ES2221178T7 - Composición farmacéutica sólida que contiene derivados de benzofurano - Google Patents
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Description
DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica sólida que contiene derivados de benzofurano
5 [0001] La presente invención se refiere, de manera general, a una nueva composición farmacéutica para
administración oral que contiene como principio activo un derivado de benzofurano.
[0002] Más precisamente, la invención se refiere a una composición farmacéutica sólida para administración oral que contiene como principio activo un derivado de benzofurano con actividad antiarrítmica.
10
[0003] Por «derivado de benzofurano con actividad antiarrítmica» se indica en el marco de la presente invención, un compuesto benzofuránico elegido entre los descritos en las patentes US 3248401, US 5223510 y EP 338746 así como en las solicitudes de patente WO 88/07996, WO 89/02892, WO 90/02743 y WO 94/29289.
15 [0004] Del conjunto de estos compuestos se puede citar, de forma preferente, el 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-
butilaminopropoxi)benzoil]-5-metilsulfonamidobenzofurano o dronedarona y sus sales farmacéuticamente aceptables descritas en la patente Us 5223510 así como el 2-n-butil-3-(3,5-diiodo-4-dietilaminoetoxi-benzoil) benzofurano o amiodarona y sus sales farmacéuticamente aceptables descritas en la patente US 3248401.
20 [0005] Asimismo, por «composición farmacéutica sólida», se entiende básicamente una composición
farmacéutica formada en su totalidad por ingredientes sólidos pulverulentos y comprimibles a temperatura ambiente, que comprende el principio activo y los excipientes, ingredientes que están esencialmente en forma de polvo.
[0006] Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas llamadas semisólidas, formadas por sustancias 25 que se presentan en forma pastosa o cerosa cuando se llevan a temperatura moderada (< 70 °C), no forman parte
de la invención.
[0007] Los compuestos antiarrítmicos utilizados en el marco de la invención, en concreto la dronedarona y la amiodarona en forma de su clorhidrato, se caracterizan por una débil solubilidad en medio acuoso.
30
[0008] A título de ejemplo, la curva de solubilidad del clorhidrato de dronedarona a temperatura ambiente y en función del pH revela una solubilidad máxima hacia los pH de 3 a 5, alrededor de 1 a 2 mg/ml pero muy débil con pH del orden de 6 a 7 porque solo es de 10 pg/ml con pH = 7.
35 [0009] En cuanto al clorhidrato de amiodarona, su solubilidad es, a temperatura ambiente, de 0,3 a 0,9 mg/ml
en el rango de pH de 3 a 4 y de unos pg/ml con pH = 7.
[0010] Así, es posible disolver 400 mg de clorhidrato de dronedarona en 200 ml de medio acuoso tamponado con pH = 4 (solución acuosa 0,1 M en NaH2PO4).
40
[0011] Sin embargo, en este medio diluido al 1/10 con una solución acuosa tamponada con pH = 7 (solución acuosa 0,1 en NaH2PO4), el clorhidrato de dronedarona precipita (pH del medio final: 6,7).
[0012] Como estas condiciones de solubilidad son similares a las registradas en el tracto gastrointestinal, se 45 puede suponer que el clorhidrato de dronedarona puede verse sometido, en el estómago, a condiciones ácidas que
favorezcan su solubilización pero que pueda encontrar, por el contrario, un medio con pH = 6 a 7 desde su entrada en el intestino, es decir, un medio no solubilizante en el que va a precipitar.
[0013] Este comportamiento en el medio intestinal permite probablemente explicar in vivo, la baja 50 biodisponibilidad del clorhidrato de dronedarona y las diferencias observadas tras la administración en presencia o
no de alimento.
[0014] De hecho, se ha observado que la biodisponibilidad del clorhidrato de dronedarona tanto en el perro como en el hombre se exalta tras la toma de alimento, en particular de grasas, lo que puede modificar altamente la
55 cinética de precipitación de este principio activo y favorecer asimismo su emulsión.
