KR20230128040A - 비정질 고체 분산물 - Google Patents

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KR20230128040A
KR20230128040A KR1020237025028A KR20237025028A KR20230128040A KR 20230128040 A KR20230128040 A KR 20230128040A KR 1020237025028 A KR1020237025028 A KR 1020237025028A KR 20237025028 A KR20237025028 A KR 20237025028A KR 20230128040 A KR20230128040 A KR 20230128040A
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amorphous solid
solid dispersion
compound
hpmcas
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KR1020237025028A
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English (en)
Inventor
치-펭 옌
팽-웨이 티엔
Original Assignee
타이젠 바이오테크놀러지 컴퍼니 리미티드
타이젠 바이오파마슈티컬스 씨오. (베이징), 엘티디.
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Abstract

본 개시는 경구 투여용 캡-의존성 엔도뉴클레아제 억제제 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 비정질 고체 분산물을 제공하며, 상기 캡 의존성 엔도뉴클레아제 억제제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 약학적으로 허용되는 중합체로 형성된 매트릭스에 분산되어 있다. 또한, 상기 비정질 고체 분산물을 제조하는 방법 및 바이러스 감염 치료를 위한 이의 용도 및 이를 포함하는 약학적 조성물이 추가로 개시된다.

Description

비정질 고체 분산물
본 발명은 항 인플루엔자 화합물을 함유하는 비정질 고체 분산물(ASD) 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 비정질 고체 분산물(ASD)을 함유하는 약학 조성물 및 이를 인플루엔자 바이러스 감염 치료에 사용하는 용도에 관한 것이다.
캡 의존성 엔도뉴클레아제는 인플루엔자 바이러스의 mRNA 합성에 필수적인 효소이다. 바이러스 캡 의존성 엔도뉴클레아제의 억제제는 인플루엔자 바이러스 A형과 B형 모두에 효과적인 것으로 밝혀졌다. 몇몇 화합물은 캡 의존성 엔도뉴클레아제의 활성을 억제하여 인플루엔자 바이러스에 대해 강력한 항바이러스 활성을 나타낸다. PCT 공개 출원(WO2019-144089)에서 강력한 캡 의존성 엔도뉴클레아제 억제제로서 새로운 헤테로사이클릭 화합물이 처음 개시되었다. 그러나 이러한 헤테로사이클릭 화합물과 관련된 주요 한계 중 하나는 낮은 수용해도이다. 용해도가 낮기 때문에 헤테로사이클릭 화합물을 경구 투여가 가능한 약물(drug)로 개발하는 것이 해결과제이다. 경구 투여는 일반적으로 생산 비용이 낮고 환자와 보호자의 선호도가 높으며, 전반적으로 순응도가 높기 때문에 가장 바람직한 용법으로 여겨진다. 따라서 신약 물질의 경우 개발 단계에서 적합한 경구용 제형을 찾는 것이 중요하다. 본 발명은 WO2019-144089에 개시된 헤테로사이클릭 화합물의 경구용 고체 제형 개발에 관한 것이다.
WO2019/144089
본 개시는 캡-의존성 엔도뉴클레아제 억제제 또는 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 전구 약물을 포함하는 비정질 고체 분산물을 제공한다.
본 개시는 캡-의존성 엔도뉴클레아제 억제제 또는 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 전구 약물을 포함하는 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 개시는 캡-의존성 엔도뉴클레아제 억제제 또는 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 전구 약물을 포함하는 경구 투여용 비정질 고체 분산물을 제공한다. 일 측면에서, 이를 제조하는 방법도 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 캡-의존성 엔도뉴클레아제 억제제 또는 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 전구약물의 비정질 고체 분산물을 포함하는 경구용 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 바이러스 감염/질병(예: 인플루엔자)을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공하며, 이는 치료적으로 효과적인 양의 비정질 고체 분산물 또는 경구용 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
본 개시의 비정질 고체 분산물은 캡-의존성 엔도뉴클레아제 억제제 또는 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 전구약물을 포함하여, 바이러스 감염의 치료 또는 예방용도로 사용할 수 있다.
본 개시의 비정질 고체 분산물은 경구를 통해 용이하게 투여가 가능하다.
본 개시의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 용어가 아래에 정의된다.
일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법과 본 명세서에서 설명된 유기 화학, 의약 화학 및 약리학의 실험실 절차는 당업계에 잘 알려져 있고 일반적으로 사용되는 것들이다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 일반적으로 본 개시가 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약"은 특정 값에 대해 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진자가 판단하는 허용 가능한 오차 범위 내를 지칭하며, 이는 부분적으로 값이 측정되거나 결정되는 방법, 즉 측정 시스템의 한계에 따라서 달라질 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 양, 지속시간, 농도, 비율 등과 같은 측정 가능하거나 계산된 값을 지칭할 때, 개시된 방법을 수행하기에 적절한 변형으로써, 특정 값으로부터 ±20%, ±10%, ±5%, ±1%, 또는 ±0.1%의 변형을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어인 "치료", "치료하는 것" 및 "치료하다"는 장애, 질병 또는 몸의 특정 상태 또는 장애, 질병 또는 특정상태와 관련된 하나 이상의 증상을 완화하거나 제거하는 것; 또는 장애, 질병 또는 특정 상태의 원인 그 자체를 완화하거나 제거하는 것을 지칭할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어인 "예방", "예방하는 것" 및 "예방하다"는 장애, 질병의 발병, 특정 상태 및/또는 그의 수반되는 증상 발생을 제거 및/또는 늦추는 방법; 또는 피험체가 장애, 질병 또는 특정상태를 얻는 것을 방지하거나; 피험체가 장애, 질병 또는 특정 상태를 얻을 위험을 줄이는 것을 지칭할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어인 "환자", "개인" 또는 "피험체"는 인간 또는 비인간 포유류를 지칭할 수 있다. 본 명세서에서 "환자", "개인" 또는 "피험체"라는 용어는 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 일 실시예에서, 환자, 개인 또는 피험체는 인간을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어인 "치료 유효량"은 치료 중인 장애, 질병 또는 특정 상태의 증상 중 하나 이상의 증상의 진행을 방지하거나 어느 정도 완화하기에 충분한 활성 화합물의 양을 지칭할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어인 "약학적으로 허용되는 담체"는 목적하는 기능을 수행할 수 있고 투여된 화합물의 생물학적 활성을 제거하지 않도록 환자 내부 또는 환자에게 유용한 화합물을 운반 또는 전달하는데 관여하는 물질 또는 수단을 지칭할 수 있다. 일 실시예(embodiment)에서, 약학적으로 허용되는 담체는 중합체이다.
