TW548108B - Solid pharmaceutical composition containing benzofuran derivatives - Google Patents

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Bernard Abramovici
Jean Claude Gautier
Jean Claude Gromenil
Jean Marie Marrier
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Sanofi Synthelabo
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Description

A7 B7 、發明説明（ 本發明係關於一種新的η如 性成份的苯弁咬喃衍生物服醫藥组合物’其含有作爲活 更精確地說，本發明作防、α 含有具抗心律不心於-種口服的醫藥組合物，其 在本發明前後文中户:生物，作爲其活性成份。 喃衍生物，，意指從美國專^3“具抗心律不整活性的苯弁吱 洲專利ΕΡ 3 3 8 746盈專^48,40 1及5，仏，510和歐 選出來的苯幷咬喃化:物3和W〇 94/2928 9的描述中所 在所有該類化合物之中，特別關注於在美國專利 =，二。中所描述之2-…一一丁 = 乳土、）象甲§^]-5_甲基碍醯胺苯幷吱喃，亦名卓納達酮 (dronedarone) ’及其醫藥上可接受的鹽類，與在美國專 利3,248,4G1中所描述之2·η•丁基小（3,5_二礎基+二 乙基胺乙氧基苯甲醯）-苯弁吱喃，亦名安米歐達酮 (am1〇darone)，及其醫藥上可接受的鹽類。 經济部中央標準局t只工消費合作社印製 同k地，所不t “固態醫藥組合物，，意指此醫藥組合物 ，須全部由粉狀的固態成份所組成，包括活性成份及賦形 劑足些成份都必須是粉末狀，其可在室溫下打成錠劑。 因此，組成物質於中等溫度下（<7{rc)呈糊狀或蠟狀 1半固態醫藥組合物，非爲本發明之部份。 在本發明前後文中所使用之抗心律不整化合物特別是卓 納達酮或安米歐達酮的鹽酸態，其特性是在水溶性介質中 溶解度低。 -4-本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548108 A7 B7 五、發明説明（2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 例如，鹽酸卓納達酮在室溫下相對於PH値的溶解曲線 顯示，在pH値3至5的範圍大約有毫克/毫升的最大 溶解度，但在pH値約6至7時，溶解度非常低，當pH = 7 時，僅有10微克/毫升。 至於鹽酸安米歐達酮，其在室溫下，邱値範圍從3至4 的溶解度是0.3至0.9毫克/毫升，而在pH = 7時是數微克/ 毫升。 因此，可以在200毫升PH = 4的缓衝水溶性介質中（水溶 性0·1 Μ磷酸二氫鈉溶液）溶解4〇〇毫克的鹽酸卓納達酮。 另一方面，此介質以ΡΗ = 7的緩衝水溶性介質（水溶性 0.1 Μ磷酸氫鈉溶液）稀釋至1/1〇，鹽酸卓納達酮產生沈 澱（最後介質pH値：6.7)。 因爲这些落解情形相似於腸胃道中所觀察到的現象，假 設卓納達自同在胃中酸性環境有助於其溶解，但另一方面， 一旦其進入小腸遭遇pH爲6至7的介質·的危險如其處於非 溶解性介質中，將會形成沈澱。 經濟部中央標準局m工消费合作社印-^ 在小腸介質中的狀況可能使其可以解釋在體内鹽酸卓納 達酮的低生物利用率，和是否伴隨食物投予所觀察到的不 同，因爲在狗和人體中觀察到鹽酸卓納達酮的生物利用率 會隨食物攝取而增加，特別是脂肪，脂肪可以溫和地調整 此活性成份的沈澱動能，且也能幫助活性成份處在乳化狀 態下。 因爲食物的吸收會促使膽鹽，而膽鹽爲陰離子界面活性 劑，這顯示對於鹽酸卓納達酮的溶解可能是個好的影響。 -5- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇x2W公釐） 548108 五、發明説明（3 然而，試驗施行至最終顯示，相反地，此活性成份在膽 鹽如牛膽酸鈉的存在下產生沈澱。 發展一種含卓納達酮、安米歐達酮或其醫藥上可接受的 鹽類的Π服醫藥組合物，其可能預防活性成份在中性介質 中沈澱及減少活性成份吸收至血清過程的變化，如食物二 存在提供一個可接受的生物利用率，依舊是興趣之所在。 現在已驚砑地發現，卓納達酮、安米歐達酮或其醫藥上 可接文鹽類與非離子性親水界面活性劑結合，使其可保持 活性成份在中性介質中的溶解性，且在人體中減吸收至 血液的不定。 、這個觀察所得是全新的料，因爲施行於狗的初步試驗 ^未使其顯示非離子性親水界面活性劑可以增加禁食時鹽 酸卓納達嗎生物利料，而同時減少此活性成份吸收進 入血清中的不定性。 、因此，本發明係關於一種口服的固態醫藥組合物，其包 含具抗心律不整活性的苯并呋喃衍生物或其之一種醫藥上 可接受鹽類作爲活性成份，及關於一種醫藥上可接受的非 經滴部中央標卑局h工消费合作社印製 離子性親水界面活性劑，其可選擇地與一種或更多的醫藥 賦形劑結合。 胃 Μ此醫藥組合物可以是任一種適合口服的固態醫藥的型 態，就像可以或不可剝裂的錠劑、顆粒、膠囊或置入單元 小袋的粉末。 此外，本發明的另一目的係關於上述醫藥組合物的錠 劑、顆粒、膠囊或粉末態。 -6- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 〕481〇8 A7
在本發明之組合物中所使用之界面活性劑係選自下列： •環氧乙烷/環氧化丙烯異量分子聚合物，參考下文中之 含氧聚合物，如以Synperonic® PE/L44之商品名販 售的含氧聚合物124 ;以Pluronic® F68之商品名販售 的含氧聚合物188 ;以piur〇nic® Fw或
Syxiperonic® PE/F87之商品名販售的含氧聚合物 23 7 ;以Synperonic® PE/F108之商品名販售的含氧 聚合物 3 3 8 或以 Pluronic® F127，Synperonic⑧ PE/F127或Lutrol® F127之商品名販售的含氧聚合物 407 〇 •聚乙氧化蓖麻油就如以C r emcp hor® RH40之商品名販 售者。 •乙氧化聚山梨酸酯，就如特以Tween® 20 , Tween® 40，Tween® 00，和Tween® 80之商品名販售的聚山 梨酸酯2 0、聚山梨酸酯4 0、聚山梨酸酯6 〇和聚山梨酸 酉旨8 0。 •或可選俘I乙晞每基硬脂酸鹽就如以S 〇 1 u丨〇 1 ® η S 1 5 之商品販售之聚乙烯羥基硬脂酸鹽6 6 〇。 所提及之界面活性劑較好是以含氧聚合物4 〇 7製造者。 通常，在被論及的非離子性親水界面活性劑併入本發明 的固態組合物是相對於基形活性成份丨〇 %至5 〇 %重量比 的比率，而不論採用單一或非單一醫藥形態來包裝。 爲了以錠劑或膠囊形態的固態組合物之製備，界面活性 劑相對於基形活性成份是從1 %至2 〇 %重量比，較好是從 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公產） J . t* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-- 經济部中央標準局妇_χ消費合作衽印則未 548108 經满部中央#本局刃,χ消费合作社印製 A7 五、發明説明（5 ) 5 %至1 5 % ’將應用於實例之中。 作爲一個非限制性指南，在錠劑形態每一投予單位中活 性成份量的範圍是從50至5 0 0毫克，其需要加入之界面活 性劑的量在0.5至1〇〇亳克之間。這樣的界面活性劑的量 顯示可被如錠劑或膠囊等醫藥形態所接受，其可保持與口 服相客的份量。 * 在較好的情況，本發明的固態醫藥組合物，例如在錠劑 或膠囊形態中，可包含以基形計算的活性成份2⑽至彻 毫克，和相對於基形活性成份5%至15%，特別是1〇%重 量比的非離子性親水界面活性劑。 