[0015] Como la absorción de alimento provoca la secreción de sales biliares, que son agentes tensioactivos aniónicos, parece ser que esta podría influir de manera favorable en la solubilización del clorhidrato de dronedarona.
[0016] Sin embargo, las pruebas realizadas en este sentido, han mostrado, al contrario, que este principio activo precipita en presencia de sales biliares como el taurocolato de sodio.
[0017] La preparación de una composición farmacéutica oral de dronedarona, de amiodarona o de sus sales 5 farmacéuticamente aceptables, capaz de evitar la precipitación del principio activo en medio neutro y de reducir la
variabilidad de absorción plasmática de este principio activo, es decir, de conseguir una biodisponibilidad aceptable independientemente de la presencia de alimento, sigue siendo de un interés esencial.
[0018] Sin embargo, ahora se ha descubierto de forma sorprendente que la asociación de un agente 10 tensioactivo hidrófilo no iónico con la dronedarona, la amiodarona o sus sales farmacéuticamente aceptables permite
mantener la solubilización de este principio activo en medio neutro y reducir, en el hombre, su variabilidad de absorción en sangre.
[0019] Esta observación es todavía más sorprendente porque las pruebas preliminares efectuadas en perros 15 no han permitido mostrar que un agente tensioactivo hidrófilo no iónico fuera capaz de aumentar la biodisponibilidad
en ayunas del clorhidrato de dronedarona, y, a la vez, reducir la variabilidad de absorción plasmática de este principio activo.
[0020] Así, la invención se refiere a una composición farmacéutica sólida para administración oral que 20 comprende un derivado del benzofurano con actividad antiarrítmica o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, como principio activo, y un agente tensioactivo hidrófilo no iónico farmacéuticamente aceptable eventualmente en asociación con uno o varios excipientes farmacéuticos.
[0021] Esta composición farmacéutica puede presentarse en cualquier otra forma farmacéutica sólida que 25 convenga para la administración oral como comprimido divisible o no, gránulo, cápsula, polvo en sobre unitario.
[0022] Por consiguiente, otro objeto de la invención se refiere a la composición farmacéutica oral anterior en forma de comprimido, gránulo, cápsula o polvo.
30 [0023] El agente tensioactivo hidrófilo no iónico utilizado en la composición de la invención puede elegirse
entre:
• copolímeros óxido de etileno/óxido de propileno en adelante denominados poloxámeros tales como el poloxámero 124 comercializado con la marca SYNPERONIC® PE/L44; el poloxámero 188 comercializado con la marca
35 PLURONIC® F68 o SYNPERONIC® PE/F68; el poloxámero 237 comercializado con la marca PLURONIC® F87 o SYNPERONIC® PE/F87; el poloxámero 338 comercializado con la marca SYNPERONIC® PE/F108 o el poloxámero 407 comercializado con la marca PLURONIC® F127, SYNPERONIC® PE/F127 o LUTROL® F127;
• aceites de ricino polietoxilados como los comercializados con la marca CREMOPHOR® RH40;
• polisorbatos etoxilados como el polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60 y polisorbato 80 comercializados 40 respectivamente con las marcas TWEEN® 20, TWEEN® 40, TWEEN® 60, y TWEEN® 80.
• o incluso hidroestearatos de polietileno como el hidroxiestearato de polietileno 660 comercializado con la marca SOLUTOL® HS15.
A título de agente tensioactivo preferido se puede citar el poloxámero 407.
45
[0024] Habitualmente, el tensioactivo hidrófilo no iónico en cuestión se incorpora a composiciones sólidas de
la invención a razón del 1 % al 50 % en peso respecto del principio activo en forma de base, sea cual sea la forma farmacéutica, unitaria o no, adoptada para su acondicionamiento.
50 [0025] Para la preparación de composiciones sólidas en forma de comprimido o acondicionadas en forma de
cápsula, se utilizará por ejemplo del 1 % al 20 % en peso de tensioactivo respecto del principio activo en forma de base, preferentemente del 5 % al 15 %.