본 명세서에서 사용되는 용어인 "하나 이상" 또는 "단일 또는 복수"는 하나 또는 1 초과의 숫자(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 그 이상)를 지칭할 수 있다. 본 명세서에서 "하나 이상" 또는 "단일 또는 복수"라는 용어는 상호 교환적으로 사용할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어인 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어인 "C1-4 알킬(C1-4 alkyl)" 또는 "C1-8 알킬(C1-8 alkyl)"은 탄소 원자가 1 내지 4개(예: 1 내지 2 및 1 내지 3) 또는 1 내지 8개(예: 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 1 내지 6 및 1 내지 7)를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄인 포화 탄화수소기를 지칭할 수 있다. 알킬의 예로는 메틸(methyl), 에틸(ethyl), n-프로필(n-propyl), 이소프로필(isopropyl), n-부틸(n-butyl), 이소부틸(isobutyl), sec-부틸(sec-butyl), tert-부틸(tert-butyl), 펜틸(pentyl), 헥실(hexyl), 헵틸(heptyl), 옥틸(octyl) 등이 있을 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어인 "C1-4 알콕시(alkoxy)"는 -ORa 그룹을 지칭하며, 상기 Ra는 C1-4 알킬일 수 있다. C1-4 알콕시의 예로는 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), n-프로폭시(n-propoxy), 이소프로폭시(isopropoxy), n-부톡시(n-butoxy), iso-부톡시(iso-butoxy), sec-부톡시(sec-butoxy), tert-부톡시(tert-butoxy) 등이 있을 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어인 "C1-4 알킬아미노(alkylamino)"는 -NHRb기를 의미하며, 상기 Rb는 C1-4 알킬일 수 있다. C1-4 알킬아미노의 예로는 메틸아미노(methylamino), 에틸아미노(ethylamino), 이소프로필아미노(isopropylamino) 등이 있을 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어인 '카르보사이클(carbocycle)'은 3 내지 16족 고리형 탄화수소기(3- to 16-membered cyclic hydrocarbon group)를 지칭하며 방향족 카르보사이클 및 비방향족 카르보사이클을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어인 "방향족 카르보사이클(aromatic carbocycle)"은 단환 또는 2개 이상의 고리를 갖는 다환인 고리형 방향족 탄화수소 그룹을 지칭한다. 예시는 벤젠, 나프탈렌 및 안트라센을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어인 "비방향족 카르보사이클(non-aromatic carbocycle)"은 단환이거나 2개 이상의 고리로 구성된 포화 카르보사이클 또는 불포화 비방향족 카르보사이클을 지칭할 수 있다. 2개 이상의 고리로 구성된 "비방향족 카르보사이클"은 비방향족 단환 카르보사이클 또는 2개 이상의 고리로 구성된 비방향족 카르보사이클이 상기 "방향족 카르보사이클"의 고리와 융합된 융합 고리(ring) 그룹을 포함할 수 있다. 또한, 두 개 이상의 고리로 구성된 "비방향족 카르보 사이클"에는 브리지(bridged) 고리 시스템 및 스피로(spiro) 고리 시스템도 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어인 "헤테로사이클(heterocycle)"은 방향족 헤테로사이클과 비방향족 헤테로사이클을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어인 "방향족 헤테로사이클(aromatic heterocycle)"은 단환이거나 2개 이상의 고리로 이루어진 방향족 고리로서, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 방향족 고리를 지칭할 수 있다. 2개 이상의 고리로 이루어진 "방향족 헤테로사이클릴(aromatic heterocyclyl)"은 방향족 단환 헤테로사이클릴 또는 2개 이상의 고리로 이루어진 방향족 헤테로사이클릴이 상기 "방향족 카르보사이클릴(aromatic carbocyclyl)"의 고리와 융합된 고리 그룹을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어인 "비방향족 헤테로사이클(non-aromatic heterocycle)"은 단환이거나 2개 이상의 고리로 구성된 비방향족 고리로서 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비방향족 고리를 지칭할 수 있다. 2개 이상의 고리로 구성된 "비방향족 헤테로사이클"은 비방향족 단환 헤테로사이클 또는 둘 이상의 고리로 구성된 비방향족 헤테로사이클이 상기 "방향족 카르보사이클", "비방향족 카르보사이클" 및/또는 "방향족 헤테로사이클"의 고리와 융합된 융합 고리 그룹을 포함할 수 있다. 또한, 두 개 이상의 고리로 구성된 "비방향족 헤테로사이클"에는 브리지(brdged) 고리 시스템 및 스피로(spiro) 고리 시스템도 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어인 "약학적으로 허용되는 염"은 신뢰할 수 있는 의학적 평가 범위 반응 내에서 부적절한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직에 접촉하여 사용하기에 적합한 본 명세서의 화합물의 염을 지칭할 수 있다. 여기에는 약학적으로 허용되는 산성 첨가염 및 염기성 첨가염이 포함되며, 이들은 특정 용도로 효과적으로 사용할 수 있고 본 명세서에 설명된 화합물과 호환될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염은 S. M. Birge 외, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19에서 리뷰된 것일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어인 "전구 약물(prodrug)"은 효소 및/또는 화학적 변형을 거쳐 활성 모약물(parent drug)을 방출하여, 원하는 약리 효과를 발휘할 수 있는 약물 분자의 생체 가역적 유도체를 지칭할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 사용된 화합물은 에스테르(ester), 아미드(amide), 카보네이트(carbonate), 카르보닐(carbonyl), 카르바메이트(carbamate) 등의 그룹을 전구체 형성 모이어티(moieties)로 사용하여 히드록실 관능성기에서 전구약물을 형성할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어인 "비정질(amorphous)"은 결정이 아닌 고체 형태의 분자 및/또는 이온을 지칭할 수 있다. 