lo que genera concentraciones plasmáticas altas dentro de un período de tiempo breve y lo que resulta en un inicio rápido del alivio del dolor, es decir, la acción analgésica comienza poco después de la administración. Esto es particularmente deseable en dolor agudo.
No obstante, al mismo tiempo, habitualmente se observa una reducción rápida en la acción analgésica debido al metabolismo y/o excreción del analgésico lo que provoca una disminución en sus concentraciones en plasma. Por esta razón, las formulaciones que proporcionan liberación inmediata de analgésicos típicamente necesitan ser administradas con frecuencia, por ejemplo ocho veces al día. Esto no es perjudicial con respecto al cumplimiento del paciente sino que también provoca concentraciones máximas del medicamento en plasma comparativamente altas y grandes fluctuaciones entre las concentraciones máximas y mínimas del medicamento en plasma lo que a su vez puede deteriorar la tolerabilidad.
Por otra parte, las formulaciones que proporcionan liberación prolongada cuando se administran oralmente tienen la ventaja de que son necesarias para ser administradas menos frecuentemente, de manera típica una vez al día o dos veces al día. Esto mejora el cumplimiento del paciente y también puede reducir las concentraciones máximas del medicamento en plasma y las fluctuaciones entre las concentraciones máxima y mínima del medicamento en plasma lo que a su vez puede mejorar la tolerabilidad.
No obstante, al mismo tiempo, la liberación del analgésico en el tracto gastrointestinal es prolongado. Como un resultado, una dosis comparativamente baja del analgésico se absorbe rápidamente lo que genera concentraciones bajas en plasma lo que resulta en un inicio retardado de la linea del dolor, es decir, la acción analgésica comienza cierto tiempo después de la primera administración .
Además, conforme las formulaciones proporcionan liberación prolongada, típicamente contienen dosis más grandes de los analgésicos que las formulaciones que proporcionan liberación inmediata, lo que representa un riesgo mayor de ser utilizada de manera errónea. Los pacientes más viejos en particular con frecuencia tienen dificultades en ingerir forma de dosificación farmacéutica sólida. Para contrarrestar este problema, se han desarrollado diversos aparatos por medio de los cuales las formas de dosificación farmacéuticas sólidas se pueden triturar o pulverizar ("trituradores de tabletas"). Estos aparatos se utilizan, por ejemplo, por el equipo médico en casas de ancianos. Las formas de dosificación farmacéutica después se administran a la persona que es cuidada no como tabletas, etc., sino más bien como un polvo, por ejemplo, para resolver las dificultades involucradas en deglutir tabletas. No obstante, el triturado de formas de dosificación farmacéutica con estos aparatos es problemático si las formas de dosificación farmacéuticas son formulaciones de liberación prolongada. Como una regla, el triturado después resulta en la destrucción de la estructura interna de la forma de dosificación farmacéutica, la cual es responsable de la liberación prolongada y de esta manera se aleja de una acción de liberación prolongada. En consecuencia, después de la administración, con frecuencia la totalidad de la sustancia fisiológicamente activa contenida originalmente en la forma de dosificación farmacéutica se libera en un tiempo relativamente breve, por lo que se alcanza de manera súbita una concentración en plasma comparativamente muy alta por un periodo relativamente breve (salto de dosis) . De esta manera, las formulaciones originales de liberación prolongada se vuelven formulaciones de liberación inmediata. Dependiendo de la actividad fisiológica de la sustancia, esto puede provocar efectos secundarios considerables, no obstante y en casos extremos puede incluso llevar a la muerte del paciente (véase, por ejemplo J. E., Mitchell, Oral Pharmaceutical dosage forms That Should Not Be Crushed; 2000 Update, Hospital Pharmacy, 2000; H. Miller et al., To Crush or Not to Crush, Nursing 2000; R. Griffith et al., Tablet Crushing and the law: the implications for nursing; Prof. Nurse 2003) . El masticado intencional de formulaciones de liberación prolongada también puede llevar a una sobredosis de la sustancia contenida en la misma. Algunas veces los pacientes mastican las formas de dosificación farmacéuticas deliberadamente, con frecuencia ignorando el tipo y propósito de la formulación de liberación prolongada, debido a que esperan un efecto más rápido.
Las formulaciones que proporcionan un modo de liberación doble, es decir, una combinación de liberación inmediata con liberación prolongada también son conocidas (véase, por ejemplo, C.M. López et al., Compressed Matrix Core Tablet as a Quick/Slow. Dual-Component Delivery System Containing Ibuprofen, AAPS PharmSciTech 2007; 8(3), E1-E8). No obstante, estas formulaciones típicamente se basan en unidades de liberación inmediata y unidades de liberación prolongada que están separadas físicamente una de otra y por lo tanto tales formas de dosificación farmacéutica únicamente se pueden preparar por métodos específicos y costosos .
Un objetivo de la invención es proporcionar formas de dosificación farmacéutica que contengan 6'-fluoro- (N-metil- o N, N-dimetil- ) -4-fenil-4 ' , 9 ' -dihidro-3 * H-espiro [ciclohexan-1, 1 ' -pirano [3, 4 , b] -indol] -4-amina la cual tenga las ventajas comparadas con las formas de dosificación farmacéutica de la técnica anterior. En particular, las formas de dosificación farmacéutica deben proporcionar buena biodisonponibilidad y alivio rápido del dolor poco después de la primera administración, pero también deben presentar una tolerabilidad elevada, un buen cumplimiento y seguridad.
Este objetivo se obtiene por la materia objeto de las reivindicaciones de patente.
Se ha encontrado sorprendentemente que la 6'-fluoro- (N-metil- o N, -dimetil-) -4-fenil- 1 , 9 ' -dihidro-3 ?-espiro [ciclohexan-1, 11 -pirano [3, 4, b] -indol] -4-amina tiene una hidrosolubilidad comparativamente baja. Además, se ha encontrado sorprendentemente que, pese a la baja hidrosolubilidad, las formas de dosificación farmacéutica se pueden preparar las cuales proporcionan liberación inmediata de 6 ' -fluoro- (N-metil- o N, N-dimetil-) -4-fenil-4 ' , 9 ' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1 , 1 ' -pirano [3, 4, b] -indol] -4-amina y proporcionan buena biodisponibilidad. Aún más, se ha encontrado sorprendentemente que la 6'-fluoro- (N-metil- o N, N-dimetil-) -4-fenil-4 ', 9 ' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1, 11 -pirano [3, 4, b] -indol] -4-amina tiene un tiempo de vida media (ti/2) farmacocinético relativamente grande y por lo tanto proporciona actividad farmacológica por un periodo de tiempo comparativamente extendido después de la administración.
Por lo tanto, se ha encontrado sorprendentemente que preferiblemente ante administración oral de la forma de dosificación farmacéutica de la cual contiene el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la invención, se puede obtener un inicio rápido de alivio de dolor seguido por un efecto analgésico prolongado, aunque, o incluso si la forma de dosificación farmacéutica proporciona liberación inmediata. Por lo tanto, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención combina las propiedades ventajosas de las formulaciones convencionales que proporcionan liberación inmediata -alivio rápido del dolor debido a una concentración adecuadamente alta del ingrediente activo justo después de la administración de la composición farmacéutica- con las propiedades ventajosas de las formulaciones convencionales que proporcionan liberación prolongada -acción analgésica de larga duración debido a una concentración adecuadamente alta del ingrediente activo durante un tiempo prolongado-, y al mismo tiempo incluso corrige los inconvenientes de las formulaciones convencionales. Al tomar el agente farmacológicamente activo en la formulación de acuerdo con la invención, el paciente puede combatir eficazmente su dolor agudo y, al mismo tiempo, tratar eficazmente durante un periodo prolongado sin medidas adicionales y simplemente mediante la administración regular a intervalos de 12 horas (o por ejemplo de 24).
Es particularmente sorprendente que la forma de dosificación farmacéutica adecuada con la invención no sólo permite que el agente farmacológicamente activo comience a fluir rápidamente en el plasma cuando la forma de dosificación farmacéutica se administra por primera vez, lo que genera un inicio rápido de alivio de dolor en el paciente debido a la liberación inmediata sino que al mismo tiempo asegura una eficacia terapéutica de larga duración durante un periodo relativamente prolongado (por lo menos 12 horas) . Por lo tanto, el dolor padecido por un paciente se puede aliviar rápidamente cuando la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención se administra sin que se extinga nuevamente de manera rápida la acción analgésica.
La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención tiene buen cumplimiento del paciente y seguridad. Incluso si la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es usada indebidamente por ejemplo por medio de trituradores de tabletas, no se produce el vaciado de dosis - el triturado de la forma de dosificación farmacéutica no acelera aún más el perfil de liberación inmediata.
La figura 1 muestra el perfil de liberación del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I'b) a partir de un sólido puro en si mismo (A), a partir de formulaciones sólidas que contienen el agente activo y un polímero (Kollidon 90; B) y a partir de soluciones sólidas que contienen el agente activo, un polímero (Kollidon 90 o Kollidon VA 64) y un tensioactivo (Pluronic F68 o Tween 80; C-E) en ácido clorhídrico (0.1 N) . El eje de las abscisas se refiere al tiempo en minutos y el eje de las ordenadas se refiere a la cantidad de agente activo disuelto en porcentaje, en relación a la cantidad total de agente activo contenido originalmente en la forma de dosificación.
La figura 2 muestra el perfil de liberación del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I'b) a partir del sólido puro en si mismo (A), a partir de una formulación sólida gue contiene el agente activo y un polímero (Kollidon VA64; B) y a partir de soluciones sólidas que contienen el agente activo, un polímero (Kollidon VA 64) y un tensioactivo (Tween 80; C) en ácido clorhídrico (0.1 N) . El eje de las abscisas se refiere al tiempo en minutos y el eje de las ordenadas se refiere a la cantidad de agente activo disuelto en porcentaje, en relación a la cantidad total del agente activo contenido originalmente en la forma de dosificación.
La figura 3 muestra el difractograma de polvo de rayos X de una solución sólida que contiene el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I'b), el polímero Kollidon VA64 y el tensioactivo Tween 80 -li¬ antes, de ser el objeto de una prueba de estabilidad de almacenamiento .
La figura 4 muestra el difractograma de polvo de rayos X de una solución sólida que contiene el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I'b), el polímero Kollidon VA64 y el tensioactivo Tween 80 después de 4 semanas de almacenamiento a 25 °C y 60% de humedad relativa.
La figura 5 muestra el difractograma de polvo de rayos . X de una solución sólida que contiene el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I'b), el polímero Kollidon VA64 y el tensioactivo Tween 80 después de 4 semanas de almacenamiento a 30 °C y 65% de humedad relativa.
La figura 6 muestra los valores de la escala de clasificación numérica promediados (NRS) medidos durante un período de 24 horas después de la administración de diferentes dosis únicas del compuesto de acuerdo con la fórmula (I'b) (200, 400, 600 µg) en comparación con la morfina y el placebo en pacientes con dolor post-quirúrgico agudo posterior a cirugía ortopédica (extirpación de juanete) .
La invención se relaciona con una forma de dosificación farmacéutica que contiene un agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) (I) en donde R es -H o -CH3 o una sal fisiológicamente aceptable del mismo; la forma de dosificación farmacéutica es para administración dos veces al dia, una vez al día o con menor frecuencia .
El agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) también se puede denominar como "6 ' -fluoro-N-metil-4-fenil- 1 , 9 ' -dihidro-3 ' H-espiro-[ciclohexan-1, 1 ' -pirano [3, 4 , b] indol] -4-amina" cuando R es -H y "6' -fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3 ?-espiro [ciclohexan-1, 1 ' -pirano [3, 4 , b] indol] -4-amina" cuando R es CH3; para el propósito de la especificación, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) también se puede denominar como " 6 ' -fluoro- (N-metil- o N, N-dimetil-) -4-fenil-4 ' , 9 ' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1,1' -pirano [3, 4 , b] indol] -4-amina" .
En una modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) tiene una estereoquímica de acuerdo con la fórmula general (I ' ) (!') en donde R es -H o -CH3, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención, el compuesto de fórmula (I) se selecciona de en forma de base libre o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
La base libre de acuerdo con la fórmula general (I'a) se puede denominar sistemáticamente como "1,1- (3-metilamino-3-fenilpentametilen) -6-fluoro-1, 3,4,9-tetrahidropirano [3, -b] indol (trans) " o como "(lr,4r)-6'-fluoro-N-metil-4-fenil-4 ' , 9 ' -dihidro-31 H-espiro [ciclohexan-1,1' -pirano [3, 4 , ] indol] -4-amina" , respectivamente .