以粉狀裝於小藥囊中時，可使用相對於鹼式活性成扮重量 1%至5 0 %的親水性界面活性劑。 除了所提及的界面活性劑，根據本發明之固體形態组合 物將包含其他醫藥賦形齊"其通常使用在口服醫藥；能二 發展上。 & 些物質已全然爲嫻淑此技藝者所熟知其可快速地根據 所選擇之口服組合物的形式來作選擇。 作爲非限制性實例，所提及之結合劑一般是以纖維素的 衍生物製成，如甲基纖維素，羥乙基纖維素，甲基羥丙基 纖維素，或另選巨醇類，如巨醇6000 ;流體藥劑如膠狀 矽膠；乙晞基氮五圜酮聚合物或異量分子聚合物如聚乙烯 基氮五圜酮；稀釋劑如乳糖或甘露醇；澱粉如小麥澱粉或 玉米澱粉；潤滑劑如硬脂酸鎂或硬脂酸基反丁烯二酸鈉。 本發明的組合物可以藉由已知的步驟來製備，包括特是 _冬 ( CNS ) A4^ ( 210X 297.^ ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
548108 A7 經濟部中央標準局贤π消費合作社印製 發明説明（6 ) 經由溼或乾的方法來造粒之技術，經 錠形成錠劑。 或經由直接打 例如，錠劑可以藉由澄的造粒法來製備、 是將全部的成份包括活性成份及界面活的步聲 劑外，一起混合均勻。 ” ’但除了潤滑 然後進行以純水溼潤、乾燥和所得之顆粒定 打錠或直接充填入膠囊中。 根據這個方法修改： a) 全部的成份，包括活性成份除了界面 劑，在最初的步驟先混合，然後進行藉由以二：潤滑 水溶綱、造粒、乾燥、定形、潤滑和打 嚢中的連續式加之。 乂几w入膠 或 b) 全邵成份，包含活性成份和界面活性劑除了結人 和潤滑劑外，在最初的步驟先混合，蒸後進行藉結=的 水溶液溼潤、造粒、乾燥、定形、潤滑和打錠或直接充填 入膠囊中的連續式加工。 這些方法也可以根據所包含的連續式造粒過程，在濕 動作的步驟使用流動的空氣墊技術來調整。 此外，也可以使用在最初步驟將所有成份混合除了潤 劑之外，將其加熱至大約6 〇至6 5 °C的溫度的方法， 後進行熱造粒，降溫後成形，潤滑和打錠或直接充填 囊的動作。 根據乾fe适粒技術’全部的成份包含活性成份和界面 形，潤滑再 劑 的 潤 入月! 活 f請先閱讀背面之注意事，再填寫本頁j — -丁卜 、-口 9 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x 297公釐） 548108 A7 —B7 五、發明説明（7 ) 性劑除潤滑劑外，首先先混合，然後進行一連事過篩、塵 縮、成形、潤滑和打錠或充填入膠囊的加之。 最後’直接打錠的執行步騾可使用下列相關動作：混合 成份包含活性成份和界面活性劑除了潤滑劑外，經過過篩 和混合、然後潤滑、最後打錠或直接充填入膠囊中。 根據本發明之口服組合物的優點和特性，下面文中欽述 使用特殊口服組合物投予的例子和相關參考圖表將明顯 易懂。 - 麗^式簡要說明 圖1奉鹽酸卓納達酮於禁食志願者之藥物動力結果。 圖2表鹽酸卓納達酮於未禁食志願者之藥物動力結果。 1· 在p Η = 6.7溶浚中的試驗 i·僅有活性成价 水溶液製備成在p Η = 4 · 5的緩衝介質氫化磷酸鹽 (NaHJO4)中含2毫克/毫升鹽酸卓納達酿]之溶液，在37 C下靜置2小時，其中含有或不含有χ %欲研究之非離子性 親水界面活性劑，其計算是以相對於基形活性成份的重量 為基準。 此落液接著以中性磷鹽介質（Na2HP〇4 + NaH2P04)稀 釋至1 /1 0 ’最後溶液的p Η值是6.7。 在37°C下，靜置2小時，溶液以人以〇(1丨3(：@牌5微毫米 (μιη)濾、紙過濾，然後以UV分光計來分析溶液中的活性 成份。 因此獲得下列結果： -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 548108 A7 B? 五、發明説明（8