비정질 고체 복용량(dose)은 선명한 최대값(sharp maxima)을 가진 명확한 X-선 회절 패턴을 나타내지 않을 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어인 "고체 분산물(solid dispersion)"은 화합물, 특히 약학적으로 허용되는 담체(예: 중합체) 내에 있는 약물 물질의 분자 분산을 지칭할 수 있다. 일반적으로 고체 분산물이라는 용어는 적어도 두 가지 성분을 포함하는 고체 상태의 시스템을 의미하며, 여기서 한 성분은 다른 성분 전체에 실질적으로 균일하게 분산되어 있을 수 있다. 예를 들어, 고체 분산물은 분무 건조, 핫멜트 압출, 유동층 또는 동결 건조 방법 등에 의해 제조된 고체 상태의 불활성 담체 또는 매트릭스에 하나 이상의 활성 성분이 분산된 것일 수 있다. 고체 분산물의 형성은 입자 크기를 거의 분자 수준으로 줄이는 수단을 제공할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어인 폴리비닐피롤리돈(PVP라고도 함)은 N-비닐-2-피롤리돈(N-vinyl-2-pyrrolidone)을 중합하여 얻은 고분자 화합물을 지칭할 수 있다. 폴리비닐피롤리돈의 예시는 PVP-K17, PVP-K25, PVP-K30, PVP-K40, PVP-K50, PVP-K60, PVP-K70, PVP-K80, PVP-K85, PVP-K90, PVP-K120 등을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어인 폴리비닐피롤리돈/비닐아세테이트 공중합체(polyvinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymer)(PVP-VA라고도 함)는 비닐 피롤리돈(VP)과 비닐 아세테이트(VA) 모노머의 공중합체를 지칭할 수 있다. 폴리비닐피롤리돈/비닐아세테이트 공중합체의 예시는 PVP-VA64 등을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어인 메타크릴산(methacrylic acid)과 메틸 메타크릴레이트 공중합체(methyl methacrylate copolymer)는 아크릴산과 메타크릴산의 에스테르에서 유도된 공중합체를 지칭할 수 있다. Eudragit®은 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 다양한 공중합체의 브랜드명이다. 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트 공중합체의 예로는 Eudragit® EPO, Eudragit® E100, Eudragit® RS100, Eudragit® RL100, Eudragit® L100, Eudragit® NE, Eudragit® NM, Eudragit® FS 등을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어인 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol)(PEG라고도 함)은 화학식 -O-CH2-CH2-의 에틸렌 글리콜 모노머 단위(monomer units)를 포함하는 중합체를 지칭할 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜의 예로는 PEG1000, PEG1500, PEG2000, PEG2500, PEG3000, PEG3350, PEG3500, PEG4000, PEG5000, PEG6000, PEG8000 등이 포함될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어인 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer)는 옥시에틸렌 모노머 단위와 옥시프로필렌 모노머 단위를 모두 갖는 공중 합체를 지칭할 수 있다. 적합한 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체는 임의의 사슬 길이 또는 분자량을 가질 수 있으며 분지를 포함할 수 있다. 사슬 말단은 자유 수산기를 가질 수도 있고, 저알킬기 또는 카르복실기로 에테르화된 하나 이상의 수산기를 가질 수도 있다. 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체는 또한 공중합되고 주사슬(back bone)의 일부를 형성하는 다른 모노머를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체는 상업적으로 이용 가능한 형태의 상품명 플루로닉(Pluronic®)인 BASF 퍼포먼스 케미컬(BASF Performance Chemicals)이며, Poloxamer 108, 124, 188, 217, 237, 238, 288, 338, 407, 101, 105, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 212, 231, 282, 331, 401, 402, 185, 215, 234, 235, 284, 333, 334, 335 및 403의 CTFA 이름으로 지정된 계면활성제 그룹을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어인 하이드록시프로필 셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose)는 HPC라고도 한다. 히드록시프로필 셀룰로오스의 예시는 평균 분자량에 따라 HPC-SSL, HPC-SL, HPC-L, HPC-M, HPC-H 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어인 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(hydroxypropyl methyl cellulose)는 HPMC라고도 한다. 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스의 예시는 점도에 따라 HPMC E3, HPMC E5, HPMC E6, HPMC E16, HPMC E30, HPMC E50, HPMC E50Lv 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어인 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate)(HPMCAS라고도 함)는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스의 아세트산 및 모노 숙신산 에스테르(monosuccinic acid esters)의 혼합물을 지칭한다. 일 실시예에서, HPMCAS는 HPMCAS-LF, HPMCAS-LG, HPMCAS-MF, HPMCAS-MG, HPMCAS-HF, HPMCAS-HG 등과 같은 다양한 유형을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어인 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트(hydroxypropyl methyl cellulose phthalate)는 HPMCP라고도 한다. HPMCP의 예로는 HPMCP HP-50, HPMCP HP-55, HPMCP HP-55S 등을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시는 경구 투여용 캡 의존성 엔도뉴클레아제 억제제를 포함하는 비정질 고체 분산물을 제공하며, 여기서 캡 의존성 엔도뉴클레아제 억제제는 화학식 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시될 수 있다:
[화학식 1]
식 중, G는 수소 또는 전구 약물 그룹이고;
R1은 할로겐, 중수소 또는 C1-4 알킬이고;
m은 1 내지 9의 정수이고;
*는 키랄 중심이다.
