CN111217810A - 一种氮杂环二酮化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种氮杂环二酮化合物，其特征在于：为如下结构所示的化合物，或其药学上可接受的盐：
Description
技术领域
本发明涉及一种对流行性感冒(流感)病毒增殖有抑制活性的化合物，特别地，是对流感相关的帽依赖性核酸内切酶的抑制达到抑制流感病毒增殖，进而治疗或预防流感。特别地，是对帽依赖性核酸内切酶抑有制活性的被取代的多环吡啶并哒嗪二酮衍生物、和含有它们的药物组合物。
背景技术
流感病毒属于正粘病毒科(Orthomyxoviridae)家族的病毒，为负义单链RNA病毒。流感病毒已知有三种：流感病毒A、流感病毒B、流感病毒C。流感病毒的感染会引起的急性呼吸道感染病，同时可引发其他呼吸道病毒感染，包括上呼吸道和下呼吸道病毒感染。上呼吸道病毒性感染涉及鼻、鼻窦、咽和/或喉。下呼吸道病毒性感染涉及声带以下的呼吸系统，包括气管、主/支气管和肺。流感病毒的感染造成每年数百万人死亡。在婴幼儿、老年人等高风险人群中流感是特别重要的疾病。老年人流感引起的肺炎并发率高，因流感而死亡的人数的老年人占了大多数。
人类感染的流感是由流感亚型A和亚型B引起。而流感病毒亚型A感染又占感染的大多数，病患的病情也对比流感亚型B感染更为严重。流感病毒A具有源自宿主细胞的脂质膜，其包含从病毒表面突出的血凝素、神经氨酸酶和M2蛋白质。根据血凝素(H或HA)和神经氨酸酶(N)抗原类型，流感病毒A可以进一步分类。现在已经知道有16种H抗原(H1至H16)和9种N抗原(NI至N9)。流感病毒A根据H和N抗原的结合，区分成若干亚型。现在已经发现存在的亚型包括H1N1、H1N2、H2N2、H3N1、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H7N9、H9N2和H10N7。流感病毒聚合酶是由3个亚基组成的异三聚体：聚合酶酸(PA)、聚合酶碱1(PB1)和聚合酶碱2(PB2)。在受感染细胞的细胞核中，流感病毒聚合酶负责病毒RNA的复制和转录。PA亚基包含核酸内切酶活性部位。PA的核酸内切酶切割宿主细胞的mRNA，随后细胞mRNA被PB1亚基用作引物用于病毒mRNA合成。
通过与流感患者的分泌物，或与被污染的物体表面或物体的直接接触，流感病毒可在人与人之间传播。流感病毒感染的并发症包括肺炎、支气管炎、脱水以及鼻窦和耳部感染。
已经被批准的抗流感药物有两大类：(1)抑制病毒的脱壳过程，药物有兴梅屈尔(Symmetrel，商品名：金刚烷胺(Amantadine)，和盐酸金刚乙胺(Flumadine，商品名：金刚乙胺(Rimantadine))；(2)抑制病毒自细胞中出芽/释放的作为的神经氨酸酶抑制剂，奥塞米韦(Oseltamivir，商品名：达菲Tamiflu)，扎那米韦(Zanamivir，商品名：瑞乐沙Relenza)，帕拉米韦(permivir),辛酸拉尼米韦(laninamivir octanoate)。
尽管这些已有的药物有很好的效果，治疗流感依然有很多问题需要克服，如：现有药物的使用已经引起耐药流感病毒株的出现；这些药物有相当大的毒副作用；可能出现病原性或致死性高的新型流感病毒的大流行。因此开发出新型机理的抗流感药物仍然有必要性和迫切性。
帽依赖性核酸内切酶是源自流感病毒的酶、在病毒增殖中起关键作用，而且具有宿主所没有的病毒特异性的酶活性，因此帽依赖性核酸内切酶是开发新型抗流感药物的优异的好靶点。帽依赖性核酸内切酶的活性是：以宿主mRNA前体为底物、生成包含帽结构的9～13个碱基(帽结构的碱基不包含在该数目中)的片段。该片段发挥病毒RNA聚合酶的引物的功能，用于编码病毒蛋白的mRNA的合成。即，抑制帽依赖性核酸内切酶的物质是通过抑制病毒mRNA的合成来抑制病毒蛋白的合成，达到抑制病毒增殖。
已报道的抑制帽依赖性核酸酶内切酶的物质有：Favipiravir(日本2014年批准，Furuta Y,et al，Antiviral Res.2013；100(2):446-54；Vanderlinden E,et al,Antimicrob Agents Chemother.2016；60(11):6679-6691)或4-取代2，4-二氧代丁酸及类似物(Credille,C Y,et al,J.Med.Chem.,2016,59(13),pp 6444–6454；Parkes,K E B,etal,J.Med.Chem.,2003,46(7),pp 1153–1164)等，但尚未在临床上作为抗流感药物使用。另外，与本发明化合物具有类似结构的化合物,作为HIV抗病毒和流感抗病毒也在专利和文献中有所报道(Raheem,I T,et al,J.Med.Chem.,2015,58(20),pp 8154–8165；WO2017072341,WO2017153919,US2016221963,US20150111854,WO2017104691)。最近，核酸酶内切酶抑制剂baloxavirmarboxil(Xofluza)在日本获批(Hayden FG,et al,“BaloxavirMarboxil for Uncomplicated Influenza in Adults and Adolescents.”N Engl JMed.2018；379(10):913-923)。但流感病毒抗药性不可避免的会出现，针对同一靶点不同化学结构的小分子有可能会有不同的抗药性，因此发展新的流感病毒核酸酶内切酶抑制剂依然很有必要。
发明内容
本发明提供了一种氮杂环二酮化合物的化合物及其前药。
本发明提供了一种氮杂环二酮化合物，其特征在于：为如下结构所示的化合物：
其中，R1选自：氢、卤素、氰基、羧基、任取代的烷基、氨基、任取代的胺基、任取代的烷氧基；
R2和R3相同或不相同，选自氢、任取代的烷基、任取代的烷氧基，或R2和R3位连接后形成任取代的饱和/不饱和的环状结构；
R4选自氢、任取代的烷基，或R4和R2位连接后形成任取代的饱和/不饱和的环状结构；
环A选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
环B选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
X选自CR5R6，
Y选自CR7R8、NR9、S、O；
R5、R6、R7、R8和R9相同或不相同，选自氢、任选取代的烷基，或R5和R7位连接后形成任取代的饱和/不饱和的环状结构。
进一步地，本发明提供的一种氮杂环二酮化合物，还具有这样的结构特点：即、当R2和R3位连接后形成任取代的饱和/不饱和的环状结构时，为如下结构所示的化合物：
其中，n为0-8的自然数；
由R2和R3位连接后形成的环状结构为碳环、氮杂环、硫杂环或氧杂环；
上述饱和/不饱和的环状结构指环上具有一个或多个不饱和双键。例如为如下结构所示的形式或其类似的结构：
R为环上的氢原子任意的为如下基团所取代：氢、卤素、羧基、酯基、酰胺基、醚基、任取代的烷基、任取代的环烷基、任取代的杂环烷基；或环上的碳原子任意的为羰基、砜基、肟基所取代。
其中，任取代的环烷基和任取代的杂环烷基可以为如下形式所示的单取代的结构或其类似的结构：
也可以为与R2和R3位连接后形成的环状结构的一边部并合的结构，如下所示的结构或其类似的结构：
上述的衍生物可以为环上任取代的结构，该取代可以为1-6个碳原子的烷基、卤素、酯基、醚基等。
上述的环上的碳原子任意的为羰基、砜基、肟基所取代可以为如下形式所示的结构：
进一步地，本发明提供的一种氮杂环二酮化合物，还具有这样的结构特点：即、当由R2和R3位连接后形成的环状结构为氮杂环时，R还可以为与N相接的氢、卤素、羧基、酯基、羰基、酰胺基、砜基、醚基、任取代的烷基、任取代的环烷基、任取代的杂环烷基。
进一步地，本发明提供的一种氮杂环二酮化合物，还具有这样的结构特点：即、当R2和R4位连接后形成任取代的饱和/不饱和的环状结构时，为如下结构所示的化合物：
其中，n为0-8的自然数；
由R2和R4位连接后形成的环状结构为碳环、氮杂环、硫杂环或氧杂环；
R’为环上的氢原子任意的为如下基团所取代：氢、卤素、羧基、酯基、酰胺基、醚基、任取代的烷基、任取代的环烷基、任取代的杂环烷基；或环上的碳原子任意的为羰基、砜基、肟基所取代。
上述R2和R4位连接后形成的环状结构所涉及的取代和形式可以如前述的R2和R3位连接后形成的环状结构相似。
进一步地，本发明提供的一种氮杂环二酮化合物，还具有这样的结构特点：即、由R5和R7位连接后形成任取代的饱和/不饱和的环状结构为如下结构所示的化合物：
其中，n为0-3的自然数；
由R5和R7位连接后形成的环状结构为碳环、氮杂环、硫杂环或氧杂环；
R”为环上任意取代的氢、卤素、羧基、酯基、羰基、酰胺基、砜基、醚基、任取代的烷基、任取代的环烷基、任取代的杂环烷基。
上述R5和R7位连接后形成的环状结构所涉及的取代和形式可以如前述的R2和R3位连接后形成的环状结构相似。
进一步地，本发明提供的一种氮杂环二酮化合物，还具有这样的结构特点：即、所述任选取代的芳基指芳基环上的氢原子为氢、卤素、烷基、硝基、氨基、烯基、炔基、酯基、酰胺基所取代，或芳基环上的碳原子为羰基所取代；
所述任选取代的杂芳基指杂芳环上的氢原子为氢、卤素、烷基、硝基、氨基、烯基、炔基、酯基、酰胺基所取代，或杂芳环上的碳原子为羰基所取代；
所述任取代的烷基指烷基碳链上的氢原子为氢、卤素、烷基、硝基、氨基、烯基、炔基、酯基、酰胺基、任取代的环烷基/杂环烷基、任取代的芳基所取代，或烷基碳链上的碳原子为氧、硫、氮、羰基所取代；
所述任取代的胺基指氨基上的氢为氢、烷基所取代、任取代的环烷基/杂环烷基、任取代的芳基所取代；
所述任取代的烷氧基指烷氧基碳链上的氢原子为氢、卤素、烷基、硝基、氨基、烯基、炔基、酯基、酰胺基、任取代的环烷基/杂环烷基、任取代的芳基所取代。
进一步地，本发明提供的一种氮杂环二酮化合物，还具有这样的结构特点：即、所述烷基指碳原子数不超过10的烷基。
进一步地，本发明提供的一种氮杂环二酮化合物，还具有这样的结构特点：即、由摩尔比为1：1-5的底物A和底物B在酸或脱水剂的作用下，发生取代反应得到中间氮杂环二酮化合物后，经羟基脱保护获得目标产物；
底物A为如下结构所示的化合物：
底物B为如下结构所示的化合物：
其中，底物A的制备方法可以如下所示：
或如下所示，该方法多试用于R2和R3形成环结构的情况：
上述与O相接的pro均为羟基保护基，如：乙酰基(Ac),2-甲氧基乙氧甲基醚(MEM),甲氧甲基醚(MOM),对甲氧基苄基醚(PMB),甲硫甲基醚(MTM),特戊酰基(Piv),四氢吡喃(THP),硅醚保护基,甲基醚等基团，或为，磺酰基、苄基等体积大，易于离去的基团。
上述与N相接的pro’均为羟基保护基，如：苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(BOC)、9-芴甲氧羰基(FMOC)、苄基(Bn)、对甲氧苯基(PMP)、三苯甲基衍生物等能用于对NH上的氢进行保护的基团。
此外，本发明还提供了一种氮杂环二酮化合物，其特征在于：
将上述化合物中的羟基进行反应后获得如下结构所示的化合物：
其中，所述R11选自任取代的烷基、任取代的磷酸酯基。
任取代的磷酸酯基可以为如下结构所示的形式：
或任取代的磷酸酯基可以为如下结构所示的形式：
进一步地，本发明提供的一种氮杂环二酮化合物，还具有这样的结构特点：即、作为一种治疗流感的药物或药物组合物中的组分之一进行使用。
本发明的作用和效果：
本发明公开的一些实施方案涉及改善和/或治疗流感病毒感染的方法，该方法可包括向流感病毒性感染的个体给予有效量的一种或多种式(I)的化合物或前药，或其药学上可接受的盐，或包含一种或多种含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文公开的一些实施方案涉及预防流感病毒感染的方法，所述方法可包括向可能会被流感病毒病毒性感染的个体给予有效量的一种或多种式(I)的化合物或其前药，或其药学上可接受的盐，或包含一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。流感病毒感染可以是由流感病毒的一个亚型引起的，如流感A、B和/或C。
本文公开的一些实施方案涉及抑制流感病毒复制的方法，所述方法包括使感染流感病毒的细胞与有效量的一种或多种式(I)的化合物或其前药，或其药学上可接受的盐、或包含一种或多种式(I)的化合物或其可接受的盐的药物组合物接触。本文公开的其他实施方案涉及抑制流感病毒核酸内切酶的核酸内切酶活性的方法，所述方法包括使核酸内切酶的活性部位与有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药物可接受的盐、或包含一种或多种式的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物接触。
具体实施方式
实施例1
1-(6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-5-羟基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮具体反应方程式如下所示：
步骤A：3-(3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-3-羟基丙酸甲酯(化合物1.1)
将乙酸甲酯(1.92g，26mmol)溶解在20mL四氢呋喃溶液中，氮气保护下，在零下65℃滴加LDA(0.5M,13mL)，搅拌1小时。加入3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲醛(2g，8.66mmol),保持零下65℃搅拌30分钟。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用90mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。旋干、纯化得到产物1.1(1.54g,产率：59％)。LCMS ESI(+)m/z：305.1(M+1).
步骤B：3-(苄氧基)-2-(1,3-二羟基丙基)-4H-吡喃-4-酮(化合物1.2)
将化合物1.1(1.5g，4.93mmol)溶解在15mL四氢呋喃溶液中，0℃下分批加入硼氢化锂(500mg，13.34mmol)，搅拌4小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用60mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，，用无水硫酸钠干燥。旋干、纯化得到产物1.2(1.1g，产率：80％)。LCMSESI(+)m/z：27.2(M+1).
步骤C：3-(苄氧基)-2-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-羟基丙基)-4H-吡喃-4-酮(化合物1.3)
将化合物1.2(1.1g，3.99mmol)溶解在10mL N,N—二甲基甲酰胺溶液中，加入咪唑(596mg，8.77mmol)，在0℃下加入TBSCl(661mg，4.38mmol)搅拌1小时。加水淬灭反应，用60mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，旋干，纯化得到产物1.3(600mg，产率：38％)。LCMSESI(+)m/z：391.2(M+1).
步骤D：3-(苄氧基)-2-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-羟基丙基)吡啶-4(1H)-酮(化合物1.4)
将化合物1.3(1.8g,4.62mmol)溶解在20mL甲醇溶液中，加入氨水(30mL)溶液在室温下搅拌36小时。LCMS监测到反应完全，用60mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。旋干、纯化得到产物1.4(560mg，产率：31％)。LCMS ESI(+)m/z：390.2(M+1).
步骤E：1-氨基-3-(苄氧基)-2-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-羟基丙基)吡啶-4(1H)-酮(化合物1.5)
将化合物1.4(560mg，1.44mmol)溶解在8mL N,N—二甲基甲酰胺溶液中，随后加入2.4-二硝基苯基羟胺(344mg，1.73mmol)和碳酸钾(993mg，7.2mmol)。在室温下搅拌2小时，加水(20mL)淬灭反应，然后用50mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥。旋干、纯化得到产物1.5(480mg，产率：82％)。LCMS ESI(+)m/z：405.2(M+1).
步骤F：叔丁基(3-(苄氧基)-2-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-羟基丙基)-4-氧代吡啶-1(4H)-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物1.6)
将化合物1.5(200mg，0.5mmol)溶解在10mL四氢呋喃溶液中，依次加入二碳酸二叔丁酯(119mg，0.55mmol)，三乙胺(100mg，1mmol)和4-二甲氨基吡啶(6mg，0.05mmol)，在室温下搅拌30分钟。TLC监测到反应完全后，减压浓缩除去四氢呋喃，剩余物加入水(20mL)稀释，用30mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干纯化得到产物1.6(170mg，产率：68％)。LCMS ESI(+)m/z：505.3(M+1).
步骤G:叔丁基(3-(苄氧基)-2-(1,3-二羟基丙基)-4-氧代吡啶-1(4H)-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物1.7)
将化合物1.6(170mg，0.34mmol)溶解在5mL四氢呋喃溶液中，在0℃下加入对甲苯磺酸(128mg，0.67mmol)并搅拌2小时。加水(10mL)稀释反应液，用30mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、旋干纯化得到产物1.7(140mg，产率：95％)。LCMSESI(+)m/z：391.2(M+1).
步骤H：(3-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)-3-羟丙基甲磺酸酯(化合物1.8)
将化合物1.7(140mg，0.36mmol)溶解在5mL二氯甲烷溶液中，在0℃下加入DIPEA(56mg，0.43mmol)和MsCl(49mg，0.43mmol)并搅拌1小时。加水淬灭反应，用30mL二氯甲烷分三次萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干纯化得到产物1.8(140mg，产率：83％)。LCMS ESI(+)m/z：469.2(M+1).
步骤I：(S)-丁基-5-(苄氧基)-4-羟基-6-氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物1.9)
将化合物1.8(140mg，0.30mmol)溶解在5mL四氢呋喃溶液中，加入TBAF(1M,0.4mL)，在室温下搅拌过夜。反应完后加水(20mL)稀释，用30mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，纯化得到产物1.9(80mg，产率：71％)。LCMS ESI(+)m/z：373.2(M+1).
步骤J：(S)-5-(苄基氧基)-4-羟基-3,4-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-6(2H)-酮(1.10)
将化合物1.9(80mg,0.22mmol)溶解在5mL二氯甲烷溶液中，在0℃下加入三氟乙酸(2.5mL)溶液，搅拌1小时。低温下加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用15mL二氯甲烷分三次萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，柱层析纯化得到产物1.10(45mg，产率：77％)。LCMS ESI(+)m/z：273.2(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.54-7.42(m,5H),6.82(br,1H),6.51(d,J＝7.6Hz,1H),5.8(br,1H),5.14-5.25(ab,J＝10.8Hz,2H),5.04(br,1H),3.33-3.40(m,1H),3.09-3.15(m,1H),1.58-1.62(m,1H)
步骤K：(4S)-5-(苄氧基)-1-(6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-4-羟基-3,4-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-6-(2H-酮(化合物1.11)
将化合物1.10(45mg，0.17mmol)溶解在5mL二氯乙烷溶液中，加入6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-醇(45mg，0.18mmol)和二氯乙酸(54mg，0.4mmol)，在83℃下回流过夜。反应完后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用30mL二氯乙烷分三次萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干、纯化得到产物1.11(65mg，产率：81％)。LCMS ESI(+)m/z：483.2(M+1).
步骤L：5-(苄氧基)-1-(6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物1.12)
将化合物1.11(50mg，0.1mmol)溶解在5mL二氯甲烷溶液中，并且在0℃下加入戴斯-马丁氧化剂(70mg，0.2mmol)搅拌2小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液，用30mL二氯乙烷分三次萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干、纯化得到产品1.12(35mg，产率：70％)。LCMS ESI(+)m/z：481.2(M+1).
步骤M：1-(6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-5-羟基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(实施例1)
将化合物1.12(35mg,0.073mmol)溶解在3mL N,N—二甲基甲酰胺溶液中，加入氯化锂(138mg，50mmol)，将反应液加热至100℃搅拌3小时。加水(10mL)稀释反应液，用30mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，旋干，纯化得到产物实施例1(7mg,产率：24％)。LCMS ESI(+)m/z：391.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61(br,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.37-7.43(m,1H),7.07-7.30(m,4H),8.65(br,1H),5.73(d,J＝7.6Hz,1H),5.65(d,J＝13.2Hz,1H),5.5(s,1H),3.85(d,J＝13.2Hz,1H),3.83(br,1H),3.20(m,1H),2.52(br,1H).
实施例2
1-(10,11-二氢-5H-二苯并[a，d][7]轮烯-5-基)-5-羟基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4-，6-二酮
具体反应方程式如下所示：
步骤A：用10,11-二氢-5H-二苯并[a，d][7]轮烯-5-醇来代替实施例1步骤K中的6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-醇，合成得到化合物2.1。LCMS ESI(+)m/z：465.2(M+1).
步骤B：采用实施例1中步骤L，合成得到化合物2.2。LCMS ESI(+)m/z：463.2(M+1).
步骤C：采用实施例1中步骤M，合成得到化合物实施例2。LCMS ESI(+)m/z：373.2(M+1).
实施例3:
1-(10-氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
具体反应方程式如下所示：
步骤A:3-(3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-3-羟基-2,2-二甲基丙醛(化合物3.1)
将3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲醛(10g,43mmol)溶于100mL四氢呋喃中，在室温下加入的吡咯烷(0.35mL,17.5mmol),冰醋酸(3.73mL,97mmol)和异丁醛(4.3g,60mmol)，搅拌2小时。把反应液直接旋干，柱层析纯化得到产物3.1(9g，产率：68.5％)。LCMSESI(+)m/z:303.1(M+1).
步骤B:5-(苄氧基)-4-羟基-3,3-二甲基-3H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-6(4H)-酮(化合物3.2)
将化合物3.1(13g,43mmol)溶入200mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入盐酸肼(30g,430mmol)，在80摄氏度搅拌2小时。将反应液倒入1L的水中，用500mL的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥.过滤、旋干、柱层析纯化得产物3.2(5g，产率：38.8％)。LCMS ESI(+)m/z:299.1(M+1).