卓納達酮的％ TWEEN® 20 TWEEN0 40 TWEEN® 60 TWEEN⑧ 80 Synperonic® PE/F68 Synperonic® PE/F87 Synperonic® PE/F127 CREMOPHOR®RH40 SOLUTOL® HS 15 Synperonic0 PE/F127 •eronic® PE/F127 50 50 50 50 50 50 50 50 10 5 65 63 74 69 74 75 95 64 59 78 63
B ·在鍵劑形態中^^性成份 水♦液製備成在p Η == 4.5的緩衝介質氫化磷酸鹽 (NaH2P04)中含2毫克/毫升鹽酸卓納達酮之溶液（以基形 表示）或在ΡΗ = 3·5的缓衝介質中含2毫克/毫升的安米歐達 酮之溶液。 - 這些水溶液乃藉由溶解包含或不含丨〇%的含氧聚合物 40 7(Synperonic® PE/F127)的鹽酸卓納達酮或鹽酸安 米歐達酮所獲得。如： 經滴部中央標準局負工消费合作社印製 -11 - 本、纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
548108 A7 B7 五、發明説明（9 ) 錠 劑 α(毫克） Α(毫克） 鹽酸卓納達酮 426 426 (併入400毫克基質中） 甲基羥丙基纖維素 1 2 12 單水乳糖 63.6 63.6 修飾玉米澱粉 60 60 聚乙烯基氮五圜酮 3 0 3 0 單水膠狀矽膠 2.4 2.4 Synperonic® PE/F127 - 40 硬脂酸鎂 6 6 600 640 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經漭部中央標率局另工消費合作社印^ 键 劑 β (毫克） Β(毫克） 鹽酸安米歐達酮 200 200 單水乳糖 7 1 7 1 修飾澱粉 66 66 連結用聚乙晞基氮五圜酮 6 6 單水膠狀矽膠 2.4 2.4 Synperonic® PE/F127 一 20 硬脂酸鎂 4.6 4.6 3 5 0 3 70 在3 7 °C下溶解2小時後，這些溶液以中性磷酸鹽介質 (Na2HP〇4 + NaH2P〇4)稀釋至1/10，最後溶液pH値是 6.7。 本試驗接續進行如在A段落所描述的方法，並獲得下列 結果： -12- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 548108 經滴部中央標率局一只工消费合作社印製 、發明説明（1〇 溶液中鹽酸卓纳達酮的％ 鍵劑α 4.6 錠劑A 80 溶液中鹽酸安米歐達酮的％ 叙劑β 錠劑Β 55 100 酸安米歐達酮10%重量比的含氧聚合物4〇7，可以 ，谷液中活性成份8 0 %至1 0 0 % 2小時。 11.藥物動 鹽酸卓納達酮的對照試驗是以16位男性志願來進行， 其中8位禁食而另外8位沒有禁食。 丁 這些試驗的進行乃使用本發明錠劑：其中之—有相對於 基形卓納達酮（上述錠劑Α)1〇%重量比的界面活性劑，另 錠劑C 毫克 鹽酸卓納達嗣 (併入400亳克基質中） "-----—_ 4 2 6 甲基羥丙基纖維素 單水乳糖 12 63.6 修飾玉米澱粉 6 0 聚乙晞基氮五圜酉同 3 0 單水膠狀矽膠 J \J 2.4 Synperonic® PE/F127 2 0 硬脂酸鎂 6 62 0^ 木纸張尺度適用中國國家標準（CNriT^： 13- (210X 297公釐） f讀先聞讀背面之注意事項、再填寫本頁j