일 실시예에서, R1은 할로겐, 중수소 또는 메틸이다. 다른 실시예에서, R1은 할로겐 또는 중수소이다. 또 다른 실시예에서, R1은 불소 또는 중수소이다.
일 실시예에서, 로 표시되는 화학식 1의 상기 고리 그룹은 하기의 구조들 중 어느 하나로 표시되는 고리 그룹이다. , ,, , , , , 또는; G는 수소 또는 -C(R2R2')-O-C(=O)-O-R3이고; R2 및 R2'는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고; R3은 C1-4 알킬이다.
일 실시예에서, m은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9이다.
일 실시예에서, G는 수소, -C(R2R2')-O-C(=O)-R3, -C(R2R2')-O-C(=O)-O-R3, -C(R2R2')-O-C(=O)-C(R2R2')-NR4-C(=O)-O-C(R2R2')-R3', -C(R2R2')-C(R2R2')-O-C(=O)-R3, -C(R2R2')-R3', -C(=O)-R3, -C(=O)-NR3R4, 및 로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있으며, 여기서, R2, R2'및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-8 알킬이고, R3 및 R3'은 각각 독립적으로 C1-8 알킬, C3-10 카르보사이클릴 또는 C3-10 헤테로사이클릴일 수 있다. 다른 실시예에서, G는 수소, -C(R2R2')-O-C(=O)-R3, -C(R2R2')-O-C(=O)-O-R3, -C(R2R2')-R3', -C(=O)-R3, 및 -C(=O)-NR3R4로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있다. 또 다른 실시예에서, G는 수소 또는 -C(R2R2')-O-C(=O)-O-R3일 수 있다.
일 실시예에서, R2, R2'및 R4 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이다. 다른 실시예에서, R2, R2'및 R4 각각은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다.
일 실시예에서, R3는 C1-4 알킬이다. 다른 실시예에서, R3는 메틸, 에틸, 프로필 또는 헵틸이다.
일 실시예에서, R3'은 C3-10 카르보사이클릴이다. 다른 실시예에서, R3'는 아릴(aryl)이다. 또 다른 실시예에서, R3'은 페닐이다.
일 실시예에서, G는 수소, , , , , , , , , 및 로 이루어진 군에서 선택된다.
일 실시예에서, 화학식 1의 화합물은 1'-((11S)-7,8-디플루오로-6H,11H-디벤조[b,e]티에핀-11-일)-1',2'-디하이드로-5'-하이드록시-스피로[사이클로프로판-1,3'-(3H)피리도[1,2-b]피리다진-4',6'-디온(1'-((11S)-7,8-difluoro-6H,11H-dibenzo[b,e]thiepin-11-yl)-1',2'-dihydro-5'-hydroxy-spiro[cyclopropane-1,3'-(3H)pyrido[1,2-b]pyridazine-4',6'-dione) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일 실시예에서, 화학식 1의 화합물은 [1-((11S)-7,8-디플루오로(6H,11H-디벤조[c,f] 티에핀-11-일))-4,6-디옥소스피로[1,2,3,9-테트라하이드로피리디노[1,2-e]피리다진-3, 1'-사이클로프로판]-5-일옥시]메틸 메톡시포메이트([1-((11S)-7,8-difluoro(6H,11H-dibenzo[c,f]thiepin-11-yl))-4,6-dioxospiro[1,2,3,9- tetrahydropyridino[1,2-e]pyridazine-3,1'-cyclopropane]-5-yloxy]methyl methoxyformate) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 실시예에서, 본 개시의 화합물은 본 명세서에 전체적으로 참조로 통합되어 있는 PCT 공개 출원 번호 WO2019/144089 또는 출원 번호 WO2021/239126에 개시된 방법/절차에 따라 제조될 수 있다.
일 실시예에서, 본 개시는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 비정질 고체 분산물을 제공하며, 약학적으로 허용되는 중합체를 더 포함하는 것일 수 있다.
다른 실시예에서, 본 명세서에 개시된 것은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 약학적으로 허용되는 중합체를 포함하는 비정질 고체 분산물로서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 고체 상태의 약학적으로 허용되는 중합체에 의해 형성된 중합체 매트릭스 내에 분산되어 있는 것일 수 있다.