步骤C:5-(苄氧基)-3,3-二甲基-6-氧代-4,6-二氢-3H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4-基碳酸叔丁酯(化合物3.3)
将化合物3.2(12.5g,41mmol),三乙胺(6.35g,62.9mmol)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(512mg，4.1mmol)溶入200mL的四氢呋喃中，在零度下将含有二碳酸二叔丁酯(13.8g,63mmol)的50mL四氢呋喃溶液缓慢滴入，在室温搅拌1小时。反应液中加入500mL的水，用250mL的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥.旋干，纯化得产物3.3(12.5g,产率：74.9％，油状物)。LCMS ESI(+)m/z:399.1(M+1).
步骤D:5-(苄氧基)-3,3-二甲基-6-氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4-基碳酸叔丁酯(化合物3.4)
将化合物3.3(12.5g,31.3mmol)溶于200mL的四氢呋喃溶液中，在冰浴下分批加入硼氢化钠(2.2g,58.1mmol)，搅拌30分钟。用饱和的氯化铵水溶液淬灭.用250mL的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，柱层析纯化得产物3.4(12g,产率：95.5％)。LCMS ESI(+)m/z:401.1(M+1).
步骤E:(苄基氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氧基)-3,3-二甲基-6-氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并(9H-芴-9-基)并[1,2-b]哒嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物3.5)
将化合物3.4(5g,12.5mmol)溶于50mL四氢呋喃溶液中，冰浴下加入芴甲氧羰酰氯(3.9g，15.1mmol)和碳酸氢钠饱和水溶液(10mL)，升到室温搅拌0.5小时。加150mL水淬灭反应，用100mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥.过滤、旋干，纯化得到产物3.5(7.9g，产率：67％)。LCMS ESI(+)m/z:622.2(M+1).
步骤F:(9H-芴-9-基)甲基5-(苄氧基)-4-羟基-3,3-二甲基-6-氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物3.6)
将化合物3.5(7.9g,12.7mmol)溶于40mL二氯甲烷溶液中，冰浴下滴加三氟乙酸(20mL)，缓慢升至室温并搅拌30分钟。将反应液直接旋干得到产物3.6(6g，产率：98％)。LCMS ESI(+)m/z:523.2(M+1).
步骤G:(9H-芴-9-基)甲基5-(苄氧基)-3,3-二甲基-4,6-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[1,2-b]啶-1-羧酸(化合物3.7)
将化合物3.6(6g,11.5mmol)溶于200mL二氯甲烷溶液中，冷却至0摄氏度，缓慢加入9.8g戴斯-马丁氧化剂，升至室温后搅拌1小时。加入碳酸氢钠和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，用200mL二氯甲烷分三次萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次，用无水硫酸钠干燥有机相。过滤、旋干，纯化得到产物3.7(5.5g，产率：98％)。LCMS ESI(+)m/z:521.2(M+1).
步骤H:5-(苄氧基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物3.8)
将化合物3.7(5.5g,10.6mmol)溶于55mL二氯甲烷溶液中，加入5.5mL哌啶，在室温下搅拌1小时，加水淬灭反应，用200mL二氯甲烷分三次萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次，用无水硫酸钠干燥有机相。过滤、旋干，柱层析纯化得到产物3.8(2.8g，产率：94％)。LCMS ESI(+)m/z:299.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.49–7.41(m,2H),7.35(dd,J＝8.5,3.6Hz,3H),7.01(t,J＝7.1Hz,1H),6.23(d,J＝7.6Hz,1H),5.16(s,2H),3.20(d,J＝7.1Hz,2H),1.11(s,6H).
步骤I:5-(苄氧基)-1-(1-氟-6,11-二氢二苯并[b，e]硫_-11-基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2b]哒嗪-4,6-二酮(化合物3.9)
将化合物3.8(95mg,0.31mmol)和1-氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-醇(60mg,0.24mmol)，1-丙基磷酸酐/N,N-二甲基甲酰胺溶液(50％,5mL)，加入到25mL的单口烧瓶中，加热至100摄氏度反应1h。加入的饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应，用30mL的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，过柱纯化得到产物3.9(100mg，产率：59.6％)。LCMS ESI(+)m/z:527.2(M+1).
步骤J：1-(10-氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物实施例3)
将化合物3.9(100mg,0.19mmol)溶入10mL的N，N-二甲基甲酰胺，加入氯化锂(210mg，4.9mmol)，加热至100度反应3h。往反应液中加入水(10mL)，乙酸乙酯(10mL)，搅拌后静置分层，水层以乙酸乙酯(10mL X 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，经反相制备纯化，冻干后得到产物实施例3(20mg,产率：24.2％)。LCMS ESI(+)m/z：437.0(M+1).1H NMR(600MHz,MeOD-d4)δ7.66(d,J＝7.2Hz,1H),7.34–7.19(m,3H),7.11(s,2H),6.83(s,2H),6.01(d,J＝6.8Hz,1H),5.55(d,J＝13.5Hz,1H),5.36(s,1H),4.15(d,J＝13.7Hz,1H),3.78(d,J＝15.0Hz,1H),3.50(d,J＝14.9Hz,1H),1.58(s,3H),1.23(s,3H).
以下化合物(实施例4-实施例37)通过采用实施例3中相同的反应条件，从原料3.8经两步反应合成得到：
实施例4
1-(10,11-二氢-5H-二苯并[a，d][7]轮烯-5-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
LCMS ESI(+)m/z：401.1(M+1)
实施例5
1-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2b]哒嗪-4,6-二酮
LCMS ESI(+)m/z：455.0(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43–7.33(m,3H),7.11(dd,J＝12.6,J＝12.6Hz,2H),6.90–6.84(m,2H),5.76(d,J＝7.5Hz,1H),5.58–5.50(m,1H),5.31(s,1H),4.13(d,J＝13.7Hz,1H),3.64(d,J＝15.0Hz,1H),3.32(d,J＝15.0Hz,1H),1.38(s,3H),1.07(s,3H).
实施例6
1-(7-氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻庚英-11-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-B]哒嗪-4,6-二酮
LCMS ESI(+)m/z：437.0(M+1).1H NMR(600MHz,MeOD-d4)δ7.66(d,J＝7.2Hz,1H),7.34–7.19(m,3H),7.11(s,2H),6.83(s,2H),6.01(d,J＝6.8Hz,1H),5.55(d,J＝13.5Hz,1H),5.36(s,1H),4.15(d,J＝13.7Hz,1H),3.78(d,J＝15.0Hz,1H),3.50(d,J＝14.9Hz,1H),1.58(s,3H),1.23(s,3H).
实施例7
1-(8-氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
LCMS ESI(+)m/z：437.1(M+1)
实施例8
1-(1-氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
LCMS ESI(+)m/z:437.1(M+1)。
实施例9
1-(10-氯-3-氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,22-b]哒嗪-4,6-二酮
LCMS ESI(+)m/z：471.0(M+1)
实施例10
1-(7-氯-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
LCMS ESI(+)m/z：453.1，455.1(M+1)
实施例11
1-(4,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2b]哒嗪-4,6-二酮
LCMS ESI(+)m/z：455.0(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56(dd,J＝8.5,5.8Hz,1H),7.40–7.33(m,2H),7.18–7.04(m,2H),6.91(dd,J＝13.7,7.9Hz,1H),6.76(d,J＝7.7Hz,1H),5.80(d,J＝7.5Hz,1H),5.72(d,J＝13.2Hz,1H),5.34(s,1H),4.02(d,J＝13.2Hz,1H),3.63(d,J＝15.0Hz,1H),3.25(d,J＝15.0Hz,1H),1.37(s,3H),1.07(s,3H).
实施例12
1-(4,7-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2b]哒嗪-4,6-二酮
LCMS ESI(+)m/z：455.0(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42–7.30(m,4H),7.16–7.06(m,1H),6.94(dd,J＝13.6,7.8Hz,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),5.80(d,J＝7.5Hz,1H),5.59–5.51(m,1H),5.40(s,1H),4.23(d,J＝13.7Hz,1H),3.67(d,J＝15.0Hz,1H),3.30(d,J＝15.0Hz,1H),1.38(s,3H),1.08(s,3H)
实施例13
1-(8-氯-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
LCMS ESI(+)m/z:453.1(M+1).
实施例14
1-(4-氟-10,11-二氢-5H-二苯并[a，d][7]轮烯-5-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
LCMS ESI(+)m/z：419.1(M+1)
实施例15
1-(10-溴-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
LCMS ESI(+)m/z:497.1(M+1).1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ7.85–7.17(m,5H),7.11(s,2H),6.85(s,2H),5.90(d,J＝13.4Hz,2H),5.73(s,1H),3.78(d,J＝13.7Hz,2H),1.48(s,3H),1.21(s,3H).
实施例16
1-(10-环丙基-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
LCMS ESI(+)m/z:459.2(M+1).1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ7.42–6.89(m,6H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),6.62(s,1H),5.79(d,J＝7.4Hz,1H),5.70(d,J＝13.4Hz,1H),5.60(s,1H),3.59(d,J＝14.5Hz,1H),3.49(d,J＝13.4Hz,1H),3.21(d,J＝14.4Hz,1H),1.79(s,1H),1.17(d,J＝6.0Hz,3H),1.00(s,3H),0.73(dd,J＝58.4,47.5Hz,4H).
实施例17
5-羟基-3,3-二甲基-1-(10-甲基-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
LCMS ESI(+)m/z:433.2(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52–6.95(m,7H),6.84(s,1H),6.72(d,J＝7.4Hz,1H),5.75(d,J＝7.4Hz,1H),5.68(d,J＝13.2Hz,1H),5.13(s,1H),3.72(d,J＝14.5Hz,1H),3.16(d,J＝14.8Hz,1H),2.23(s,3H),1.10(d,J＝24.2Hz,6H).
实施例18
1-(10-乙基-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
LCMS ESI(+)m/z:447.2(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47–6.96(m,8H),6.83(s,1H),6.70(d,J＝7.9Hz,1H),5.73(d,J＝7.4Hz,1H),5.24(s,1H),3.84(d,J＝13.3Hz,1H),3.10(d,J＝14.7Hz,1H),2.63(s,1H),2.00(q,J＝7.1Hz,1H),1.08(d,J＝15.2Hz,6H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例19
1-(10乙炔基-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
LCMS ESI(+)m/z:443.1(M+1)。
实施例20
5-羟基-1-(10-甲氧基-6,11-二氢二苯并[b，e]硫_-11-基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
LCMS ESI(+)m/z:449.2(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48–6.89(m,7H),6.82(td,J＝7.2,1.7Hz,1H),6.61(d,J＝7.5Hz,1H),5.75(d,J＝7.5Hz,1H),5.60(s,1H),3.85(s,1H),3.65–3.60(m,1H),3.20(d,J＝14.8Hz,1H),1.22(d,J＝12.9Hz,6H),1.06(s,3H).
实施例21
1-(10-溴-4-氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,22-b]哒嗪-4,6-二酮
LCMS ESI(+)m/z:515.1(M+1).
实施例22
1-(10-环丙基-4-氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,22-b]哒嗪-4,6-二酮
LCMS ESI(+)m/z:477.2(M+1)。
实施例23
1-(10-乙基-4-氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,22-b]哒嗪-4,6-二酮
LCMS ESI(+)m/z:465.2(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.31(d,J＝2.6Hz,2H),7.21(d,J＝3.3Hz,2H),7.15(d,J＝1.6Hz,1H),7.10–7.08(m,1H),6.98–6.87(m,1H),5.68(dd,J＝7.2,1.5Hz,2H),5.47(d,J＝13.5Hz,1H),5.37(d,J＝13.3Hz,1H),3.85(d,J＝13.6Hz,1H),3.75(d,J＝13.4Hz,1H),2.38(dp,J＝29.7,7.3Hz,3H),2.11(dq,J＝15.2,7.6Hz,1H),1.97(dq,J＝14.8,7.5Hz,1H),0.88(t,J＝7.5Hz,3H),0.71(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例24
1-(4-氟-10-甲基-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,22-b]哒嗪-4,6-二酮
LCMS ESI(+)m/z:451.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44–6.99(m,6H),6.91(s,1H),6.62(d,J＝7.4Hz,1H),5.79(d,J＝7.5Hz,1H),5.72(d,J＝13.2Hz,1H),5.21(s,1H),3.72(d,J＝14.7Hz,1H),3.15(d,J＝14.7Hz,1H),2.23(s,3H),1.09(d,J＝19.0Hz,6H).
实施例25
1-(2-氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-B]哒嗪-4,6-二酮
LCMS ESI(+)m/z:437.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51–7.06(m,7H),7.00(td,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.88(dd,J＝9.8,2.9Hz,1H),5.78(d,J＝7.5Hz,1H),5.59(d,J＝12.9Hz,1H),5.27(s,1H),3.90(d,J＝13.0Hz,1H),3.23(d,J＝14.8Hz,1H),1.37(s,3H),1.07(s,3H).
实施例26
1-(3-氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-B]哒嗪-4,6-二酮
LCMS ESI(+)m/z:437.1(M+1)。
实施例27
1-(9-氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
LCMS ESI(+)m/z:437.1(M+1)。
实施例28
1-(3,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2b]哒嗪-4,6-二酮
LCMS ESI(+)m/z:455.1(M+1)。
实施例29
1-(8,9-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2b]哒嗪-4,6-二酮
LCMS ESI(+)m/z:455.1(M+1)。
实施例30
1-(4-氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-B]哒嗪-4,6-二酮
LCMS ESI(+)m/z:437.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.49–7.43(m,2H),7.39(dd,J＝14.7,7.3Hz,2H),7.29(t,J＝7.4Hz,1H),7.10–7.03(m,1H),6.90(dd,J＝13.8,7.8Hz,1H),6.76(d,J＝7.8Hz,1H),5.79(d,J＝7.5Hz,1H),5.70(d,J＝13.0Hz,1H),5.28(s,1H),4.01(d,J＝13.2Hz,2H),3.64(d,J＝14.8Hz,2H),1.37(s,3H),1.07(s,3H).
实施例31
1-(-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4，6二酮
LCMS ESI(+)m/z:419.1(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.40(dt,J＝11.4,7.5Hz,5H),7.27(t,J＝7.4Hz,1H),7.06(t,J＝9.0Hz,2H),6.84(s,2H),5.73(d,J＝7.5Hz,1H),5.66(d,J＝13.0Hz,1H),5.16(s,1H),3.87(d,J＝13.0Hz,2H),1.37(s,3H),1.07(s,3H).
实施例32
1-(4,7-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2b]哒嗪-4,6-二酮
LCMS ESI(+)m/z：455.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.42–7.30(m,4H),7.16–7.06(m,1H),6.94(dd,J＝13.6,7.8Hz,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),5.80(d,J＝7.5Hz,1H),5.59–5.51(m,1H),5.40(s,1H),4.23(d,J＝13.7Hz,1H),3.67(d,J＝15.0Hz,1H),3.30(d,J＝15.0Hz,1H),1.38(s,3H),1.08(s,3H).
实施例33
1-(10-氯-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
LCMS ESI(+)m/z:453.1(M+1)。
实施例34
1-(10-氯-4-氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,22-b]哒嗪-4,6-二酮
LCMS ESI(+)m/z:471.1(M+1)。
实施例35
5-羟基-3,3-二甲基-1-(4,7,8三氟-6,11-二氢二苯并[b，e]硫-11-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,22-b]哒嗪-4,6-二酮
LCMS ESI(+)m/z:472.8(M+1)。
实施例36
1-(2,8-二氟-10,11-二氢-5H-二苯并[a，d][7]轮烯-5-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
LCMS ESI(+)m/z:437.1(M+1).
实施例37
1-(8-氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-B]哒嗪-4,6-二酮
LCMS ESI(+)m/z:453.1(M+1).1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.01(s,1H),7.86(d,J＝7.5Hz,1H),7.79–7.64(m,2H),7.53(dt,J＝16.2,7.1Hz,2H),7.07(d,J＝8.9Hz,2H),6.07(s,1H),5.90(s,1H),5.47(s,1H),4.55(d,J＝14.8Hz,1H),3.62(s,1H),1.43(s,3H),1.25(s,3H).
实施例38
1'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5'-羟基-1'，2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶并并[1,2-b]哒嗪]-4',6'-二酮
具体反应方程式如下所示：
步骤A:1-((3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基)(羟基)甲基)环丙烷甲醛(化合物38.1)
将3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲醛(8g,30.4mmol)溶于400mL四氢呋喃中，在室温下加入吡咯烷(0.2mL，10mmol)，冰醋酸(1.73mL，45mmol)和环丙基甲醛(3g，36.5mmol)，搅拌2小时。把反应液直接旋干，过柱纯化得到产物(1.1g,产率：12％)。LCMSESI(+)m/z:301.1(M+1).
步骤B：4'，5'-二羟基螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-6'(4'H)-酮嗪]-6'(4'H)-酮(化合物38.2)
将化合物38.1(1.1g，3.67mmol)溶于20mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入盐酸肼(2.5g,36.7mmol)，升温至80度搅拌2小时。将反应液倒入100mL的水中，用60mL的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，柱层析纯化得到产物(670mg，产率：62％)。LCMS ESI(+)m/z:297.1(M+1).
步骤C：5'-(苄氧基)-6'-氧代-4'，6'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'-基酯(化合物38.3)
将化合物38.2(670mg，2.26mmol)，三乙胺(461mg，4.52mmol)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(83mg，0.68mmol)溶入10mL的四氢呋喃中，在0度下将含有醋酸酐(462mg，4.52mmol)的3mL四氢呋喃溶液缓慢滴入，然后在室温下搅拌1小时。反应液中加入10mL的水，用30mL的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，过柱纯化得油状产物(800mg，产率：99％)。LCMS ESI(+)m/z:339.1(M+1).
步骤D：5'-(苄氧基)-6'-氧代-1'，2'，4'，6'-四氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]吡啶]-4'-基酯(化合物38.4)
将化合物38.3(800mg，3.2mmol)溶于20mL的四氢呋喃溶液中，在冰浴下分批加入硼氢化钠(171mg，5.3mmol)，搅拌30分钟。用饱和的氯化铵溶液淬灭，用30mL的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，纯化得产物(725mg,产率：90％)。LCMS ESI(+)m/z:341.1(M+1).
步骤E:4'-乙酰氧基-5'-(苄氧基)-6'-氧代-4'，6'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-1'1H)-羧酸叔丁酯(化合物38.5)
将化合物38.4(900mg，2.64mmol),三乙胺(342mg，5.3mmol)和N,N-二甲基-4氨基吡啶(28mg，0.23mmol)溶入10mL的四氢呋喃中，在0度下将含有二碳酸二叔丁酯(641mg，5.3mmol)的3mL四氢呋喃溶液缓慢滴入，然后在室温下搅拌1小时。反应液中加入20mL的水稀释，用30mL的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，过柱纯化得到油状产物(1.1g，产率：95％)。LCMS ESI(+)m/z:441.1(M+1).
步骤F：(苄氧基)-4'-羟基-6'-氧代-4'，6'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-1'(21H)-羧酸叔丁酯(化合物38.6)
将化合物38.5(1.1g，2.50mmol)溶于20mL甲醇溶液中，加入碳酸钾(312mg,2.26mmol)，在室温下搅拌1小时。反应完后减压浓缩，剩余物加水(30mmL)稀释，用40mL乙酸乙酯萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，纯化得到产物(550mg，产率：55％)。LCMS ESI(+)m/z:399.1(M+1).
步骤G：(苄氧基)-4'，6'-二氧代-4'，6'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-1'(2'H)-甲酸乙酯(化合物38.7)
将化合物38.6(550mg，1.38mmol)溶于10mL二氯甲烷溶液中，冷却至0度，缓慢加入1.4g戴斯-马丁氧化剂，逐渐升至室温搅拌1小时。加入碳酸氢钠和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，用20mL二氯甲烷分三次萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次，用无水硫酸钠干燥有机相。过滤、旋干，纯化得到产物(500mg，产率：91％)。LCMS ESI(+)m/z:397.1(M+1).
步骤H：5'-(苄氧基)-1'，2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮(化合物38.8)
将化合物38.7(500mg，1.26mmol)溶于10mL二氯甲烷溶液中，冰浴下慢慢滴加3mL三氟乙酸，加完后升到室温搅拌30分钟。将反应液直接旋干得到产物(100mg，产率：27.1％)。LCMS ESI(+)m/z:297.1(M+1).
步骤I：5'-(苄氧基)-1'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-1'，2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮(化合物38.9)
将化合物38.8(100mg,0.34mmol)和7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-醇(100mg,0.41mmol)溶于5mL的1-丙基磷酸酐/乙酸乙酯(50％)溶液中，加热至100度搅拌1小时。反应完后加10mL水淬灭反应，用20mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、旋干，纯化得到化合物1.9(50mg，产率：27.2％)。LCMS ESI(+)m/z:542.2(M+1).
步骤J：1'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5'-羟基-1'，2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶并并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮(化合物实施例38)
将化合物38.9(50mg，0.09mmol)溶于3mL的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入氯化锂(113mg，2.7mmol)，加热至100度，搅拌30分钟。反应完后用油泵减压浓缩，剩余物溶于3mL的甲醇，过滤，滤液用反相制备,冻干后得到目标产物实施例38(8mg，产率：20％)。LCMS ESI(+)m/z:453.2(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41(d,J＝6.7Hz,2H),7.28(d,J＝7.5Hz,1H),7.13(td,J＝8.4,6.6Hz,2H),6.91(dd,J＝22.5,7.3Hz,2H),5.73(d,J＝7.6Hz,1H),5.59–5.49(m,2H),4.14(dd,J＝14.3,10.6Hz,2H),2.95(d,J＝15.0Hz,1H),1.83–1.74(m,1H),1.40(dt,J＝10.1,3.0Hz,1H),0.86(d,J＝5.6Hz,2H).
以下化合物(实施例39-43)是以化合物38.8为原料，参照实施例38中步骤I，步骤J反应条件，经两步合成得到：
实施例39
1'-(6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5'-羟基-1'，2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4',6'-二酮
LCMS ESI(+)m/z:417.1(M+1).1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ7.62(d,J＝7.5Hz,1H),7.42(d,J＝10.0Hz,2H),7.33(t,J＝7.3Hz,1H),7.11(s,2H),6.82(s,2H),6.00(s,1H),5.80(d,J＝13.4Hz,1H),5.45(s,1H),4.24(s,1H),3.72(d,J＝13.3Hz,1H),3.01(d,J＝14.7Hz,1H),2.02–1.94(m,1H),1.69(s,1H),1.31(s,1H),1.14(s,1H),0.99(s,1H).