[0026] A título indicativo pero no limitativo, la cantidad de principio activo puede variar de 50 a 500 mg por
55 unidad de administración en forma de comprimido, lo que implica la incorporación de una cantidad de agente tensioactivo de entre 0,5 y 100 mg. Estas cantidades de agente tensioactivo han demostrado ser perfectamente aceptables con formas farmacéuticas como comprimidos o cápsulas cuyos tamaños seguirán siendo compatibles con una administración oral.
[0027] A título preferente, las composiciones farmacéuticas sólidas de la invención por ejemplo en forma de comprimido o de cápsula pueden contener de 200 a 400 mg de principio activo calculados en forma de base y del 5 % al 15 % más particularmente 10 % en peso de tensioactivo hidrófilo no iónico respecto del principio activo en forma de base.
5
[0028] Para un acondicionamiento en forma de polvo en sobre unitario, se podrá utilizar del 1 % al 50 % en peso de un agente tensioactivo hidrófilo no iónico respecto del principio activo en forma de base.
[0029] Además del tensioactivo en cuestión, las composiciones en forma sólida según la invención, 10 contendrán otros excipientes farmacéuticos generalmente utilizados en la elaboración de formas farmacéuticas
orales.
[0030] Estas sustancias son perfectamente conocidas por el experto en la materia que las podrá seleccionar fácilmente según el tipo de composición oral elegido.
15
[0031] A título de ejemplos no limitativos, se pueden citar aglutinantes generalmente derivados celulósicos como la metilcelulosa, la hidroxietilcelulosa, la metilhidroxipropilcelulosa o macrogoles como el macrogol 600; agentes deslizantes como la sílice coloidal; polímeros o copolímeros de vinilpirrolidona como la polivinilpirrolidona; diluyentes como la lactosa o el manitol; almidones como el almidón de trigo o de maíz; lubricantes como el estearato
20 de magnesio o el estearil fumarato de sodio.
[0032] Las composiciones de la invención pueden prepararse utilizando procedimientos conocidos que comprenden en particular técnicas de granulación por vía seca o húmeda, por fusión o por compresión directa para la formación de comprimidos.
25
[0033] Por ejemplo, se pueden preparar comprimidos por granulación húmeda mezclando en la fase inicial la totalidad de los ingredientes, incluidos el principio activo y el agente tensioactivo, con excepción del lubricante.
[0034] Se realizan a continuación operaciones de humectación con agua purificada, secado y calibrado del 30 grano obtenido, lubricación y compresión o llenado directo de cápsulas.
[0035] Según variantes de este procedimiento:
a) se mezcla en la fase inicial la totalidad de los ingredientes incluido el principio activo con excepción del 35 tensioactivo y del lubricante y se continua con operaciones de humectación con una solución acuosa del
tensioactitvo, granulación, secado, calibrado, lubricación y compresión o llenado directo de cápsulas. o
b) se mezcla en la fase inicial la totalidad de los ingredientes incluido el principio activo y el tensioactivo con excepción del aglutinante y del lubricante y se continua con operaciones de humectación con una solución acuosa del aglutinante, granulación, secado, calibrado, lubricación y compresión o llenado directo de cápsulas.
40
[0036] Además se pueden modificar estos procedimientos incluyendo un procedimiento de granulación continuo recurriendo a la técnica del lecho de aire fluidizado en la fase de la operación de humectación.
[0037] Además, es posible utilizar igualmente un procedimiento por el cual se mezcla en la fase inicial la 45 totalidad de los ingredientes, con excepción del lubricante, que se calienta a una temperatura del orden de 60 °C a
65 °C. Se realizan entonces operaciones de granulación en caliente, calibrado y después enfriamiento, lubricación y compresión o llenado directo de cápsulas.