본 개시의 비정질 고체 분산물에 사용되는 약학적으로 허용되는 중합체는 수용성 중합체이다. 적합한 수용성 중합체는 수용성 담체로서 작용하여 활성 성분을 친수성으로 만들어 용해도를 향상시키고, 또한 고체 분산물을 비정질 상태로 유지하는 데 도움이 될 수 있다. 수용성 중합체의 일반적인 예로는 비닐 중합체 및 공중합체, 폴리비닐피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone, PVP), 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체(polyvinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymer, PVP-VA), 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohols, PVA), 폴리비닐알코올 폴리비닐 아세테이트 공중합체(polyvinyl alcohol polyvinyl acetate copolymers), 폴리에틸렌 폴리비닐알코올 공중합체(polyethylene polyvinyl alcohol copolymers), 폴리비닐 카프로락탐(polyvinyl caprolactam) 및 폴리비닐 아세테이트(polyvinyl acetate), 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체(polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer)(Soluplus라고도 함), 아크릴레이트(acrylate) 및 메타크릴레이트 공중합체(methacrylate copolymers), 메타크릴산(methacrylic acid) 및 메틸 메타크릴레이트 공중합체(methyl methacrylate copolymer)(예: Eudragit®), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol, PEG), 폴리옥시에틸렌-폴옥시프로필렌 공중합체(polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers)(폴록사머라고도 함), 셀룰로스 유도체(cellulose derivatives), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트(hydroxypropyl methyl cellulose acetate, HPMCA), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(hydroxypropyl methyl cellulose, HPMC), 히드록시프로필 셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose, HPC), 메틸 셀룰로오스(methyl cellulose), 히드록시에틸 메틸 셀룰로오스(hydroxyethyl methyl cellulose), 히드록시에틸 셀룰로오스(hydroxyethyl cellulose), 히드록시에틸 셀룰로오스 아세테이트(hydroxyethyl cellulose acetate), 히드록시에틸 에틸 셀룰로오스(hydroxyethyl ethyl cellulose), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate, HPMCAS), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트(hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, HPMCP), 콜리돈 SR(Kollidon SR, 폴리비닐 아세테이트 80% 및 폴리비닐 피롤리돈 20%), 카르복시메틸에틸 셀룰로오스(carboxymethylethyl cellulose, CMEC), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(cellulose acetate phthalate, CAP), 셀룰로오스아세테이트 석시네이트(cellulose acetate succinate, CAS), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(hydroxypropyl methyl cellulose acetate phthalate, HPMCAP), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트(cellulose acetate trimellitate, CAT), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트(hydroxypropyl methyl cellulose acetate trimellitate, HPMCAT), 카르복시메틸셀룰로스 아세테이트 부티레이트(carboxymethylcellulose acetate butyrate, CMCAB) 또는 이들의 조합체를 포함할 수 있지만 이에 국한되지는 않는다.
일 실시예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트(PVP-VA), 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체(Soluplus), 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 하이드록시 프로필 셀룰로오스 (HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 (HPMCAS), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트 (HPMCP), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 또는 콜리돈 SR이다. 다른 실시예에서, 폴리비닐피롤리돈/비닐아세테이트 공중합체는 PVP-VA64이고, HPC는 HPC-SSL이고, HPMCAS는 HPMCAS-MG 또는 HPMCAS-HG이고, HPMCP는 HPMCP HP-55이고, PEG는 PEG3350이고, 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체는 Eudragit® EPO이다.
일 실시예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체, 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC) 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)이다. 다른 실시예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체, HPC-SSL, HPMCAS-MG 또는 HPMCAS-HG이다. 또 다른 실시예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체 또는 HPC-SSL이다.
일 실시예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 폴리비닐 카프로락탐- 폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체이다. 다른 실시예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 HPC-SSL이다.
일 실시예에서, 본 명세서에 개시된 것은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 약학적으로 허용되는 중합체를 포함하는 비정질 고체 분산물로서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 약학적으로 허용되는 중합체의 중량비는 약 4:1, 3.5:1, 3:1, 2:5:1, 2:1, 1.5:1, 1:1, 1:1.5, 1:2, 1:2.5, 1:3, 1:3.5, 1:4, 1:4.5, 1:5, 1:5.5, 1:6, 1:6.5, 1:7, 1:7.5, 1:8, 1:8.5, 1:9, 1:9.5, 또는 1:10 이다. 다른 실시예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 약학적으로 허용되는 중합체의 중량비는, 상기 언급된 두 비율 사이의 범위, 예를 들어, 2:1 내지 1:7, 1:1 내지 1:7, 1:1 내지 1:6.5, 1:1 내지 1:6, 1:1 내지 1:5.5, 1:1 내지 1:5, 1:1 내지 1:4.5, 1:1 내지 1:4, 1:1 내지 1:3.5, 1:1 내지 1:3, 1:1 내지 1:2.5, 1:1 내지 1:2, 1:1.5 내지 1:7, 1:1.5 내지 1: 6.5, 1:1.5 내지 1:6, 1:1.5 내지 1:5.5, 1:1.5 내지 1:5, 1:1.5 내지 1: 4.5, 1:1.5 내지 1:4, 1:1.5 내지 1:3.5, 1:1.5 내지 1:3, 1:2 내지 1:5, 1:2 내지 1:4, 또는 1:2 내지 1:3이다.
일 실시예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 비정질 고체 분산물에 함유되는 양은 일반적으로 중량 기준으로 10-60%, 10-55%, 10-50%, 10-45%, 10-40%, 15-60%, 15-55%, 15-50%, 15-45%, 또는 15-40%이다. 예를 들어, 비정질 고체 분산물(약물 로딩)에서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양은 중량 기준으로 약 15%, 25%, 33%, 40% 또는 50%이다. 일 실시예에서, 화학식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 비정질 고체 분산물은 화학식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 10-60% w/w(중량 기준 백분율) 및 약학적으로 허용되는 중합체 40-90% w/w(중량 기준 백분율)를 포함한다. 다른 실시예에서, 화학식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 비정질 고체 분산물은 화학식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 15-50% w/w(중량 기준 백분율) 및 약학적으로 허용되는 중합체 50-85% w/w(중량 기준 백분율)를 포함한다.