实施例40
1'-(7-氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5'-羟基-1'，2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮
LCMS ESI(+)m/z:435.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51–7.33(m,3H),7.31–7.04(m,3H),6.90–6.79(m,1H),6.73(d,J＝7.6Hz,1H),5.75–5.70(m,1H),5.23(d,J＝10.3Hz,1H),4.01(d,J＝13.2Hz,1H),3.81(s,1H),3.63(d,J＝15.2Hz,1H),2.81(s,1H),2.23(s,1H),2.12(dd,J＝16.0,8.1Hz,1H),2.00(t,J＝7.6Hz,1H),1.82(td,J＝11.2,9.9,6.7Hz,2H),1.25(s,1H).
实施例41
1'-(8-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-5'-羟基-1,2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4',6'-二酮
LCMS ESI(+)m/z:435.1(M+1).
实施例42
1'-(8,9-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5'-羟基-1'，2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[1,2，2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮
LCMS ESI(+)m/z:453.2(M+1)
实施例43
1'-(3,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5'-羟基-1'，2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[1,2，2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮
LCMS ESI(+)m/z:453.2(M+1)
实施例44
1'-(6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5'-羟基-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮
具体反应方程式如下所示：
步骤A:1-((3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基)(羟基)甲基)环丁烷-1-甲醛(化合物44.1)
将3-(苄氧基)-4-氧代-4氢-吡喃-2-甲醛(17.1g，65mmol)溶于400mL四氢呋喃中，在室温下加入吡咯烷(0.35mL，10mmol)、冰醋酸(3.73mL，130mmol)和环丁甲醛(7.5g,89.mol)，搅拌2小时。把反应液直接旋干，纯化得到产物(17.5g，产率：86％)。LCMS ESI(+)m/z:315.1(M+1).
步骤B：5'-(苄氧基)-4'-羟基螺[环丁烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]吡啶]-6'(4'H)-酮(化合物44.2)
将化合物44.1(17.5g，55.7mmol)溶于500mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入盐酸肼(38g，557.3mmol)，加热至80度搅拌2小时。将反应液倒入1L的水中，用1L的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥.过滤、旋干，纯化得产物(10.9g，产率：63％)。LCMS ESI(+)m/z:310.1(M+1).
步骤C：5'-(苄氧基)-6'-氧代-4'，6'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]吡啶]-4'-基碳酸叔丁酯(化合物44.3)
将化合物44.2(10.9g，35.28mmol)，三乙胺(5.3g，70.6mmol)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(423mg，3.47mmol)溶入200mL的四氢呋喃中，在0度下将含有二碳酸二叔丁酯(9.8g，45.1mmol)的50mL四氢呋喃溶液缓慢滴入，然后在室温搅拌1小时。反应液中加入200mL的水，用400mL的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。旋干，纯化得油状产物(13.3g，产率：92％)。LCMS ESI(+)m/z:411.2(M+1).
步骤D：5'-(苄氧基)-6'-氧代-1'，2'，4'，6'-四氢螺[环丁烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]吡啶]碳酸叔丁酯(化合物44.4)
将化合物44.3(13.3g，32.4mmol)溶于200mL的四氢呋喃溶液中，在冰浴下分批加入硼氢化钠(2.24g，62.9mmol)，搅拌30分钟。用饱和的氯化铵水溶液淬灭反应，用250mL的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，纯化得产物(13.2g，产率：99％)。LCMS ESI(+)m/z:413.2(M+1).
步骤E：(苄氧基)-4'-((叔丁氧基羰基)氧基)-6'-氧代-4'，6'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-1'(2'H)-甲酸叔丁酯(化合物44.5)
将化合物44.4(13.2g,32.1mmol)溶于200mL四氢呋喃溶液中，加入芴甲氧羰酰氯(10g，37.9mmol)和20mL碳酸氢钠饱和水溶液，在室温下搅拌1.5小时。加150mL水淬灭反应，减压浓缩除去大部分溶剂，用300mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，过柱纯化得到产物(13.7g，产率：67％)。LCMSESI(+)m/z:635.3(M+1).
步骤F：(9H-芴-9-基)甲基5'-(苄氧基)-4'-羟基-6'-氧代-4'，6'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-1'(2'H)-甲酸叔丁酯(化合物44.6)
将化合物44.5(13.7g，21.6mmol)溶于200mL二氯甲烷溶液中，冰浴下滴加30mL三氟乙酸，在室温下搅拌30分钟。将反应液直接旋干得到产物(11.3g，产率：98％)。LCMS ESI(+)m/z:535.2(M+1).
步骤G：(9H-芴-9-基)甲基5'-(苄氧基)-4'，6'-二氧代-4'，6'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-1'(2'H)-甲酸叔丁酯(化合物44.7)
将化合物44.6(11.3g，21.2mmol)溶于20mL二氯甲烷溶液中，冷却至0度，缓慢加入戴斯-马丁氧化剂(16g，42mmol)，升至室温搅拌1小时。加入碳酸氢钠和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，用300mL二氯甲烷分三次萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，过柱纯化得到产物(11g，产率：98％)。LCMS ESI(+)m/z:533.2(M+1).
步骤H：5'-(苄氧基)-1'，2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮(化合物44.8)
将化合物44.7(11g，20.7mmol)溶于100mL二氯甲烷溶液中，加入5mL哌啶，在室温下搅拌1小时。反应完毕后加水(100mL)稀释，静置分层，水相用100mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，纯化得到化合物1.8(6g，产率：94％)。LCMS ESI(+)m/z:310.1(M+1).
步骤I：5'-(苄氧基)-1'-(6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-1'，2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮(化合物44.9)
将化合物44.8(100mg，0.34mmol)和6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-醇(93.6mg，0.41mmol)溶于5mL丙基磷酸酐/乙酸乙酯(50％)溶液中，加热至100度，搅拌1小时。反应完后冷却至室温，加水(10mL)稀释，用20mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，纯化得到化合物1.9(49mg，产率：27.0％)。LCMS ESI(+)m/z:521.2(M+1).
步骤J：1'-(6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5'-羟基-1'，2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮(实施例44)
将化合物44.9(49mg,0.09mmol)溶于3mL的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入氯化锂(113mg，2.7mmol)，加热至100度，搅拌30分钟。待反应完后，减压浓缩反应液，剩余物溶于3mL的甲醇中，过滤，滤液用反相制备纯化，冻干后得到目标产物实施例44(20mg，产率：40.0％)。LCMS ESI(+)m/z:431.2(M+1).1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ7.67(d,J＝7.4Hz,1H),7.44(d,J＝5.0Hz,2H),7.33–7.25(m,2H),7.12–7.06(m,2H),6.79(dd,J＝13.5,7.0Hz,2H),6.04(d,J＝7.4Hz,1H),5.81(d,J＝13.2Hz,1H),5.02(s,1H),3.80(dt,J＝29.8,14.3Hz,3H),3.00(s,1H),2.47(d,J＝11.1Hz,1H),2.41(dt,J＝18.4,9.0Hz,1H),2.36–2.29(m,1H),2.04(q,J＝9.7Hz,1H),1.93(tt,J＝10.4,5.5Hz,1H).
以下化合物(实施例45-实施例51)是按照实施例44的步骤I，步骤J的反应条件，以化合物44.8为原料经两步反应合成得到：
实施例45
1'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5'-羟基-1'，2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡啶并[1,2，2-b]哒嗪]-4',6'-二酮
LCMS ESI(+)m/z:467.2(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40–7.34(m,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.24(t,J＝6.7Hz,1H),7.15–7.06(m,2H),6.91–6.82(m,2H),5.71(d,J＝7.5Hz,1H),5.56(dd,J＝13.7,2.6Hz,1H),5.06(s,1H),4.13(s,1H),3.73(s,1H),3.68(s,1H),2.35–2.07(m,3H),1.95(q,J＝7.7,5.8Hz,2H),1.79(dt,J＝9.4,4.4Hz,1H).
实施例46
1'-(8-氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5'-羟基-1'，2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮
LCMS ESI(+)m/z:449.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42–7.34(m,2H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.17–7.02(m,3H),6.84(dd,J＝5.5,1.9Hz,2H),5.74–5.68(m,2H),5.00(s,1H),3.73(s,1H),3.57(d,J＝15.1Hz,1H),2.95(s,1H),2.28–2.11(m,2H),1.95(s,2H),1.84–1.73(m,1H).
实施例47
1'-(7-氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5'-羟基-1'，2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮
LCMS ESI(+)m/z:449.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.33(dd,J＝7.3,4.7Hz,3H),7.25–7.16(m,1H),7.16–7.03(m,2H),6.93–6.79(m,2H),5.72(d,J＝7.5Hz,1H),5.51(dd,J＝13.6,2.2Hz,1H),5.06(s,1H),4.13(d,J＝13.6Hz,1H),3.61(s,1H),2.19(d,J＝8.3Hz,2H),1.97(q,J＝9.0,8.1Hz,2H),1.80(dt,J＝14.9,5.5Hz,1H).
实施例48
1'-(10-氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5'-羟基-1”，2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮
LCMS ESI(+)m/z:449.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51–7.33(m,3H),7.31–7.04(m,3H),6.90–6.79(m,1H),6.73(d,J＝7.6Hz,1H),5.75–5.70(m,1H),5.23(d,J＝10.3Hz,1H),4.01(d,J＝13.2Hz,1H),3.81(s,1H),3.63(d,J＝15.2Hz,1H),2.81(s,1H),2.23(s,1H),2.12(dd,J＝16.0,8.1Hz,1H),2.00(t,J＝7.6Hz,1H),1.82(td,J＝11.2,9.9,6.7Hz,2H),1.25(s,1H).
实施例49
5'-羟基-1'-(3,7,8-三氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-1',2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡啶并并[1,2-b]哒嗪]-4'6'-二酮
LCMS ESI(+)m/z:485.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.39(dd,J＝18.2,8.7Hz,1H),7.27(dd,J＝10.5,6.2Hz,2H),7.02(dt,J＝8.2,4.1Hz,1H),6.99–6.93(m,1H),6.75(t,J＝7.2Hz,1H),5.79(d,J＝7.6Hz,1H),5.57(d,J＝15.3Hz,1H),5.12(s,1H),4.17(d,J＝13.8Hz,1H),3.74(d,J＝15.1Hz,1H),3.64(d,J＝15.2Hz,1H),2.94(s,1H),2.16(dd,J＝17.7,9.1Hz,2H),2.10–1.87(m,3H),1.77(dd,J＝8.9,4.2Hz,1H).
实施例50
1'-(8,9-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5'-羟基-1”，2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡啶并[1,2，2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮
LCMS ESI(+)m/z:467.1(M+1)
实施例51
5'-羟基-1'-(4,7,8三氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-1'，2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡啶并并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮
LCMS ESI(+)m/z:485.1(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.43–7.36(m,2H),7.27(d,J＝7.6Hz,2H),7.14–7.08(m,1H),6.94(d,J＝6.0Hz,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),5.76(d,J＝7.4Hz,1H),5.62(d,J＝13.3Hz,2H),5.18(s,1H),4.28(d,J＝13.8Hz,2H),2.96–2.91(s,1H),2.20–2.14(m,2H),1.92(s,3H),1.76(s,1H).
实施例52
5'-(苄氧基)-1'-(8-氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-1'，2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-二氢吡啶并[1,2，2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮
具体反应方程式如下所示
步骤A:1-((3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基)(羟基)甲基)环戊烷甲醛(化合物52.1)
将3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲醛(5.0g，21.7mmol)，四氢吡咯(154mg，2.17mmol)，醋酸(2.0g，32.5mmol),环戊基甲醛(2.8g，28.2mmol)溶于50mL的二甲亚砜中，室温搅拌2h。加入水(50mL)和二氯甲烷(50mL)，搅拌后静置分层，有机相用饱和食盐水(100mLX2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、，旋干得到黄色油状物(5.4g，产率：75.7％)，LCMSESI(+)m/z:329.1(M+1)。
步骤B:5'-(苄氧基)-4'-羟基螺[环戊烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-6'(4'H)-酮(化合物52.2)
将化合物52.1(5.4g，16.4mmol)，盐酸肼(11.2g，164mmol)加入到200mL DMF中。加热到90℃反应2h。加入水(100mL)，二氯甲烷(100mL)，搅拌分层，有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，得到黄色油状产物(4.4g，产率：82.5％)。LCMSESI(+)m/z:325.1(M+1).
步骤C:5'-(苄氧基)-6'-氧代-4'，6'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'-基酯(化合物52.3)
将化合物52.2(4.4g，13.6mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.17g，1.4mmol)，乙酸酐(2.77g，27.2mmol)和三乙胺(3.43g，34mmol)加入到50mL的四氢呋喃溶液中，室温搅拌1h。减压浓缩出去大部分有机溶剂，加入水稀释，水相用二氯甲烷(50mL X 3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无税硫酸钠干燥。过滤、旋干，得到黄色油状产物(4.7g，产率：94.6％)。LCMS ESI(+)m/z:367.2(M+1)。
步骤D:5'-(苄氧基)-6'-氧代-1'，2'，4'，6'-四氢螺[环戊烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'-基(化合物52.4)
将化合物52.3(4.7g，12.8mmol)溶于50mL四氢呋喃溶液中，冰浴下加入硼氢化钠(0.73g，19.2mmol)，升至室温搅拌1小时。加入饱和氯化铵溶液50mL淬灭反应，水相用二氯甲烷(50mLX 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL X 1)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，得到黄色油状产物(4.4g，产率：93.0％)。LCMS ESI(+)m/z:369.2(M+1)。
步骤E:4'-乙酰氧基-5'-(苄氧基)-6'-氧代-4'，6'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-1'1H)-羧酸叔丁酯(化合物52.5)
将化合物52.4(4.4g，11.9mmol)，4-二甲氨基吡啶(146mg，1.2mmol)，二碳酸二叔丁酯(3.38g，15.5mmol)和三乙胺(2.4g，23.8mmol)加入到50mL四氢呋喃溶液中，室温搅拌1h。加入水50mL，二氯甲烷50mL，搅拌后静置分层。水层以二氯甲烷(50mL X 3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，纯化后得到黄色油状物(4.8g，产率：78.6％)。LCMS ESI(+)m/z:469.2(M+1)。
步骤F:(苄氧基)-4'-羟基-6'-氧代-4'，6'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-1'(21H)-羧酸叔丁酯(化合物52.6)
将化合物52.5(4.8g，10.2mmol)，碳酸钾(2.1g，15.3mmol)，加入到50mL甲醇中，室温搅拌1h。加入水50mL淬灭反应，水层以二氯甲烷(50mL X 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，纯化得到黄色油状物(4.2g，产率：96.1％)。LCMS ESI(+)m/z:427.2(M+1)。
步骤G:(苄氧基)-4'，6'-二氧代-4'，6'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-1'(2'H)-甲酸乙酯(化合物52.7)
将化合物52.6(4.2g，9.8mmol)加入到50mL二氯甲烷溶液中，冰浴下加入戴斯-马丁氧化剂(8.3g，19.6mmol)，室温搅拌2h.加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)和亚硫酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，搅拌后静置分层.水层用二氯甲烷(30mLX2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，经硅胶柱纯化，得到黄色固体产物(2.6g，产率：62.2％)。LCMS ESI(+)m/z:425.2(M+1)。
步骤H:5'-(苄氧基)-1'，2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮(化合物52.8)
将化合物52.7(2.6g，6.1mmol)溶于30ml二氯甲烷，冰浴下慢慢滴加三氟乙酸(5.6g，48.8mmol)，室温下搅12h。减压浓缩，剩余物溶于30mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL X 2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，经硅胶柱纯化得到黄色固体(1.2g，产率：60.3％)。LCMS ESI(+)m/z:325.2(M+1).
步骤I:5'-(苄氧基)-1'-(8-氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-1'，2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-二氢吡啶并[1,2，2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮(化合物52.9)
将化合物52.8(50mg，0.21mmol)，8-氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-醇(61.6mg，0.25mmol)溶解在10mL1-丙基磷酸酐/N,N-二甲基甲酰胺溶液(50％)，加热至100℃反应1h。加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，二氯甲烷(10mL)，搅拌后静置分层。水层以二氯甲烷(10mLX3)萃取，合并有机相。用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，经硅胶柱纯化后得到黄色油状物(52mg，产率：44.1％)。LCMSESI(+)m/z:553.2(M+1).
步骤J:5'-(苄氧基)-1'-(8-氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-1'，2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-二氢吡啶并[1,2，2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮(实施例52)
化合物52.9(52mg，0.09mmol)溶解于5mLN,N-二甲基甲酰胺加入氯化锂(0.19g，4.5mmol)到反应液中，加热至100度反应3h。加水10mL稀释，水相用二氯甲烷(10mLX3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无硫酸钠干燥。过滤，旋干，经反相制备纯化，冻干后得到淡黄色固体实施例52(26mg，产率：59.8％)，LCMSESI(+)m/z:463.1(M+1).1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.49(dd,J＝8.4,5.9Hz,1H),7.43–7.33(m,2H),7.17–7.05(m,3H),6.85(d,J＝3.3Hz,2H),5.77(d,J＝7.5Hz,1H),5.71(d,J＝13.1Hz,1H),5.10(s,1H),3.89(d,J＝13.1Hz,1H),3.79(d,J＝15.0Hz,1H),3.31(d,J＝14.9Hz,1H),1.96–1.70(m,2H),1.70–1.39(m,6H).
以下化合物(实施例53-实施例57)按照实施例52中步骤I，步骤J的反应条件，以化合物52.8为原料，经过两步合成得到：
实施例53：
1'-(8,9-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5'-羟基-1”，2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-二氢吡啶并[1,2，2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮
LCMSESI(+)m/z:481.1(M+1)。
实施例54：
1'-(6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基-5'-羟基-1'，2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮
LCMS ESI(+)m/z:445.2(M+1)。
实施例55
1'-(10,11-二氢-5H-二苯并[a，d][7]轮烯-5-基)-5'-羟基-1'，2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-二氢吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮
LCMS ESI(+)m/z:427.2(M+1)。
实施例56
1'-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5'-羟基-1”，2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-二氢吡啶并[1,2，2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮
LCMS ESI(+)m/z:481.1(M+1).1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.65(d,J＝7.5Hz,1H),7.22(t,J＝6.3Hz,2H),7.12(d,J＝3.6Hz,2H),6.83(t,J＝8.7Hz,2H),6.00(d,J＝7.2Hz,1H),5.64(d,J＝14.3Hz,1H),5.23(s,1H),4.15(d,J＝13.8Hz,1H),3.90(d,J＝15.1Hz,1H),3.53(d,J＝14.9Hz,1H),2.06(d,J＝7.4Hz,2H),1.90–1.59(m,6H).
实施例57
1'-(7-氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5'-羟基-1”，2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮
LCMS ESI(+)m/z:463.1(M+1)。
实施例58
1'-(6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5'-羟基-1',2'，4,5-四氢-2H-螺[呋喃-3,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4',6'-二酮
具体反应方程式如下所示：
步骤A：3-((3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基)(羟甲基)四氢呋喃-3-甲醛(化合物58.1)
将3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲醛(780mg,3.4mmol)溶于10mL四氢呋喃中，在室温下加入吡咯烷(24mg,0.34mmol)，冰醋酸(300mg,5.1mmol)和呋喃甲醛(400mg,36.5mmol)，室温下搅拌2小时。把反应液直接旋干，柱层析纯化得到产物(200mg，产率：18％)。LCMS ESI(+)m/z:331.1(M+1).
步骤B:5'-(苄氧基)-4'-羟基-1',2',4,5-四氢-2H-螺[呋喃-3,3'-吡啶并[1,2-b]吡啶]-6'(4H)-酮(化合物58.2)
将化合物58.1(200mg，0.61mmol)溶于3mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入盐酸肼(420mg，6.1mmol)，加热至80度并搅拌2小时。将反应液倒入10mL的水中，用乙酸乙酯(15mLX3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。旋干、纯化得产物(170mg，产率：85％)。LCMS ESI(+)m/z:329.1(M+1).
步骤C:5'-(苄氧基)-1'-(6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-4'-羟基-1'，2'，4,5-四氢-2H-螺[呋喃-3,3'-吡啶并[1,2-b]吡啶]-6'(4'H)-酮(化合物58.3)
将化合物58.2(170mg，0.52mmol)溶于5mL四氢呋喃溶液中，在冰浴下加入硼氢化钠(40mg，1.04mmol)，然后升至室温搅拌30分钟。用饱和的氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(15mLX3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干纯化后得到产物(100mg，产率：58％)。LCMS ESI(+)m/z:331.1(M+1).
步骤D:5'-(苄氧基)-1'-(6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-4'-羟基-1',2',4,5-四氢-2H-螺[呋喃-3,3'-吡啶并[1,2-b]吡啶]-6'(4'H)-酮(化合物58.4)
将化合物58.3(100mg,0.30mmol)和6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-醇(78mg，0.36mmol)溶于5mL的二氯乙烷溶液中，加入催化量的二氯乙酸，加热至85度搅拌8小时。旋干有机溶剂，剩余物用柱层析纯化得到产物(43mg，产率：27％)。LCMS ESI(+)m/z:539.2(M+1).
步骤E:5'-(苄氧基)-1'-(6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-1'，2'，4，5-四氢-2H-螺[呋喃-3,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮(化合物58.5)
将化合物58.4(43mg，0.08mmol)溶于5mL二氯甲烷溶液中，在冰浴下加入戴斯-马丁氧化剂(232mg，0.55mmol)，升至室温搅拌30分钟。加入10mL的水稀释反应液，用二氯甲烷(15mLX3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。旋干、纯化得产物(16mg，产率：37％)。LCMS ESI(+)m/z:537.2(M+1).