548108 A7 B7 五 發明説明（11 如 入不έ非離子性親水界面活性劑者比較， a)上述錠劑α 毫克 鹽酸卓納達酉同 (併入200亳克基質中） 修飾玉米澱粉 單水乳糖 Talc ' 單水膠狀矽膠 硬脂酸鎂 2 13 86.2 129.2 48 1.2 2 4 —— 480 酮的上述膠囊、錠劑α、錠劑Α或錠劑c，每一種單一劑量 與下一種區分是間隔7天。 然後評估血清中卓納達酮是在每個個體在投予後〇，i， 2 ’ 3，4 ’ 5 ’ 6 ’ 7 ’ 10 ’ 12，16和 24 小時執行，並記 錄此活性成份的最大濃度（c max單位是微亳克/毫升）， 與活性成份濃度與相對作用時間所定出的曲線下方面積。 (AUC單位是微毫克小時/毫升）。 在第二系列的試驗是重複這個步騾，以同樣二群8位輪 替的志願執行，原來8位禁食的志願者在本次試驗中不禁 食，互相替換。 所獲得的結果，禁食時表示於圖i，而非禁食的表示於 圖2，其中 a) “膠囊”曲線表示以膠囊形態組合物所獲得的平均血清 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇χ 297公釐) 548108 ί Ρ A7 B7 五、發明説明（12 ) 濃度。 b) 錠劑α曲線表示以錠劑α所獲得的平均血清濃度。 c) 錠劑Α”曲線表示以錠劑Α包含1〇%的Synperonic0 PE/F 1 2 7界面活性劑所獲得的平均血清濃度。 d) “錠劑C，’曲線表示以錠劑c包含5%的Synper〇nic, PE/F 1 2 7界面活性劑所獲得的平均血清濃度。 從這些曲線可知，特別的可能是： 1) 推論界面活性劑的存在增加禁食者活性成份的生物利 用率。 2) 4之母配方在非禁食志願者所獲得的C m a X和A U C値 結果，擬足出下列對比錠劑與禁食志願者，定爲1，的 對比圖表。 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經满部中央標準局g工消费合作社印紫 表II AUC値的比率 投予型式 膠囊 錠劑α 錠劑C ^ι| Δ 禁食 1 1 1 〜户1 J厂j 1 非禁食 16.7 8.9 5.3 1 3.2 這些表格顯示，在非禁食者與禁食者的比較獲得，界面 活性劑可以減少活性成份最大血清濃度2至5倍的變異。
表I C max値的比率 ___投予形態 膠囊 .錠劑α 錠劑C 鍵劑A 禁食 1 1 1 1 非禁食 12.5 10.3 4.8 X 2.7 -15- 本纸張尺度適用中國國家標準（) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 548108 五、發明説明（η (表I) 相同地，也可绚έ士：r人田 “〜不含界面活性劑的組合物所產生之生 物利用率的巨大變昱可 、j以減少1.5至5倍。（表II) 下列非限制性的實例可説明本發明。 鹽酸卓納達酮鍵劑 成 份 ~---—__ 鹽酸卓納達酮 (併入4 0 0亳克基質中） 曱基羥丙基纖維素 單水乳糖 修飾玉米澱粉 聚乙烯基氮五圜酮 含氧聚合物4 0 7 單水膠狀矽膠 硬脂酸鎂 ^的運酮錠濟丨： —^S—^_ 426 21.1 46.55 45.5 65 40 2.6 3.25 % 65.5 3.25 7.2 7 10 6.15 0.4 0.5 650 100 應用的加工過程如下： 過篩後，724.2克的鹽酸卓納達酮，35.9克的甲基羥丙 基纖維素’ 7 9 . 1克單水乳糖，7 7 4克的玉米澱粉和8 2 · 9 克的聚乙晞基氮五圜酮一起混合。 此混合物以68克的含氧聚合物407(Synperonic® P E / F 1 2 7 )>谷在4 0 8克純水製成的溶液潤濕，此混合物形 成顆粒狀，潮溼的物質經約5 〇的溫度乾燥後，以網目 大小1 . 2 5 0毫米的篩網成形。2 7 6克的聚乙烯基氮五圜 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2lOX 297公釐） ---,--·---•衣 —l· *- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部中央標準局只Η消費合作ii印製 548108 A7 B7 ~·_ —— - _ I - ----------- - 五、發明説明（14 ) _，4.4克的單水膠狀碎膠和5.5克的硬脂酸鍰與上述顆 粒混合，因此定形後’最後混合物以每單位6 5 0毫克的比 率打成鍵劑。 