다른 측면에서, 본 명세서에 기술된 비정질 고체 분산물은 인플루엔자와 같은 전염병을 치료 또는 예방하기 위해 이를 필요로 하는 대상(예컨대, 인간)에게 경구 투여될 수 있다.
일 실시예에서, 본 개시의 비정질 고체 분산물은 분무 건조, 핫멜트 압출, 유동층 또는 동결건조 기술과 같은 당분야에 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 일 실시예에서, 비정질 고체 분산물은 분무 건조 기술에 의해 제조된다.
일 실시예에서, 본 개시의 비정질 고체 분산물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 충분한 양의 유기 용매에 용해시키고, 생성된 용액을 약학적으로 허용되는 중합체를 함유하는 용액과 혼합함으로써 제조된다. 그 결과, 분무 용액이 얻어진다. 그런 다음 용매가 증발하여 약물이 매트릭스에 분산/용해된 상태로 남게 된다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 상기 약학적으로 허용되는 중합체를 용해 또는 분산시킬 수 있는 어떠한 유기 용매도 사용할 수 있다. 유기 용매의 예시는 탄소수가 낮은 알코올(예: 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올), 케톤(예: 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤), 할로알칸(예: 디클로로메탄, 클로로포름 또는 사염화탄소), 아세트산, 에틸 아세테이트, N, N-디메틸포름아미드, DMSO, 테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
일 실시예에서, 비정질 고체 분산물의 제조는 다음 단계를 포함한다: (i) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 약학적으로 허용되는 중합체를 용매에 용해하는 단계, (ii) 단계 (i)에서 얻어진 용액을 건조하는 단계.
일 실시예에서, 단계 (i)는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 충분한 양의 유기 용매에 용해하는 단계; 약학적으로 허용되는 중합체를 용매에 용해하는 단계; 및 상기 두 용액을 혼합하는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 단계 (ii)는 분무 건조를 포함한다. 다른 실시예에서, 단계 (ii)는 유동층과 결합된 분무 건조를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 단계 (ii)는 회전식 증발기를 사용하여 용매를 증발시키는 것을 포함한다.
용어 "분무건조"는 일반적으로 액체 혼합물을 작은 물방울로 분해(미립자화, atomization)하고 물방울에서 용매를 증발시키는 강력한 추진력이 있는 분무 건조 장치(예: 노즐)에서 상기 혼합물에서 용매를 빠르게 제거하는 공정을 포괄적으로 지칭한다. 일반적인 분무 건조 공정에서 공급 액체는 용액, 슬러리, 에멀젼, 젤(gel) 또는 페이스트(paste)일 수 있으며, 이를 제공하는 것은 펌프를 통해 전달되고, 미립자화되는 것을 통해 가능하다.
본 개시의 비정질 고체 분산물의 특성은 편광 현미경(PLM), X-선 분말 회절(XRPD), 열 중량 분석(TGA) 및 입자 크기 분포(PSD)에 의해 특징될 수 있다. 비정질 고체 분산물의 열화학적 특성은 시차 주사 열량계(DSC)로 분석한다. 그 결과, 화학식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 비정질 고체 분산물은 하나의 유리 전이 온도를 가지며, 흡열 피크 (용융 피크)를 나타내지 않으며, 이는 화학식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 비정질 고체 분산물에서 비정질임을 보여준다. 생성된 비정질 고체 분산물은 높은 생체 이용률을 나타내는 약학 조성물로 제형화할 수 있다.
다른 측면에서, 본 개시는 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 치료 유효량을 비정질 고체 분산물 형태로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 일 실시예에서, 본 개시의 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물은 캡슐, 정제, 분말, 펠렛, 알약, 현탁액, 과립 또는 흡입제 형태의 경구 또는 흡입 제제이다. 사용되는 약학 조성물의 형태는 예를 들어 장용 코팅을 사용하여 코팅될 수 있다. 약학 조성물은 경구 또는 흡입 투여를 통해 단일 또는 다중 용량으로 투여할 수 있다.
일 실시예에서, 약학 조성물은 본 개시의 비정질 고체 분산물 및 선택적으로 생리활성이 없고 활성 화합물과 반응하지 않는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 약학적으로 허용되는 부형제의 예시는 결합제, 미끄럼제, 가소제, 가용화제, 안정제, 항산화제, 희석제, 계면활성제, 용해제, 윤활제, 충전제, 습윤제, 감미료, 착색제, 향료 또는 이들의 혼합물 등을 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물이 분말인 경우, 약학적으로 허용되는 부형제는 미세하게 분할된 활성 성분과의 혼합물에서 미세하게 분할된 고체이다. 일부 실시예에서, 조성물을 정제로 제형화할 때, 활성 성분(즉, 비정질 고체 분산물)은 약학적으로 허용되는 부형제와 적절한 비율로 혼합되고 필요한 모양 및 크기로 압축된다. 일부 실시예에서, 조성물이 캡슐 형태인 경우, 다양한 유형의 캡슐이 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 젤라틴 캡슐이 사용될 수 있다.
본 개시는 다음의 비제한적인 실시예를 통해 더 잘 이해될 수 있다.