步骤F:1'-(6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5'-羟基-1'，2'，4,5-四氢-2H-螺[呋喃-3,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4',6'-二酮(实施例58)
将化合物58.5(16mg，0.03mmol)溶于3mL的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入氯化锂(60mg，1.42mmol)，加热至100度搅拌30分钟。反应完后直接减压浓缩，剩余物用甲醇溶解，过滤出去不溶物，滤液经反相制备得到实施例58(1.8mg，产率：6％)。LCMS ESI(+)m/z:447.2(M+1).
实施例59:
3,3-二氟-1'-(8-氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5'-羟基-1'，2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4',6'-二
酮(实施例59)
具体反应方程式如下所示：
步骤A:1-((3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基)(羟基)甲基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲醛(化合物59.1)
将3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲醛(500mg,2.2mmol)溶入10mL四氢呋喃中，在室温下加入0.35ml的吡咯烷、3.73ml的冰醋酸和400mg的3,3-二氟环丁烷-1-甲醛，搅拌2小时。把反应液直接旋干，纯化得到产物(210mg，产率：27.6％)。LCMS ESI(+)m/z:351.1(M+1).
步骤B:5'-(苄基氧基)-3,3-二氟-4'-羟基螺[环丁烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-6'(4'H)-酮(化合物59.2)
将化合物59.1(210mg,0.6mmol)溶于10mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入盐酸肼(630mg,6mmol)，并在80度搅拌2小时。将反应液倒入30mL的水中，用30mL的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，纯化得到产物(190mg，产率：91.1％)。LCMS ESI(+)m/z:347.1(M+1).
步骤C:5'-(苄基氧基)-3,3-二氟-4'-羟基-1'，2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-6'(4'H)-酮(化合物59.3)
将化合物59.2(190mg,0.55mmol)溶于10mL的四氢呋喃溶液中，冰浴下加入硼氢化钠(68mg,1.78mmol)，搅拌30分钟。用饱和的氯化铵水溶液淬灭。用30mL的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，纯化得到产物(180mg,产率：94.2％)。LCMS ESI(+)m/z:349.1(M+1).
步骤D：5'-(苄基氧基)-3,3-二氟-1'-(8-氟-6,11-二氢二苯并[b，e]硫-11-基)-4'-羟基-1'，2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-6'(4'H)-酮(化合物59.4)
将化合物59.3(180mg，0.52mmol),8-氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-醇(152mg,0.62mmol)、二氯乙酸(催化量)溶于5mL的1，2-二氯乙烷中，加热至85度搅拌2小时。将反应液旋干，过柱纯化得到产物(60mg,产率：20％)。LCMS ESI(+)m/z:577.1(M+1).
步骤E：5'-(苄基氧基)-3,3-二氟-1'-(8-氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-1'，2'-二氢螺[环丁烷1，3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮(化合物59.5)
将化合物59.4(60mg,0.1mmol)溶于10mL二氯甲烷溶液中，冷却至0度，缓慢加入戴斯-马丁氧化剂(100mg,0.23mmol)，升至室温搅拌3小时。加入碳酸氢钠溶液和硫代硫酸钠溶液淬灭反应。用30mL二氯甲烷分三次萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，纯化得到产物(45mg，产率：75.2％)。LCMS ESI(+)m/z:575.1(M+1).
步骤F：3,3-二氟-1'-(8-氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5'-羟基-1'，2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮(实施例59)
将化合物59.5(45mg,0.08mmol)溶于5mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入氯化锂(67mg,1.6mmol)，加热至100度反应1h。冷却后分别加入水(10mL)，乙酸乙酯(10mL)稀释，搅拌后静置分层。水层用乙酸乙酯(10mL X 2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，经反相制备纯化，冻干后得到产物实施例59(29mg,产率：73.6％)。LCMS ESI(+)m/z:485.1(M+1).
实施例60
1'-(6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-3,3-二氟-5'-羟基-1'，2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮
以化合物59.3为原料，参照实施例59中步骤D，步骤E，步骤F的反应条件，经三步合成得到目标产物。
LCMS ESI(+)m/z：467.1(M+1)
实施例61
1-(-6,11-二氢二苯并[b，e]硫-11-基)-3,3-二乙基-5-羟基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4，6二酮
将实施例60步骤A中的3,3-二氟环丁烷-1-甲醛换成2-乙基丁醛，经同样的六步合成得到目标产物。LCMS ESI(+)m/z:447.1(M+1).
实施例62
1'-(6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5'-羟基-1'，2'-二氢螺[环戊烯并[1,3]，2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮
将实施例60步骤A中的3,3-二氟环丁烷-1-甲醛换成环戊-3-烯甲醛，经同样的六步合成得到目标产物。LCMS ESI(+)m/z:443.1(M+1)
实施例63：
1'-(6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5'-羟基-1'，2'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮
具体反应方程式如下：
步骤A：1-((9H-芴-9-基)甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1,3-二甲酸甲酯(化合物,63.1)
在冰浴条件下，将氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(2g，13.2mmol)溶于12mL二氧六环中，依次加入氯甲酸-9-芴基甲酯(4.1g，15.8mmol)和碳酸钠溶液(10％，15mL)，升至室温继续搅拌1.5小时。LCMS监测原料反应完全。加入水30mL稀释反应液，用乙酸乙酯(15mLX3)萃取，有机相用饱和食盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，得到粗品产物(2.2g，产率：49.5％，白色固体)。LCMS ESI(+)m/z:360.1(M+22).
步骤B：(9H-芴-9-基)甲基3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(化合物63.2)
冰浴下，将化合物63.1(2.2g，6.5mmol)溶于15mL四氢呋喃和3mL甲醇的混合溶液中，慢慢加入硼氢化锂(431mg，19.6mmol)，升至常温搅拌2.5小时。通过TLC监测原料反应完全。用饱和的氯化铵溶液(10mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(15mLX3)萃取，合并有机相,用饱和食盐溶液(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干后得到产物(1.8g，产率：90％，淡黄色油状)。
步骤C：(9H-芴-9-基)甲基3-甲酰基吖丁啶-1-羧酸酯(化合物63.3)
冰浴条件下，将化合物63.2(1.8g，5.8mmol)溶于25mL二氯甲烷中，戴斯-马丁氧化剂(3.69g，8.7mmol)分批加入到反应体系中，保持零度继续搅拌2.5小时。TLC监测原料反应完全。加入饱和硫代硫酸钠水溶液(10mL)来灭反应，有机相用饱和的碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干。得到粗品产物(1.25g，收率69.9％，无色油状)。
步骤D：((3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基)(羟基)甲基)-3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(9H-芴-9-基)(化合物63.4)
室温下，将3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲醛(600mg，2.61mmol)溶于12mL二甲基亚砜中，依次加入化合物63.3(961.5mg，3.13mmol)，吡咯烷(11.1mg，0.157mmol)和乙酸(235mg，3.91mmol)到反应体系中，继续在常温下搅拌2-3小时。LCMS监测反应完全。加水30mL淬灭反应。用乙酸乙酯(15mLX3)萃取，合并有机相,用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干后得到目标产物(830mg，产率：59.3％，黄色油状)。LCMS ESI(+)m/z:538.2(M+1).
步骤E：(苄氧基)-4'-羟基-6'-氧代-4',6'-二氢螺[吖丁啶-3,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-1-羧酸叔丁酯(化合物63.5)
将化合物63.4(830mg，1.6mmol)溶于15mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入盐酸肼(1.07g，15.5mmol)，加热至80℃搅拌3小时。LCMS监测原料反应完全。将反应液冷却至室温后，加水(30mL)到反应液中，用乙酸乙酯(15mLX3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，粗品用硅胶柱纯化得到目标产物(400mg，产率：48.6％)。LCMS ESI(+)m/z:534.2(M+1).
步骤F：(9H-芴-9-基)甲基-5'-(苄氧基)-4'-羟基-6'-氧代-1',2',4',6'-四氢螺[氮杂环丁烷-3,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-1-羧酸叔丁酯(化合物63.6)
在冰浴条件下，将化合物63.5(400mg，0.75mmol)溶于6mL四氢呋喃和1mL甲醇中，加入硼氢化钠(43mg，1.13mmol)，在室温下继续搅拌0.5小时。LCMS监测到原料反应完全。加入饱和的氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(15mLX3)萃取，饱和食盐水(25mL)洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩后得到目标产物(330mg，产率：82.3％，淡黄色固体)。LCMS ESI(+)m/z:536.2(M+1)。
步骤G：(9H-芴-9-基)甲基5'-(苄氧基)-1'-(6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-4'-羟基-6'-氧代-1'，2'，4'，6'-四氢螺[氮杂环丁烷-3,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-1-羧酸叔丁酯(化合物63.7)
将化合物63.6(330mg，0.62mmol),6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-醇(185mg,0.81mmol),二氯乙酸(2滴)溶于20mL的1，2-二氯乙烷中，加热至85度搅拌过夜。将反应液减压浓缩，过柱纯化得到产物(140mg,产率：47.9％)。LCMS ESI(+)m/z:746.3(M+1).
步骤H：(苄基氧基)-1'-(6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-4'，6'-二氧代-1'，2(9H-芴-9-基)”，4'，6'-四氢螺[氮杂环丁烷-3,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-1-羧酸叔丁酯(化合物63.8)
将化合物63.7(140mg,0.19mmol)溶于8mL二氯甲烷溶液中，冷却至0度，缓慢加入戴斯-马丁氧化剂(240mg,0.56mmol)，升至室温搅拌3小时。加入硫代硫酸钠溶液淬灭反应。用25mL二氯甲烷分三次萃取，合并有机相，用碳酸氢钠溶液和饱和食盐水各洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，纯化得到产物(75mg，产率：53.7％)。LCMS ESI(+)m/z:744.3(M+1).
步骤I：5'-(苄氧基)-1'-(6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-1'，2'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮(化合物63.9)
将化合物63.8(75mg,0.1mmol)溶于5mL的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入2滴哌啶，在室温下搅拌1小时。反应完毕后加水(25mL)稀释，静置分层，水相用15mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，纯化得到产物(30mg,产率：56.9％)。LCMS ESI(+)m/z:522.2(M+1).
步骤J:1'-(6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5'-羟基-1'，2'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮(实施例63)
将化合物63.9(30mg,0.067mmol)溶于5mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入氯化锂(112.8mg,2.69mmol)，加热至100度反应1h。冷却后分别加入水(20mL)，乙酸乙酯(10mL)稀释，搅拌后静置分层。水层用乙酸乙酯(10mL X 2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，经反相制备纯化，冻干后得到产物实施例63(2mg,产率：8.1％)。LCMS ESI(+)m/z:432.1(M+1)
实施例64：
1-(-6,11-二氢二苯并[b，e]硫_-11-基)-5-羟基-3-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2b]哒嗪-4,6-二酮
具体反应方程式如下：
步骤A：4-甲氧基-2-甲基丁酸(化合物64.1)
将化合物α-甲基-γ-丁内酯(5g，50mmol)溶于40mL干燥的四氢呋喃中，依次加入氢氧化钾(15.4g，275mmol)和碘甲烷(24.14g，170mmol)到反应瓶中，在常温避光的条件下搅拌24小时。之后将反应液加入到水(100mL)中继续搅拌至少5小时。水溶液用二氯甲烷(35mL)洗涤3遍，然后用盐酸将水相酸化(pH＝4)，用二氯甲烷(30mLX3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干后得到粗品化合物(5g，产率：75.8％，黄色油状)。LCMS ESI(-)m/z:131.1(M-1)。
步骤B：4-甲氧基-2-甲基-1-丁醇(化合物64.2)
冰浴条件下，将化合物64.1(5g，37.88mmol)溶于40mL干燥的四氢呋喃中，然后慢慢滴加硼烷四氢呋喃溶液(45.5mL，45.5mmol)，冰浴下搅拌1.5小时。通过LCMS监测原料反应完全。用2M稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯(30mLX3)萃取，有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩后得到目标产物(4g，产率：89.5％)。LCMS ESI(+)m/z:119.1(M+1).
步骤C：4-甲氧基-2-甲基丁醛(化合物64.3)
冰浴下，将化合物64.2(4g，33.9mmol)溶于35mL二氯甲烷中，，分批加入戴斯-马丁氧化剂(28.7g，67.8mmol)到反应液中，保持零度继续搅拌3小时。待反应完后加入饱和硫代硫酸钠水溶液(30mL)淬灭反应，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(40mLX2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩得到粗品化合物(3.2g，产率：81.4％，淡黄色油状)。
参考实施例63，以化合物64.3为原料经同样的六步反应合成得到实施例64。将得到的粗产物64用pre-HPLC制备分离得到两个异构体实施例64a和实施例64b。实施例64a(18mg,产率:22.5％，保留时间:17.03min)LCMS ESI(+)m/z:463.2(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.44(dd,J＝7.5,4.9Hz,3H),7.38(t,J＝7.4Hz,1H),7.27(t,J＝7.3Hz,1H),7.10–7.02(m,2H),6.82(d,J＝3.7Hz,2H),5.77(d,J＝7.5Hz,1H),5.67(d,J＝13.0Hz,1H),5.15(s,1H),3.93–3.83(m,2H),3.27–3.14(m,3H),2.95(s,3H),1.75(dt,J＝13.9,6.9Hz,1H),1.63–1.55(m,1H),1.37(s,3H).
实施例64b(12mg,产率:15％，保留时间:17.20min)，LCMS ESI(+)m/z:463.2(M+1).
实施例65：
1-(5,10-二氢苯并[5,6]硫杂七环[2,3-b]吡啶-5-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,22-b]哒嗪-4,6-二酮
具体反应方程式如下所示：
步骤A:2-(苄硫基)烟酸甲酯(化合物65.1)
将2-氟烟酸甲酯(1g，6.5mmol)溶于10mL的N，N-二甲基甲酰胺中，在室温下加入苄硫醇(850mg，7.74mmol)和碳酸钾(1.8g，12.90mmol)，搅拌2小时。加入20mL水淬灭反应，用乙酸乙酯(30mLX3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，硅胶柱纯化得到产物(800mg，产率：48％)。LCMS ESI(+)m/z:260.1(M+1).
步骤B：2-(苄硫基)烟酸(化合物65.2)
将化合物65.1(800mg，3.1mmol)溶于15mL的甲醇溶液中，加入5mL氢氧化钠溶液(4M)，在室温下搅拌8小时。将反应液直接旋干，纯化得粗产物(800mg)。LCMS ESI(+)m/z:246.1(M+1).
步骤C：苯并[5,6]硫杂七环[2,3-b]吡啶-5(10H)-酮(化合物65.3)
将化合物71.2(800mg，3.3mmol)的加入到5mL多聚磷酸中，加热至120摄氏度搅拌2小时。冷却至室温加20mL水稀释，用乙酸乙酯(30mLX3)萃取，合并有机相，用碳酸氢钠饱和溶液和饱和食盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥.过滤、旋干，过柱纯化得到产物。(50mg，产率：7％)。LCMS ESI(+)m/z:228.0(M+1).
步骤D：5,10-二氢-苯并[5,6]噻庚英并[2,3-b]吡啶-5-醇(化合物65.4)
将化合物65.3(50mg，0.22mmol)的溶于5mL四氢呋喃溶液中，在0度下分批加入硼氢化钠(17mg，0.44mmol)，反应在室温下搅拌30分钟，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(20mLX3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，硅胶柱纯化得到产物(45mg，产率：91％)。LCMS ESI(+)m/z:230.1(M+1).
步骤E：5-(苄氧基)-1-(5,10-二氢苯并[5,6]噻庚英并[2,3-b]吡啶-5-基)1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物65.5)
将5-(苄氧基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(45mg，0.20mmol)和化合物65.4(45mg，0.20mmol)溶于5mL的1-丙基磷酸酐/乙酸乙酯(50％)溶液中，加热至100摄氏度，搅拌1小时。待反应液冷却后加10mL水稀释，用乙酸乙酯(20mLX3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，硅胶柱纯化得到产物(15mg，产率：15％)。LCMS ESI(+)m/z:510.2(M+1).
步骤F：1-(5,10-二氢苯并[5,6]噻庚英并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2-b]哒嗪-4,6-二酮(实施例65)
将化合物65.5(15mg，0.03mmol)溶于3mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入氯化锂(60mg，1.4mmol)，在100摄氏度下搅拌30分钟。反应液直接旋干，剩余物溶于3mL甲醇过滤，滤液经反相制备得到产物实施例65(6mg，产率：48％)。LCMS ESI(+)m/z:420.1(M+1).
实施例66
5-羟基-1-(2-甲氧基-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5-基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
具体反应方程式如下所示：
步骤A：2-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶(化合物66.1)
将化合物2-甲氧基-6-甲基吡啶(2g，16.3mmol)溶解于30mL四氯化碳中，加入N-溴代丁二酰亚胺(3.18g，17.9mmol)和过氧化苯甲酰(118mg，0.5mmol)，在氮气的保护下，85℃反应过夜。反应完毕后，将反应液用硅藻土过滤，滤饼用四氯化碳(15mLX2)洗，滤液依次用10％亚硫酸氢钠(20mLX2)和饱和食盐水(20mL)洗涤。无水硫酸钠干燥。过滤、旋干后得到目标产物(1.68g，产率：51.2％)。
步骤B：2-(((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)硫基)苯甲酸甲酯(化合物66.2)
冰浴下，将化合物66.1(1.68g，8.3mmol)溶于15mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入碳酸钾(2.3g，16.6mmol)和2-巯基苯甲酸甲酯(1.68g，10.0mmol)，继续在冰浴下搅拌1小时。通过TLC监测反应完全。加水(45mL)到反应液中，用乙酸乙酯(20mLX3)萃取，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，经硅胶柱纯化后得到产物(2.2g，产率：91.7％)。LCMS ESI(+)m/z:290.1(M+1)。
步骤C：2-(((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)硫代)苯甲酸(化合物66.3)
将化合物66.2(2.2g，7.6mmol)溶于15mL四氢呋喃和5mL甲醇中，然后加入4mL氢氧化钠溶液(4M)，在80℃下搅拌1小时。反应完后将反应液减压浓缩，剩余物加水(30mL)溶解，将反应液用盐酸调节pH＝3，水相用乙酸乙酯(20mLX3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干后得到目标产物(2g，产率：95.6％，白色固体)。LCMS ESI(-)m/z:274.1(M-1)。
步骤D：2-(((6-羟基吡啶-2-基)甲基)硫代)苯甲酸(化合物66.4)
称取化合物66.3(1.1g，4mmol)溶于12mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后依次加入氯化锂(1g，24mmol)和对甲苯磺酸一水合物(4.56g，24mmol)，反应在120℃下搅拌2.5小时。反应完全后加水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(15mLX3)萃取，饱和食盐水(25mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干得到产物(940mg，产率：90％)。LCMS ESI(-)m/z:260.1(M-1)。
步骤E：2-羟基苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5(11H)-酮(化合物66.5)
将化合物66.4(940mg，3.6mmol)溶于5mL的多聚磷酸中，加热到120℃搅拌反应4小时。TLC监测反应完全。冷却至室温后加水(30mL)稀释反应液，用乙酸乙酯(15mLX3)萃取，饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、旋干得到粗品(810mg，产率：92.6％)。LCMS ESI(+)m/z:244.0(M+1)。
步骤F：2-甲氧基苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5(11H)-酮(化合物66.6)
将化合物66.5(810mg，3.33mmol)溶于10mLN,N-二甲基甲酰胺中。冰浴下,依次加入碳酸铯(1.63g，4.99mmol),溴化锂(724mg，8.33mmol)和碘甲烷(520mg，3.66mmol)，反应混合物搅拌反应1小时。通过TLC监测反应完全，加水(30mL)稀释反应液，用乙酸乙酯(15mLX3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干后用硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到目标产物(130mg，产率：15.2％，白色固体)。LCMS ESI(+)m/z:258.1(M+1).
步骤G：2-甲氧基-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5-醇(化合物66.7)
冰浴条件下，将化合物66.6(130mg，0.51mmol)溶于5mL四氢呋喃和1mL甲醇中，加入硼氢化钠(29mg，0.77mmol)，零度下继续搅拌0.5小时。加入饱和的氯化铵溶液(2.5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(15mLX2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩后得到产物(130mg，产率：99.2％，白色固体)。LCMS ESI(+)m/z:260.1(M+1).
步骤H：5-(苄氧基)-1-(2-甲氧基-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5-基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物66.8)
将化合物5-(苄氧基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(100mg，0.34mmol)溶于8mL的1,2-二氯乙烷中，加入化合物66.7(130mg，0.5mmol)和二氯乙酸(2滴)，反应液在85℃下搅拌2小时。通过LCMS监测原料反应完全。用饱和碳酸氢钠溶液(5mL)淬灭反应，水相用二氯甲烷(15mL)萃取，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，剩余物用硅胶柱(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化后得到产物1.8(90mg，淡黄色油状，产率：50％)。LCMS ESI(+)m/z:540.2(M+1).
步骤I：5-羟基-1-(2-甲氧基-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5-基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(实施例66)
将化合物66.8(90mg，0.17mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入氯化锂(350mg，8.34mmol)，反应液在100℃下搅拌5小时。通过LCMS监测到反应完全。反应液直接旋干，剩余物用反向制备纯化，得到产物实施例66(36mg，产率：48％，淡黄色固体)。LCMS ESI(+)m/z:450.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝7.5Hz,1H),7.14–7.07(m,3H),6.85(d,J＝2.4Hz,2H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),5.73(d,J＝7.6Hz,2H),5.20(s,1H),3.89(s,3H),3.80(s,2H),1.38(s,3H),1.08(s,3H).
实施例67：
1-(5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,22-b]哒嗪-4,6-二酮
具体反应方程式如下：
步骤A:2-氯苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5(11H)-酮(化合物67.1)
将化合物66.6(60mg，0.25mmol)溶解于10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，零度下慢慢滴加二氯亚砜(59.5mg，0.5mmol)。然后加热至70℃反应1h。冷却，加入水和乙酸乙酯各10mL，搅拌分层，水层以乙酸乙酯(10mL X 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，经硅胶柱纯化得到产物(58mg，产率：89.8％，黄色油状物)。LCMS ESI(+)m/z:262.0；264.0(M+1)。
步骤B：苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5(11H)-酮(化合物67.2)
将化合物67.1(58mg，0.22mmol)溶于10mL甲醇中，加入Pd/C(5mg)，反应体系用氢气球置换三次，加热回流80℃反应12h。冷却，用硅藻土过滤，旋干，经硅胶柱纯化得到产物(45mg，产率：93.8％，黄色油状物)。LCMS ESI(+)m/z:228.0(M+1).