La base libre de acuerdo con la fórmula general (I'b) se puede denominar sistemáticamente como "1,1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilen) -6-fluoro-l, 3,4,9-tetrahidropirano [3, 4-b] indol (trans)" o como "(lr,4r)-6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-41 , 9 ' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1, 1 ' -pirano [3, 4 , b] indol] -4-amina" , respectivamente .
La definición de un agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) como se utiliza en la presente incluye 6 ' -fluoro- (N-metil- o N, N-dimetil-) -4-fenil-4 ' , 9 ' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1, 1 ' -pirano [3, 4, b] indol] -4-amina, derivados de la misma y estereoisómeros de la misma en cualquier forma posible, por lo que incluye particularmente solvatos y formas polimórficas, sales, en particular sales de adición de ácido y solvatos y formas polimórficas correspondientes.
En una modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está presente como un diastereoisómero único de acuerdo con la fórmula general (?').
En otra modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está presente como una mezcla de diastereoisómeros . La mezcla puede contener los estereoisómeros en cualquier proporción. Una mezcla diastereoisomérica puede contener, por ejemplo, los diastereoisómeros en una relación de 60 ± 5:40 + 5, 70 ± 5:30 + 5, 80 ± 5:.20 + 5 o 90 ± 5:10 ± 5. Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el diastereoisómero de acuerdo con la fórmula general (?') en un exceso diastereomérico (de) de por lo menos 50%de, de manera más preferible por lo menos 60%de, de manera aún más preferible por lo menos 70%de, de manera aún más preferible por lo menos 80%de, incluso de manera más preferible por lo menos 90%de, de manera mucho más preferible por lo menos 95%de y en particular por lo menos 98%de, con respecto al otro diastereoisómero (es decir, trans versus cis y anti versus syn, respectivamente) .
La 6 ' -fluoro- (N-metil- o N, N-dimetil-) -4-fenil- ' , 9 ' -dihidro-31 H-espiro [ciclohexan-1 , 1 ' -pirano [3, 4 , b] -indol] -4-amina puede estar presente en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención en forma de la base libre o en forma de sal de adición de ácido, por lo que se puede utilizar cualquier ácido capaz de formar tal sal de adición.
La conversión de 6 ' -fluoro- (N-metil- o N, -dimetil-) -4-fenil- ' , 9 ' -dihidro-31 H-espiro [ciclohexan-1, 1 ' -pirano [3, 4,b] indol] -4-amina en una sal de adición correspondiente, por ejemplo, vía reacción con un ácido adecuado se puede llevar a cabo de una manera bien conocida por aquellos expertos en el ámbito. Los ácidos adecuados incluyen, pero no se limitan a ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico y/o ácido aspártico. La formación de sal preferiblemente se lleva a cabo en un solvente, por ejemplo, dietiléter, diisopropiléter, acetatos de alquilo, acetona y/o 2-butanona. Además, el trimetilclorosilano en solución acuosa también es adecuado para la preparación de clorhidratos .
El agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está contenido en la forma de dosificación farmacéutica en una cantidad terapéuticamente eficaz. La cantidad que constituye la cantidad terapéuticamente eficaz varía de acuerdo con el compuesto, la condición que es tratada, la gravedad de la condición, el paciente que es tratado y si la forma de dosificación farmacéutica está diseñada para liberación inmediata o retardada .
En una modalidad preferida, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es como máximo 95% en peso, de manera más preferible como máximo 50% en peso, de manera aún más preferible como máximo 25% en peso, de manera aún más preferible como máximo 10% en peso, incluso de manera más preferible como máximo 5% en peso y de manera mucho más preferible como máximo 1.0% en peso y en particular como máximo 0.5% en peso.
En otra modalidad preferida, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es de por lo menos 0.001% en peso, de manera más preferible por lo menos 0.005% en peso y de manera aún más preferible por lo menos 0.01% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 0.05% en peso, incluso de manera más preferible por lo menos 0.1% en peso y de manera mucho más preferible por lo menos 0.5% en peso y en particular por lo menos 1.0% en peso.
A menos que se establezca de manera explícita en otro sentido, en el significado de la presente invención, la indicación "%" significa el peso del ingrediente respectivo por el peso total de la forma de dosificación farmacéutica. En el caso en el que la forma de dosificación farmacéutica está recubierta con una película o encapsulada por un medio encapsulante el cual no contiene cantidad alguna del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) y rodea un núcleo que a su vez contiene la cantidad total del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I), la indicación "%" en peso significará el peso del ingrediente respectivo por el peso total de la composición que conforma el núcleo.
Cuando la forma de dosificación farmacéutica está encapsulada o recubierta con una película, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente está distribuido homogéneamente en el núcleo de la forma de dosificación farmacéutica. Preferiblemente, el medio encapsulante o el recubrimiento de película no contiene agente farmacológicamente activo alguno de acuerdo con la fórmula general (I) .
La dosis del agente farmacológicamente activo de la fórmula general (I) preferiblemente está en el intervalo de 0.1 g a 5000 g, de manera preferible en el intervalo de 0.1 µg a 1000 pg, y de manera más preferible en el intervalo de 1.0 iq a 100 ug o en el intervalo de 30 pg a 600 µq.
En una modalidad preferida, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de 25 ± 20 µg, de manera más preferible 25 ± 15 yg, de manera aún más preferible 25 ± 10 µg y de manera mucho más preferible 25 ± 5 ug.
En otra modalidad preferida, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de 40 ± 35 µg, de manera más preferible 40 ± 30 µg, de manera aún más preferible 40 ± 25 µg, de manera aún más preferible, 40 ± 20 µg, incluso de manera más preferible 40 í 15 yg y de manera mucho más preferible 40 ± 10 µg, y en particular 40 ± 5 µg.
En otra modalidad preferida adicional, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo 50 ± 35 µg de manera más preferible 50 + 30 µg, de manera aún más preferible 50 ± 25 µg,de manera aún más preferible 50 ± 20 µg, incluso de manera más preferible 50 ± 15 µg,de manera más preferible 50 ± 10 µg, y en particular 50 + 5 µg.
En otra modalidad preferida adicional, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de 60 ± 35 µg, de manera más preferible 60 ± 30 pg, de manera aún más preferible 60 ± 25 pg, de manera aún más preferible 60 ± 20 pg, incluso de manera más preferible 60 ± 15 pg, de manera más preferible 60 ± 10 pg y en particular 60 ± 5 pg.
En otra modalidad preferida, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de 100 ± 90 pg, de manera más preferible 100 ± 80 pg, de manera aún más preferible 100 ± 60 pg, de manera aún más preferible 100 ± 40 pg, incluso de manera más preferible 100 ± 20 pg, de manera más preferible 100 ± 10 pg y en particular 100 ± 5 pg.
En otra modalidad preferida adicional, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de 200 ± 175 pg, de manera más preferible 200 ± 150 pg, de manera aún más preferible 200 ± 125 pg, de manera aún más preferible 200 ± 100 ]iq, incluso de manera más preferible 200 ± 75 pg, de manera más preferible 200 í 50 pg y en particular 200 ± 25 pg.
En otra modalidad preferida adicional, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo de 400 ± 350 pg, de manera más preferible 400 ± 300 pg, de manera aún más preferible 400 ± 250 ig, de manera aún más preferible 400 + 200 ug, incluso de manera más preferible 400 ± 150 Ug, de manera más preferible 400 ± 100 pg y en particular 400 ± 50 ug.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica es para uso en el tratamiento de dolor agudo, en donde la dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente está en el intervalo de 50 pg a 3000 g, de manera más preferible en el intervalo de 100 iq a 1000 µg, incluso de manera más preferible en el intervalo de 300 \ig a 500 \ig y de manera más preferible en el intervalo de 350 µq a 450 µg.
En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica para uso en el tratamiento de dolor agudo, en donde la dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente está en el intervalo de 200 ug a 400 ug y en particular en el intervalo de 250 ig a 350 ug.
Para el propósito de la especificación, la redacción "es para el uso del tratamiento de dolor" es equivalente a "está adaptada para uso en el tratamiento de dolor" .
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica es para uso en el tratamiento de dolor agudo, en donde la dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente está en el intervalo de 200 µg a 400 µg, y en particular en el intervalo de 250 µg a 350 µg.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica es para uso en el tratamiento de dolor agudo, en donde la dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente está en el intervalo de 250 µg a 450 µg, y en particular en el intervalo de 300 µg a 400 µg.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica es para uso en el tratamiento de dolor agudo, en donde la dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente está en el intervalo de 300 µg a 500 µg, y en particular en el intervalo de 350 µg a 450 µg.
En otra modalidad preferida adicional, la forma de dosificación farmacéutica es para uso en el tratamiento de dolor agudo, en donde la dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente está en el intervalo de 350 µg a 550 µg, y en particular en el intervalo de 400 µg a 500 µg.
En otra modalidad preferida adicional, la forma de dosificación farmacéutica es para uso en el tratamiento de dolor agudo, en donde la dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente está en el intervalo de 400 g a 600 ug, y en particular en el intervalo de 450 µg a 550 µg.
En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica es para uso en el tratamiento de dolor crónico, en donde la dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente está en el intervalo de 0.1 \iq a 500 pg, de manera más preferible en el intervalo de 1 ]ig a 250 pg, incluso de manera más preferible en el intervalo 5 g a 100 g y de manera mucho más preferible en el intervalo de 10 ]iq a 50 ]ig.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es para administración oral, es decir, la forma de dosificación farmacéutica está adaptada para administración oral. Las vías de administración alternativas adecuadas de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención incluyen pero no se limitan a administración vaginal y rectal.
La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es para administración dos veces al dia, una vez al dia o con menor frecuencia, es decir, la forma de dosificación farmacéutica está adaptada para administración dos veces al día, una vez al día o con menor frecuencia .
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es para administración dos veces al día.
Para el propósito de la especificación, "administración dos veces al día" (bid) preferiblemente significa que la forma de dosificación farmacéutica está adaptada para ser administrada de acuerdo con un régimen que comprende la administración de una primera forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la administración subsecuente de una segunda forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención, en donde ambas, la primera y segunda formas de dosificación farmacéutica se administran durante un intervalo de tiempo de aproximadamente 24 horas, pero en donde la segunda forma de dosificación farmacéutica se administra no antes de 6 horas, preferiblemente no antes de 8 horas, de manera más preferible no antes de 10 horas y en particular aproximadamente 12 horas después de que se ha administrado la primera forma de dosificación farmacéutica.
En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es para administración una vez al día.
Para el propósito de la especificación, la "administración una vez al día" (sid) preferiblemente significa que la forma de dosificación farmacéutica está adaptada para ser administrada de acuerdo con un régimen que comprende la administración de una primera forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la administración subsecuente de una segunda forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención en donde ambas, la primera y segunda formas de dosificación farmacéuticas se administran durante un intervalo de tiempo de aproximadamente 48 horas, pero en donde la segunda forma de dosificación farmacéutica se administra no antes de 18 horas, preferiblemente no antes de 20 horas, de manera más preferible no antes de 22 horas y en particular aproximadamente 24 horas después de que se ha administrado la primera forma de dosificación farmacéutica.
En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es para administración una vez al dia o con menor frecuencia.
En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es para administración con una frecuencia menor de una vez al dia, preferiblemente tres veces durante cuatro días (3/4), dos veces durante tres días (2/3) tres veces durante cinco días (3/5), una vez durante dos días (1/2), tres veces en una semana (3/7), dos veces durante cinco días (2/5), una vez durante tres días (1/3), dos veces en una semana (2/7), una vez durante cuatro días (1/4), una vez durante cinco días (1/5), una vez durante seis días (1/6) o una vez a la semana (1/7). De acuerdo con esta modalidad, la administración una vez durante dos días (1/2) es la que se prefiere particularmente.
Una persona experta en el ámbito comprenderá a cabalidad que los regímenes de administración "dos veces al día, una vez al día o con menor frecuencia" se pueden llevar a cabo al administrar una forma de dosificación farmacéutica única que contiene la cantidad completa del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) que se va a administrar en un punto de tiempo particular, o de manera alternativa, que se va a administrar una multitud de dosis unitarias, es decir, dos, tres o más dosis unitarias, cuya suma de multitud de dosis unitarias que contienen la cantidad completa del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) que se va a administrar en ese punto en el tiempo particular, en donde las dosis unitarias individuales son para administración simultánea o administración dentro de un período de tiempo breve, por ejemplo, en los siguientes 5, 10 ó 15 minutos.
Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención proporciona liberación inmediata del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) . Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica está diseñada específicamente para proporcionar liberación inmediata del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) in vi tro de acuerdo con Ph. Eur. Cuando la forma de dosificación farmacéutica está recubierta, por ejemplo con un recubrimiento que es soluble en jugo gástrico, la cinética de liberación preferiblemente se monitorea después de que se ha disuelto dicho recubrimiento .