실시예
실시예 1: [1-((11 S )-7,8-디플루오로(6 H ,11 H -디벤조[ c,f ] 티에핀-11-일))-4,6-디옥소스피로[1,2,3,9-테트라하이드로피리디노[1,2- e ]피리다진-3, 1'-사이클로프로판]-5-일옥시]메틸 메톡시포메이트([1-((11 S )-7,8-difluoro(6 H ,11 H -dibenzo[ c,f ]thiepin- 11-yl))-4,6-dioxospiro[1,2,3,9-tetrahydropyridino[1,2- e ]pyridazine-3,1'-cyclopropane]-5-yloxy]methyl methoxyformate)의 제조(화합물 A)
[1-((11S)-7,8-디플루오로(6H,11H-디벤조[c,f] 티에핀-11-일))-4,6-디옥소스피로[1,2,3,9-테트라하이드로피리디노[1,2-e]피리다진-3, 1'-사이클로프로판]-5-일옥시]메틸 메톡시포메이트(화합물 A)는 Hsu et al., WO2019/144089 또는 Chen et al., WO2021/239126에 보고된 합성 경로 및 프로토콜에 따라 제조되었다. 아래는 화합물 A의 질량 스펙트럼(MS) 및 핵 자기공명을 보여준다: MS: m/z 541.0 (M++1); 1H NMR (CDCl3) δ7.31 (d, 1H), 7.06-7.00 (m, 4H), 6.85-6.84 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.03 (d, 1H), 5.96 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.49 (d, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.91 (d, 1H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.49-1.48 (m, 1H), 0.88-0.76 (m, 2H).
실시예 2: 비정질 고체 분산물의 제조
본 개시의 비정질 고체 분산물은 당업자에게 잘 알려진 분무 건조에 의해 제조되었다. 예를 들어, Singh et al., Advanced Drug Delivery Reviews, 2016, 100, 27-50을 참조할 수 있다. 본 개시의 비정질 고체 분산물을 제조하기 위해 PVP-VA64, Soluplus, HPMCAS-MG, HPMCAS-HG, Eudragit® EPO, HPC-SSL, HPMCP HP-55, 콜리돈 SR(Kollidon SR) 및 PEG3350과 같은 다양한 약학적으로 허용가능한 중합체가 사용되었다. 분무 건조기 4M8-Trix를 사용하여 비정질 고체 분산물을 제조했다. 화합물 A의 분무 건조 농도는 25 mg/mL로 설정했다. 화합물 A를 다양한 비율로 다른 약학적으로 허용되는 중합체와 혼합하고 아세톤과 같은 용매에 녹여 유리병에 피더 용액(feeder solution)을 제공했다. 얻어진 피더 용액을 노즐을 통해 미세 분무 형태로 챔버로 통과시켜 용매를 빠르게 증발시켜 화합물 A와 해당 중합체를 함유하는 입자를 생성했다. 생성된 분무 건조 분말을 정전기 건조기에서 잔류 용매를 제거하기 위해 추가로 건조시켰다.
실시예 3: 용해 평가
화합물 A(약 6mg)와 비정질 고체 분산물(약 6mg 화합물 A에 해당하는 양)을 별도의 8ml 병에 계량하고, 6ml FaSSIF(공복 상태 모의 장액)를 첨가했다(타겟 농도는 1.0 mg/mL). 현탁액을 37℃에서 600rpm으로 열 혼합기를 사용하여 교반하고 미리 설정된 시간 간격(예: 5분)으로 200μL의 현탁액을 취한 다음 14000rpm에서 4분간 원심분리했다. 그런 다음 침전을 방지하기 위해 100μL의 상층액을 500μL ACN(아세토니트릴)으로 희석한 후 HPLC로 분석했다.
FaSSIF는 다음 단계에 따라 준비했다: 1) 수산화 나트륨 0.1024g, 0.7518g 인산이수소 나트륨 무수물(sodium dihydrogen phosphate anhydrous), 및 염화 나트륨 1.5470g을 250mL 부피 플라스크에 넣고 물 약 225mL를 넣은 후, 1N 수산화나트륨 또는 1N 염산으로 pH를 6.5로 조정한다. 순수한 물로 부피(250mL)를 채운다. 2) 0.4480g의 SIF 파우더 오리지널을 (1단계에서 만든) 버퍼 100mL와 함께 200mL 용량의 플라스크에 넣고 녹인 후 부피만큼 물을 넣고 잘 섞는다.
화합물 A와 비정질 고체 분산물을 FaSSIF에서 5분 및 15에 수동으로 수집한 용해도는 표 1에 나열되어 있다.
화합물 A 및 그 비정질 고체 분산물(ASD)의 용해도
샘플 번호 제형 약물 중합체 중량비율
(약물:중합체)		 용해도(μg/mL)
5분 15분
1 - 화합물 A - - 4.95 4.89
2 ASD 화합물 A HPMCP HP-55 1:1 64.60 12.27
3 ASD 화합물 A Kollidon SR 1:1 16.65 12.46
4 ASD 화합물 A PEG3350 1:1 6.63 6.51
5 ASD 화합물 A PVP-VA64 1:1 115.30 10.82
6 ASD 화합물 A Soluplus 1:1 131.80 130.00
7 ASD 화합물 A Soluplus 1:1.5 128.20 135.10
8 ASD 화합물 A Soluplus 1:2 138.30 136.00
9 ASD 화합물 A Eudragit® EPO 1:1 65.73 73.08
10 ASD 화합물 A HPMCAS-MG 1:1 130.90 133.40
11 ASD 화합물 A HPMCAS-HG 1:1 100.40 102.90
12 ASD 화합물 A HPC-SSL 1:1 112.80 119.10
13 ASD 화합물 A HPC-SSL 1:1.5 125.80 118.90
14 ASD 화합물 A HPC-SSL 1:3 140.00 75.9
15 ASD 화합물 A HPC-SSL 1:5 126.30 -
실시예 4: 비정질 고체 분산물의 안정성 연구
비정질 고체 분산물을 4℃(밀폐 상태), 20℃/60％RH(밀폐 및 개방 상태) 또는 40℃/75％RH(밀폐 및 개방 상태)에서 보관했다. 10일 또는 4주 후, 샘플을 카메라로 관찰하고, XRPD로 특성화하고 HPLC로 순도 및 동적 용해도를 분석했다. 밀폐 보관 조건의 모든 샘플은 개스킷(gaskets)과 나사식 뚜껑이 있는 투명한 유리 바이알에 넣었다. 개방 보관 조건의 모든 샘플은 뚜껑이 없는 투명한 유리 바이알에 넣었고, 교차 오염을 방지하기 위해 바이알 입구는 핀홀이 있는 알루미늄 호일로 덮었다.