步骤C：5-(苄氧基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮化合物(67.3)
将化合物67.2(45mg，0.20mmol)溶于10mL四氢呋喃溶液中，冰浴下加入硼氢化钠(15.2mg，0.40mmol)，升至常温反应1h。加入饱和氯化铵溶液(10mL)和乙酸乙酯(10mL)，搅拌后静置分层。水相用乙酸乙酯(10mL X 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，剩余物经硅胶柱纯化，得到产物(42mg，产率：92.7％，黄色固体)。LCMS ESI(+)m/z:230.1(M+1)。
步骤D：5-(苄氧基)-1-(5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5-基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物67.4)
将5-(苄氧基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(50mg，0.17mmol)，化合物67.3(45.9mg，0.2mmol)加入到5mL的1-丙基磷酸酐/N,N-二甲基甲酰胺溶液(50％)中，加热至100℃反应1h。冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和二氯甲烷(10mL)，搅拌后静置分层。水相用二氯甲烷(10mL X 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，经硅胶柱纯化，得产到物(37mg，产率：43.3％，黄色油状物)，LCMS ESI(+)m/z:510.2(M+1).
步骤E:1-(5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,22-b]哒嗪-4,6-二酮(实施例67)
将化合物67.4(37mg，0.07mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入氯化锂(0.15g，3.6mmol)，加热至100℃反应3h。加入水(10mL)稀释，用二氯甲烷(10mL X 3)萃取，合并有机层。用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，剩余物经反相制备纯化，冻干后得到产物实施例67(11mg，产率：36％，淡黄色固体)，LCMS ESI(+)m/z:420.2(M+1).
实施例68：
1-(2-氯-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
具体反应方程式如下：
步骤A：2-氯-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5-醇(化合物68.1)
将化合物67.1(310mg，1.2mmol)溶解于20mL的四氢呋喃中，冰浴下加入硼氢化钠(91.2mg，2.4mmol)，常温下搅拌1h。加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(20mL X 3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，剩余物经硅胶柱纯化得到产物(290mg，产率：92.8％，黄色固体)。LCMS ESI(+)m/z:264.0(M+1).
步骤B:5-(苄氧基)-1-(2-氯-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5-基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物68.2)
将5-(苄氧基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(50mg，0.17mmol)和化合物68.1(52.7mg，0.2mmol)，溶于5mL的1-丙基磷酸酐/N,N-二甲基甲酰胺溶液(50％)，加热至100℃反应1h，加入饱和饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，用二氯甲烷(10mLX3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，剩余物经硅胶柱纯化得到产物(40mg，产率：43.9％，黄色油状物)。LCMS ESI(+)m/z:543.2/545.2(M+1).
步骤C：1-(2-氯-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物68.3)
将化合物68.2(40mg，0.07mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入氯化锂(0.16g，3.7mmol)，加热至100℃搅拌3h。冷却至室温，加入水(10mL)稀释，用二氯甲烷(10mLX 3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，剩余物经反相制备纯化，冻干后得到目标产物实施例68(15mg，产率：45％，淡黄色固体)。LCMS ESI(+)m/z:454.2.
实施例69：
5-羟基-3,3-二甲基-1-(2-甲基-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
具体反应方程式如下：
步骤A：2-溴苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5(11H)-酮(化合物69.1)
将化合物66.5(50mg，0.20mmol)溶解于10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，冰浴下慢慢加入三溴化磷(108mg，0.40mmol)。室温下搅拌10分钟，然后加热至110℃反应2h。冷却，加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL X 3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，剩余物经硅胶柱纯化得到产物(60mg，产率：79.5％，黄色油状物)。LCMS ESI(+)m/z:305.9；307.9(M+1).
步骤B:2-甲基苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5(11H)-酮(化合物69.2)
将化合物69.1(60mg，0.20mmol)溶于10mL甲苯中，依次加入磷酸钾(212mg，1.0mmol)，甲基硼酸(24mg，0.40mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(49mg，0.06mmol)，反应体系用氮气置换3次，加热至110℃搅拌3h。加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL X 3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，剩余物经硅胶柱纯化得到(30mg，产率：63.4％，黄色油状物)。LCMS ESI(+)m/z:242.1(M+1).
步骤C:2-甲基-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5-醇(化合物69.3)
将化合物69.2(30mg，0.12mmol)溶于10mL的四氢呋喃中，冰浴下加入硼氢化钠(9.1mg，0.24mmol)，常温反应1h。加入饱和氯化铵溶液(10mL)，用乙酸乙酯(10mL X 3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，经硅胶柱纯化得到产物(26mg，产率：86.1％，黄色固体)。LCMS ESI(+)m/z:244.1(M+1).
步骤D:5-(苄氧基)-3,3-二甲基-1-(2-甲基-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物69.4)
将5-(苄氧基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(50mg，0.17mmol)和化合物69.3(48.7mg，0.2mmol)溶于5mL 1-丙基磷酸酐/N,N-二甲基甲酰胺溶液(50％)，加热至100℃搅拌1h。冷却反应至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，用二氯甲烷(10mL X 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，剩余物经硅胶柱纯化得产物(35mg，产率：39.9％，黄色油状物)。LCMS ESI(+)m/z:524.2(M+1).
步骤E:5-羟基-3,3-二甲基-1-(2-甲基-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(实施例69)
将化合物69.4(35mg，0.07mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺，加入氯化锂(0.14g，3.4mmol)，加热至100℃反应3h。冷却至室温，加入水(10mL)，用二氯甲烷(10mL X3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，经反相制备纯化，冻干后得到产物实施例69(10mg，产率：34.5％,淡黄色固体)。LCMS ESI(+)m/z:434.2(M+1).
实施例70
1-(5,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,4-b]吡啶-5-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,22-b]哒嗪-4,6-二酮
具体反应方程式如下所示：
将2-甲基烟酸甲酯(1g，6.62mmol)溶解于四氯化碳(15mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(1.4g，7.86mmol)和过氧化苯甲酰(30mg)，在氮气的保护下，85℃搅拌反应过夜。反应液用硅藻土过滤，滤饼用四氯化碳(15mL)洗涤，滤液依次用10％亚硫酸氢钠(20mLX2)，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干后得到目标产物(640mg,产率：42％)。LCMSESI(+)m/z:230.1，232.1(M+1)
步骤B：2-(苯氧基甲基)烟酸甲酯(化合物70.2)
将化合物70.1(640mg，2.78mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中。冰浴下，加入碳酸钾(2.3g，16.6mmol)和苯酚(311mg,2.34mmol)，继续在冰浴下搅拌4小时。将水(45mL)加入到反应瓶中，用乙酸乙酯(20mLX3)萃取，用饱和食盐水(30mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，剩余物用柱层析纯化后得到产物(500mg,产率：73.9％)。LCMS ESI(+)m/z:244.1(M+1).
步骤C：2-(苯氧基甲基)烟酸(化合物70.3)
将化合物70.2(500mg，2.05mmol)溶于5mL四氢呋喃和1mL甲醇中，加入5mL氢氧化钠溶液(4M)，在室温下搅拌过夜。将反应液浓缩除去有机溶剂，加水(30mL)稀释，用盐酸调节pH＝3，用乙酸乙酯(20mLX3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、纯化后得到产物(350mg，产率：83.9％)。LCMS ESI(-)m/z:230.1(M-1)。
步骤D：苯并[6,7]氧杂并[3,4-b]吡啶-5(11H)-酮(化合物70.4)
将化合物70.3(350mg，1.53mmol)溶于5mL多聚磷酸中,加热120℃搅拌4小时。冷却至室温，加水(30mL)稀释反应液。用乙酸乙酯(15mLX3)萃取，合并有机相，用碳酸氢钠(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干得到粗产品1.4(40mg)。LCMS ESI(+)m/z:212.1(M+1).
步骤E：5,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,4-b]吡啶-5-醇(化合物70.5)
冰浴下，将化合物70.4(40mg，0.19mmol)溶于3mL四氢呋喃和1mL甲醇中，加入硼氢化钠(12mg,0.32mmol)，保持0度继续搅拌0.5小时。加入饱和的氯化铵溶液(2.5mL)淬灭，用乙酸乙酯(15mLX2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩得到粗品产物(60mg)。LCMS ESI(+)m/z:214.1(M+1)。
步骤F：5-(苄氧基)-1-(5,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,4-b]吡啶-5-基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物70.6)
将5-(苄氧基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(60mg,0.20mmol)溶于2mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入化合物70.5(60mg，0.28mmol)和3mL的1-丙基磷酸酐/N,N-二甲基甲酰胺溶液到反应瓶中，反应液在100℃下搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠溶液(5mL)淬灭反应，水相用二氯甲烷(15mLX2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、旋干纯化得到产物(50mg，产率：36.2％)。LCMS ESI(+)m/z:494.2(M+1).
步骤G：1-(5,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,4-b]吡啶-5-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,22-b]哒嗪-4,6-二酮(实施例70)
将化合物70.6(50mg,0.1mmol)溶于3mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入氯化锂(150mg，3.5mmol)，反应液在100℃下搅拌1小时。反应完直接减压浓缩除去溶剂，残余物溶于2mL甲醇，用反相制备纯化，得到目标产物实施例70(8mg，产率：19.6％)。LCMS ESI(+)m/z:404.1(M+1).
实施例71
1'-(6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5'-羟基-1'，2,2'，3,5,6-六氢螺[吡喃-4,3'-吡啶并并[1,2-b]哒嗪]-4',6'-二酮具体反应方程式如下所示：
步骤A:4-((3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基)(羟基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲醛(化合物71.1)
将3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲醛(2.3g,10mmol)溶于25mL四氢呋喃中，在室温下加入的吡咯烷(36mg,0.5mmol),冰醋酸(150mg,2.5mmol)和四氢-2H-吡喃-4-甲醛(1.368g,12mmol)，搅拌16小时。把反应液直接旋干，柱层析纯化得到产物(1.7g，49.4％)。LCMS ESI(+)m/z:345.1(M+1).
步骤B:5'-(苄氧基)-4'-羟基-2,3,5,6-四氢螺[吡喃-4,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-6'(4'H)-酮(化合物71.2)
将化合物71.1(1.1g,3.19mmol)溶入30mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入盐酸肼(3.36g,31.9mmol)，在60摄氏度下搅拌1小时，再于80摄氏度搅拌3小时。用饱和的碳酸氢钠水溶液将反应液pH调至弱碱性，混合液直接旋干，柱层析纯化得产物(800mg，74％)。LCMSESI(+)m/z:341.1(M+1).
步骤C:5'-(苄氧基)-6'-氧代-2,3,4',5,6,6'六氢螺[吡喃-4,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'-基醋酸酯(化合物71.3)
将化合物71.2(800mg,2.35mmol),三乙胺(475mg,4.70mmol),N,N-二甲基-4-氨基吡啶(86mg,0.70mmol)和醋酸酐(400mg,4.70mmol)溶入10mL的二氯甲烷中，在室温搅拌1小时。反应液中加入20mL的水，用10mL的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥.旋干，纯化得产物(530mg,60％，油状物)。LCMS ESI(+)m/z:383.1(M+1).
步骤D:5'-(苄氧基)-6'-氧代-1',2,2',3,4',5,6,6'八氢螺[吡喃-4,3'-吡啶并[1,2-b]哒]-4'-基酯(化合物71.4)
将化合物71.3(530mg,1.38mmol)溶于5mL的四氢呋喃溶液中，在冰浴下分批加入硼氢化钠(58mg,1.52mmol)，搅拌1小时。用饱和的氯化铵水溶液淬灭.用10mL的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，柱层析纯化得产物(480mg,90.2％)。LCMS ESI(+)m/z:385.1(M+1).
步骤E:叔丁基4'-乙酰氧基-5'-(苄氧基)-6'-氧代-2,3,4'，5,6,6'-六氢螺[吡喃-4,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-1'(2'H)-甲酸叔丁酯(化合物71.5)
将化合物71.4(480mg,1.25mmol)三乙胺(253mg,2.50mmol),N,N-二甲基-4-氨基吡啶(46.0mg,0.37mmol)和二碳酸二叔丁酯(545mg,2.50mmol)溶于5mL二氯甲烷中，室温搅拌1小时。加20mL水淬灭反应，用10mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥.过滤、旋干，纯化得到产物(400mg，66.6％)。LCMS ESI(+)m/z:485.2(M+1).
步骤F:叔丁基5'-(苄氧基)-4'-羟基-6'-氧代-2,3,4'，5,6,6'-六氢螺[吡喃-4,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-1'(2'H)-甲酸叔丁酯(化合物71.6)
将化合物71.5(400mg,0.82mmol)和碳酸钾(228mg,1.65mmol)溶于4mL甲醇溶液中，室温搅拌30分钟。将反应液过滤除去碳酸钾，将滤液旋干得到产物(300g，82.2％)。LCMSESI(+)m/z:443.2(M+1).
步骤G:5'-(苄氧基)-4',6'-二氧代-2,3,4'，5,6,6'-六氢螺[吡喃-4,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-1'(2'H)-甲酸叔丁酯(化合物71.7)
将化合物71.6(300mg,0.67mmol)溶于3mL二氯甲烷溶液中，缓慢加入575mg戴斯-马丁氧化剂，室温搅拌1小时。加入碳酸氢钠和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，用5mL二氯甲烷分三次萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次，用无水硫酸钠干燥有机相。过滤、旋干，纯化得到产物(250mg，84％)。LCMS ESI(+)m/z:441.1(M+1).
步骤H:5'-(苄氧基)-1',2,2',3,5,6-六氢螺[吡喃-4,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4',6'-二酮(化合物71.8)
将化合物71.7(250mg,0.56mmol)溶于3mL二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸(547mg,5.68mmol)，在室温下搅拌16小时，用碳酸氢钠水溶液中和反应液，用10mL二氯甲烷分三次萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次，用无水硫酸钠干燥有机相。过滤、旋干，柱层析纯化得到产物71.8(150g，77.7％)。LCMS ESI(+)m/z:341.1(M+1).
步骤I:5'-(苄氧基)-1'-(6,11-二氢二苯并[b，E]噻庚英-11-基)-1',2,2',3,5,6-六氢螺[吡喃4,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮(化合物71.9)
将化合物71.8(150mg,0.44mmol)和6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-醇(150mg,0.66mmol)，1-丙基磷酸酐/DMF溶液(50％,3mL)，加入到25mL的单口烧瓶中，加热至100摄氏度反应1h。加入的饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应，用20mL的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，过柱纯化得到产物(140mg，58.3％)。LCMS ESI(+)m/z:551.2(M+1).
步骤J：1'-(6,11-二氢二苯并[b，E]噻庚英-11-基)-5'-羟基-1”，2,2'，3,5,6-六氢螺[吡喃-4,3'-吡啶并并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮(实施例71)
将化合物71.9(140mg,0.25mmol)溶入3mL的N，N-二甲基甲酰胺，加入氯化锂(107mg，2.54mmol)，加热至100度反应3h。往反应液中加入水(10mL)，乙酸乙酯(10mL)，搅拌后静置分层，水层以乙酸乙酯(10mL X 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤、旋干，经反相制备纯化，冻干后得到产物实施例71(26mg,10％)。LCMSESI(+)m/z：461.1(M+1).
以下化合物(实施例72-实施例76)通过采用实施例83中相同的反应条件，从原料71.8经两步得到：
实施例72
1'-(10,11-二氢-5H-二苯并[a，d][7]轮烯-5-基)-5'-羟基-1”，2,2'，3,5,6-六氢螺[吡喃-4,3'吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮
LCMS ESI(+)m/z：443.1(M+1)
实施例73
1'-(10-氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5'-羟基-1',2,2',3,5,6-六氢螺[吡喃-4,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4',6'-二酮
LCMS ESI(+)m/z：479.1(M+1).
实施例74
1'-(8-氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5'-羟基-1',2,2',3,5,6-六氢螺[吡喃-4,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4',6'-二酮
LCMS ESI(+)m/z：479.1
实施例75
1'-(7-氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻庚英-11-基)-5'-羟基-1'，2,2',3,5,6-六氢螺[吡喃-4,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4',6'-二酮
LCMS ESI(+)m/z：479.1(M+1)
以下化合物(实施例76-实施例77)通过采用实施例71中相同的反应条件，从原料(3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲醛)经八步得到：
实施例76
1'-(6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-5'-羟基-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-二氢吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4',6'-二酮
LCMS ESI(+)m/z：459.1(M+1)
实施例77
1'-(10,11-二氢-5H-二苯并[a，d][7]轮烯-5-基)-5'-羟基-1”，2'-二氢螺[环己烷-1,3'-二氢吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4',6'-二酮
LCMS ESI(+)m/z：441.2(M+1)
实施例78
1'-(6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-5'-羟基-4',6'-二氧代-1',2',4',6'-四氢螺[哌啶-4,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-1-羧酸叔丁酯
具体反应方程式如下所示：
步骤A-I采用实施例71中步骤A-I的相同反应条件，得到化合物78.9.
步骤J:1'-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5'-羟基-4'，6'-二氧代-1',2',4',6'-四氢螺[哌啶-4,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-1-羧酸叔丁酯(实施例78).
将化合物78.9(30mg,0.04mmol)溶入6mL的四氢呋喃溶液中，加10％Pd/C(60mg)，在室温搅拌1小时。往反应液中加入三乙胺(18mg,0.17mmol),二碳酸二叔丁酯(20mg,0.08mmol),10％Pd/C(10mg)，在室温搅拌1小时后，过滤除去催化剂，滤液旋干，经反相制备纯化，冻干后得到产物8.10(8mg,33.3％)。LCMS ESI(+)m/z：560.2(M+1)
化合物(实施例79)通过采用实施例78中相同的反应条件，从原料78.9经一步得到：
实施例79
1-乙酰基-1'-(6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5'-羟基-1”，2'-二氢螺[哌啶-4,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮
实施例80
1'-(6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5'-羟基-1'，2'-二氢螺[环己烷-1,3'-二氢吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4,4'，6'-三酮
具体反应方程式如下所示：
步骤A:1-((3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基)(羟基)甲基)-4-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)环己烷甲醛(化合物80.1)
将3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲醛(4.46g,19.3mmol)溶于50mL四氢呋喃中，在室温下加入的吡咯烷(137mg,1.93mmol),冰醋酸(581mg,9.69mmol)和4-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)环己烷甲醛(8.51g,23.2mmol)，搅拌16小时。把反应液直接旋干，柱层析纯化得到产物(4.71g，40.7％)。LCMS ESI(+)m/z:597.2(M+1).
步骤B:5'-(苄氧基)-4,4'-二羟基螺[环己烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-6'(4'H)-酮(化合物80.2)
将化合物80.1(4.7g,7.90mmol)溶入50mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入盐酸肼(8.21g,79.0mmol)，在60摄氏度下搅拌1小时，再于80摄氏度搅拌3小时。用饱和的碳酸氢钠水溶液将反应液pH调至弱碱性，混合液直接旋干，柱层析纯化得产物(1.26mg，450.％)。LCMS ESI(+)m/z:355.1(M+1).
步骤C:5'-(苄氧基)-6'-氧代-4'，6'-二氢螺[环己烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4,4'-二基二乙酸酯(化合物80.3)
将化合物80.2(1.26mg,3.55mmol),三乙胺(1.43g,14.2mmol),N,N-二甲基-4-氨基吡啶(131mg,0.3mmol)和醋酸酐(1.45mg,14.2mmol)溶入12mL的二氯甲烷中，在室温搅拌1小时。反应液中加入40mL的水，用20mL的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥.旋干，纯化得产物(1.56g,100％，油状物)。LCMS ESI(+)m/z:439.1(M+1).
步骤D:5'-(苄氧基)-6'-氧代-1'，2',4',6'-四氢-螺[环己烷-1,3'-二氢吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4,4'-二基双乙酸钠(化合物80.4)
将化合物80.3(1.56g,3.56mmol)溶于15mL的四氢呋喃溶液中，在冰浴下分批加入硼氢化钠(201mg,5.34mmol)，搅拌1小时。用饱和的氯化铵水溶液淬灭.用30mL的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，柱层析纯化得产物(1.4g,90.0％)。LCMS ESI(+)m/z:441.1(M+1).
步骤E:5'-(苄氧基)-1'-(6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-6'-氧代-1'，2'，4'，6'-四氢-螺[环己烷，3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4,4'-二基二乙酸酯(化合物80.5)
将化合物80.4(1.4g,3.18mmol)和6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-醇(1.10mg,4.77mmol)，1-丙基磷酸酐/DMF溶液(50％,15mL)，加入到100mL的单口烧瓶中，加热至100摄氏度反应2h。加入的饱和碳酸氢钠溶液(40mL)淬灭反应，用20mL的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，过柱纯化得到产物(700mg，35％)。LCMS ESI(+)m/z:651.2(M+1).
步骤F:5'–(苄氧基)-1'-(6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-4,4'-二羟基-1'，2'-二氢螺[环己烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-6'(4'H)-酮(化合物80.6)
将化合物10.5(700mg,1.07mmol)和碳酸钾(594mg,4.30mmol)溶于7mL甲醇溶液中，室温搅拌1小时。将反应液过滤除去碳酸钾，将滤液旋干得到产物(550g，90.3％)。LCMSESI(+)m/z:567.2(M+1).
步骤G:5'-(苄氧基)-1'-(6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-1'，2'-二氢螺[环己烷-1,3'-二氢吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4,4'，6'-三酮(化合物80.7)
将化合物80.6(550mg,0.97mmol)溶于6mL二氯甲烷溶液中，缓慢加入618mg戴斯-马丁氧化剂，室温搅拌1小时。加入碳酸氢钠和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，用10mL二氯甲烷分三次萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次，用无水硫酸钠干燥有机相。过滤、旋干，所得固体溶于6ml二氯甲烷中，加入618mg戴斯-马丁氧化剂，室温搅拌1小时。加入碳酸氢钠和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，用10mL二氯甲烷分三次萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次，用无水硫酸钠干燥有机相。过滤、旋干得到产物(550mg，100％)。LCMS ESI(+)m/z:563.1(M+1).