[0038] Según técnicas de granulación por vía sea, se mezcla primero la totalidad de los ingredientes incluido 50 el principio activo y el tensioactivo con excepción del lubricante y se continua con operaciones de tamizado,
compactado, calibrado, lubricación y compresión o llenado directo de cápsulas.
[0039] Finalmente, se puede operar por compresión directa realizando la serie de operaciones siguientes: mezcla de los ingredientes cuyo principio activo es el agente tensioactivo salvo el lubricante, después tamizado y
55 mezcla, después lubricación y finalmente compresión o llenado directo de cápsulas.
[0040] Las características y ventajas de las composiciones orales según la invención se comprenderán mejor a partir de la descripción que sigue a partir de composiciones orales particulares dadas a título de ejemplo y que se refiere a los dibujos anexos.
I. Prueba de mantenimiento en solución con pH = 6,7
A. Principio activo solo 5
[0041] Se realizaron soluciones a 2mg/ml de clorhidrato de droneradona en medio tamponado fosfato ácido
(NaH2PÜ4) con pH = 4,5 durante 2 horas a 37 °C en presencia o no de x % del tensioactivo hidrófilo no iónico a estudiar, calculados en peso respecto del principio activo en forma de base.
10 [0042] Después se diluyó esta solución al 1/10° en un medio fosfato neutro (Na2HPÜ4 + NaH2PÜ4), el pH de
la solución final siendo de 6,7.
[0043] Tras 2 horas a 37 °C, se filtró en el filtro de marca ACRÜDISC® de 5 pm y se dosificó el principio activo en solución por espectrometría U.V.
15
[0044] Así se obtuvieron los resultados siguientes:
- Agente tensioactivo
- % % de clorhidrato de dronedarona en solución
- TWEEN® 20
- 50 65
- TWEEN® 40
- 50 63
- TWEEN® 60
- 50 74
- TWEEN® 80
- 50 69
- SYNPERÜNIC® PE/F68
- 50 74
- SYNPERÜNIC® PE/F87
- 50 75
- SYNPERÜNIC® PE/F127
- 50 95
- CREMÜPHÜR® RH 40
- 50 64
- SÜLUTÜL® HS 15
- 50 59
- SYNPERÜNIC® PE/F127
- 10 78
- SYNPERÜNIC® PE/F127
- 5 63
- -
- -
- 5
B. Principio activo en forma de comprimido
20
[0045] Se realizaron soluciones a 2 mg/ml de clorhidrato de dronedarona (expresado en forma de base) en
medio tamponado fosfato ácido (NaH2PÜ4) con pH = 4,5 o a 2mg/ml de clorhidrato de amiodarona, en un medio tamponado con pH = 3,5.
25 [0046] Estas soluciones se obtuvieron poniendo en disolución comprimidos de clorhidrato de dronedarona o
de clorhidrato de amiodarona que contuvieran o no un 10 % de poloxámero 407 (SYNPERÜNIC® PE/F127), es decir:
- Comprimidos
- a (mg)
- A (mg)
- Clorhidrato de dronedarona (correspondiente a 400 mg de base)
- 426 426
- Metilhidroxipropilcelulosa
- 12 12
- Lactosa monohidratada
- 63,6 63,6
- Almidón de maíz modificado
- 60 60
- Polivinilpirrolidona
- 30 30
- Sílice coloidal anhidra
- 2,4 2,4
- SYNPERÜNIC® PE/F127
- - 40
- Estearato de magnesio
- 6 6
- 600 640
- Comprimidos
- P (mg)
- B (mg)
- Clorhidrato de amiodarona
- 200 200
- Lactosa monohidratada
- 71 71
- Almidón de maíz modificado
- 66 66
- Polivinilpirrolidona reticulada
- 6 6
- Sílice coloidal anhidra
- 2,4 2,4
- SYNPERÜNIC® PE/F127
- - 20
- Estearato de magnesio
- 4,6 4,6
- 370 370
[0047] Tras 2 horas de disolución a 37 °C, se diluyen estas soluciones al 1/10° en un medio fosfato neutro (Na2HPÜ4 + NaH2PÜ4), el pH de la solución final siendo de 6,7.