안정성 테스트 후 ASD의 총 불순물 수준(즉, TRS%, 총 상대 물질)은 표 2에 나타내었다. 표 2의 샘플 번호는 표 1의 샘플 번호와 대응한다.
샘플
번호		 중합체 Initial 4℃ 20℃/60％RH 40℃/75％RH
4주 동안 밀폐 4주 동안 밀폐 4주 동안 개방 4주 동안 밀폐 10일#/4주 동안 개방
TRS% TRS% TRS% TRS% TRS% TRS%
2 HPMCP
HP-55		 0.90 - - - 4.72 5.58
4 PEG3350 0.82 - - - 0.86 0.82
5 PVP-VA64 0.80 0.78 - - - 1.50
6 Soluplus 0.78 0.77 0.80 - 0.92 1.22
9 Eudragit® EPO 0.91 1.46 - - - 45.31#
10 HPMCAS -MG 0.78 0.86 1.22 - 3.05 4.48
11 HPMCAS -HG 0.78 - 0.99 1.09 1.95 2.80
12 HPC-SSL 0.77 0.78 - - - 1.35
기타 실시예
본 명세서에 개시된 모든 구성들은 임의의 조합으로 결합될 수 있다. 본 명세서에 개시된 각 구성은 동일하거나 동등하거나 유사한 목적을 제공하는 대체 구성으로 대체될 수 있다. 따라서, 달리 명시되지 않는 한, 개시된 각 구성은 일련의 동등하거나 유사한 구성의 일례에 불과하다. 상기의 설명으로부터, 당업자는 본 개시의 필수적인 특징을 쉽게 확인할 수 있다.

Claims (18)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 중합체를 포함하는 비정질 고체 분산물;
    [화학식 1]

    식 중, G는 수소 또는 전구 약물 그룹이고;
    R1은 할로겐, 중수소 또는 C1-4 알킬이고;
    m은 1 내지 9의 정수이며;
    *는 키랄 중심임.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 중합체는 폴리비닐피롤리돈/비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐아세테이트-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체, 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS), 히드록시프로필 메틸 세룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 콜리돈 SR인, 비정질 고체 분산물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 중합체는 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체, 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC) 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)인, 비정질 고체 분산물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 중합체는 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체, HPC-SSL, HPMCAS-MG 또는 HPMCAS-HG인, 비정질 고체 분산물.
  5. 청구항 1항에 있어서, 로 표시되는 화학식 1의 상기 고리 그룹은 하기의 구조들 중 하나로 표시되는 고리 그룹인,
    , ,, , , , , ;
    G는 수소 또는 -C(R2R2')-O-C(=O)-O-R3이고;
    R2 및 R2'는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이며;
    R3은 C1-4 알킬인, 비정질 고체 분산물.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 화합물은 [1-((11S)-7,8-디플루오로(6H,11H-디벤조[c,f] 티에핀-11-일))-4,6-디옥소스피로[1,2,3,9-테트라하이드로피리디노[1,2-e]피리다진-3, 1'-사이클로프로판]-5-일옥시]메틸 메톡시포메이트 또는 1'-((11S)-7,8-디플루오로-6,11-디하이드로디벤조[b,e]티에핀-11-일)-1',2'-디하이드로-5'-하이드록시-스피로[사이클로프로판-1,3'-(3H)피리도[1,2-b]피리다진-4',6'-디온인, 비정질 고체 분산물.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 중합체는 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체, 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC) 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)인, 비정질 고체 분산물.
  8. 청구항 1에 있어서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 약학적으로 허용 가능한 중합체의 중량비는 약 1:1 내지 약 1:5인, 비정질 고체 분산물.
  9. 청구항 8에 있어서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 약학적으로 허용 가능한 중합체의 중량비는 약 1:1 내지 약 1:3인, 비정질 고체 분산물.
  10. 청구항 8에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 중합체는 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체, 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC) 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)인, 비정질 고체 분산물.
  11. 청구항 1에 있어서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 10 내지 60 중량%인, 비정질 고체 분산물.
  12. 청구항 11에 있어서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 15 내지 50 중량%인, 비정질 고체 분산물.
  13. 청구항 11에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 중합체는 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체, 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC) 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)인, 비정질 고체 분산물.
  14. 청구항 1의 비정질 고체 분산물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 중합체는 폴리비닐피롤리돈/비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐아세테이트-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체, 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS), 히드록시프로필 메틸 세룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 콜리돈 SR인, 약학 조성물.
  16. 청구항 15에 있어서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 약학적으로 허용 가능한 중합체의 중량비는 약 1:1 내지 약 1:5인, 약학 조성물.
  17. 청구항 14에 있어서, 상기 조성물의 형태는 캡슐, 정제, 분말, 펠렛, 알약, 현탁액, 과립 또는 흡입제인, 약학 조성물.
  18. 청구항 14에 있어서, 상기 부형제는 결합제, 유동화제, 가소제, 용해제, 안정제, 항산화제, 희석제, 계면활성제, 붕해제, 윤활제, 충전제, 습윤제, 감미료, 착색제, 향료 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는, 약학 조성물.
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