實例2 鹽酸卓納達酮錠劑 與例1相同配方的鹽酸卓納達酮錠劑，應用下列加工過 程來製備。 過篩後，7 2 4.2克的鹽酸卓納達酮，3 5 · 9克的甲基超丙 基纖維素，7 9 · 1克單水乳糖，7 7.4克玉米澱粉，8 2.9克 聚乙烯基氮五圜酮和68克含氧聚合物407(Synperonic® P E/F 1 2 7) —起混合。此混合物以純水溼潤後，後續爲獲 得每單位6 5 0毫克重的錠劑，以例1之方法進行加工。 實例3 鹽酸卓維達酮錠劑 與例1相同配方的鹽酸卓納達酮錠劑，應用下列加工過 、程來製備。 經濟部中央標準局負Μ消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 過篩後，7 2 4.2克的鹽酸卓納達酮，7 9 ·丨克單水乳糖， 77·4克玉米澱粉，82·9克聚乙烯氮五圜酮和68克含氧聚 合物4〇7(Synperonic® pe/FI27)混合，此混合物以 3 5 . 9克甲基羥丙基纖維素溶於4 〇 8克純水製成之溶液潤 澄’此混合物形成顆粒狀，潮溼的物質經約5 的溫度 乾燥後，以網目大小丨.2 5 〇毫米的篩網成形。2 7.6克聚乙 晞基氮五圜酮，4.4克單水膠狀矽膠和5. 5克硬脂酸鎂與 上述成形顆粒混合，最後混合物以每單位6 5 〇毫克重的比 -17 f、纸張尺度適用中關家標準（CNS ) Μ規格（2Κ)χ 297公| ) 10
應用的加工過程如下 五、發明説明（15 率打成錠片。 實例4 違-座皇读酮欽数 縫劑 鹽故卓納達嗣 (併入400毫克基質中） 微結晶化纖維素 單水膠狀矽膠 單水乳糖 聚乙烯基氮五圜酉同 含氧聚合物4 0 7 巨醇6 0 0 0 硬脂酸酮 過篩後，7 2 4 · 2克的鹽酸卓納读_ n 平A建酮，」1 0.5克的微結晶 化纖維素’ 2 · 2克單水膠狀矽膠，7 2 s古口口卜，& "/ 2.5克早水乳糖，2 2 . 1 克聚乙婦基氮五圜明’ 68克含氧聚合物4〇7 (synper〇nic® PE/F127)和 9 7 8 克巨醇6〇〇〇 一起混 合，混合物置於熱能技制箱中慢慢攪拌將溫度上升至以 。(：，此混合物再經快速攪拌形成顆粒，冷卻至室溫後定 形。2 · 2克單水膠狀梦膠和5 · 5克硬脂酸鎂、與上述定形 之顆粒混合、最後混合物以每單位6 5 0毫克的比率打成 錠劑。 這個過程也可以帶有流動空氣墊的設備來進行。 18 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 丨· ..------衣 I * - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 訂 輕消部中央標準局一只工消费合作社印製 .? I ! -- · ,1= 1— - · 548108 A7 B7 五、發明説明（16 經滴部中央標準局$工消费合作社印製 鹽酸卓納读酮錠劑 與例4相同配方之鹽酸卓納逵 』廷酉问靛劑，應用下列加工過 程來製備。 成形後，7 2 4 · 2克鹽酸卓納彳查_ u _ 早讷達酮，110.5克微結晶化纖 維素，2.2克單水膠狀矽膠，72 5 $留u 1 r .3无早水乳糖，2 2.1克聚 乙烯基氮五圜酮，68克烷仆μ人 兄仏化的含氧聚合物407 (Synperonic® PE/F127)和 97 p P J7.8克熔化的巨醇6〇〇〇一 起混合。 爲了獲得每單位6 5 0亳克重的鉉凡里W知片，其後以例4之加 方法製造。 鹽酸卓納達酮錠劑與例4相同配方之鹽酸卓纳達酮錠劑，其中以等量的 氧聚合物407取代巨醇6000,應用下列加工式來製備$。' 成形後，724.4克鹽酸卓納達_，UG 5克微結晶化纖 維素、2.2克單水膠狀矽膠、72.5克單水乳糖、η」克聚 乙烯基氮五圜酮和166.7克本g取人仏 兄皂乳聚合物407 (Synperonic® PE/F127)— 起混合。 爲了獲得每單位6 5 0毫克重的錠劑，其後以例4之方 製備。 實例7和8 下述之加工方法描述如上。所製備之錠劑配方如 工 含 纖 法 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .费