步骤G：1'–(6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5'-羟基-1'，2'-二氢螺[环己烷-1,3'-二氢吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4,4',6'-三酮(实施例80)
将化合物80.7(70mg,0.12mmol)溶入2mL的N，N-二甲基甲酰胺，加入氯化锂(52mg，1.24mmol)，加热至100度反应3h。往反应液中加入水(10mL)，乙酸乙酯(5mL)，搅拌后静置分层，水层以乙酸乙酯(5mL X 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤、旋干，经反相制备纯化，冻干后得到产物实施例80(23mg,39.6％)LCMS ESI(+)m/z：473.1(M+1).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.46-7.37(m,4H),7.27-7.24(m,1H),7.11-7.05(m,2H),6.88-6.82(m,2H),5.80-5.78(d,J＝8,1H),5.71-5.68(d,J＝12,1H),5.23(s,1H),3.81-3.88(d,J＝12,1H),3.81-3.61(m,2H),2.62-2.53(m,1H),2.35-2.23(m,2H),2.14-2.06(m,2H),1.95-1.77(m,3H)
实施例81
1'-(6,11-二氢二苯并[b，e]硫_-11-基)-4,5'-二羟基-1'，2'-二氢螺[环己烷-1,3'-二氢吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮
具体反应方程式如下所示：
步骤A：5'-(苄氧基)-1'-(6,11-二氢二苯并[b,e]硫-11-基)-4-羟基-1'，2'-二氢螺[环己烷-1,3'-二氢吡啶并[1,2，2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮(化合物81.1)
将化合物80.7(50mg,0.08mmol)溶于5ml四氢呋喃溶液中，反应液温度降低至-78摄氏度，缓慢滴加三仲丁基硼氢化锂(106μl,0.10mmol),反应液于-78摄氏度搅拌1h,加入氯化铵水溶液淬灭反应，用20mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次，用无水硫酸钠干燥有机相。过滤、旋干得到化合物81.1(45mg,90％)LCMS ESI(+)m/z：564.2(M+1).
步骤B：1'-(6,11-二氢二苯并[b,e]硫_-11-基)-4,5'-二羟基-1'，2'-二氢螺[环己烷-1,3'-二氢吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮(化合物81)
将化合物81.1(45mg,0.07mmol)溶入1mL的N，N-二甲基甲酰胺，加入氯化锂(34mg，0.79mmol)，加热至100度反应3h。往反应液中加入水(5mL)，乙酸乙酯(2mL)，搅拌后静置分层，水层以乙酸乙酯(2mL X 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤、旋干，经反相制备纯化，冻干后得到产物93.2(more polar:5mg,less polar:11.7mg,10％)。LCMS ESI(+)m/z：475.1(M+1).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.54-7.52(d,1H),7.41-7.27(m,3H),7.16-7.14(d,1H),7.08-7.07(d,J＝4,2H),6.81-6.78(m,1H),6.61-6.60(d,J＝4,1H),6.29-6.27(d,J＝8,1H),5.68-5.64(d,J＝13,1H),5.01(s,1H),3.82(s,1H),3.66-3.56(m,3H),2.90-2.64(t,1H),2.08-2.01(t,1H),1.92-1.84(m,1H),1.74-1.23(m,6H)。
实施例82
1'-(6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-5'-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-1'，2'-二氢螺[环己烷-1,3'-二氢吡啶并[1,2,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮
具体反应方程式如下所示：
步骤A：5'-(苄氧基)-1'-(6,11-二氢二苯并[b，e]硫-11-基)-4-(甲基亚氨基)-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-二氢吡啶并并[1,2-b]哒嗪]-4',6'-二酮(化合物82.1)
将化合物80.7(80mg,0.14mmol),甲氧基胺盐酸(14mg,0.17mmol)和吡啶(13mg,0.17mmol)溶于2ml乙醇溶液中，反应液在室温下搅拌2小时，将反应液直接旋干，纯化得到化合物82.1(80mg,95％)LCMS ESI(+)m/z：592.2(M+1).
步骤B：1'-(6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-5'-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-1',2'-二氢螺[环己烷-1,3'-二氢吡啶并[1,2，2-b]哒嗪]-4',6'-二酮(实施例82)
将化合物82.1(80mg,0.13mmol)溶入2mL的N，N-二甲基甲酰胺，加入氯化锂(57mg，1.35mmol)，加热至100度反应3h。往反应液中加入水(10mL)，乙酸乙酯(5mL)，搅拌后静置分层，水层以乙酸乙酯(5mL X 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤、旋干，经反相制备纯化，冻干后得到产物实施例82(14mg,20.1％)。LCMS ESI(+)m/z：502.1(M+1).
实施例83
苄基1'-(6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-5'-羟基-4',6'-二氧-1',2',4',6'-四氢螺[哌啶-4,3'-吡啶[1,2-b]哒嗪]-1-羧酸酯
具体反应方程式如下所示：
步骤A：苄基4-((3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基)(羟基)甲基)-4-甲酰基哌啶-1-羧酸酯(化合物83.1)
将苄基4-甲酰哌啶-1-羧酸酯(2.58g,10.4mmol)，3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲醛(2.00g,8.70mmol)溶解在20mL四氢呋喃溶液中，加入吡咯烷(31.0mg,0.435mmol)，乙酸(130mg,2.17mmol)室温搅拌2.5小时。LCMS监测到反应完全，把反应液直接旋干，柱层析纯化得到产物83.1(2.15g，52％)LCMS ESI(+)m/z:477.8(M+1)。
步骤B：苄基4',5'-二羟基-6'-氧代-4',6'-二氢螺[哌啶-4,3'-吡啶[1,2-b]哒嗪]-1-羧酸酯(化合物83.2)
将化合物83.1(512mg,1.07mmol)溶入4mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入双盐酸肼(1.13g,10.7mmol)，在60摄氏度搅拌45分钟，升至80摄氏度搅拌2小时。LCMS监测到反应完全，将反应冷却至室温，缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭盐酸。用40mL的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干、柱层析纯化得产物83.2(229mg，37％)。LCMS ESI(+)m/z:473.8(M+1)。
步骤C：苄基4',5'-二羟基-6'-氧代-1',2',4',6'-四氢螺[哌啶-4,3'-吡啶[1,2-b]哒嗪]-1-羧酸酯(化合物83.3)
将化合物83.2(229mg,0.484mmol)溶入4mL的甲醇中，加入硼氢化钠(183mg,4.84mmol)，在室温搅拌1小时。用1N盐酸溶液淬灭。用30mL的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，得产物83.3(218mg,97％)。LCMS ESI(+)m/z:475.8(M+1)。
步骤D：苄基5'-(苄氧基)-1'-(6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-4'-羟基-6'-氧代-1',2',4',6'-四氢螺[哌啶-4,3'-吡啶[1,2-b]哒嗪]-1-羧酸酯(化合物83.4)
将化合物83.3(348mg,0.734mmol)，6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-醇(167mg,0.734mmol)溶入3mL的二氯乙烷中，加入二氯乙酸(284mg,2.20mmol)，在80摄氏度搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，用30mL的二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，柱层析纯化得产物83.4(67mg，13％)。LCMS ESI(+)m/z:685.8(M+1)。
步骤E：苄基5'-(苄氧基)-1'-(6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-4',6'-二氧-1',2',4',6'-四氢螺[哌啶-4,3'-吡啶[1,2-b]哒嗪]-1-羧酸酯(化合物83.5)
将化合物83.4(67mg,0.098mmol)溶于2.5mL二氯甲烷溶液中，室温下加入戴斯-马丁氧化剂(62mg,0.147mmol)，搅拌1小时。LCMS监测到反应完全，加入饱和碳酸氢钠和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，用20mL二氯甲烷分三次萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次，用无水硫酸钠干燥有机相。过滤、旋干，纯化得到产物83.5(56mg，84％)。LCMS ESI(+)m/z:683.8(M+1)。
步骤F：苄基1'-(6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-5'-羟基-4',6'-二氧-1',2',4',6'-四氢螺[哌啶-4,3'-吡啶[1,2-b]哒嗪]-1-羧酸酯(实施例83)
将化合物83.5(56mg,0.0820mmol)，氯化锂(20mg,0.469mmol)溶于1mL二甲基乙酰胺中，在100摄氏度搅拌过夜。LCMS监测到反应完全，把反应液直接经反相制备纯化，冻干后得到产物为实施例83(7.5mg,15％)。LCMS ESI(+)m/z:593.8(M+1)。
实施例84
苄基1'-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)-5'-羟基-4',6'-二氧-1',2',4',6'-四氢螺[哌啶-4,3'-吡啶[1,2-b]哒嗪]-1-羧酸酯
实施例84是通过采用实施例83中相同的反应条件，从原料83.3经三步得到：
实施例85
1-(6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-5-羟基-1,2,2',3',5',6'-六氢螺[吡啶[1,2-b]哒嗪-3,4'-噻喃]-4,6-二酮1',1'-二氧化物
具体反应方程式如下所示：
步骤A：4-(甲氧基亚甲基)四氢-2H-噻喃(化合物85.1)
将(甲氧基甲基)三苯基氯化膦(17.7g，51.7mmol)溶解在50mL干燥四氢呋喃溶液中，氮气保护下，在零下40摄氏度滴加LDA(2M,26mL,51.7mmol)，搅拌20分钟。加入四氢-4H-噻喃-4-酮(5.00g，43.1mmol),保持零下40摄氏度搅拌20分钟。反应温度升至室温搅拌2小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用200mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。旋干、柱层析纯化得不纯粗产物85.1(2.61g，42％)。不纯粗产物包含极性相似的三苯基膦副产物。
步骤B：四氢-2H-噻喃-4-甲醛(化合物85.2)
将不纯粗产物85.1(2.41g,16.8mmol)，溶解在25mL四氢呋喃溶液中，加入浓盐酸(2.8mL,33.5mmol)室温搅拌3小时。LCMS监测到反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用30mL二氯甲烷分三次萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次，用无水硫酸钠干燥有机相。过滤、旋干，柱层析纯化得到产物85.2(1.33g，61％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.61(s,1H),2.72–2.65(m,4H),2.34–2.22(m,3H),1.82–1.71(m,2H)。
步骤C：4-((3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基)(羟基)甲基)四氢-2H-噻喃-4-甲醛(化合物85.3)
将化合物85.2(1.94g,14.9mmol)，3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲醛(3.43g,14.9mmol)溶解在30mL四氢呋喃溶液中，加入吡咯烷(53.0mg,0.746mmol)，乙酸(224mg,3.73mmol)室温搅拌过夜。LCMS监测到反应完全，把反应液直接旋干，柱层析纯化得到产物85.3(1.43g，27％)LCMS ESI(+)m/z:361.1(M+1)。
步骤D：5-(苄氧基)-4-羟基-2',3',5',6'-四氢螺[吡啶[1,2-b]哒嗪-3,4'-噻喃]-6(4H)-酮(化合物85.4)
将化合物85.3(1.03g,2.87mmol)溶入6mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入双盐酸肼(3.00g,28.7mmol)，在60摄氏度搅拌1小时，升至80摄氏度搅拌3小时。LCMS监测到反应完全，将反应冷却至室温，缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭盐酸。用50mL的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干、柱层析纯化得产物85.4(305mg，30％)。LCMS ESI(+)m/z:357.1(M+1)。
步骤E：5-(苄氧基)-6-氧代-2',3',4,5',6,6'-六氢螺[吡啶[1,2-b]哒嗪-3,4'-噻喃]-4-基醋酸酯(化合物85.5)
将化合物85.4(280mg,0.787mmol)溶入5mL的二氯甲烷中，加入乙酸酐(160mg,1.57mmol)，三乙胺(160mg,1.57mmol)，4-二甲氨基吡啶(29.0mg,0.236mmol)在室温搅拌2小时。LCMS监测到反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液。用30mL的二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干、柱层析纯化得产物85.5(310mg，99％)。LCMS ESI(+)m/z:399.1(M+1)。
步骤F：5-((苄氧基)-6-氧代-1,2,2',3',4,5',6,6'-八氢螺[吡啶[1,2-b]哒嗪-3,4'-噻喃]-4-基醋酸酯(化合物85.6)
将化合物85.5(310mg,0.778mmol)溶入4mL的乙醇中，在0摄氏度下加入硼氢化钠(30.0mg,0.778mmol)，在0摄氏度搅拌30分钟。用1N盐酸溶液淬灭，将pH值调至6，加入饱和碳酸氢钠溶液。用30mL的二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，得产物85.6(310mg,100％)。LCMS ESI(+)m/z:401.1(M+1)。
步骤G：叔丁基4-乙酰氧基-5-(苄氧基)-6-氧代-2',3',4,5',6,6'-六氢螺[吡啶[1,2-b]哒嗪-3,4'-噻喃]-1(2H)-羧酸酯(化合物85.7)
将化合物85.6(144mg,0.360mmol)溶入4mL的二氯甲烷中，在室温下加入二碳酸二叔丁酯(157mg,0.720mmol)，三乙胺(73.0mg,0.720mmol)，4-二甲氨基吡啶(13.0mg,0.108mmol)在室温下搅拌48小时。LCMS检测到产物及原料同时存在，将反应直接旋干、拌样。柱层析纯化得产物85.7(53.4mg，30％)。LCMS ESI(+)m/z:501.1(M+1).
步骤H：叔丁基5-(苄氧基)-4-羟基-6-氧代-2',3',4,5',6,6'-六氢螺[吡啶[1,2-b]哒嗪-3,4'-噻喃]-1(2H)-羧酸酯(化合物85.8)
将化合物85.7(108mg,0.216mmol)溶入3mL的四氢呋喃1比1水混合溶剂中，在室温下加入氢氧化钠(26.0mg,0.648mmol)在室温下搅拌2小时。LCMS监测到反应完全，加入饱和食盐水。用30mL的二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干得产物85.8(101mg，100％)。LCMS ESI(+)m/z:459.1(M+1)。
步骤I：叔丁基5-(苄氧基)-4-羟基-6-氧代-2',3',4,5',6,6'-六氢螺[吡啶[1,2-b]哒嗪-3,4'-噻喃]-1(2H)-羧酸酯1',1'-二氧化物(化合物85.9)
将化合物85.8(199mg,0.427mmol)溶入3mL的甲醇中，在室温下加入过硫酸氢钾复合盐(525mg,0.854mmol)的水溶液(3mL)，室温搅拌1小时。LCMS监测到反应完全，用30mL的二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干得产物85.9(210mg，100％)。LCMS ESI(+)m/z:491.1(M+1)。
步骤J：叔丁基5-(苄氧基)-4,6-二氧-2',3',4,5',6,6'-六氢螺[吡啶[1,2-b]哒嗪-3,4'-噻喃]-1(2H)-羧酸酯1',1'-二氧化物(化合物85.10)
将化合物85.9(245mg,0.499mmol)溶于6mL二氯甲烷溶液中，室温下加入戴斯-马丁氧化剂(945mg,2.23mmol)，室温搅拌60小时。LCMS监测到反应完全，加入饱和碳酸氢钠和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，用30mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相。过滤、旋干，纯化得到产物85.10(243mg，102％)。LCMS ESI(+)m/z:489.0(M+1)。
步骤K：5-(苄氧基)-1,2,2',3',5',6'-六氢螺[吡啶[1,2-b]哒嗪-3,4'-噻喃]-4,6-二酮1',1'-二氧化物(化合物85.11)
将化合物85.10(250mg,0.513mmol)溶于5mL二氯甲烷溶液中，在室温加入三氟乙酸(584mg,5.13mmol)，室温搅拌过夜。LCMS检测到产物及原料同时存在，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用30mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干得到含有原料的粗产物85.11(168mg，85％)。带有原料的粗产物直接进行下一步。LCMS ESI(+)m/z：389.0(M+1)。
步骤L：5-(苄氧基)-1-(6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-1,2,2',3',5',6'-六氢螺[吡啶[1,2-b]哒嗪-3,4'-噻喃]-4,6-二酮1',1'-二氧化物(化合物85.12)
将化合物85.11(52.0mg,0.134mmol)，6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-醇(61.0mg,0.268mmol)溶入3mL的二氯乙烷中，加入二氯乙酸(52.0mg,0.402mmol)，在80摄氏度搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，用20mL的二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，柱层析纯化得产物85.12(7.40mg，9％)。LCMSESI(+)m/z:599.0(M+1)。
步骤M：1-(6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-5-羟基-1,2,2',3',5',6'-六氢螺[吡啶[1,2-b]哒嗪-3,4'-噻喃]-4,6-二酮1',1'-二氧化物(实施例85)
将化合物85.12(7.40mg,0.0124mmol)，氯化锂(2mg,0.0495mmol)溶于1mL二甲基乙酰胺中，在100摄氏度搅拌3.5小时。LCMS监测到反应完全，把反应液直接经反相制备纯化，冻干后得到产物实施例85(5.3mg,84％)。LCMS ESI(+)m/z:509.0(M+1)。
实施例86
1'-(6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-5'-羟基-1',2'-二氢-3-氧杂螺[双环[3.1.0]正己烷-6,3'-吡啶[1,2-b]哒嗪]-4',6'-二酮
具体反应方程式如下所示：
将化合物(3-氧杂双环[3.1.0]正己烷-6-基)甲醇(5.00g,43.9mmol，reference:Shen,et al.,US9090588B2,page 16,example 4)溶入40mL的二氯乙烷中，温度降至0摄氏度。在0摄氏度下加入溴化钾(522mg,4.39mmol)的水溶液，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(137mg,0.877mmol)。使用饱和碳酸氢钠溶液将1M的次氯酸钠溶液(48.2mL,48.2mmol)pH调至8，并且在0摄氏度下在10分钟内分批加入。在0摄氏度下搅拌10分钟。二氯甲烷层分离，并用30mL二氯甲烷萃取三次水相。合并有机相，用含有碘化钠(13.2g,87.7mmol)的1N盐酸洗涤，再用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相。过滤、旋干，柱层析纯化得产物86.1(1.42g，29％)。LCMS ESI(+)m/z:599.0(M+1)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.41(d,J＝4.2Hz,1H),3.96(d,J＝8.8Hz,2H),3.80(d,J＝8.7Hz,2H),2.30(d,J＝2.9Hz,2H),1.93(q,J＝3.4Hz,1H)。
步骤B：6-((3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-yl)(羟基)甲基)-3-氧杂双环[3.1.0]正己烷-6-甲醛(化合物86.2)
将化合物86.1(1.42g,12.7mmol)，3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲醛(2.92g,12.7mmol)溶解在30mL四氢呋喃溶液中，加入吡咯烷(270mg,3.81mmol)，乙酸(1.14g,19.1mmol)室温搅拌过夜。LCMS检测到产物及原料同时存在，把反应液直接旋干，柱层析纯化得到产物86.2(259mg，6％)。LCMS ESI(+)m/z：343.0(M+1)。
步骤C：5'-(苄氧基)-4'-羟基-3-氧杂螺[双环[3.1.0]正己烷-6,3'-吡啶[1,2-b]哒嗪]-6'(4'H)-酮(化合物86.3)
将化合物86.2(259g,0.758mmol)溶入3mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入双盐酸肼(796mg,7.58mmol)，在60摄氏度搅拌1小时。LCMS监测到反应完全，将反应冷却至室温，缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭盐酸。产物溶于水相，将溶剂直接旋干柱层析纯化得含盐粗产物86.3(561mg，219％)。含盐粗产物86.3直接进行下一步。LCMS ESI(+)m/z:339.0(M+1)。
步骤D：5'-(苄氧基)-4'-羟基-1',2'-二氢-3-氧杂螺[双环[3.1.0]正己烷-6,3'-吡啶[1,2-b]哒嗪]-6'(4'H)-酮(化合物86.4)
将含盐粗化合物86.3(561mg,1.66mmol)溶入5mL的甲醇中，在室温下加入硼氢化钠(627mg,16.6mmol)，在室温搅拌2小时。用1N盐酸溶液和饱和碳酸氢钠溶液淬灭。产物溶于水相，将溶剂直接旋干，柱层析纯化得产物86.4(70.7mg，13％)。LCMS ESI(+)m/z:341.0(M+1)。
步骤E：5'-(苄氧基)-1'-(6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-4'-羟基-1',2'-二氢-3-氧杂螺[双环[3.1.0]正己烷-6,3'-吡啶[1,2-b]哒嗪]-6'(4'H)-酮(化合物86.5)
将化合物86.4(70.7mg,0.208mmol)，6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-醇(47.4mg,0.208mmol)溶入3mL的二氯乙烷中，加入二氯乙酸(80.4mg,0.624mmol)，在80摄氏度搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，用10mL的二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，柱层析纯化得产物86.5(32.7mg，27％)。LCMSESI(+)m/z:551.0(M+1)。
步骤F：5'-(苄氧基)-1'-(6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-1',2'-二氢-3-氧杂螺[双环[3.1.0]正己烷-6,3'-吡啶[1,2-b]哒嗪]-4',6'-二酮(化合物86.6)
将化合物86.5(32.7mg,0.0595mmol)溶于2mL二氯甲烷溶液中，室温下加入戴斯-马丁氧化剂(25mg,0.0892mmol)，搅拌2小时。LCMS检测到产物及原料同时存在，把反应液直接旋干，柱层析纯化得到产物86.6(18.6mg，57％)。LCMS ESI(+)m/z：549.0(M+1)。
步骤G：1'-(6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-5'-羟基-1',2'-二氢-3-氧杂螺[双环[3.1.0]正己烷-6,3'-吡啶[1,2-b]哒嗪]-4',6'-二酮(实施例86)
将化合物86.6(18.6mg,0.0339mmol)，氯化锂(6mg,0.136mmol)溶于1mL二甲基乙酰胺中，在100摄氏度搅拌4小时。LCMS监测到反应完全，把反应液直接经反相制备纯化，冻干后得到产物为实施例86(1.6mg,10％)。LCMS ESI(+)m/z:459.0(M+1)。
实施例87
1-(6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-5-羟基-4-(羟甲基)-1，2-二氢螺[环己烷-1,3-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4,6-二酮
具体反应方程式如下所示：
步骤A：4-((3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基)(羟基)甲基)-4-甲酰基环己烷羧酸甲酯(化合物87.1)
将3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲醛(5.638g,24.51mmol)溶于40mL四氢呋喃中，在室温下加入吡咯烷(88mg,1.23mmol),冰醋酸(368mg,6.13mmol)和4-甲酸甲酯基环己烷甲醛(5g,29.4mmol)，搅拌过夜。把反应液直接旋干，柱层析纯化得到产物(4.571g，46.62％收率)。LCMS ESI(+)m/z:401.3(M+1).