Para el propósito de la especificación, el término "liberación inmediata" se refiere a cualquier perfil de liberación que satisfaga por lo menos uno, preferiblemente ambos de los siguientes requerimientos. En primer lugar, la forma de dosificación farmacéutica se desintegra en los siguientes 10 minutos o menos después de su exposición a un medio de desintegración. Los métodos para determinar el tiempo de desintegración se conocen por las personas expertas en el ámbito. Por ejemplo, se pueden determinar de acuerdo con el procedimiento de prueba de desintegración de USP XXIV utilizando, por ejemplo un determinador de desintegración Erweka ZT-71. En segundo lugar, la forma de dosificación farmacéutica libera por lo menos 70% en peso del medicamento a los siguientes 15 minutos después de su exposición a un medio de disolución. Preferiblemente, las propiedades de liberación in vitro de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención se determinan de acuerdo con el método de paleta con un remojador a 50, 75 ó 100 rpm, preferiblemente bajo condiciones in vitro a 37 ± 0.5°C en 900 mi de jugo gástrico artificial a pH 1.2, o bajo las mismas condiciones en jugo gástrico no artificial.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica libera, bajo condiciones in vitro en 900 mi de jugo gástrico artificial a pH 1.2 y 37 ± 0.5°C después de 30 minutos de acuerdo con el método de paleta con remojador a 100 rpm por lo menos 50% en peso, de manera más preferible por lo menos 60% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 70% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 80% en peso, de manera mucho más preferible por lo menos 90% en peso y en particular por lo menos 95% en peso del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I), en base en la cantidad total del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I), contenido originalmente en la forma de dosificación farmacéutica.
La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención presenta excelente vida de anaquel y estabilidad al almacenamiento, es decir, ni la composición química ni las características físicas ni el perfil de disolución de la fórmula de dosificación farmacéutica son alteradas significativamente por el almacenamiento.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención proporciona al agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) contenido en la misma suficiente estabilidad, de manera que después de un almacenamiento de la forma de dosificación farmacéutica a 40 ± 2°C a 75% de h.r. ± 5% durante un período mínimo de tiempo de 6 semanas, preferentemente 3 meses, la concentración de productos de descomposición indesados e impurezas respectivamente, preferentemente resultado de una degadación o descomposición del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) como tal, es como máximo 1.0% en peso, de manera más preferible como máximo 0.8% en peso, de manera aún más preferible como máximo 0.6% en peso, de manera aún más preferible como máximo 0.4% en peso, incluso de manera más preferible como máximo 0.2% en peso, de manera mucho más preferida como máximo 0.1% en peso y en particular como máximo 0.05% en peso, relativo al contenido original de agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica, es decir su contenido antes de someter la dosificación farmacéutica a almacenamiento.
Se ha determinado que el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) puede descomponerse por la eliminación del grupo -NRCH3 formándose con ello 61 -fluoro-4-fenil-41 , 9 ' -dihidro-3 ?-espiro [ciclohex-3-eno-l, 11 -pirano [3, 4 , b] indol] que parece ser biológicamente inactivo. Preferiblemente, después de un almacenamiento de la forma de dosificación farmacéutica a 40 ± 2°C a 75% de h.r. ± 5%, o a 25 ± 2°C a 60% de h.r. ± 5% durante un período de tiempo mínimo de 6 semanas, preferentemente 3 meses, la concentración de 6'-fluoro-4-fenil-4 ' , 9 ' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohex-3-eno-l, 11 -pirano [3, 4, b] indol] es como máximo 1.0% en peso, de manera más preferible como máximo 0.8% en peso, de manera aún más preferible como máximo 0.6% en peso, de manera aún más preferible como máximo 0.4% en peso, incluso de manera más preferible como máximo 0.2% en peso, de manera mucho más preferida como máximo 0.1% en peso y en particular como máximo 0.05% en peso, relativo al contenido original de agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica, es decir su contenido antes de someter la dosificación farmacéutica a almacenamiento.
Una prueba acelerada aceptada de manera general para la determinación de la estabilidad de un medicamento de acuerdo con las líneas de guía ICH y FDA se relaciona con el almacenamiento de una formulación farmacéutica que contiene al medicamento (es decir, en su recipiente y empaque) . De acuerdo con las líneas de guía de ICH, la prueba de almacenamiento denominada acelerada se debe llevar a cabo para formulaciones farmacéuticas a 40 ± 2°C a 75% de h.r. ± 5% durante un período de tiempo mínimo de 6 meses. De modo adicional, la prueba de almacenamiento denominada a largo plazo se debe llevar a cabo para formulaciones farmacéuticas a 25 ± 2°C a no menos de 60% de h.r. ± 5% por un período de tiempo mínimo de 12 meses. En caso de que todos los criterios se halla satisfecho para las condiciones de la prueba de almacenamiento acelerado y la prueba de almacenamiento a largo plazo durante el período de 6 meses, la prueba de almacenamiento a largo plazo se puede acortar a 6 meses y los datos correspondientes se duplican para obtener datos estimados para el período de 12 meses.
Durante el almacenamiento, las muestras de formulación farmacéutica se extraen a intervalos de tiempo especificados y se analizan en términos de contenido de medicamento, presencia de impurezas, su perfil de liberación y, si es aplicable, otros parámetros. De acuerdo con las líneas de guía ICH, en todas las muestras la pureza del medicamento debe ser > 98%, el contenido del medicamento debe ser 95-105% (línea de guía FDA: 90-110%) .
Además, la formulación farmacéutica debe liberar >80% del medicamento en los siguientes 30 minutos.
En caso de tabletas y cápsulas que contienen menos de 50 mg de un medicamento, se debe llevar a cabo de manera adicional una prueba de uniformidad de contenido para 10 formas de dosificación seleccionadas aleatoreamente . La formulación farmacéutica compila si ningún contenido individual está fuera de los limites de 85% a 115% del contenido promedio. En caso de que un contenido individual está fuera de estos limites, deberán analizarse otras 30 cápsulas. La preparación no cumple con la prueba si más de 3 contenidos individuales están fuera de los limites de 85 a 115% del contenido promedio o si uno o más contenidos individuales están fuera de los limites de 75% a 125% del contenido promedio.
En una modalidad preferida, después del almacenamiento de la forma de dosificación farmacéutica durante 6 meses bajo condiciones de almacenamiento a largo plazo (25°C y 60% de humedad relativa) en un recipiente de vidrio sellado, la degradación del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) no excede de 2.0%, de manera más preferible 1.5%, de manera aún más preferible 1.0% y de manera mucho más preferible 0.5%.
En otra modalidad preferida, después del almacenamiento de la forma de dosificación farmacéutica para 6 meses bajo condiciones de almacenamiento aceleradas (40°C y 75% de humedad relativa) en un recipiente de vidrio sellado, la degradación del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) no excede de 4%, de manera más preferible 3%, de manera aún más preferible 2%, de manera aún mucho más preferible 1% y de modo mucho' más preferible 0.5%.
Preferiblemente, después del almacenamiento de la forma de dosificación farmacéutica desde 6 meses bajo condiciones de almacenamiento a largo plazo (25% y 60% de humedad relativa) , la forma de dosificación farmacéutica libera bajo condiciones in vitro en 900 mi de jugo gástrico artificial a pH 1.2 y 37 ± 0.5°C después de 30 minutos de acuerdo con el método de paleta con remoj ador a 100 rpm por lo menos 50% en peso, de manera más preferible por lo menos 60% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 70% en peso y de manera mucho más preferible por lo menos 80% en peso del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en base en la cantidad total del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) contenido originalmente en la forma de dosificación farmacéutica.
Preferiblemente, después del almacenamiento de la forma de dosificación farmacéutica durante 6 meses bajo condiciones de almacenamiento aceleradas (40°C y 75% de humedad relativa) , la forma de dosificación farmacéutica liberada bajo condiciones in vitro en 900 mi de jugo gástrico artificial a pH 1.2 y 37 ± 0.5°C después de 30 minutos de acuerdo con el método de paleta con remojador a 100 rpm, por lo menos 50% en peso, de manera más preferible por lo menos 60% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 70% en peso y de manera mucho más preferible por lo menos 80% en peso del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en base en la cantidad total del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) contenido originalmente en la forma de dosificación farmacéutica .
Las propiedades de absorción de un agente farmacológicamente activo administrado por una forma de dosificación farmacéutica se pueden describir por los parámetros farmacocinéticos Craax, tmax y AUCo-t- La determinación de Cmax y tmax asi como el cálculo de una AUC son bien conocidos por una persona experta en el ámbito y se describen, por ejemplo, en Bauer, Fromming, Führer, "Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie" , sexta edición (1999) y en Shargel, Wu-Pong, Yu, "Applied Biopharmaceuticals & Pharmacokinetics" , 5a edición (2005) .
Existen pruebas experimentales que AUC0-t y Cmax del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) son proporcionales a la dosis.
Para el propósito de la especificación, se Cmax es la concentración en plasma más alta del agente farmacológicamente activo alcanzada después de administración única de la forma de dosificación farmacéutica .
Para el propósito de la especificación, tmax es el tiempo necesario con el fin de alcanzar Cmax.
Para el propósito de la especificación, AUCo-t es el área bajo la curva después de la administración única en un tiempo t de por lo menos una muestra que contiene una concentración cuantificable analíticamente del agente farmacológicamente activo.
Para el propósito de la especificación, AUC0-72h es el valor inicial de área bajo la curva después de administración única hasta 72 horas después.
Preferiblemente, la relación Cmax/dosis está dentro del intervalo de 0.01 a 3.00 m"3, de manera aún más preferible, dentro del intervalo de 0.02 a 2.50 m"3, de manera más preferible dentro del intervalo desde 0.04 a 2.00 m~3 y de manera mucho más preferible dentro del intervalo de 0.06 a 1.69 rrf3. En una modalidad preferida, la relación Cmax/dosis está dentro del intervalo de 0.40 ± 0.35 rrf3, de manera más preferible 0.40 ± 0.30 rrf3, de manera aún más preferible 0.40 ± 0.25 m~3, de manera aún más preferible 0.40 ± 0.20 m~3, incluso de manera más preferible 0.40 ± 0.15 m~3, de manera más preferible 0.40 ± 0.10 m"3 y en particular 0.40 ± 0.05 m"3. En otra modalidad preferida, la relación Cmax/dosis está dentro del intervalo de 0.80 ± 0.70 m~3, de manera más preferible 0.80 ± 0.60 nf3, de manera aún más preferible 0.80 ± 0.50 nf3, de manera aún más preferible 0.80 ± 0.40 nf3, incluso de manera más preferible 0.80 ± 0.30 nf3, de manera más preferible 0.80 ± 0.20 m-3 y en particular 0.80 ± 0.10 m"3. En otra modalidad preferida, la relación Cmax/dosis está dentro del intervalo de 1.20 ± 1.05 m"3, de manera más preferible 1.20 ± 0.90 m"3, de manera aún más preferible 1.20 ± 0.75 m~3, de manera aún más preferible 1.20 + 0.60 nf3, incluso de manera más preferible 1.20 ± 0.45 rrf3 y de manera mucho más preferible 1.20 ± 0.30 nf3 y en particular 1.20 ± 0.15 nf3.
Preferiblemente, tmax está dentro del intervalo desde 15 minutos a 24 h, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 20 minutos a 20 h, de manera aún más preferible dentro del intervalo de 0.5 a 16 h, de manera más preferible dentro del intervalo de 1 a 2 h y en particular dentro del intervalo desde 2 a 10 h. En una modalidad preferida, tmax está dentro del intervalo de 4 ± 3.5 h, de manera más preferible 4 ± 3 h, de manera aún más preferible 4 ± 2.5 h, de un modo más preferible 4 ± 2 h, incluso de manera más preferible 4 ± 1.5 h, de manera mucho más preferible 4 ± 1 h y en particular 4 + 0.5 h. En otra modalidad preferida, tmax está dentro del intervalo de 8 ± 7 h, de manera más preferible 8 ± 6 h, de manera aún más preferible 8 ± 5 h, de manera aún más preferible 8 ± 4 h, incluso de manera más preferible 8 ± 3 h, de manera más preferible 8 ± 2 h y en particular 8 ± 1 h. En otra modalidad preferida adicional, tmax está dentro del intervalo de 12 ± 11 h, de manera más preferible 12 ± 9 h, de manera aún más preferible 12 ± 7 h, de manera aún más preferible 12 ± 5 h, incluso de manera más preferible 12 ± 3 h, de manera mucho más preferible 12 ± 2 h y en particular 12 ± 1 h.