5
[0048] Se siguió la prueba como se describe en el apartado A anterior y se obtuvieron los siguientes resultados:
- % de clorhidrato de dronedarona en solución
- Comprimido a
- 4,6
- Comprimido A
- 80
- % de clorhidrato de amiodarona en solución
- Comprimido p
- 55
- Comprimido B
- 100
10 [0049] Estos resultados muestran que, en comprimidos, la incorporación del 10 % en peso de poloxámero
407 respecto de la dronedarona base o al clorhidrato de amiodarona, permite mantener en solución del 80 % al 100 % de principio activo durante 2 horas.
II. Pruebas de farmacocinética
15
[0050] Se realizaron pruebas comparativas con el clorhidrato de dronedarona en 16 voluntarios de sexo masculino, 8 de ellos en ayunas, los otros 8 no.
[0051] Estas pruebas se practicaron a partir de comprimidos de la invención: uno al 10 % en peso de agente 20 tensioactivo respecto del peso de dronedarona en forma de base, (Comprimido A anterior), el otro al 50 % en peso
del mismo tensioactivo (Comprimido C siguiente), es decir:
- Comprimido C
- mg
- Clorhidrato de dronedarona (correspondiente a 400 mg de base)
- 426
- Metilhidroxipropilcelulosa
- 12
- Lactosa monohidratada
- 63,6
- Almidón de maíz modificado
- 60
- Polivinilpirrolidona
- 30
- Sílice coloidal anhidra
- 2,4
- SYNPERÜNIC® PE/F127
- 20
- Estearato de magnesio
- 6
- 620
comparativamente con composiciones desprovistas de un agente tensioactivo hidrófilo no iónico, es decir: 25
a) comprimido a anterior
b) cápsula dotada de una composición de formulación:
- mg
- Clorhidrato de dronedarona (correspondiente a 200 mg de base)
- 213
- Almidón de maíz modificado
- 86,2
- Lactosa monohidratada
- 129,2
- Talco
- 48
- Sílice coloidal anhidra
- 1,2
- Estearato de magnesio
- 2,4
- 480
Cada uno de estos voluntarios recibió una dosis única de clorhidrato de dronedarona equivalente a 800 mg de base en forma de cápsula que se ha citado más arriba, de Comprimido a, de Comprimido A o de Comprimido C, cada 5 dosis única estando separada de la siguiente por un periodo de 7 días.
[0052] En cada sujeto se realizaron entonces dosificaciones plasmáticas de dronedarona 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 12, 16 y 24 horas tras la administración y se descubrieron las concentraciones máximas de este principio activo (C máx. en ng/ml) así como la zona inferior de las curvas definidas por la concentración del principio activo en
10 función del tiempo (AUC en ng.h/ml).
[0053] Se repitió este protocolo en una segunda serie de pruebas efectuadas en los dos mismo grupos de 8 voluntarios cambiados, es decir, los 8 voluntarios en ayunas hicieron la prueba no en ayunas y viceversa. Los resultados obtenidos en ayunas se reproducen en la Figura 1 anexa y los obtenidos no en ayunas aparecen en la
15 Figura II anexa en las que:
a) la curva denominada «cápsula» representa la concentración plasmática media obtenida con forma de cápsula;
b) la curva denominada «Comprimido a» representa la concentración plasmática media obtenida 20 a;
c) la curva denominada «Comprimido A» representa la concentración plasmática media obtenida A que contiene un 10 % de tensioactivo SyNpERONIC® PE/F127;
d) la curva denominada «Comprimido C» representa la concentración plasmática media obtenida C que contiene un 5 % de tensioactivo SYnPeRONIC® PE/F127.