步骤B:5-(苄氧基)-4-羟基-6-氧代-4，6-二氢螺[环己烷-1,3-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4-甲酸甲酯(化合物87.2)
将化合物87.1(4.571g,11.427mmol)溶入60mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入盐酸肼(12g,114.27mmol)，先在50℃反应40min,后在80摄氏度搅拌3小时。反应结束后，冷却至室温，向反应液加入20ml H2O和DCM(20ml)，再加入饱和碳酸氢钠溶液(20ml)，搅拌至不再冒泡，用DCM(15ml×3)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥.过滤、旋干、柱层析纯化得产物(1.836g，40.57％收率)。LCMS ESI(+)m/z:397.3(M+1).
步骤C:甲基4-乙酰氧基-5-(苄氧基)-6-氧代-4，6-二氢螺[环己烷-1,3-二氢吡啶并[1,2-b]哒嗪基]-4-羧酸甲酯(化合物87.3)
将化合物87.2(1.836g,4.64mmol),三乙胺(939mg,9.27mmol)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(171mg，1.392mmol)溶入20mL的DCM中，后加入乙酸酐(998mg，9.27mmol),在室温搅拌1小时。反应液中加入20mL的水和DCM(15ml)，后加入饱和碳酸氢钠溶液(20ml)，搅拌至不再冒泡，用45mL的DCM萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥.旋干，得产物(2.219g)。LCMS ESI(+)m/z:439(M+1).
步骤D:4-乙酰氧基-5-(苄氧基)-6-氧代-1，2，4，6-四氢螺[环己烷-1,3-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4-羧酸乙酯(化合物87.4)
将化合物87.3(2.219g,5.066mmol)溶于22mL的四氢呋喃溶液中，在室温下分批加入硼氢化钠(192mg,5.066mmol)，搅拌2h。用水淬灭.用45mL的DCM萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，得产物(2.252g)。LCMS ESI(+)m/z:441.5(M+1).
步骤E:1-叔丁基4-甲基4-乙酰氧基-5-(苄氧基)-6-氧代-4，6-二氢螺[环己烷-1,3-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-1，4(2H)-二羧酸酯(化合物87.5)
将化合物87.4(2.25g,5.118mmol)溶于30mLDCM中，室温下加入Boc酸酐(2.235g，10.236mmol)，三乙胺(1.036g,10.236mmol)，N,N-二甲基-4-氨基吡啶(188mg，1.535mmol)，室温搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(20ml)，用45mL二氯甲烷分三次萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥.过滤、旋干，纯化得到产物(1.333g，C,D,E三步收率53.37％)。LCMS ESI(+)m/z:541.3(M+1).
步骤F:1-叔丁基4-甲基-5-(苄氧基)-4-羟基-6-氧代-4，6-二氢螺[环己烷-1,3-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-1，4(2H)-二羧酸酯(化合物87.6)
将化合物87.5(890mg,1.498mmol)溶于10mL甲醇中，室温下加入碳酸钾(415mg,2.996mmol)，室温搅拌30分钟。加水稀释，用DCM(15ml×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥.过滤、旋干，得到产物(770mg)。LCMS ESI(+)m/z:499.2(M+1).
步骤G:(苄氧基)-4，6-二氧代-4，6-二氢螺[环己烷-1,3-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-1-叔丁基4-甲基-1，4(2H)-二羧酸酯(化合物87.7)
将化合物87.6(770mg,1.546mmol)溶于10mL二氯甲烷溶液中，室温下缓慢加入戴斯-马丁氧化剂(1.311g，3.092mmol)，室温搅拌3小时。加入碳酸氢钠和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，用45mL二氯甲烷分三次萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次，用无水硫酸钠干燥有机相。过滤、旋干，得到产物(665mg)。LCMS ESI(+)m/z:497.2(M+1).
步骤H:(苄氧基)-4，6-二氧代-1，2，4，6-四氢螺[环己烷-1,3-吡啶并[1,2-b]哒嗪]羧酸(化合物87.8)
将化合物87.7(665mg,1.341mmol)溶于8mL二氯甲烷溶液中，室温下加三氟乙酸(918mg，8.044mmol)，室温搅拌过夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(20ml)，用45mL二氯甲烷分三次萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥.过滤、旋干，得到产物(632mg)。LCMS ESI(+)m/z:397.2(M+1).
步骤I：(苄氧基)-1-(6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-4，6-二氧代-1，2，4，6-四氢螺螺[环己烷-1,3-吡啶并[1,2-b]哒嗪基]-4-羧酸甲酯(化合物87.9)
将化合物87.8(632mg，1.596mmol)溶解在8mL二氯乙烷溶液中，加入6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-醇(mg，0.18mmol)和二氯乙酸(623mg，4.788mmol)，在83℃下回流2.5h。反应完后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用45mL二氯乙烷分三次萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干、纯化得到产物(400mg，F,G,H,I四步收率44％)。LCMS ESI(+)m/z：606.8(M+1).
步骤J：5-(苄氧基)-1-(6,11-二氢二苯并[b，E]噻庚英-11-基)-4，6-二氧代-1，2，4，6-四氢螺[环己烷-1,3-吡啶并[1,2-b]哒嗪基]-4-羧酸(87.10)
将化合物87.9(400mg，0.66mmol)溶解在4ml THF中，加入H2O(4ml)，氢氧化锂(32mg,1.32mmol)，室温下搅拌反应1h。反应结束后，加盐酸调节pH约为6，后用45ml的DCM萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干、得到产物(398mg)。LCMS ESI(+)m/z：593.2(M+1).
步骤K：5-(苄氧基)-1-(6,11-二氢二苯并[b，E]噻庚英-11-基)-4，6-二氧代-1，2，4，6-四氢螺[环己烷-1,3-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4-羧酸(乙基碳酸)酐(化合物87.11)
将化合物87.10(50mg，0.0845mmol)溶解在1ml THF中，N2保护下，冰浴下加入TEA(26mg,0.2535mmol),氯甲酸乙酯(11mg,0.1014mmol)，冰浴下反应1h。反应液不作处理直接进行下一步反应。
步骤L：5-(苄氧基)-1-(6,11-二氢二苯并[b，E]硫_-11-基)-4-(羟甲基)-1，2-二氢螺[环己烷-1,3-二氢吡啶并并[1,2-b]哒嗪]-4，6-二酮(化合物87.12)
将步骤K所得反应液，冷却至-78℃，滴加L-selecttride(1mol/L in THF)(101μL),-78℃下反应2h，反应结束后，用5ml H2O猝灭，后用30mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤、旋干、得到产物(46mg)。LCMS ESI(+)m/z：579.2(M+1).
步骤M：1-(6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-5-羟基-4-(羟甲基)-1，2-二氢螺[环己烷-1,3-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4,6-二酮(实施例87)
将化合物87.12(46mg,0.080mmol)溶解在1mL N,N—二甲基乙酰胺中，加入LiCl(35mg，0.796mmol)，将反应液加热至100℃搅拌3小时。反应结束后，加水(3mL)稀释反应液，用10mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤、旋干，反相制备纯化得到产物为实施例87(0.8mg,K,L,M四步收率1.94％)。LCMS ESI(+)m/z：488.9(M+1).
实施例88
1-(6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5-羟基-N-甲基-4，6-二氧代-1，2，4，6-四氢螺[环己烷-1,3-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4-甲酰胺
具体反应方程式如下所示：
步骤A：5-(苄氧基)-1-(6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-N-甲基-4，6-二氧代-1，2，4，6-四氢螺[环己烷-1,3-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4-甲酰胺(化合物88.1)
将化合物87.10(51mg，0.086mmol)溶于1ml DMF中，加入甲胺(3mg,0.086mmol),HATU(40mg,0.103mmol),DIPEA(23mg,0.17mmol)，
室温下反应2h。反应结束后，加水10ml，用30mlDCM萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次，后用无水硫酸钠干燥、过滤、旋干，得到产物直接用于下一步反应。LCMS ESI(+)m/z：606.2(M+1).
步骤B：1-(6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5-羟基-N-甲基-4，6-二氧代-1，2，4，6-四氢螺[环己烷-1,3-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4-甲酰胺(实施例88)
将化合物88.1(51mg,0.084mmol)溶解在1mL N,N—二甲基乙酰胺中，加入LiCl(36mg，0.843mmol)，将反应液加热至100℃搅拌过夜。反应结束后，加水(3mL)稀释反应液，用10mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤、旋干，制备纯化得到产物为实施例88(8mg,两步收率18％)。LCMS ESI(+)m/z：516.2(M+1).
实施例89
1'-(6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5'-羟基-4'，6'-二氧代-1'，2'，4'，6'-四氢螺[环己烷-1,3'吡啶并[1,2-b]哒嗪基]-4-羧酸甲酯
具体反应方程式如下所示：
将化合物87.9(60mg,0.099mmol)，氯化锂(20mg,0.476mmol)溶于2mL二甲基乙酰胺中，在100摄氏度搅拌16小时。LCMS监测到反应完全，把反应液直接经反相制备纯化，冻干后得到产物为实施例89(8.0mg,15％)。LCMS ESI(+)m/z:516.9.0(M+1)。
实施例90
1-(6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5'-羟基-4’，6'-二氧代-1'，2'，4'，6'-四氢螺[环己烷1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4-羧酸
具体反应方程式如下所示：
将实施例89(30mg,0.06mmol)，一水合氢氧化锂(7mg,0.17mmol)溶于0.5mL四氢呋喃和0.5mL水中，在25摄氏度搅拌2小时。LCMS监测到反应完全，用1N盐酸水溶液把反应液调节到pH约为5-6，直接经反相制备纯化，冻干后得到产物为实施例90(2.5mg,9％)。LCMS ESI(+)m/z:502.9.0(M+1)。
实施例91
1-(-6,11-二氢二苯并[b，e]硫_-11-基)-5-羟基-3-异丙基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
具体反应方程式如下所示：
步骤A：2-((3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基)(羟基)甲基)-3-甲基丁(化合物91.1)
将异戊醛(4.48g，52.17mmol)溶解在100mL四氢呋喃溶液中，加入吡咯烷(0.36ml，4.35mmol),醋酸(0.25mL，4.35mmol),3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲醛(10g，43.48mmol)并在室温下搅拌两小时。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，加入100mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、旋干，硅胶柱纯化得到产物91.1(5.7g,产率：41％)。LCMS ESI(+)m/z：317.0(M+1).
步骤B：3-(苄氧基)-2-(1-羟基-2-(羟甲基)-3-甲基丁基)-4H-吡喃-4-酮(化合物91.2)
将化合物91.1(5.7g，18mmol)溶解在60mL四氢呋喃溶液中，加入6mL甲醇溶液，在冰浴下加入硼氢化钠(1.0g，27mmol)，搅拌0.5个小时。用饱和氯化铵溶液淬灭反应，用20mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，得到产物91.2(4.8g，产率：86％)。LCMS ESI(+)m/z：319.0(M+1)
步骤C：3-(苄氧基)-2-(2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-1-羟基-3-甲基丁基)-4H-吡喃-4-酮(化合物91.3)
将化合物91.2(4.7g，14.78mmol)溶解在50mL N,N—二甲基甲酰胺溶液中，在0℃下加入咪唑(2g，29.56mmol)，TBSCl(2.7g，17.74mmol)并搅拌2小时。加水溶液淬灭反应，用30mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，纯化得到产物91.3(3.87g，60％)。LCMS ESI(+)m/z：433.0(M+1)
步骤D：3-(苄氧基)-2-(2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-1-羟基-3-甲基丁基)吡啶-4(1H)-酮(化合物91.4)
将化合物91.3(14g,32.4mmol)溶解在100mL甲醇溶液中，加入氨水(100mL)溶液在室温下搅拌36小时。用100mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，纯化得到产物91.4(7.2g，51.5％)。LCMS ESI(+)m/z：432.0(M+1)
步骤E：1-氨基-3-(苄氧基)-2-(2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-1-羟基-3-甲基丁基)吡啶-4(1H)-酮(化合物91.5)
将化合物91.4(6.5g，15.08mmol)溶解在70mL N,N—二甲基甲酰胺溶液中，加入2.4-二硝基苯基羟胺(3.6g，18.10mmol)和碳酸钾(9.7g，75.4mmol)，在室温下搅拌72小时。加水(120mL)淬灭反应，用80mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，纯化得到产物91.5(5.3g，79％)。LCMS ESI(+)m/z：447.0(M+100)
步骤F：叔丁基(3-(苄氧基)-2-(2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-1-羟基-3-甲基丁基)-4-氧代吡啶-1(4H)-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物91.6)
将化合物91.5(5g，11.2mmol)溶解在50mL四氢呋喃溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(3.67g，16.81mmol)，三乙胺(2.26g，22.42mmol)和4—二甲氨基吡啶(137mg，1.12mmol)，在室温下搅拌30分钟。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用100mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，纯化得到产物91.6(2.5g，41％)。LCMS ESI(+)m/z：547.0(M+1)
步骤G:叔丁基(3-(苄氧基)-2-(1-羟基-2-(羟甲基)-3-甲基丁基)-4-氧代吡啶-1(4H)-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物91.7)
将化合物91.6(2.5g，4.58mmol)溶解在30mL甲醇溶液中，在0℃下加入对甲苯磺酸(1.74g，9.16mmol)并搅拌2小时。加入水(30mL)淬灭反应，用30mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，纯化得到产物91.7(1.4g，71％)。LCMS ESI(+)m/z：433.0(M+1)
步骤H：(3-(苄氧基)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基)-3-羟丙基甲磺酸酯(化合物91.8)
将化合物91.7(1.4g，3.24mmol)溶解在20mL二氯甲烷溶液中，在0℃下加入N,N-二异丙基乙胺(0.63g，4.86mmol)和甲基磺酰氯(0.55g，4.86mmol)，搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用30mL二氯甲烷分三次萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，纯化得到产物91.8(1.0g，60％)。LCMS ESI(+)m/z：511.0(M+1)
步骤I：5-(苄氧基)-4-羟基-3-异丙基-6-氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物91.9)
将化合物91.8(1.0g，19.57mmol)溶解在10mL四氢呋喃溶液中，加入TBAF(1M，2mL)四氢呋喃溶液，在室温下搅拌过夜。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用30mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，纯化得到产物91.9(800mg，98％)。LCMS ESI(+)m/z：415.0(M+1)
步骤J：5-(苄氧基)-4-羟基-3-异丙基-3,4-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-6(2H)-酮(化合物91.10)
将化合物91.9(800mg,1.93mmol)溶解在10mL二氯甲烷溶液中，在0℃下慢慢滴加三氟乙酸酸(2mL)，搅拌1小时。冰浴下缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液稀释反应液，用30mL二氯甲烷分三次萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，纯化得到产物91.10(600mg，98％)。LCMS ESI(+)m/z：315.0(M+1)
步骤K：5-(苄氧基)-1-(6,11-二氢二苯并[b，e]硫-11-基)-4-羟基-3-异丙基-3,4-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-6-(2H)-酮(化合物91.11)
将化合物91.10(100mg，0.32mmol)溶解在101，2-二氯乙烷溶液中，加入6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-醇(108mg，0.48mmol)和二氯乙酸(102mg，0.80mmol)，在83℃下回流3小时。冷却到室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应液，用30mL二氯乙烷分三次萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，纯化得到产物91.11(100mg，60％)。LCMS ESI(+)m/z：524.0(M+1)
步骤L：5-(苄氧基)-1-(6,11-二氢二苯并[b，e]硫-11-基)-3-异丙基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4，6二酮(化合物91.12)
将化合物91.11(100mg，0.19mmol)溶解在10mL二氯甲烷溶液中，在0℃下加入戴斯-马丁试剂(162mg，0.38mmol)搅拌2小时。加入饱和亚硫酸钠淬灭反应，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，柱层析纯化得到产物91.12(80mg，80％)。LCMS ESI(+)m/z：523.0(M+1)
步骤M：1-(-6,11-二氢二苯并[b，e]硫_-11-基)-5-羟基-3-异丙基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物91)
将化合物91.12(80mg,0.15mmol)溶解在3mL的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，加入氯化锂(130mg，20mmol)，加热至100℃搅拌3小时。冷却至室温，将反应液直接旋干。剩余物用3mL甲醇溶解，过滤，滤液用反向HPLC纯化，冻干后得到产物实施例91(26mg,39％)。LCMSESI(+)m/z：432.0(M+1).
实施例92
5-(-6,11-二氢二苯并[b，]噻庚英-11-基)-10-羟基甲基-3,4,4a，5-四氢-1H-吡啶并[1,2-]噌啉-9,11-(2H,11aH)-二酮
参考实施例91，将步骤A中的异戊醛换成环己酮，经十三步同样的反应得到实施例92
LCMS ESI(+)m/z：445.2(M+1).
实施例93
5-(-6,11-二氢二苯并[b，e]硫-11-基)-10-羟基11A甲基甲基-3,4,4a,5-四氢-1H-吡啶并[1,2-b]噌啉-9,11(2H，11aH)-二酮
具体反应方程式如下所示：
步骤A：10-(苄氧基)-5-(-6,11-二氢二苯并[b，e]硫-11-基)-11A-甲基-3,4,4a，5-四氢-1H-吡啶并[1,2-B]噌啉-9,11-(2H，11aH)-二酮(化合物93.1)
将化合物10-(苄氧基)-5-(-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基基)-3,4,4a，5-四氢-1H-吡啶并[1,2b]噌啉-9,11(2H，11aH)-二酮(化合物20mg,0.037mmol)和碘甲烷(14mg,0.1mmol)溶于1mL的N，N-二甲基甲酰胺中，冷却至0度，加入NaH(8mg,0.20mmol),，继续搅拌1小时。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用30mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，用碳酸氢钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干纯化得到化合物93.1(8mg,产率：39％)。LCMS ESI(+)m/z:549.2(M+1).
步骤B：将化合物93.18mg,0.02mmol)溶于2mL的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入氯化锂(16.8mg，0.2mmol)，加热至100度，搅拌30分钟。待反应完后，减压浓缩反应液，剩余物溶于2mL的甲醇中，过滤，滤液用反相制备纯化，冻干后得到目标产物实施例93(1.2mg，产率：17.9％)。LCMS ESI(+)m/z:459.2(M+1)
实施例94
1-(2-氯-4,10-二氢苯并[b]噻吩并[3,2-e]噻庚英-4-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
步骤A:(5-氯噻吩-2-基)甲醇(化合物94.1)
将化合物5-氯噻吩-2-甲醛(2g,13.64mmol)溶解在15mL的四氢呋喃和2mL的甲醇混合溶剂中，冰浴下分批加入硼氢化钠(773mg,20mmol)的固体，然后在室温下搅拌10分钟。待反应完全后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，并分别用30mL的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干得到化合物94.1(1.91g，产率：94.2％)。LCMS ESI(+)m/z:149.1(M+1).
步骤B：2-(溴甲基)-5-氯噻吩(化合物94.2)
将化合物94.1(1.91g，12.85mmol)溶于30mL的二氯甲烷中，冰浴下缓慢滴加三溴化磷(3.5g,12.93mmol),并在冰浴下搅拌10分钟，然后加入水淬灭反应。用30mL的二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，旋干得到黄色油状物化合物94.2(2.26g，产率：83.15％)。LCMS ESI(+)m/z:210.2(M+1).
步骤C：2-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)硫代)苯甲酸甲酯(化合物94.3)
将化合物94.2(1g,3.35mmol)和2-巯基苯甲酸甲酯(960mg,6.15mmol)溶于5mL的N，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴下加入碳酸钾(990mg，7.17mmol),并搅拌30分钟。加入30mL的水稀释反应液，分别用20mL的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和的食盐水洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥。过滤、旋干溶剂得到粗产品化合物94.3(1.46g)。LCMS ESI(+)m/z:299.1(M+1)。
步骤D：2-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)硫代)苯甲酸(化合物94.4)
将化合物94.3(1.46g,粗品)溶于15mL四氢呋喃和2mL甲醇中，然后加入氢氧化钠溶液(4M，5mL)在室温下搅拌过夜。反应完毕后将反应液旋干，加入水(30mL)来溶解固体，用从盐酸酸化混合液(大约pH＝3)，用乙酸乙酯(20mL)萃取3遍，用饱和食盐水(30mL)洗涤1遍。干燥纯化后得到产物94.4(1.1g,两步产率：85％)。LCMS ESI(+)m/z:285.1(M+1).
步骤E：2-氯苯并[b]噻吩并[3,2-e]硫杂七环-4(10H)-酮(化合物94.5)
将化合物94.4(100mg,0.35mmol)溶于2g多聚磷酸和3mL环丁砜中，加热至100℃，搅拌反应10分钟。加水(30mL)到反应液中，用乙酸乙酯(15mL)萃取三次，碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤。无水硫酸钠干燥。过滤、旋干得到化合物94.5(68mg，产率：72.8％)。LCMS ESI(+)m/z:267.1(M+1)。
步骤F：2-氯-4,10-二氢苯并[b]噻吩并[3,2-e]噻庚英-4-醇(化合物94.6)
在冰浴条件下，将化合物94.5(68mg,0.26mmol)溶于3mL四氢呋喃和1mL甲醇中，然后加入硼氢化钠(15mg，0.40mmol)，维持温度继续搅拌0.5小时。加入饱和的氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯(15mL)萃取2遍，饱和食盐水(20mL)洗涤1遍,有机相用无谁硫酸钠干燥。过滤、浓缩得到粗品目标产物94.6(68mg，产率：99.2％)。LCMS ESI(+)m/z:269.1(M+1).