Preferiblemente la relación AUCo-t/dosis está dentro del intervalo de 0.3 a 20 h/m3, de manera más preferible dentro del intervalo de 0.4 a 18 h/m3, de manera más preferible dentro del intervalo de 0.5 a 16.5 h/m3 y de manera mucho más preferible dentro del intervalo de 0.55 a 12.5 h/m3. En una modalidad preferida, la relación AUCo-t/dosis está dentro del intervalo de 3 ± 2.5 h/m3, de manera más preferible 3 + 2 h/m3, de manera aún más preferible 3 ± 1.5 h/m3, de manera aún más preferible 3 ± 1 h/m3, incluso de manera más preferible 3 ± 0.75 h/m3, de manera más preferible 3 ± 0.5 h/m3, y en particular 3 ± 0.25 h/m3. En otra modalidad preferida, la relación AUC0_t/dosis está dentro del intervalo de 6 ± 5 h/m3, de manera más preferible 6 + 4 h/m3, de manera aún más preferible 6 ± 3 h/m3, de manera aún más preferible 6 + 2 h/m3, incluso de manera más preferible 6 ± 1.5 h/m3, de manera más preferible 6 ± 1 h/m3, y en particular 6 ± 0.5 h/m3. En otra modalidad preferida adicional, la relación AUCo-t/dosis está dentro del intervalo de 9 + 8/h3, de manera más preferible 9 ± 7 h/m3, de manera aún más preferible 9 ± 5 h/m3, de manera aún más preferible 9 ± 4 h/m3, incluso de manera más preferible 9 ± 3 h/m3, de manera más preferible 9 + 2 h/m3, y en particular 9 ± 1 h/m3.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es monolítica .
En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención comprende un núcleo que está rodeado por un recubrimiento o por un material encapsulante . En una modalidad preferida, el núcleo es líquido y el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está dispersado, preferiblemente disuelto en el líquido.
Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención proporciona el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en forma de sistemas de suministro de medicamento emulsificantes propios (micro) , soluciones sólidas, nanoparticulas, complejos de ciclodextrina, liposomas, micelas, estados micronizados y/o amorfos.
En términos generales, las opciones para formulación de medicamentos poco hidrosolubles incluyen sólido cristalino, amorfo y formulaciones lipidicas.
La velocidad de disolución del agente farmacológicamente activo a partir de formulaciones cristalinas se puede incrementar por reducción del tamaño de partícula, con lo que se incrementa el área superficial para disolución, por ejemplo, mediante micronización convencional del agente farmacológicamente activo a tamaños de partícula de aproximadamente 2-5 pm. En algunos casos, esto no es suficiente y se aplica tecnología de nanocristales . Los nanocristales muestran un tamaño de partícula de 100-250 nm, los cuales se pueden obtener mediante molino de bolas o tecnología de gas denso o fluido supercrítico .
Las soluciones sólidas proporcionan y sostienen el agente farmacológicamente activo en un estado amorfo o semi-amorfo inmovilizado en un polímero. Las soluciones amorfas pueden contener tensioactivos y polímeros, por lo que proporciona tensioactividad durante la dispersión ante el contacto con agua. Se pueden formar soluciones sólidas utilizando una diversidad de tecnologías tales como secado por aspersión y extrusión por fundido.
Las formulaciones lipidicas que muestran características diferentes se pueden utilizar para dispersar y formular soluciones micelares que incluyen soluciones simples y sistemas de suministro de medicamento autoemulsificante (SEDDS) . Dependiendo de los excipientes, algunos requieren digestión (por ejemplo líquidos oleosos simples) , otros se pueden absorber fácilmente sin digestión. Las formulaciones lipidicas se han clasificado de acuerdo con el sistema de clasificación de formulaciones lipidicas (LFCS) como sigue: Excipientes en la formulación Contenido de la formulación (% en peso) Tipo I Tipo II Tipo Tipo Tipo IV MIA IIIB Aceite: triglicéridos o 100 40-80 40-80 < 20 — monoglicéridos y diglicéridos mixtos Tensioactivos insolubles en agua — 20-60 — 0-20 (HLB < 12) Tensioactivos hidrosolubles (HLB > — 20-40 20-50 30-80 12) Cosolvente hidrofílico — 0-40 20-50 0-50 Otra opción es la formación de complejos de ciclodextrina en los cuales el agente farmacológicamente activo en la cavidad de la ciclodextrina de esta manera está molecularmente presente en una forma más soluble en presencia de medios acuosos. El éxito del ajuste depende en gran medida de la calidad de las ciclodextrinas asi como de las propiedades fisicoquímicas del tamaño del agente farmacológicamente activo.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención se puede considerar como un sistema de suministro de medicamento autoemulsificante (SEDDS) .
Para ese propósito, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente se incrusta en una formulación autoemulsificante . Un sistema de suministro de medicamento denominado automulsificante (SEDDS) es un sistema de suministro de medicamento que utiliza una emulsión que se obtiene por medios químicos más que mecánicos. Es decir, mediante una propiedad intrínseca de la formulación de medicamento, en vez de por un mezclado y manejo especiales. La formulación se diluye en un medio acuoso y resulta en una emulsión. En el caso en que el tamaño de gotita promedio sea menor que o igual a 50 mm, el sistema de suministro de medicamento autoemulsificante se denomina como un sistema de suministro de medicamento auto-microemulsificante (SMEDDS) . De acuerdo con el sistema de clasificación de formulación de lipidos, estas formulaciones típicamente se asignan al grupo de formulaciones tipo III.
Un subgrupo preferido de los SEDDS son las formulaciones oleosas autoemulsificantes (SEOF) . Las SEOF típicamente comprenden un aceite natural o sintético, un tensioactivo y un solvente hidrofílico y algunas veces cosolventes. La característica principal de los SEOF es su capacidad para formar emulsiones aceite en agua finas o microemulsiones mediante agitación ligera seguido por dilución por fases acuosas. Estas formulaciones pueden dispersarse en el lumen gastrointestinal para formar microemulsiones de emulsiones finas, cuando se diluyen con fluidos gastrointestinales.
En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene al agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en forma de una solución sólida, es decir, dispersada molecularmente en una matriz sólida, de manera que la forma de dosificación farmacéutica como tal tiene una naturaleza amorfa o semi-amorfa. La solución sólida preferiblemente comprende al agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en una forma dispersa molecular y una matriz de polímero amorfo que tiene una superficie específica comparativamente grande. El agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente está presente en una forma dispersa molecular, es decir, el compuesto está verdaderamente disuelto y se dispersa uniformemente en la solución solidificada. El tamaño de partícula del compuesto no es ni microcristalino ni cristalino fino. El tamaño de partícula típico preferiblemente es de 0.1-1 µ??.
En ' otra modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se proporciona por medio de una formulación nanotecnológica con un tamaño promedio de las nanopartículas preferiblemente menor de 1 µp\. En una modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se proporciona en forma nanonizada. En otra modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se combina con nanopartículas, que preferiblemente se seleccionan de nanopartículas orgánicas y nanopartículas inorgánicas y por lo tanto se adsorben en la superficie de las partículas.
Las nanopartículas orgánicas preferiblemente contienen proteínas pequeñas las cuales están presentes como un conjunto o un aglomerado de proteínas pequeñas, oligopéptidos o lipidos.
Las nanopartículas inorgánicas preferiblemente contienen silicatos cristalinos. Estos silicatos son de origen mineral o silicatos artificiales como metalosilicatos (por ejemplo zeolitas) . En una modalidad preferida, las nanopartículas se modifican de manera que presentan una carga electrostática. Las nanopartículas preferiblemente son silicatos molidos de manera ultrafina y el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferiblemente se une a la superficie microporosa de las nanopartículas.
La formación de nanopartículas se conoce por las personas expertas en el ámbito. Un método es producir nanopartículas coloidales como portadores para liberación de medicamento oral por aspersión del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) bajo presión a una temperatura definida, junto con un material portador adecuado como protamina, a través de chorros, los cuales están equipados con coladores perforados, en torres fuertemente enfriadas. El resultado del enfriamiento rápido es una fase amorfa que consiste de nanopartículas. Otro método es combinar el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) con macromoléculas adecuadas en solución. Al agregar compuestos hidrofóbicos, las moléculas de solvente se separan de la solución y se produce la desolvatación . Por esta razón, la formación de partículas muy pequeñas se lleva a cabo, en donde el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se integra. Para el endurecimiento de las nanopartículas formadas se puede agregar un reticulante a la solución.
Para producir, por ejemplo, una nanopartícula lipídica sólida, el método de homogeneización a alta presión y el enfriamiento por aspersión subsecuente se pueden utilizar. Preferiblemente, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se disuelve en un solvente adecuado o en forma sub-micropartículas . Si es aplicable, se pueden agregar a la solución un vehículo lipídico y un tensioactivo . Los materiales de relleno finos de manera fina como la fase externa así como los fluidizantes y tensioactivos adicionales se pueden agregar para llenar la formulación obtenida en, por ejemplo, cápsulas tales como cápsulas de gelatina dura.
En otra modalidad preferida adicional, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se proporcionan como complejos (de inclusión) de ciclodextrina.
Las ciclodextrinas están constituidas de moléculas de azúcar que forman un anillo y que típicamente comprenden 5 o más unidades a-D-glucopiranósido las cuales están unidas vía una posición 1-4. El número típico de monómeros de azúcar conectados varía de 6 a 8 unidades. Una molécula de anillo de azúcar de seis miembros se denomina una oí-ciclodextrina . Una molécula de anillo de azúcar de siete miembros se denomina ß-ciclodextrina y una molécula de anillo de azúcar de ocho miembros se denomina ?-ciclodextrina . La forma de estos compuestos es un toroide con las aberturas más grande y la más pequeña expuestas al solvente. Debido a esta formación, la parte interna del toroide no es hidrofóbica sino considerablemente menos hidrofílica que el ambiente acuoso y por lo tanto es capaz de albergar moléculas hidrofóbicas . La parte externa del toroide es suficientemente hidrofílica para volver a las ciclodextrinas hidrosolubles .
La inclusión del ingrediente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en ciclodextrinas modifica en gran medida las propiedades físicas y químicas. En la mayor parte de los casos, el mecanismo de degradación controlada de los complejos y la liberación de medicamento resultante se basa en cambio de pH de las soluciones acuosas, lo que genera la separación de hidrógeno o enlaces iónicos entre las ciclodextrinas y las moléculas incluidas. Los medios alternativos para la ruptura de los complejos aprovechan el calentamiento o la acción de las enzimas capaces de separar enlaces OÍ-1-4 entre a-D-glucopiranósidos .
En otra modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se proporciona en forma de liposomas. Un liposoma preferiblemente está constituido de fosfolipidos y preferiblemente es de forma esférica. La cubierta de esta forma preferiblemente es de una estructural lamelar o de bicapas. Otro tipo de distribución de fosfolipidos es como una monocapa.
Los fosfolipidos comprenden moléculas con un carácter anfifilico, es decir, las moléculas tienen una parte hidrofóbica (lipofilica) y una hidrofilica (lipofóbica) . En presencia de agua, la parte hidrofilica es atraída al agua y forma una superficie orientada hacia el agua mientras que la parte hidrofóbica es repelida por el agua y forma una superficie alejándose del agua. Por lo tanto, las moléculas anfifílicas se distribuyen así mismas en uno de los tipos mencionados.
Las estructuras de bicapa preferiblemente se distribuyen en una forma esférica en donde la parte interna se rellena con una solución acuosa. Este tipo se denomina "liposoma". Las partes hidrofóbicas de las moléculas una orientada hacia la otra en la parte media de la capa y las partes hidrofílicas de las moléculas orientadas hacia las moléculas de agua fuera del liposoma. La solución acuosa dentro del liposoma es la misma que en el exterior del liposoma. Los ingredientes dispersos en esta solución acuosa, por ejemplo, los agentes farmacológicamente activos de acuerdo con la fórmula general (I), de esta manera están dentro del liposoma. Un diámetro típico de los liposomas está entre 25 nm y 1 µ??. Los más pegueños (25 nm - 200 nm) se elaboran de una bicapa única mientras que los más grandes (200 nm - 1 µp?) comprenden más cubiertas de bicapa una encima de la otra.
Las estructuras de monocapa también se distribuyen en formas esféricas. Debido al carácter anfifílico de las moléculas y a la forma esférica de las estructuras de monocapa, la parte interna de las estructuras esféricas se rellena con/se conforma por las partes hidrofóbicas de las moléculas. Estos tipos se denominan micelas. No hay solvente dentro de la estructura. En una modalidad preferida, las partes internas de las micelas contienen los agentes farmacológicamente activos de acuerdo con la fórmula general (I) .
En otra modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se proporciona en un estado micronizado. Por medio de la técnica de micronización, las partículas del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) con un diámetro a escala de nanómetro se pueden preparar. Las partículas tienen una relación grande de superficies respecto a volumen.