、1T -19- 548108 A7 B7 五、發明説明（17 ) a) 成 份 毫克 % 鹽酸卓納達酮 (併入400毫克基質中） 426 65.6 微結晶化纖維素 2 6 4 玉米澱粉 45.5 7 聚乙烯基氮五圜酮 65 10 含氧聚合物40 7 40 6. 1 單水膠狀矽膠 2.6 0.4 硬脂酸鎂 3.25 0.5 單水乳糖 4 1.65 6.4 650 100 b) 經濟部中央標準局兵工消費合作社印繁 成 份 毫 克 % 鹽酸卓納達酮 (併入400毫克基質中） 2 13 6 5.6 微結晶化纖維素 13 4 玉米澱粉 22.75 7 聚乙烯基氮五圜酮 32.5 10 含氧聚合物407 20 6.1 單水膠狀矽膠 1.3 0.4 硬脂酸鎂 1.625 0.5 單水乳糖 20.825 6.4 3 25 100 -20- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

  1. 548108 第〇8711〇〇89號專利申請案 土文申請專利範圍修正本(91年10月） A BCD 申請專利範圍 1. i I 2. 3. 4. 5. 一種口服用固態醫藥組合物，其特徵在於其包含： 自5 0至5 00耄克具抗心律不整活性的苯并呋喃衍生物 作為活性成分，該苯并呋喃衍生物係選自卓納達酮 (dr〇nedarone)、安米歐達酮（ami〇dar〇ne)及其一種 醫藥上可接受鹽類；及 自1至5 0%醫藥上可接受之非離子性親水性界面活性 劑，孩非離子性親水性界面活性劑係選自含氧聚合物 (P〇i〇X_rs)，聚乙氧化萬麻油，乙氧化聚山梨:酉旨 和聚乙婦硬脂酸酯， 可視需要與一種或更多種醫藥賦形劑組合。 根據申請專利範圍第丨項的醫藥組合物，其特徵在於該醫 藥可接受的鹽類是鹽酸態。 Λ 根據申請專利範圍第丨或2項之醫藥組合物，其特徵在於 孩非離子性親水性界面活性劑是選自含氧入 (P^〇Xamer)124，含氧聚合物188，含氧聚合物23\， 含氧聚合物3 3 8，含氧聚合物4〇7 ,聚山梨酸酯2〇，聚山 梨酸酯40，$山梨酸酯6〇，聚山梨酸酯8〇和製品 Cremopho, RH40 和 Solutol® HS15。 根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其特徵在於此界 面活性劑是含氧聚合物4 0 7。 根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其係呈鍵劑或明 膠囊型’其特徵在於此非離子性親水性界面活性劑含量 比率佔驗型活性成份的1 %至2 〇 %重量比。 根據申請專利範圍第4項之醫藥组合物，其係呈鍵劑或明 ^ t a ® m^iCNS) Χ^(7Γ〇 x 297^} 548108 圍範利請 中六 A BCD 3囊型’其特徵在於此非離子性親水性界面活性劑含, 比率佔驗型活性成份的5 %至1 5 %重量比。 根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其係呈艘资 或膠囊型，其特徵在於其含有2〇〇至4〇〇亳克活性成份。 8·根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其係呈鍵资 或膠囊型，其特徵在於含有2〇〇至4〇〇毫克以鹼型計算^ ’舌性成份’和佔鹼型活性成份1 0 %重量比的非離子丨生韻 水性界面活性劑。 -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） *---〜
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