步骤G：5-(苄氧基)-1-(2-氯-4,10-二氢苯并[b]噻吩并[3,2-e]噻庚英-4-基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物94.7)
将(5-(苄氧基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮)(90mg，0.30mmol)溶于3mL N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入化合物94.6(68mg,0.25mmol)和1-丙基磷酸酐/N，N二甲基甲酰胺溶液(50％,3mL)到反应瓶中，反应液在100℃下搅拌0.5小时。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，水相用乙酸乙酯(15mLX2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干纯化得到产物94.7(61mg,产率：43.9％)。LCMS ESI(+)m/z:549.2(M+1).
步骤H：1-(2-氯-4,10-二氢苯并[b]噻吩并[3,2-e]噻庚英-4-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(实施例94)
将化合物94.7(61mg,0.11mmol)溶于4mL的N，N-二甲基甲酰胺，加入氯化锂(100mg，2.38mmol)，加热至100度反应1h，加入水10mL，乙酸乙酯10mL，搅拌分层，水层以乙酸乙酯(10mL X 3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，经反相制备纯化，冻干后得到产物实施例94(2.4mg,产率：4.5％)。LCMS ESI(+)m/z:459.1(M+1).
实施例95
1-(4,10-二氢苯并[b]噻吩并[3,2-e]噻庚英-4-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2b]哒嗪-4,6-二酮
具体反应方程式如下所示：
步骤A：2-甲酰基噻吩-3-羧酸(化合物95.1)
将原料噻吩-3-甲酸(3.48g,27.16mmol)溶于50mL的四氢呋喃中，在-78度氮气氛围下加入四甲基乙二胺10mL，搅拌10分钟，然后滴加的正丁基锂(2.5M,27mL)，并搅拌一个小时，最后再滴加4.6mL的N,N-二甲基甲酰胺，搅拌30分钟。反应液中加入稀盐酸溶液淬灭，分别用30mL的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，旋干得到产品95.1(4.17g，产率98.3％)。LCMS ESI(+)m/z:157.1(M+1)。
步骤B：2-甲酰基噻吩-3-羧酸乙酯(化合物95.2)
将化合物95.1(2.1g，13.45mmmol)溶于30mL的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，室温下加入碳酸钾(3.54g,25.65mmol)的和碘乙烷(2.2g,14.10mmol)，升温至50度并搅拌3个小时。然后加水稀释，分别用30mL的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，旋干得到产品95.2(2.17g，产率：87.6％)。LCMS ESI(+)m/z:185.1(M+1)。
步骤C:2-(羟基甲基)噻吩-3-羧酸乙酯(化合物95.3)
将化合物95.2(1g，5.43mmol)溶解在15mL的四氢呋喃和2mL的甲醇混合溶剂中，冰浴下分批加入硼氢化钠(310mg,8.16mmol)固体，然后在室温下搅拌10分钟。待反应完全后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，并分别用30mL的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，旋干得到化合物95.3(1.01g,产率：99.8％)。LCMS ESI(+)m/z:187.1(M+1).
步骤D：2-(溴甲基)噻吩-3-甲酸乙酯(化合物95.4)
将化合物95.3(1.01g,5.42mmol)溶于30mL的二氯甲烷中，冰浴下缓慢滴加三溴化磷(484mg,1.79mmol)并在冰浴下搅拌10分钟，然后加入水淬灭反应。分别加入30mL的二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，旋干得到化合物95.4(930mg,产率：68.9％)。LCMS ESI(+)m/z:249.2(M+1).
步骤E：2-((苯硫基)甲基)噻吩-3-甲酸乙酯(化合物95.5)
将化合物95.4(930mg,3.73mmol)和苯硫酚(453mg,4.11mmol)溶于5mL的N，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴中加入碳酸钾(776mg，5.62mmol),并搅拌30分钟。加入30mL水稀释反应液，分别用20mL的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和的食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干溶剂得到化合物95.5(900mg，产率：86.7％)。LCMS ESI(+)m/z:279.1(M+1).
步骤F：2-((苯硫基)甲基)噻吩-3-甲酸(化合物95.6)
将化合物95.5(900mg，3.23mmol)溶于10mL四氢呋喃和1mL甲醇中，然后加入4mL的氢氧化钠溶液(4N)，在室温下搅拌过夜。反应完毕后将反应液旋干，加入水(30mL)来溶解固体，用从盐酸酸化混合液(pH＝3)，用乙酸乙酯(20mL)萃取3遍，用饱和食盐水(30mL)洗涤。干燥纯化后得到产物95.6(790mg，产率：97.7％)。LCMS ESI(+)m/z:251.1(M+1).
步骤G：苯并[b]噻吩并[3,2-E]硫杂七环-4(10H)-酮(化合物95.7)
在120℃的温度下，将化合物95.6(790mg，3.16mmol)溶于多聚磷酸(2g)和3mL的环丁砜中搅拌反应10分钟。加水(30mL)到反应液中，用15mL乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干得到产品95.7(210mg，产率：28.6％)。LCMS ESI(+)m/z:233.1(M+1)。
步骤H：4,10-二氢苯并[b]噻吩并[3,2-e]噻庚英-4-醇(化合物95.8)
在冰浴条件下，将化合物95.7(50mg,0.20mmol)溶于3mL四氢呋喃和1mL甲醇中，然后加入硼氢化钠(15mg，0.395mmol)，维持温度继续搅拌0.5小时。加入饱和的氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯(15mL)萃取2遍，饱和食盐水(20mL)洗涤1遍。用无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩得到目标产物95.8(50mg,产率：99.5％)。LCMS ESI(+)m/z:235.1(M+1)。
步骤I：5-(苄氧基)-1-(4,10-二氢苯并[b]噻吩并[3,2-e]噻庚英-4-基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,22-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物95.9)
将(5-(苄氧基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮)(50mg,0.171mmol)溶于3mL N,N-二甲基酰胺中，然后加入化合物95.8(51mg，0.198mmol)和1-丙基磷酸酐/N,N-二甲基酰胺溶液(50％,3mL)到反应瓶中，反应液在100℃下搅拌0.5小时。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，水相再用乙酸乙酯(15mL)萃取2遍，无水硫酸钠干燥.过滤、旋干，纯化得到产物95.9(10mg，产率：9.7％)。LCMS ESI(+)m/z:515.2(M+1).
步骤J：1-(4,10-二氢苯并[b]噻吩并[3,2-e]噻庚英-4-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2b]哒嗪-4,6-二酮(实施例95)
将化合物95.9(60mg,0.116mmol)溶入4mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入氯化锂(60mg,0.353mmol)，加热至100度反应1h，加入水10mL，乙酸乙酯10mL，搅拌分层，水层以乙酸乙酯(10mL X 3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，经反相制备纯化，冻干得到产物实施例95(20mg，产率：40.6％)。LCMS ESI(+)m/z:425.1(M+1).
实施例96
1”-(6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5'-羟基-3,3-二甲基-1”，2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡啶并[1,2，2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮
参考实施例59，将3,3-二氟环丁烷-1-甲醛换成3,3-二甲基环丁烷-1-甲醛，经同样的反应六步合成得到实施例96
LCMS ESI(+)m/z:459.2(M+1).
实施例97
1'-(6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-5'-羟基-1'，2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-3,4-',6'-三酮
参考实施例80，将4-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)环己基甲醛换成3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)环丁基甲醛，经八步7同样的反应合成得到实施例97
LCMS ESI(+)m/z:445.1(M+1).
实施例98
1'-(6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5'-羟基-1'，2'-二氢螺[二氧杂螺[3.4]辛烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮
以实施例97为原料，在催化量TSOH作用下，和乙二醇在甲苯中加热回流得到实施例98。
LCMS ESI(+)m/z:489.1(M+1).
实施例99
1-(7,9-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2b]哒嗪-4,6-二酮
参考实施例3中相同的反应条件，从原料3.8经两步反应合成得到实施例99
LCMS ESI(+)m/z:455.1(M+1).
实施例100
1-(8,10-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2b]哒嗪-4,6-二酮
参考实施例3中相同的反应条件，从原料3.8经两步反应合成得到实施例100
LCMS ESI(+)m/z:455.1(M+1).
实施例101和实施例102
(S)-1-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]硫_-11-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(101)
(R)-1-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]硫_-11-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(102)
(绝对手性构型没有最终确定)
具体如下所示：
手性分离条件：
手性柱:ChiralCel OD-H(Daicel chemical Industries,Ltd,250*30mm I.D.,5um)；流动相A:超临界CO2,流动相B:异丙醇(A:B＝60:40)；流速：50ml/min；柱温:38℃；检测波长:220nm
步骤B(S)-1-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]硫_-11-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(101)
将化合物101.1(49.8mg,0.0915mmol)溶解在DMF(0.5ml)溶液中，加入氯化锂(16mg,0.366mmol)，在100℃下搅拌5小时。将溶液冷却到室温，直接经反相制备纯化，冻干后得到实施例101(17.1mg,41％)。LCMS ESI(+)m/z:455.1(M+1)。
步骤C：(R)-1-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]硫_-11-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
参考实施例步骤B中相同的反应条件，从原料102.1经一步反应合成得到实施例102。
LCMS ESI(+)m/z:455.1(M+1)
实施例103
7-溴-1-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2b]哒嗪-4,6-二酮
步骤A：将实验例5(100mg,0.19mmol)溶入10mL的N，N-二甲基甲酰胺，加入NBS(45mg，0.25mmol)，反应在25℃搅拌12小时，往反应液中加入水(10mL)，乙酸乙酯(10mL)，搅拌后静置分层，水层以乙酸乙酯(10mL X 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干。经反相制备纯化，冻干后得到产物实施例103
实施例104
1-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2b]哒嗪-4,6-二酮-7-羧酸甲酯
在压力反应釜中，将实验例10(55mg,0.1mmol)溶入3mL的N，N-二甲基甲酰胺，加入Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(10mg),MeOH(2mL)，三乙胺(0.5mL)，溶液中通CO气体5分钟，然后在5大气压的CO下，100℃搅拌5小时。反应液过滤、旋干。经反相制备纯化，冻干后得到产物实施例104
实施例105
1-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2b]哒嗪-4,6-二酮-7-羧酸
将化合物104(20mg)溶入1mL的N，N-二甲基甲酰胺，加入氯化锂(50mg)，加热至100度反应3h。往反应液中加入水(5mL)，乙酸乙酯(10mL)，搅拌后静置分层，水层以乙酸乙酯(10mL X 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，经反相制备纯化，冻干后得到产物实施例105.
实施例106
7-甲基-1-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2b]哒嗪-4,6-二酮
将实验例105(55mg,0.1mmol)溶入3mL的N，N-二甲基甲酰胺，加入Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(10mg),四甲基锡(50mg)，溶液中通氮气5分钟，然后在100℃搅拌5小时。反应液过滤、旋干。经反相制备纯化，冻干后得到产物实施例106
实施例107：抑制病毒增殖活性(EC50)和化合物的细胞毒性(CC50)
1).细胞处理：将MDCK细胞以一定密度接种于384孔板内，随后细胞置于37℃，5％CO2培养箱中培养过夜。
2)化合物处理：待测化合物将用DMSO倍比稀释好后加入细胞培养板中。
3)病毒接种：随后在抗病毒活性检测孔内加入稀释好的influenza A/Weiss/43(H1N1)病毒液，细胞毒性测试孔中不加病毒。DMSO终浓度为0.5％。将细胞置于37℃，5％CO2培养箱中培养5天直到病毒对照孔(无化合物)中的细胞病变率达到80-95％。
4)细胞活性检测：每孔加入细胞活性检测试剂CCK-8检测试剂，37℃，5％CO2培养箱中培养细胞3-4小时后，用分光光度仪检测信号值，原始数据用于化合物抗流感病毒活性和细胞毒性计算。化合物剂量反应曲线及其EC50和CC50值将由GraphPad Prism软件分析后得到。.
用此方法测得到抑制病毒增殖活性(EC50)和化合物的细胞毒性(CC50)列于表一
表一活性和细胞毒性测试结果
表一活性和细胞毒性测试结果(继续)
表一活性和细胞毒性测试结果(继续)
实施例108
(1-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]硫-11-基)-3,3-二甲基-4,6-二氧代-2,3,4,6-四氢1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-5-基)氧基)甲基新戊酸酯
具体反应方程式如下所示：
步骤A:特戊酸碘甲酯的合成
将特戊酸氯甲酯(1g，6.64mmol)，碘化钠(1.49g，9.96mmol)，丙酮(10mL)，加入到50ml的单口烧瓶中，加热至55℃反应2h，冷却，加入饱和硫代硫酸钠10mL，乙酸乙酯10mL，搅拌分层，水层以乙酸乙酯(10ml X 3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(50ml X 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，经硅胶柱纯化，得黄色油状物108.1(1.1g，收率68.8％)。
步骤B:化合物108的合成
将5'-(苄氧基)-1'-(3,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-1'，2'-二氢螺[二甲基-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮(50mg，0.11mmol)，特戊酸碘甲酯(80mg，0.33mmol)，碳酸铯(72mg，0.22mmol)，丙酮(8mL)，加入到50ml的单口烧瓶中，室温搅拌过夜，加入水10mL，二氯甲烷10mL，搅拌分层，水层用二氯甲烷(10mLX 3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(50mLX 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、旋干，经反相制备纯化，冻干，得白色固体产物25mg。LCMS ESI(+)m/z:569.2(M+1)。
实施例109
((1-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]硫_-11-基)-3,3-二甲基-4,6-二氧代-2,3,4,6-四氢1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-5-基)氧基)甲基碳酸甲酯
具体合成路线如下：
步骤A：化合物109.1的合成
将称量好的氯甲酸氯甲酯(2g，15.5mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中，然后将反应瓶置于冰浴下，紧接着将甲醇(992mg，31mmol)和吡啶(1.84g，23.25mmol)加入到反应液中，然后反应液在常温条件下搅拌3小时。通过TLC(无荧光，用高锰酸钾显色剂)来确认反应完全。反应液用二氯甲烷(10mL)进行稀释，然后分别用饱和的碳酸氢钠溶液、1mol/L的盐酸溶液、饱和的碳酸氢钠溶液和饱和食盐水进行洗涤，无水硫酸钠对有机相干燥，过滤，浓缩。最后得到粗品化合物109.1(1.1g，收率：56.7％，淡黄色油状)。
步骤B：化合物109.2的合成
将化合物109.1(1.1g，8.8mmol)溶解于丙酮(15mL)中，然后碘化钠(3.96g，26.4mmol)加入到反应液中，将反应瓶置于55摄氏度的油浴锅中搅拌2小时。反应完全后，用水泵将溶剂旋干，将残渣溶于水(20mL)中，用正己烷对水相萃取，然后合并有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，旋干。最后得到粗品产物109.2(890mg，收率：46.8％，棕黄色液体)。
步骤C：化合物109的合成
将5'-(苄氧基)-1'-(3,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-1'，2'-二氢螺[二甲基-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮(30mg，0.066mmol)溶解于丙酮(5mL)中，然后将碳酸铯(43mg，0.132mmol)和化合物109.2(42.8mg，0.198mmol)加入到反应瓶中，常温搅拌过夜。通过LCMS确认反应完成。用水泵将反应溶剂旋干，残渣溶于乙酸乙酯(15mL)中，有机相分别用水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，将粗品溶于甲醇(2.5mL)中，然后通过反向制备仪器进行制备纯化，最后得到化合物109(13mg，收率：36.3％，白色固体，纯度：97％)。
LCMS ESI(+)m/z:543.1(M+1)。
实施例110
异丙基2-(1-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻吩-11-基)-3,3-二甲基-4,6-二氧代-2,3,4，6-四氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-5-基)氧基)(乙氧基)磷酰基)氧基)丙酸乙酯
具体反应式如下所示：
称取化合物二氯磷酸乙酯(185mg，1.14mmol)，溶解于10mL二氯甲烷中，将溶液冷却至0度，在氮气保护下，向溶液中依次滴加化合物2-羟基丙酸异丙酯(150mg，1.14mmol)和三乙胺(287mg，2.84mmol)。将反应液在0度搅拌2小时。再向反应液中滴加化合物将5'-(苄氧基)-1'-(3,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-1'，2'-二氢螺[二甲基-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮(52mg，0.114mmol)的二氯甲烷溶液1ml。将反应液于室温搅拌过夜。将向反应液中加入水(20ml)，用二氯甲烷(30ml)萃取2次，合并的有机相用饱和食盐水(15ml)洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用反相制备纯化得产物110(23mg，白色固体，产率：30％)。LCMS ESI(+)m/z:677.2(M+1).
实施例111
1-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]硫_-11-基)-3,3-二甲基-4,6-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-5-基新戊酸酯
具体合成方法如下
将5'-(苄氧基)-1'-(3,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻庚英-11-基)-1'，2'-二氢螺[二甲基-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮(50mg，0.11mmol)，三甲基乙酰氯(70mg，0.33mmol)，碳酸铯(72mg，0.22mmol)，丙酮(8mL)，加入到50mL的单口烧瓶中，室温搅拌过夜，加入水和二氯甲烷各10mL，搅拌分层。水层用二氯甲烷(10mL X 3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(50ml X 1)洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤、旋干，经反相制备纯化，冻干后得白色固体30mg。LCMS ESI(+)m/z:539.2(M+1).
参考实施例108-实施例110的合成方法用来合成了以下实验例
Claims (10)
1.一种氮杂环二酮化合物，其特征在于：为如下结构所示的化合物：
其中，R1选自：氢、卤素、氰基、羧基、任取代的烷基、氨基、任取代的胺基、任取代的烷氧基；
R2和R3相同或不相同，选自氢、任取代的烷基、任取代的烷氧基，或R2和R3位连接后形成任取代的饱和/不饱和的环状结构；
R4选自氢、任取代的烷基，或R4和R2位连接后形成任取代的饱和/不饱和的环状结构；
环A选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
环B选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
X选自CR5R6，
Y选自CR7R8、NR9、S、O；
R5、R6、R7、R8和R9相同或不相同，选自氢、任选取代的烷基，或R5和R7位连接后形成任取代的饱和/不饱和的环状结构。
2.如权利要求1所述的一种氮杂环二酮化合物，其特征在于：
当R2和R3位连接后形成任取代的饱和/不饱和的环状结构时，为如下结构所示的化合物：
其中，n为0-8的自然数；
由R2和R3位连接后形成的环状结构为碳环、氮杂环、硫杂环或氧杂环；
R为环上的氢原子任意的为如下基团所取代：氢、卤素、羧基、酯基、酰胺基、醚基、任取代的烷基、任取代的环烷基、任取代的杂环烷基；或环上的碳原子任意的为羰基、砜基、肟基所取代。
3.如权利要求2所述的一种氮杂环二酮化合物，其特征在于：
当由R2和R3位连接后形成的环状结构为氮杂环时，R还可以为与N相接的氢、卤素、羧基、酯基、羰基、酰胺基、砜基、醚基、任取代的烷基、任取代的环烷基、任取代的杂环烷基。
4.如权利要求1所述的一种氮杂环二酮化合物，其特征在于：
当R2和R4位连接后形成任取代的饱和/不饱和的环状结构时，为如下结构所示的化合物：
其中，n为0-8的自然数；
由R2和R4位连接后形成的环状结构为碳环、氮杂环、硫杂环或氧杂环；
R’为环上的氢原子任意的为如下基团所取代：氢、卤素、羧基、酯基、酰胺基、醚基、任取代的烷基、任取代的环烷基、任取代的杂环烷基；或环上的碳原子任意的为羰基、砜基、肟基所取代。
5.如权利要求1所述的一种氮杂环二酮化合物，其特征在于：
由R5和R7位连接后形成任取代的饱和/不饱和的环状结构为如下结构所示的化合物：
其中，n为0-3的自然数；
由R5和R7位连接后形成的环状结构为碳环、氮杂环、硫杂环或氧杂环；
R”为环上任意取代的氢、卤素、羧基、酯基、羰基、酰胺基、砜基、醚基、任取代的烷基、任取代的环烷基、任取代的杂环烷基。
6.如权利要求1所述的一种氮杂环二酮化合物，其特征在于：
所述任选取代的芳基指芳基环上的氢原子为氢、卤素、烷基、硝基、氨基、烯基、炔基、酯基、酰胺基所取代，或芳基环上的碳原子为羰基所取代；
所述任选取代的杂芳基指杂芳环上的氢原子为氢、卤素、烷基、硝基、氨基、烯基、炔基、酯基、酰胺基所取代，或杂芳环上的碳原子为羰基所取代；
所述任取代的烷基指烷基碳链上的氢原子为氢、卤素、烷基、硝基、氨基、烯基、炔基、酯基、酰胺基、任取代的环烷基/杂环烷基、任取代的芳基所取代，或烷基碳链上的碳原子为氧、硫、氮、羰基所取代；
所述任取代的胺基指氨基上的氢为氢、烷基、任取代的环烷基/杂环烷基、任取代的芳基所取代；
所述任取代的烷氧基指烷氧基碳链上的氢原子为氢、卤素、烷基、硝基、氨基、烯基、炔基、酯基、酰胺基、任取代的环烷基/杂环烷基、任取代的芳基所取代。
7.如权利要求1所述的一种氮杂环二酮化合物，其特征在于：
所述烷基指碳原子数不超过10的烷基。
8.如权利要求1所述的一种氮杂环二酮化合物的制备方法，其特征在于：
由摩尔比为1：1-5的底物A和底物B在酸或脱水剂的作用下，发生取代反应得到中间氮杂环二酮化合物后，经羟基脱保护获得目标产物；
底物A为如下结构所示的化合物：
底物B为如下结构所示的化合物：
9.一种氮杂环二酮化合物，其特征在于：
将如权利要求1-8的化合物中的羟基进行反应后获得如下结构所示的化合物：
其中，所述R11选自任取代的烷基、任取代的磷酸酯基。
10.如权利要求1-9任一所述的一种氮杂环二酮化合物，其特征在于：
作为一种治疗流感的药物或药物组合物中的组分之一进行使用。
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2018
- 2018-11-23 CN CN201811413145.9A patent/CN111217810A/zh active Pending
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