El molido y triturado es un método útil para obtener partículas a escala de nanometros. Las sofisticadas técnicas para la micronización incluyen RESS (expansión rápida de soluciones supercríticas ) , SAS (antisolvente supercrítico) y las PGSS (partículas de soluciones saturadas de gas) .
El método de RESS utiliza un fluido supercrítico en el que el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se disuelve bajo presión y temperatura elevadas por lo que proporciona una fase supercrítica homogénea. Después de expandir la solución a través de una boquilla, se forman partículas pequeñas.
Debido a la expansión al final de la boquilla, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) disuelto precipita como cristales y encierra cantidades pequeñas del solvente. El solvente cambia del estado de fluido supercrítico al estado normal, preferida la fase gaseosa y descompone los cristales desde el interior hacia fuera. De esta manera y debido al hecho de que los cristales chocan entre sí, se forman partículas con un diámetro a escala de nanometros.
En el método SAS, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se disuelve en un solvente preferiblemente orgánico. Se agrega un fluido supercrítico a la solución bajo presión y de esta manera es impulsada también para disolverse en el solvente. En consecuencia, el volumen del sistema completo se incrementa en la solubilidad del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) disminuye. Debido a esta solubilidad disminuida, el compuesto de acuerdo con la fórmula general (I) precipita y forma partículas que tienen un diámetro pequeño.
El método PGSS es similar al método SAS . Aquí, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se funde y se disuelve en el fundido un fluido supercrítico. Debido a la expansión a través de una boquilla, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) precipita y forma partículas a escala de nanómetros.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene : - un tensioactivo no iónico (por ejemplo CremophorMR, EL, CremophorMR RH 40, CremophorMR RH 60, succinato de d-a-tocoferol polietilenglicol 1000, polysorbate 20, polysorbate 80, SolutolMR HS 15, monooleato de sorbitán, poloxamer 407, LabrafilMR M-1944CS, LabrafilMR M-2125CS, LabrasolMR, GelucireMR 44/14, SoftigenMR 767 y ésteres de ácido mono-graso y di-graso de PEG 300, 400 ó 1750); y/o un tensioactivo aniónico (por ejemplo, KonakionMR MM, CernevitMR tal como laurilsulfato de sodio (dodecilsulfato de sodio, por ejemplo TexaponMR K12), cetilsulfato de sodio (por ejemplo Lanette EMR) , cetilestearilsulfato de sodio, estearilsulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio (docusato de sodio) ; y/o - un lipido insoluble en agua (por ejemplo aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de oliva, aceite de cacahuate, aceite de menta piperita, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de frijol de soya, aceites vegetales hidrogenados, aceite de frijol de soya hidrogenado y triglicéridos de cadena media de aceite de coco y aceite de semilla de palma) ; y/o un líquido/semisólido orgánico (por ejemplo cera de abejas, d-a-tocoferol, ácido oleico, monoglicéridos y diglicéridos de cadena media) ; y/o una ciclodextrina (por ejemplo a-ciclodextrina, ß-ciclodextrina, hidroxipropil-ß-ciclodextrina y sulfobutiléter^-ciclodextrina) ; y/o un fosfolípido (por ejemplo fosfatidilcolina de soya hidrogenado, diestearoilfosfatadilglicerol, L-a-dirairistoilfosfatidilcolina y L-a-dimiristoilfosfatidil-glicerol) .
Preferiblemente, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está dispersado molecularmente en una matriz.
En una modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está dispersado molecularmente en una matriz no cristalina .
En otra modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está dispersado molecularmente en una matriz no amorfa.
Preferiblemente, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está distribuido de manera homogénea en una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención. El contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) de dos segmentos de la forma de dosificación farmacéutica que tiene un volumen de 1.0 mm3 cada uno, se desvia uno del otro preferiblemente en no más de + 10%, de manera más preferible no más de más de ± 7.5%, de manera aún más preferible no más de + 5.0%, y de manera mucho más preferible no más de ± 2.5% y en particular no más de ± 1.0%. Cuando la forma de dosificación farmacéutica es encapsulada o recubierta con una película, los dos segmentos de la forma de dosificación farmacéutica que tienen un volumen de 1.0 mm3 cada uno son preferiblemente segmentos de núcleo, es decir, no contienen ningún medio encapsulante o recubrimiento de película, respectivamente.
Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención está caracterizada por una distribución de densidad comparativamente homogénea. Preferiblemente, las densidades de los dos segmentos de la forma de dosificación farmacéutica que tienen un volumen de 1.0 mm3 cada uno, se desvían uno del otro en no más de ± 10%, de manera más preferible no más de más de ± 7.5%, de manera aún más preferible no más de + 5.0%, de manera mucho más preferible no más de ± 2.5% y en particular no más de ± 1.0%. Cuando la forma de dosificación farmacéutica está encapsulada, los dos segmentos de la forma de dosificación farmacéutica que tienen un volumen de 1.0 mm3 son cada uno preferiblemente segmentos del núcleo, es decir, no contienen ningún medio encapsulante o recubrimiento de película.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene además un tensioactivo .
Para el propósito de la especificación, el término "tensioactivo" se refiere a cualquier compuesto que contiene por lo menos un grupo hidrofóbico y por lo menos un grupo hidrofílico. Preferiblemente, el tensioactivo contiene por lo menos un grupo hidrofóbico terminal (cola) y por lo menos un grupo hidrofilico terminal (cabeza) .
El grupo hidrofóbico preferiblemente se selecciona del grupo que consiste de hidrocarburo, alquiléter, fluorocarburo y grupos xilosano.
En una modalidad preferida, el tensioactivo contiene por lo menos un grupo alifático que comprende por lo menos tres átomos de carbono, de manera más preferible por lo menos 4 átomos de carbono, de manera aún más preferible por lo menos 6 átomos de carbono, de manera aún más preferible 6 a 30 átomos de carbono y de manera mucho más preferible 8 a 24 átomos de carbono. El grupo alifático puede ser un grupo alifático terminal o interno saturado o insaturado, ramificado o no ramificado (lineal) .
Preferiblemente, el tensioactivo contiene por lo menos un grupo que se puede derivar de un ácido graso saturado o insaturado o de un alcohol graso saturado o insaturado, grupo el cual preferiblemente es un éter, éster de ácido carboxilico o grupo éster de ácido sulfúrico. Preferiblemente, el ácido graso o alcohol graso, saturado o insaturado contiene por lo menos 6 átomos de carbono, de manera aún más preferible 6 a 30 átomos de carbono y de manera mucho más preferible 8 a 24 átomos de carbono.
En una modalidad preferida, el tensioactivo contiene por lo menos un grupo derivable de un ácido graso saturado o insaturado, preferiblemente ácido graso de 6 a 30 átomos de carbono, de manera más preferible un ácido graso de 8 a 24 átomos de carbono y de manera mucho más preferible un ácido graso de 12 a 22 átomos de carbono. Los ejemplos de ácidos grasos adecuados son ácido láurico, ácido miristico, ácido palmitico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico, ácido lignocérico, ácido 12-hidroxiesteárico, ácido oleico y ácido ricinoleico.
En otra modalidad preferida, el tensioactivo contiene por lo menos un grupo derivable de un alcohol graso saturado o insaturado, preferiblemente un alcohol graso de 6 a 30 átomos de carbono, de manera más preferible un alcohol graso de 8 a 24 átomos de carbono y de manera mucho más preferible un alcohol graso de 12 a 22 átomos de carbono. Los ejemplos para alcoholes grasos adecuados son alcohol cetilico, alcohol estearilico, 2-octildodecano-l-ol y 2-hexildecano-l-ol .
Preferiblemente, el tensioactivo tiene un peso molecular como máximo de 20,000 g/mol, de manera preferible como máximo 15,000 g/mol, de manera aún más preferible como máximo 10,000 g/mol, de manera aún más preferible como máximo 5,000 g/mol, incluso de manera más preferible como máximo 4,000 g/mol, de manera más preferible como máximo 3,000 g/mol y en particular dentro del intervalo de 100 g/mol a 2,500 g/mol.
Preferiblemente, el tensioactivo está contenido en una matriz en la cual el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está disperso, preferiblemente de modo molecular.
En una modalidad preferida, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) y el tensioactivo están distribuidos de manera homogénea e intima en una matriz de manera que la matriz no contiene segmento alguno en donde ya sea el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) esté presente en ausencia del tensioactivo o en donde el tensioactivo está presente en ausencia del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) · En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene un tensioactivo. En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene una mezcla de dos o más tensioactivos.
En una modalidad preferida, el tensioactivo actúa como un emulsificante 0/W. En otra modalidad preferida, el tensioactivo actúa como un emulsificante W/0.
Preferiblemente, la forma de dosificación farmacéutica contiene un tensioactivo que tiene un balance hidrofilico-lipofilico (HLB) de por lo menos 10 o por lo menos 11. De manera más preferible, el balance hidrofilico- lipofílico (HLB) es de por lo menos 12 o por lo menos 13. De manera más preferible, el balance hidrofilico-lipofilico (HLB) varia entre 14 y 16.
En otra modalidad preferida, el balance hidrofilico-lipofilico (HLB) del tensioactivo es por lo menos 27, de manera más preferible por lo menos 29, de manera aún más preferible por lo menos 31, de manera aún más preferible por lo menos 33, incluso de manera más preferible por lo menos 35, de manera más preferible por lo menos 37 y en particular por lo menos 39.
Preferiblemente, el balance hidrofílico-lipofilico (HLB) del tensioactivo es como máximo 30, de manera más preferible como máximo 28, de manera aún más preferible como máximo 26, de manera aún más preferible como máximo 24, incluso de manera más preferible como máximo 22, de manera más preferible como máximo 20 y en particular como máximo 18.
En una modalidad preferida, el valor HLB del tensioactivo está dentro del intervalo de 10 ± 3.5, de manera más preferible 10 ± 3, de manera aún más preferible 10 + 2.5, de manera aún más preferible 10 + 2, incluso de manera más preferible 10 + 1.5, de manera más preferible 10 ± 1, y en particular 10 ± 0.5. En otra modalidad preferida, el valor HLB del tensioactivo está dentro del intervalo de 12 ± 3.5, de manera más preferible 12 + 3, de manera aún más preferible 12 ± 2.5, de manera aún más preferible 12 ± 2, incluso de manera más preferible 12 ± 1.5, de manera más preferible 12 + 1, y en particular 12 ± 0.5. En otra modalidad preferida adicional, el valor HLB del tensioactivo está dentro del intervalo de 14 ± 3.5, de manera más preferible 14 ± 3, de manera aún más preferible 14 ± 2.5, de manera aún más preferible 14 ± 2, incluso de manera más preferible 14 + 1.5, de manera más preferible 14 ± 1, y en particular 14 ± 0.5. En otra modalidad preferida, el valor HLB del tensioactivo está dentro del intervalo de 15 ± 3.5, de manera más preferible 15 ± 3, de manera aún más preferible 15 ± 2.5, de manera aún más preferible 15 ± 2, incluso de manera más preferible 15 ± 1.5, de manera más preferible 15 + 1, y en particular 15 + 0.5. En otra modalidad preferida adicional, el valor HLB del tensioactivo está dentro del intervalo de 16 ± 3.5, de manera más preferible 16 ± 3, de manera aún más preferible 16 + 2.5, de manera aún más preferible 16 + 2, incluso de manera más preferible 16 ± 1.5, de manera más preferible 16 ± 1, y en particular 16 ± 0.5. En otra modalidad preferida, el valor HLB del tensioactivo está dentro del intervalo de 18 ± 3.5, de manera más preferible 18 ± 3, de manera aún más preferible 18 + 2.5, de manera aún más preferible 18 ± 2, incluso de manera más preferible 18 ± 1.5, de manera más preferible 18 ± 1, y en particular 18 ± 0.5.
El tensioactivo puede ser iónico, anfotérico o no iónico.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene un tensioactivo iónico, en particular un tensioactivo aniónico.
Los tensioactivos aniónicos adecuados incluyen, pero no se limitan a ásteres de ácido sulfúrico tal como laurilsulfato de sodio (dodecilsulfato de sodio, por ejemplo TexaponMR K12) , cetilsulfato de sodio (por ejemplo Lanette EMR) , cetilestearil sulfato de sodio, estearilsulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio (docusato de sodio) ; y las sales correspondientes de potasio o calcio de los mismos.
Preferiblemente, el tensioactivo aniónico tiene la fórmula general (Il-a) CnH2n+iO-S03" M+ (Il-a) en donde n es un número entero de 8 a 30, preferiblemente 10 a 24, de manera más preferible 12 a 18; y M se selecciona de Li4, Na+, K+, NH4+ 1/2 g2+ y 1/2 Ca2+.