25
[0054] De estas curvas, concretamente se puede:
1) deducir que la presencia del agente tensioactivo exalta la biodisponibilidad en ayunas del principio activo;
2) elaborar las tablas comparativas siguientes a partir de los resultados de las C máx y AUC obtenidas con 30
cada formulación en los voluntarios no en ayunas respecto de los resultados correspondientes en los voluntarios en ayunas, recogidos en 1:
TABLA I
- Relación de las C máx
- Tratamiento
- cápsula
- Comprimido a Comprimido C Comprimido A
- En ayunas
- 1 1 1 1
- No en ayunas
- 12,5 10,3 4,8 2,7
35
TABLA II
- Relación de las AUC
- Tratamiento
- cápsula
- Comprimido a Comprimido C Comprimido A
- En ayunas
- 1 1 1 1
- No en ayunas
- 16,7 8,9 5,3 3,2
[0055] Estas tablas muestran que el agente tensioactivo es capaz de reducir en un factor 2 a 5 las
variaciones de concentraciones plasmáticas máximas en el principio activo obtenidas en el sujeto no en ayunas 40 frente al sujeto en ayunas (Tabla I).
la composición en con el Comprimido con el Comprimido con el Comprimido
[0056] Asimismo, se puede concluir que las variaciones importantes de biodisponibilidad registradas con composiciones sin tensioactivo pudieron reducirse en un factor 1,5 a 5 (Tabla II).
[0057] Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran la invención.
5
EJEMPLO 1
Comprimido de clorhidrato de dronedarona
10 [0058] Se prepararon comprimidos de clorhidrato de dronedarona con la siguiente formulación:
- mg %
- Clorhidrato de dronedarona (correspondiente a 400 mg de base)
- 426 65,5
- Metilhidroxipropilcelulosa
- 21,1 3,25
- Lactosa monohidratada
- 46,55 7,2
- Almidón de maíz
- 45,5 7
- Polivinilpirrolidona
- 65 10
- Poloxámero 407
- 40 6,15
- Sílice coloidal anhidra
- 2,6 0,4
- Estearato de magnesio
- 3,25 0,5
- 650 100
por aplicación del procedimiento siguiente:
15 [0059] Después del tamizado se mezclan 724,2 g de clorhidrato de dronedarona, 35,9 g de
metilhidroxipropilcelulosa, 79,1 g de lactosa monohidratada, 77,4 g de almidón de maíz y 82,9 g de polivinilpirrolidona.
[0060] Se humecta la mezcla con 68 g de poloxámero 407 (SYNPERONIC® PE/F127) en solución en 408 g 20 de agua purificada y se granula. Se seca la masa húmeda con una temperatura del orden de 50 °C y se calibra en
tamiz de 1,250 mm de abertura de malla. Con el grano así calibrado, se mezclan 27,6 g de polivinilpirrolidona, 4,4 g de sílice coloidal anhidra y 5,5 g de estearato de magnesio y después se comprime la mezcla final a razón de 650 mg por unidad.
25 EJEMPLO 2
Comprimido de clorhidrato de dronedarona
[0061] Se prepararon comprimidos de clorhidrato de dronedarona con una formulación idéntica a la del 30 Ejemplo 1 aplicando el siguiente procedimiento:
[0062] Después del tamizado se mezclan 724,2 g de clorhidrato de dronedarona, 35,9 g de metilhidroxipropilcelulosa, 79,1 g de lactosa monohidratada, 77,4 g de almidón de maíz y 82,9 g de polivinilpirrolidona y 68 g de poloxámero 407 (SYNPERONIC® PE/F127). Se humecta a continuación la mezcla con
35 agua purificada y después se procede de la misma manera que en el Ejemplo 1 para obtener comprimidos con un peso de 650 mg por unidad.
EJEMPLO 3
40 Comprimido de clorhidrato de dronedarona
[0063] Se prepararon comprimidos de clorhidrato de dronedarona con una formulación idéntica a la del Ejemplo 1, aplicando el siguiente procedimiento:
45 [0064] Se mezclan, después del tamizado, 724,2 g de clorhidrato de dronedarona, 79,1 g de lactosa
monohidratada, 77,4 g de almidón de maíz, 82,9 g de polivinilpirrolidona y 68 g de poloxámero 407 (SYNPERONIC® PE/F127). Se humecta la mezcla con 35,9 g de metilhidroxipropilcelulosa en solución en 408 g de agua purificada y se granula. Se seca la masa húmeda con una temperatura del orden de 50 °C y se calibra en tamiz de 1,250 mm de abertura de malla. Con el grano así calibrado, se mezclan 27,6 g de polivinilpirrolidona, 4,4 g de sílice coloidal
anhidra y 5,5 g de estearato de magnesio y después se comprime la mezcla final a razón de 650 mg por unidad. EJEMPLO 4
5 Comprimido de clorhidrato de dronedarona
[0065] Se prepararon comprimidos de clorhidrato de dronedarona con la siguiente formulación:
- Ingredientes
- mg %
- Clorhidrato de dronedarona (correspondiente a 400 mg de base)
- 426 65,5
- Celulosa microcristalina
- 65 10
- Sílice coloidal anhidra
- 2,6 0,4
- Lactosa anhidra
- 42,65 6,6
- Polivinilpirrolidona
- 13 2
- Poloxámero 407
- 40 6,15
- Macrogol 6000
- 57,5 8,85
- Estearato de magnesio
- 3,25 0,5
- 650 100
10 por aplicación del siguiente procedimiento:
[0066] Se mezclan, después del tamizado, 724,2 g de clorhidrato de dronedarona, 110,5 g de celulosa
microcristalina, 2,2 g de sílice coloidal anhidra, 72,5 g de lactosa anhidra, 22,1 g de polivinilpirrolidona, 68 g de poloxámero 407 (SYNPERONIC® PE/F127) y 97,8 g de macrogol 6000. En agitación lenta, se lleva la temperatura 15 de la mezcla a 65 °C, en cubeta termostatizada. Se granula esta mezcla en agitación rápida, se enfría hasta que alcance la temperatura ambiente y después se calibra. Con el grano calibrado se mezclan entonces 2,2 g de sílice coloidal anhidra y 5,5 g de estearato de magnesio y después se comprime la mezcla final a razón de 650 mg por unidad.
20 [0067] Este procedimiento de granulación también puede realizarse en un equipo de lecho de aire fluidificado.
EJEMPLO 5
Comprimido de clorhidrato de dronedarona 25
[0068] Se prepararon comprimidos de clorhidrato de dronedarona con una formulación idéntica Ejemplo 4, por aplicación del procedimiento siguiente:
[0069] Se mezclan, después del calibrado, 724,2 g de clorhidrato de dronedarona, 110,5 g de 30 microcristalina, 2,2 g de sílice coloidal anhidra, 72,5 g de lactosa anhidra, 22,1 g de polivinilpirrolidona,
poloxámero 407 fundido (SYNPERONIC® PE/F127) y 97,8 g de macrogol 6000 fundido.
[0070] Se procede entonces de la misma manera que en el Ejemplo 4 para obtener comprimidos con de 650 mg por unidad.
35
EJEMPLO 6
Comprimido de clorhidrato de dronedarona
40 [0071] Se prepararon comprimidos de clorhidrato de dronedarona de formulación idéntica a la del Ejemplo 4,
sin embargo, después de la sustitución del macrogol 6000 por una cantidad equivalente de poloxámero 407, mediante aplicación del procedimiento siguiente:
[0072] Se mezclan, después del calibrado, 724,2 g de clorhidrato de dronedarona, 110,5 g de celulosa 45 microcristalina, 2,2 g de sílice coloidal anhidra, 72,5 g de lactosa anhidra, 22,1 g de polivinilpirrolidona y 166,7 g de
poloxámero 407 (SYNPERONIC® PE/F127).