Los tensioactivos aniónicos adecuados adicionales incluyen sales de ácido cólico que incluyen glicolato de sodio (por ejemplo KonakionMR , CernevitMR) , taurocolato de sodio y las sales correspondientes de potasio o amonio.
En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica contiene un tensioactivo no iónico. Los tensioactivos no iónicos adecuados, incluyen, pero no se limitan a: alcoholes grasos que pueden ser lineales o ramificados tales como alcohol cetilico, alcohol estearilico, alcohol cetilestearilico, 2-octildodecano-l-ol y 2-hexildecano-l-ol ; esteróles, tales como colesterol; ásteres de ácido graso parcial de sorbitan tal como monolaurato de sorbitan monopalmotato de sorbitan, monoestearato de sorbitan, triestearato de sorbitan, monooleato de sorbitan, sesquioleato de sorbitan y triolato de sorbitan; ásteres de ácido graso parcial de polioxietilensorbitan (ásteres de ácido graso de polioxietilensorbitan) , preferiblemente el monoéster de ácido graso de polioxietilensorbitan, un diéster de ácido graso de polioxietilensorbitan o un triéster de ácido graso de polioxietilensorbitan; por ejemplo ásteres mono, y tri-laurilico, palmitílico, estearilico y oleilico tales como el tipo conocido bajo el nombre "polysorbat" y disponible comercialmente bajo el nombre comercial "Tween" que incluye TweenMR 20 [monolaurato de polioxietilen (20) sorbitan] , TweenMR 21 [monolaurato de polioxietilen ( ) sorbitan] , TweenMR 40 [monopalmitato de polioxietilen (20) sorbitan] , TweenMR 60 [monoestearato de polioxietilen (20) sorbitan] , TweenMR 65 [triestearato de polioxietilen (20) sorbitan] , TweenMR 80 [monooleato de polioxietilen (20) sorbitan] , TweenMR 81 [monooleato de polioxietilen (5) sorbitan] y TweenMR 85 [trioleato de polioxietilen (20) sorbitan] ; preferiblemente un monoéster de ácido graso de polioxietilensorbitan de acuerdo con la fórmula general (Il-b) leno—CH3 (H-b) en donde (w+x+y+z) está dentro del intervalo de 15 a 100, preferiblemente de 16 a 80, de manera más preferible 17 a 60, de manera aún más preferible 18 a 40 y de manera mucho más preferible 19 21; y alquileno es un grupo alquileno opcionalmente saturado que comprende de 6 a 30 átomos de carbono, de manera más preferible 8 a 24 átomos de carbono y de manera mucho más preferible 10 a 16 átomos de carbono; ásteres de ácido graso de polioxietielnglicerol tales como mezclas de monoésteres, diésteres y triésteres de glicerol y diésteres y monoésteres de macrogoles que tienen pesos moleculares dentro del intervalo de 200 a 4000 g/mol, por ejemplo glicerolcaprilocaprato de macrogol, glicerolaurato de macrogol, glicerolococoato de macrogol, glicerolinoleato de macrogol, 20-glicerolmonoestearato de macrogol, 6-glicerolcaprilocaprato de macrogol, glicerololeato de marogol; glicerolestearato de macrogol, glicerolhidroxiestearato de macrogol (por ejemplo, CremophorMR RH 40) y glicerolrizinoleato de macrogol (por ejemplo CremophorMR EL) ; ásteres de ácido graso de polioxietileno, el ácido graso preferiblemente tiene de aproximadamente 8 a aproximadamente 18 átomos de carbono, por ejemplo oleato de macrogol, estearato de macrogol, 15-hidroxiestearato de macrogol, ésteres de polioxietileno de ácido 12-hidroxiesteárico tales como el tipo conocido y disponible comercialmente bajo el nombre comercial "Solutol HS 15"; preferiblemente de acuerdo con la fórmula general (II-c) CH3CH2- (OCH2CH3)n-0-CO- (CH2)mCH3 (II-c) en donde n es un número entero de 6 a 500, preferiblemente de 7 a 250, de manera más preferible de 8 a 100, de manera aún más preferible 9 a 75, de manera aún más preferible 10 a 50, incluso de manera más preferible 11 a 30, de manera más preferible 12 a 25 y en particular 13 a 20; y en donde m es un número entero de 6 a 28; de manera más preferible 6 a 26, de manera aún más preferible 8 a 24, de manera aún más preferible 10 a 22, incluso de manera más preferible 12 a 20, de manera más preferible 14 a 18 y en particular 16; éteres de alcohol graso de polioxietileno, por ejemplo cetilesteariléter de macrogol, lariléter de macrogol, oleiléter de macrogol, esteariléter de macrogol; copolimeros de bloque de polioxipropileno-polioxietileno (poloxameros) ; ásteres de ácido graso de sacarosa; por ejemplo diestearato de sacarosa, dioleato de sacarosa, dipalmitato de sacarosa, monoestearato de sacarosa, monooleato de sacarosa, monopalmitato de sacarosa, monomiristato de sacarosa y monolaurato de sacarosa; ésteres de ácido graso de poliglicerol, por ejemplo oleato de poliglicerol; ésteres de polioxietileno de succinato de a-tocoferilo, por ejemplo PEG-1000-succinato de D-a-tocoferilo (TPGS) ; glicéridos poliglucolizados tales como los tipos conocidos y disponibles comercialmente bajo los nombres comerciales "Gelucire 44/14", "Gelucire 50/13" y "Labrasol"; productos de reacción de un aceite de ricino natural o hidragenado y óxido de etileno tal como los diversos tensioactivos líquidos conocidos y disponibles comercialmente bajo el nombre comercial "Cremophor"; y ésteres de ácido graso parcial de alcoholes multifuncionales tales como ésteres de ácido graso de glicerol, por ejemplo ésteres mono y tri-laurílico, palmitírico, estearílico y oleilíco, por ejemplo monoestearato de glicerol, monooleato de glicerol, por ejemplo monooletato 40 de glicerilo, conocido y disponible comercialmente bajo el nombre comercial "peceol"; dibehenato de glicerol, diestearato de glicerol, monolinoleato de glicerol; monoestearato de etilenglicol, monopalmitoestearato de etilenglicol, y monoestearato de pentaeritritol .
Los tensioactivos preferidos especialmente de esta clase que están contenidos en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención son tensioactivos no iónicos que tienen un balance hidrofilico-lipofílico (HLB) de por lo menos 10, en particular tensioactivos no iónicos que tienen un valor HLB de por lo menos 12, de manera más particular tensioactivos no iónicos que tienen un valor HLB dentro de 14 y 16. Los ejemplos de este tipo de tensioactivos son los tensioctivos incluidos antes "TweenMR 80" y "SolutolMR HS 15".
SolutolMR HS-15 es una mezcla de 12-hidroxiestearato de polietilenglicol 660 y polietilenglicol . Es una pasta blanca a temperatura ambiente que se vuelve líquida a aproximadamente 30 °C y tiene un HLB de aproximadamente 15.
TweenMR 80 [monooleato de polioxietilen (20) sorbitan] es líquido a temperatura ambiente y tiene una viscosidad de 375-480 mPa-s y tiene un HLB de aproximadamente 15.
En una modalidad preferida, el contenido del tensioactivo es de por lo menos 0.001% en peso o por lo menos 0.005% en peso, de manera más preferible por lo menos 0.01% en peso o por lo menos 0.05% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 0.1% en peso, por lo menos 0.2% en peso o por lo menos 0.3% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 0.4% en peso, por lo menos 0.5% en peso o por lo menos 0.6% en peso y en particular por lo menos 0.7% en peso, por lo menos 0.8% en peso, por lo menos 0.9% en peso o por lo menos 1.0% en peso, en base en el peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
En otra modalidad preferida, particularmente cuando la forma de dosificación farmacéutica contiene un núcleo encapsulado, el contenido del tensioactivo es de por lo menos 10% en peso, de manera más preferible por lo menos 15% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 20% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 25% en peso y en particular por lo menos 30% en peso, en base en el peso total de la composición que forma el núcleo. En una modalidad preferida, el contenido del tensioactivo varia preferiblemente de 0.1% en peso a 95% en peso, de manera más preferible de 1% en peso a 95% en peso, de manera aún más preferible de 5% en peso a 90% en peso, de manera aún más preferible de 10% en peso a 80% en peso, de manera más preferible de 20% en peso a 70% en peso y en particular de 30% en peso a 75% en peso, en base en el peso total de la composición que forma el núcleo.
En una modalidad preferida particular, la forma de dosificación farmacéutica contiene un tensioactivo que tiene un valor HLB de por lo menos 10 en una cantidad de por lo menos 0.001% en peso, en base en el peso total de la forma de dosificación farmacéutica; y/o la forma de dosificación farmacéutica contiene 0.01% a 95% del agente (A) farmacológicamente activo; y/o la forma de dosificación farmacéutica tiene un peso dentro del intervalo de 0.1 mg a 2,000 mg; y/o la forma de dosificación farmacéutica contiene un polímero con un peso molecular dentro del intervalo de 1,000 g/mol a 15 millones g/mol; y/o la forma de dosificación farmacéutica es para administración oral; y/o la forma de dosificación farmacéutica contiene el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en una dosis desde 10 µg hasta 50 µ? o desde 300 µg a 500 µg; y/o la forma de dosificación farmacéutica proporciona liberación inmediata del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) in vitro, de acuerdo con Ph. Eur; y/o tmax está dentro del intervalo de 0.5 a 16 h; y/o la relación AUC0-t/dosis está dentro del intervalo de 0.5 a 16.5 h/m3; y/o la relación Cmax/dosis está dentro del intervalo de 0.06 a 1.69 nf3.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención, particularmente cuando contiene el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en forma de una solución sólida, es decir, dispersada molecularmente en una matriz sólida, puede contener además por lo menos un material de matriz. Preferiblemente, el material de matriz comprende un polímero que se selecciona del grupo que consiste de polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona-acetato de polivinilo, derivados de celulosa, preferiblemente ésteres de celulosa o éteres de celulosa tales como, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, acetato y succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa polimetacrilatos, óxidos de polietileno, polietilenglicoles y cualquier combinación de los mismos. Los ejemplos preferidos de polivinilpirrolidona se comercializan como KollidonMR 90 y los ejemplos de copolimero de vinilpirrolidona-acetato de polivinilo se comercializan como KollidonMR VA64.
Para los propósitos de la especificación, "dispersado molecularmente en una matriz sólida", por ejemplo en un polímero, significa que una porción sustancial del contenido total del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está presente en forma no cristalina, es decir, no proporciona reflejos de rayos X. Preferiblemente, el contenido del agente farmacológicamente activo no cristalino de acuerdo con la fórmula general (I) es por lo menos 60% en peso, de manera más preferible por lo menos 65% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 70% en peso, de manera aún más preferible por lo menos 75% en peso, incluso de manera más preferible por lo menos 80% en peso, de manera más preferible por lo menos 85% en peso y en particular por lo menos 90% en peso, en base en el contenido total del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) .
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene un polímero con un peso promedio de peso molecular preferiblemente de por lo menos 50,000 g/mol, de manera más preferible de por lo menos 100,000 g/mol, de manera aún más preferible de por lo menos 250,000 g/mol, de manera aún más preferible de por lo menos 500,000 g/mol, de manera mucho más preferible por lo menos 750,000 g/mol y de manera particular por lo menos 800, 000 g/mol.