[0073] Se procede entonces de la misma manera que en el Ejemplo 4 para obtener comprimidos con un peso
a la del
celulosa 68 g de
un peso
de 650 mg por unidad.
EJEMPLOS 7 y 8
5 [0074] Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente, se prepararon comprimidos con la siguiente
formulación:
- a)
- Ingredientes
- mg
- Clorhidrato de dronedarona (correspondiente a 400 mg de base)
- 426
- Celulosa microcristalina
- 26
- Almidón de maíz
- 45,5
- Polivinilpirrolidona
- 65
- Poloxámero 407
- 40
- Sílice coloidal anhidra
- 2,6
- Estearato de magnesio
- 3,25
- Lactosa monohidratada
- 41,65
- 650
- b)
- Ingredientes
- mg
- Clorhidrato de dronedarona (correspondiente a 400 mg de base)
- 213
- Celulosa microcristalina
- 13
- Almidón de maíz
- 22,75
- Polivinilpirrolidona
- 32,5
- Poloxámero 407
- 20
- Sílice coloidal anhidra
- 1,3
- Estearato de magnesio
- 1,625
- Lactosa monohidratada
- 20,825
- 325
Claims (8)
- REIVINDICACIONESI. Composición farmacéutica sólida que comprende un derivado del benzofurano con actividad antiarrítmica adaptado para la administración oral, caracterizada porque comprende un derivado del benzofurano5 con actividad antiarrítmica o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como principio activo, y un agente tensioactivo hidrófilo no iónico farmacéuticamente aceptable, en asociación con uno o varios excipientes farmacéuticos, y porque el derivado de benzofurano con actividad antiarrítmica es la dronedarona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.10 2. Composición farmacéutica según la Reivindicación 1, caracterizada porque la sal farmacéuticamenteaceptable es el clorhidrato.
- 3. Composición farmacéutica según una de las Reivindicaciones 1 a 2, caracterizada porque el agente tensioactivo hidrófilo no iónico se elige entre los poloxámeros, aceites de ricino polietoxilados, polisorbatos15 etoxilados e hidroxiestearatos de polietileno.
- 4. Composición farmacéutica según la Reivindicación 3, caracterizada porque el agente tensioactivo hidrófilo no iónico se elige entre el poloxámero 124, poloxámero 188, poloxámero 237, poloxámero 338, poloxámero 407, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80 y el producto CREmOpHOR® RH 40 o SOLUTOL20 ® HS15.
- 5. Composición farmacéutica según la Reivindicación 3 o 4, caracterizada porque el agente tensioactivo hidrófilo no ionizado es el poloxámero 407.25 6. Composición farmacéutica según una de las Reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el agentehidrófilo no iónico está presente a razón del 1 % al 50 % en peso del principio activo en forma de base.
- 7. Composición farmacéutica según la Reivindicación 6 en forma de comprimido o cápsula, caracterizada porque el agente tensioactivo hidrófilo no iónico está presente a razón del 1 % al 20 % en peso del30 principio activo en forma de base.
- 8. Composición farmacéutica según la Reivindicación 7, en caracterizada porque el agente tensioactivo hidrófilo no iónico está presente principio activo en forma de base.35
- 9. Composición farmacéutica según una de las Reivindicaciones 1 de 50 a 500 mg de principio activo por unidad de administración.
- 10. Composición farmacéutica según la Reivindicación 9, en forma de comprimido o de cápsula, 40 caracterizada porque contiene de 200 a 400 mg de principio activo por unidad de administración.II. Composición farmacéutica según una de las Reivindicaciones 1 a 10 en forma de comprimido o de cápsula, caracterizada porque contiene, por unidad de administración, de 200 a 400 mg de principio activo calculado en forma de base y del 10 % en peso de agente tensioactivo hidrófilo no iónico respecto del principio45 activo en forma de base.forma de comprimido o cápsula, a razón del 5 % al 15 % en peso dela 8, caracterizada porque contiene
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