En otra modalidad preferida la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene un polímero con un peso promedio de peso molecular preferiblemente de por lo menos 5000 g/mol, de manera más preferible pro lo menos 10,000 g/mol, de manera aún más preferible por lo menos 20,000 g/mol, de manera aún más preferible por lo menos 30,000 g/mol, incluso de manera más preferible por lo menos 40,000 g/mol, de manera más preferible por lo menos 50,000 g/mol y en particular dentro del intervalo de 50,000 g/mol a 250,000 g/mol.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene al agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en forma de una solución sólida, es decir, dispersada molecularmente en una matriz sólida, en donde la matriz comprende uno o más polímeros y en donde el contenido de uno o varios de los polímeros está dentro del intervalo de 25 ± 22.5% en peso, de manera más preferible 25 ± 20% en peso, de manera aún más preferible 25 ± 17.5% en peso, de manera aún más preferible 25 ± 15% en peso, e incluso de manera más preferible 25 ± 12.5% en peso, de manera mucho más preferible 25 ± 10% en peso y en particular 25 ± 7.5% en peso, en base en el peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en forma de una solución sólida, es decir, dispersada molecularmente en una matriz sólida, en donde la matriz comprende uno o más polímeros y en donde el contenido de uno o varios de los polímeros está dentro del intervalo de 50 ± 22.5% en peso, de manera más preferible 50 + 20% en peso, de manera aún más preferible 50 ± 17.5% en peso, de manera aún más preferible 50 ± 15% en peso, e incluso de manera más preferible 50 ± 12.5% en peso, de manera más preferible 50 + 10% en peso y en particular 50 ± 7.5% en peso, en base en el peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
En otra modalidad preferida adicional, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene al agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en forma de una solución sólida, es decir, dispersada molecularmente en una matriz sólida, en donde la matriz comprende uno o más polímeros y en donde el contenido de uno o varios de los polímeros está dentro del intervalo de 75 ± 22.5% en peso, de manera más preferible 75 ± 20% en peso, de manera aún más preferible 75 + 17.5% en peso, de manera aún más preferible 75 ± 15% en peso, incluso de manera más preferible 75 ± 12.5% en peso, de manera más preferible 75 ± 10% en peso y en particular 75 ± 7.5% en peso, en base en el peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene un polímero el cual comprende unidades repetidas derivadas de vinilpirrolidonas . En otra modalidad preferida el polímero comprende unidades monoméricas derivadas de acetatos de vinilo. Preferiblemente, el polímero es un copolímero que comprende unidades repetidas derivadas de vinilpirrolidonas y unidades repetidas derivadas de acetatos de vinilo, en donde la relación en peso de unidades repetidas derivadas de vinilpirrolidonas: unidades repetidas derivadas de acetatos de vinilo preferiblemente es como máximo 10:1, de manera más preferible como máximo 4.5:1, de manera aún más preferible como máximo 4:1, de manera mucho más preferible como máximo 2:1 y en particular como máximo 1.5:1.
En una modalidad preferida, la relación en peso relativa del polímero en relación al agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención varía de 1:1 a 70:1, de manera más preferible de 2:1 a 50:1, de manera aún más preferible de 3:1 a 40:1, de manera mucho más preferible de 3.5:1 a 30:1 y en particular de 4:1 a 19:1. Preferiblemente, la relación en peso relativa del polímero relacionada con el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es de por lo menos 3:1 o por lo menos 4:1, de manera más preferible por lo menos 5:1 o por lo menos 6:1, de manera aún más preferible por lo menos 7:1 o por lo menos 8:1, de manera aún más preferible por lo menos 9:1 o por lo menos 10:1, incluso de manera más preferible por lo menos 11:1 o por lo menos 12:1, de manera más preferible 13:1 o por lo menos 14:1 y en particular por lo menos 15:1 o por lo menos 16:1.
En una modalidad preferida, la relación en peso del polímero, especialmente de polivinilpirrolidona en relación al agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención varía de 1:1 a 70:1, de manera más preferible de 2:1 a 45:1, de manera aún más preferible de 3:1 a 20:1, de manera más preferible de 3.5:1 a 10:1 y en particular de 4:1 a 5:1.
En otra modalidad preferida, al relación en peso relativa del polímero, especialmente del copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo en relación al agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención varía de 1:1 a 70:1, de manera más preferible de 2:1 a 55:1, de manera aún más preferible de 4:1 a 40:1, de manera más preferible de 10:1 a 25:1 y en particular de 15:1 a 25:1.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención, particularmente cuando contiene el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en forma de una solución sólida, es decir, dispersada molecularmente en una matriz sólida, puede contener además por lo menos un tensioactivo que se selecciona del grupo que contiene ésteres de ácido graso parcial de polioxietilensorbitan (ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitan) , preferiblemente un monoéster de ácido graso de polioxietilensorbitan, un diéster de ácido graso de polioxietilensorbitan o un triéster de ácido graso de polioxietilensorbitan; ésteres de ácido sulfúrico o las sales alcalinas o alcalinotérreas de los mismos; y poloxámeros .
En una modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene un tensioactivo con un peso promedio de peso molecular de preferiblemente por lo menos 500 g/mol, de manera más preferible por lo menos 1,000 g/mol, de manera aún más preferible por lo menos 2,500 g/mol, de manera aún más preferible por lo menos 5,000 g/mol, de manera más preferible por lo menos 7,000 g/mol y particularmente por lo menos 8,000 g/mol.
En otra modalidad preferida, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene un tensioactivo con un peso promedio de peso molecular de preferiblemente por lo menos 100 g/mol, de manera más preferible por lo menos 250 g/mol, de manera aún más preferible por lo menos 500 g/mol, de manera aún más preferible por lo menos 750 g/mol, de manera más preferible por lo menos 1,000 g/mol y particularmente por lo menos 1,250 g/mol.
En otra modalidad preferida, la forma de dosificación de acuerdo con la invención contiene un tensioactivo, preferiblemente (monooleato de polioxietilen (20) sorbitan] o un copolimero de bloque de polioxietileno-polioxipropileno, en un contenido de preferiblemente 0.5% en peso a 80% en peso, de manera más preferible 1.5% en peso a 60% en peso, de manera aún más preferible 2.5% en peso a 50% en peso, de manera aún más preferible, 3.0% en peso a 40% en peso, de manera más preferible 3.5% en peso a 20% en peso, y en particular 4% en peso a 10% en peso, en base en el peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
La modalidad preferida A1 a A20 de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención, se resumen en la tabla a continuación: en donde "nat" se refiere a la naturaleza química del ingrediente; "reí" se refiere a la proporción en peso relativa del ingrediente con respecto a los otros dos ingredientes; X1 significa el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) o una sal fisiológicamente aceptable del mismo; X2 significa el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) o una sal fisiológicamente aceptable del mismo; X3 significa ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3'H-espiro [ciclohexan-1, 1' -pirano- [3, 4, b] indol] -4-amina, o ( Ir, r) -6' -fluoro-N-metil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexan-1, 1' -pirano [ 3, 4 , b] -indol] -4-amina, o una sal fisiológicamente aceptable de la misma; Y1 significa un polímero que se selecciona del grupo que consiste de polivinilpirrolidona, copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, derivados de celulosa, preferiblemente ésteres de celulosa o éteres de celulosa, polimetacrilatos, óxidos de polietileno, polietilenglicoles y cualquier combinación de los mismos; Y2 significa un copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo; Y3 significa copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo que tienen un peso promedio de peso molecular dentro del intervalo desde 40,000 hasta 250,000 g/mol; Z1 significa tensioactivo no iónico con un valor HLB de 10-20; Z2 significa un tensioactivo que se selecciona del grupo que consiste de ésteres de ácido graso parcial de polioxietilensorbitan; Z3 significa un tensioactivo de acuerdo con la fórmula general (Ilb) .
Por ejemplo, de acuerdo con la tabla anterior, la modalidad A9 se relaciona con un agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (?') o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, un copolimero de vinilpirrolidona y un acetato de polivinilo y un tensioactivo que se selecciona del grupo de polisorbitanes, en donde la relación en peso es 2:38:5.
Un aspecto adicional de la invención se relaciona con una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención como se describe en lo anterior para uso en el tratamiento de dolor.
Un aspecto adicional de la invención se relaciona con un método para tratar dolor que comprende la administración dos veces al día, una vez al dia o menos frecuentemente, preferiblemente por vía oral de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención a un sujeto en necesidad del mismo.
Preferiblemente, el dolor se selecciona de dolor agudo, visceral, neuropático o crónico.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención pero no se deben considerar como limitantes de su alcance. " Procedimiento general para preparar la solución sólida de acuerdo con la invención El ingrediente farmacéutico activo (API) , es decir, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) y un polímero se dispersan en diclorometano en un matraz. En algunos casos se agrega un tensioactivo . El matraz se calienta y se somete a ultrasonido con el fin de disolver apropiadamente los ingredientes. Cuando es aplicable, la solución se filtra a través de un filtro de vidrio sinterizado con el fin de eliminar trazas de material no disuelto. El solvente se evapora por medio de un evaporador giratorio a una temperatura de 60°C. El residuo sólido se seca adicionalmente bajo alto vacio durante la noche. El material secado se transfiere a un frasco de vidrio sellado paira el análisis para contenido amorfo mediante la utilización de XRPD y DSC. El comportamiento de disolución se analiza en HC1 0.1N.
EJEMPLO 1: Siguiendo el procedimiento general, se preparan soluciones sólidas que tienen las siguientes composiciones: La figura 1 muestra el perfil de liberación del API. El eje de las abscisas se refieren al tiempo en minutos y el eje de las ordenadas se refiere a la cantidad de API disuelto, en por ciento, en relación a la cantidad total de API contenido originalmente en la forma de dosificación .
Se vuelve evidente de la figura 1 que la solución sólida que contiene Kollidon VA64/Tween 80 en una relación de 1:19 de API y el polímero (ejemplo 1-E) muestra una tasa de disolución sustancialmente mayor que cualquiera de las otras formulaciones (ejemplos 1-A a 1-D) . Aproximadamente 90% de API se ha disuelto en los primeros 30 minutos. Pluronic F68 para la formulación con Kollidon 90 (1:4) resulta en una disminución sustancial en la tasa de disolución. Pluronic F68 es un tensioactivo de copolímero de bloque difuncional que termina en grupos hidroxilo primarios y que tiene un valor HLB de >24.
EJEMPLO 2: Siguiendo el procedimiento general y en analogía con el ejemplo 1, se prepararon soluciones sólidas que tienen las siguientes composiciones.
La figura 2 muestra el perfil de liberación de API. El eje de las abscisas se refiere al tiempo en minutos y el eje de las ordenadas se refiere a la cantidad de API disuelto, en por ciento, en relación a la cantidad total de API contenido originalmente en la forma de dosificación.
Se vuelve evidente de la figura 2 que la formulación que contiene Tween 80 proporciona una liberación más rápida con un alto grado de disolución mientras que la ausencia del tensioactivo reduce la tasa de disolución; en ausencia de tensioactivo (ejemplo 2-B) , el grado total de disolución es de solo 55% en comparación con la formulación que contiene Tween 80 (ejemplo 2-C) .
EJEMPLO 3: estabilidad de almacenamiento de una solución sólida se probó bajo diversas condiciones y se analizó utilizando XRPD. La solución sólida se preparó de acuerdo con los ejemplos 1 y 2 y tiene la siguiente composición: Las dosis unitarias de la formulación combinada se suministran como relleno en cápsulas de gelatina dura de tamaño 0. Las formulaciones encapsuladas se almacenan a 25°C y 60% de humedad relativa (h.r.) a 30°C y 65% de humedad relativa, respectivamente. Después de periodos de tiempo predeterminado de 1, 2 y 4 semanas, las cápsulas se separan del almacenamiento y se analizan.
La solución sólida de API, especialmente la formulación con API:V64 en una relación de 1:19 mostró ser físicamente estable con respecto a un período de tiempo de 4 semanas a 25°C y 30°C, demostrado vía XRPD.
La figura 3 muestra el resultado XRPD de la solución sólida de API en tiempo cero.
La figura 4 y la figura 5 muestran el resultado después de 4 semanas de almacenamiento a 25 °C y 60% de humedad relativa y a 30°C y 65% de humedad relativa, respectivamente .
Resulta evidente de las figura 3, de la figura 4 y de la figura 5 que el medicamento tiene naturaleza amorfa o por lo menos semi-amorfa.
EJEMPLO 4: Se llevaron a cabo estudios clínicos para determinar la eficacia analgésica y tolerabilidad de dosis únicas del compuesto de acuerdo con la fórmula (I'b) (200 yg) , 400 pg y 600 ]ig, en base en la cantidad de la base libre; solución oral hemicitrato del compuesto (I'b) en Macrogol 400) en comparación con la de morfina (60 mg, forma liberada controlada) y placebo en pacientes con dolor postquirúrgico agudo después de cirugía ortopédica (extirpación de juanete) .
Para este propósito 258 pacientes de los dos sexos se incluyeron en un ensayo clínico tipo doble ciego, controlado por placebo, aleatorizado en grupos paralelos. Los grupos de tratamiento estaban bien equilibrados con respecto a las características demográficas de valores iniciales con un ligero desequilibrio en cuanto a dolor inicial y raza.
Después de la cirugía todos los pacientes fueron tratados inicialmente con anestesia postquirúrgica local por medio de bloqueo poplíteo. Debido a la cinética diferente del compuesto de acuerdo con la fórmula (I'b) y la. morfina, los pacientes después se trataron ya sea con uno de los dos medicamentos o con placebo con tiempos ligeramente diferentes: Una hora antes de que se detuviera el bloqueo poplíteo, los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente y parte de los mismos se dosificaron con una dosis única del compuesto de acuerdo con la fórmula (I'b) (200 µg, 400 µg o 600 pg) o placebo mientras los otros recibieron morfina o placebo dos horas después de que se detuvo el bloqueo poplíteo.
El criterio de valoración de determinación de eficacia primaria fue la intensidad de dolor absoluto durante un período de 24 horas. La intensidad del dolor se midió utilizando una escala de clasificación numérica (NRS) de 11 puntos. En cada punto en el tiempo los pacientes se les instruyó para evaluar su intensidad de dolor en ese momento, en relación a la escala de clasificación numérica de 11 puntos. Una calificación de cero representa ausencia de dolor y una calificación de 10 representa el peor dolor posible. Las determinaciones de dolor programadas perdidas para los pacientes se introdujeron con la última observación realizada posterior (LOCF) . Los valores NRS promediados resultantes durante el período de 24 horas se muestran en la figura 6.
La suma de diferencias de intensidad de dolor sobre diferentes periodos de tiempo se analizaron usando un modelo de análisis de covarianza (ANCOVA) con factores para el tratamiento y sitio y la calificación de intensidad de dolor de valor inicial (utilizando la calificación NRPS de intensidad de dolor) . Se incluyeron únicamente sujetos con intensidad de dolor de valor inicial sin pérdida. Un resumen de los análisis para el periodo de 2 a 10 horas se presenta en la tabla siguiente. n media de SE media de LS SE valor P LS Aplacebo placebo 45 49.13 2.85 compuesto (l'b) 200 52 46.05 2.78 -3.08 3.49 0.3776 compuesto (l'b) 400 pg 47 35.28 2.81 -13.85 3.57 0.0001 compuesto (l'b) 600 pg 55 35.15 2.67 -13.98 3.45 <0.0001 morfina, liberación 49 42.01 2.83 -7.12 3.54 0.0454 controlada, 60 mg Media de LS: medias de mínimos cuadrados SE: error estadístico Los valores p resultantes se resumen en la siguiente tabla valores p (suma de 2-6 h 2-10 h 2-12 h 2-14 h 2-18 h 2-24 h diferencias de intensidad de dolor) compuesto (l'b) 200 pg 0.4514 0.3776 0.3387 0.3427 0.3205 0.2923 compuesto (l'b) 400 pg 0.0009 0.0001 <0.0001 0.0001 0.0005 0.0008 compuesto (l'b) 600 pg 0.0009 <0.0001 <0.0001 <0.0001 <0.0001 0.0001 morfina, liberación 0.4664 0.0454 0.0084 0.0036 0.0014 0.0005 controlada, 60 mg En consecuencia, en el parámetro primario, se observó una diferencia estadísticamente significativa entre grupos que habían recibido una dosis de 400 µ? o 600 g del compuesto (I'b) y los grupos placebo, mientras que no se observó diferencia estadísticamente significativa para los grupos que recibieron una dosis de 200 yg del compuesto (I'b).
Las siguientes dos tablas resumen los eventos adversos que surgieron durante el tratamiento (TEAE) experimentados por los cinco grupos de tratamiento.
TEAE: evento adverso que surge del tratamiento; SAE: evento adverso grave 100% = número total de sujetos en el grupo de tratamiento correspondiente ASAT: aspartato aminotransferasa Se vuelve evidente de las tablas anteriores que la totalidad de los cuatro tratamientos activos son bien tolerados bajo estas circunstancias y que los eventos adversos que se mostraron más frecuentemente concuerdan con lo que se esperaba a partir de agonistas de receptor µ-opioide. Para el grupo de pacientes que han sido tratados con el compuesto (I'b), la incidencia de eventos adversos aumentó con la dosis y a una dosis de 600 µg la incidencia de eventos adversos fue comparable con la del grupo de pacientes tratados con morfina.
Ejemplos proféticos Los ejemplos proféticos de las formas de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención se proporcionan en lo siguiente. Sus composiciones se pretende que sean ejemplares y debe entenderse que los ingredientes, las cantidades de los mismos y el procedimiento para obtener la forma de dosificación pueden variar.
En analogía con los ejemplos 1, 2 y 3, se pueden preparar las siguientes composiciones (soluciones sólidas) de acuerdo con el procedimiento general.
E.TEMPLO PROFETICO 1: E¿TEMPLO PROFETICO 2:

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Forma de dosificación farmacéutica para administración dos veces al día, una vez al día o con menor frecuencia, que contiene un agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) : (I) en donde R es -H o -CH3, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, y la cual libera, de acuerdo con Ph. Eur. bajo condiciones in vitro en 900 mi de jugo gástrico artificial a pH 1.2 y 37 + 0.5°C después de 30 minutos, de acuerdo con el método de paleta con inmersor á 100 rpm por lo menos 50% en peso del agente farmacológicamente activo, en base en la cantidad total del agente farmacológicamente activo contenido originalmente en la forma de dosificación farmacéutica; y la cual comprende un material de matriz polimérico sólido en el cual se dispersa el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) ·
2. La forma de dosificación farmacéutica como se describe en la reivindicación 1, la cual comprende un polímero que se selecciona del grupo que consiste de polivinilpirrolidona, copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de polivinilo, derivados de celulosa, polimetacrilatos, óxidos de polietileno, polietilenglicoles y cualquier combinación de los mismos.
3. Forma de dosificación farmacéutica como se describe en la reivindicación 1 ó 2, la cual comprende además un tensioactivo.
4. Forma de dosificación farmacéutica como se describe en la reivindicación 3, en donde el tensioactivo tiene un valor HLB de por lo menos 10; y/o el contenido del tensioactivo es de por lo menos 0.001% en peso, en base en el peso total de la forma de dosificación farmacéutica
5. Forma de dosificación farmacéutica como se describe en la reivindicación 3 ó 4, en donde el tensioactivo se selecciona del grupo que consiste de ésteres de ácido graso de polioxietileno, ésteres de ácido graso parcial de polioxietilensorbitán y ésteres de ácido sulfúrico .
6. Forma de dosificación farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) tiene una estereoquímica de acuerdo con la fórmula general (I1) en donde R se define como la reivindicación 1.
1. Forma de dosificación farmacéutica como se describe con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) es (Ir, 4r) -6 ' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9 ' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexan-1,1' -pirano [3, 4 ,b] indol] - -amina, ( Ir, 4r) -6 ' -fluoro-N-metil-4-fenil-4 ' , 9 ' -dihidro-31 H-espiro [ciclohexan-1, 1 ' -pirano- [3, 4, b] indol] -4-amina, o una sal fisiológicamente aceptable de la misma.
8. Forma de dosificación farmacéutica como se describe con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, la cual libera, bajo condiciones in vitro en 900 mi de jugo gástrico artificial a pH 1.2, después de 30 minutos por lo menos 80% en peso del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en base en la cantidad total del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I), contenido originalmente en la forma de dosificación.
9. Forma de dosificación farmacéutica como se describe con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, la cual contiene el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en una dosis de 10 µg a 50 g o de 300 µg a 500 µg.
10. Forma de dosificación farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde: el parámetro farmacocinético tmax está dentro del intervalo de 0.5 a 16 h; y/o la relación del parámetro farmacocinético AUCo-t/dosis está dentro del intervalo de 0.3 a 20 h/m3; y/o la relación del parámetro farmacocinético Cmax/dosis está dentro del intervalo desde 0.04 a 2.00 m"3.
11. La forma de dosificación farmacéutica como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para uso en el tratamiento de dolor.
12. La forma de dosificación farmacéutica como se describe en la reivindicación 11, en donde el dolor se selecciona de dolor agudo, visceral, neuropático o crónico.
MX2013001114A 2010-08-04 2011-08-04 Forma de dosificacion farmaceutica que comprende 6'-fluoro-(n-metil- o n,n-dimetil-)-4-fenil-4', 9'-dihidro-3'h-espiro[ciclohexan-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina . MX345068B (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37064310P 2010-08-04 2010-08-04
EP10008116 2010-08-04
PCT/EP2011/003909 WO2012016699A2 (en) 2010-08-04 2011-08-04 Pharmaceutical dosage form comprising 6'-fluoro-(n-methyl- or n,n-dimethyl-)-4-phenyl-4,9'-dihydro-3'h-spiro[cylohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
MX2013001114A true MX2013001114A (es) 2013-03-12
MX345068B MX345068B (es) 2017-01-16

Family

ID=43481034

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2013001114A MX345068B (es) 2010-08-04 2011-08-04 Forma de dosificacion farmaceutica que comprende 6'-fluoro-(n-metil- o n,n-dimetil-)-4-fenil-4', 9'-dihidro-3'h-espiro[ciclohexan-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina .

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP2600839B1 (es)
JP (1) JP5792300B2 (es)
KR (1) KR101828768B1 (es)
CN (1) CN103179953A (es)
AR (1) AR082560A1 (es)
AU (1) AU2011287956B2 (es)
BR (1) BR112013002714A2 (es)
CA (1) CA2804878C (es)
CL (1) CL2012003582A1 (es)
CO (1) CO6640315A2 (es)
CY (1) CY1119887T1 (es)
DK (1) DK2600839T3 (es)
EC (1) ECSP13012419A (es)
ES (1) ES2665344T3 (es)
HR (1) HRP20180143T1 (es)
HU (1) HUE035543T2 (es)
IL (1) IL223880A (es)
LT (1) LT2600839T (es)
MX (1) MX345068B (es)
NZ (1) NZ604735A (es)
PE (1) PE20131107A1 (es)
PL (1) PL2600839T3 (es)
PT (1) PT2600839T (es)
RS (1) RS57027B1 (es)
RU (1) RU2582390C2 (es)
SI (1) SI2600839T1 (es)
WO (1) WO2012016699A2 (es)
ZA (1) ZA201300038B (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6673924B2 (ja) 2015-01-23 2020-03-25 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 肝機能障害および／または腎機能障害を有する対象における疼痛を治療するためのセブラノパドール
WO2017148595A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 Grünenthal GmbH Titration of cebranopadol

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR038681A1 (es) * 2002-02-14 2005-01-26 Solvay Pharm Bv Formulacion oral de solucion solida de una sustancia activa pobremente soluble en agua
DE10252667A1 (de) * 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102005005446A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US20070048228A1 (en) * 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102006046745A1 (de) * 2006-09-29 2008-04-03 Grünenthal GmbH Gemischte ORL1/µ-Agonisten zur Behandlung von Schmerz
DE102007009235A1 (de) * 2007-02-22 2008-09-18 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
EP2600839A2 (en) 2013-06-12
KR20130135238A (ko) 2013-12-10
ZA201300038B (en) 2013-09-25
SI2600839T1 (en) 2018-04-30
DK2600839T3 (da) 2018-01-29
ECSP13012419A (es) 2013-03-28
BR112013002714A2 (pt) 2017-05-30
CY1119887T1 (el) 2018-06-27
PL2600839T3 (pl) 2018-07-31
CA2804878C (en) 2019-01-08
NZ604735A (en) 2014-08-29
WO2012016699A8 (en) 2013-02-07
JP2013532698A (ja) 2013-08-19
WO2012016699A2 (en) 2012-02-09
CL2012003582A1 (es) 2013-06-07
AU2011287956A1 (en) 2013-01-10
RS57027B1 (sr) 2018-05-31
RU2013109134A (ru) 2014-09-10
JP5792300B2 (ja) 2015-10-07
HRP20180143T1 (hr) 2018-02-23
LT2600839T (lt) 2018-03-26
MX345068B (es) 2017-01-16
WO2012016699A3 (en) 2012-08-16
RU2582390C2 (ru) 2016-04-27
ES2665344T3 (es) 2018-04-25
CO6640315A2 (es) 2013-03-22
AU2011287956A8 (en) 2014-09-25
CA2804878A1 (en) 2012-02-09
PT2600839T (pt) 2018-04-17
KR101828768B1 (ko) 2018-02-13
PE20131107A1 (es) 2013-10-17
CN103179953A (zh) 2013-06-26
EP2600839B1 (en) 2018-01-10
AR082560A1 (es) 2012-12-19
HUE035543T2 (en) 2018-05-28
IL223880A (en) 2017-01-31
AU2011287956B2 (en) 2015-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10912763B2 (en) Pharmaceutical dosage forms comprising 6′-fluoro-(N-methyl- or N,N-dimethyl-)-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine
EP2600846B1 (en) Pharmaceutical dosage form comprising 6&#39;-fluoro-(n-methyl- or n,n-dimethyl-)-4-phenyl-4&#39;,9&#39;-dihydro-3&#39;h-spiro[cylohexane-1,1&#39;-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine
EP2600838B1 (en) Pharmaceutical dosage form comprising 6&#39;-fluoro-(n-methyl- or n,n-dimethyl-)-4-phenyl-4&#39;,9&#39;-dihydro-3&#39;h-spiro[cyclohexane-1,1&#39;-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine
CA2804878C (en) Pharmaceutical dosage form comprising 6&#39;-fluoro-(n-methyl- or n,n-dimethyl-)-4-phenyl-4&#39;,9&#39;-dihydro-3&#39;h-spiro[cyclohexane-1,1&#39;-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration