JPS61277634A - 徐放性医薬品組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明はメトキシエチレン無水マレイン酸共重合体加水
分解物を用いた徐放性医薬品組成物に関する。

更に詳細にはメトキシエチレン無水マレイン酸共重合体
・加水分解物とセルロース誘導体と薬物とからなること
を特徴とする徐放性医薬品組成物に関する。

〈従来技術〉 医薬品を生体に投与した場合Ｋ、生体内での医薬品の溶
出を制御し、吸収を調節する徐放性製剤技術は古（かう
検討され℃いる。例えば、薬物を種々の皮膜で被覆する
方法、あるいは薬物をワックス又は高分子のマトリック
ス中に包含させる方法等が知られているが、これらの方
法はその調製法が複雑であり、かつその効果が必ずしも
有効に発揮されないという欠点を有している。特に徐放
性が確実でない場合は、薬物が通常の製剤と同様に速や
かに溶出し、吸収されて望ましくない副作用が発生した
り、あるいは薬物が溶出せず吸収されないため効果が現
われない。【−たがって確実な徐放性製剤の開発が望ま
れていた。

〈発明が解決しようとする問題点〉 上記の事情に鑑み、本発明者らは、生木内。

で薬物が確実に徐放されるための条件を検討した結果、
（１）製剤が投与された部位の組織あるいは器官と親和
性を有すること、（２）製剤が体液により速やかに溶解
、消化されないで形状を保ちやすいこと（保形性）、の
二条外が必要であることを見い出１２、これらの二条外
を兼ね備え、かつ調製法が簡易である徐放性製剤を検討
し、た。

・　一方従来から、化粧品あるいは医薬品産業で使用さ
れてきた化合物として、メトキシエチレン無水マレイン
酸共重合体あるいはその加水分解物があり、これらの化
合物の医薬品への応用例も多い。事実、メトキシエチレ
ン無水マレイン酸共重合体を含有する錠剤からの塩酸エ
フェドリンの溶出が遅延することが報告されている（　
ＬＣｈａｌｈｏｕｂ　ら＋　　Ｐｈａｒｍ、　Ｉｎｄ　
。

１９７６．３８（９）、８４４−７　　）。しかし、メ
トキシエチレン無水マレイン酸共重合体は水に溶けやす
いため、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体を含
有する錠剤が実際に生体に投与された場合には、錠剤は
溶解され薬物は徐放化されない。また、メトキシエチレ
ン無水マレイン酸共重合体加水分解物は、生体成分例え
ば消化管粘膜や筋肉、脂肪組織等との接着性に優れ、こ
れを含有する製剤は投与された部位の組織あるいは器官
との親和性が高いが、やはり水溶性のために保形性が小
さく、共存する薬物の徐放化には不適である。

またある種のセルロース誘導体、例えばヒドロキシプロ
ピルセルー−ス、ヒトーキシブーヒルメチルセルロース エチルセルロース、キチン、キトサン等は、何れも水分
によりゲル化することＫより保形性が大であり共存する
薬物の溶出が遅延することが期待されており、米国特許
第 ４、１　２　６．６　７　ｚ号にはヒドロキシプロピル
メチルセルロース 示されている。しかるに、これらのゲル形成性高分子は
、ゲルを形成するために体液により速やかに溶解、消化
されに（（保形性が大であり、共存する薬物の徐放化に
は好ましいが、生体との接着性，親和性に欠けるためＫ
。

例えば、これらのゲル形成性高分子を薬物とともに硬カ
プセルに充填して一生本に経口投与した場合に、速やか
に消化管内を移動してしまい吸収が不十分であることが
往々圧しておこる。

ｂ方、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体加水分
解物とセルロース誘導体との混合物を徐放性製剤に使用
した例は未だ報告されていない。米国特許第４，１　７
　２，０　５　５号には、ヒドロキシプロピルセルロー
スとポリ（無水マレイン酸／フルケン−１）との混合物
がゲル化剤として有用であることが開示されており、ポ
リ（無水マレイン酸／フルケン−１）の中にメトキシエ
チレン無水マレイン酸共重合体が包含される。しかし、
上記米国特許は上記混合物の水溶液とし℃石油等の鉱物
資源の探掘用ドリルに用いろ水理用液体を提供するもの
であり、製剤への応用に関し℃は何んら検討されていな
い。

〈問題点を解決するため手段〉 本発明者らは、上記の事情に鑑み、メトキシエチレン無
水マレイン酸共重合体加水分解物と、セルロース誘導体
との混合物を用いて、かかる混合物の徐放性製剤への応
用について検討したところ、核混合物に薬物を共存させ
て製剤化すると、メトキシエチレン無水マレイン酸共重
合体加水分解物の生体接着性、生体親和性と、ある種の
セルロース誘導体の保形性とを兼ね備えた徐放性展剤が
得られることを見出し、本発明に到達したものである。

すなわち、本発明は、メトキシエチレン無水マレイン酸
共重合体加水分解物とセルロース誘導体と薬物とからな
ることを特徴とする徐放性医薬品組成物である。

本発明で用いられろメトキシエチレン無水マレイン酸共
重合体加水分解物はメトキシエチレン無水マレイン酸共
重合体を加水分解して得られる化合物であり、下記代印
で表わされる。

これらの共重合体加水分解物は対応する共重合体（下記
式（Ｊ］）を加水分解しても得られる。

加水分解により、無水マレイン酸部分の少くとも５０ｑ
６以上がカルボン酸に変換されていることが望ま１．＜
、７．５％以上変換され℃いることがより望ましい。

本発明で用いられるセルロース誘導体としては、例えば
、ヒドロキシプロピルセルツース。ヒトジキシプロビル
メチルセルｐ−ス。

メチルセルロース、エチルセルロースなどのセルロース
エーテル類；キチン、キトサンなどのキチン類等があげ
られる。これらの中でもヒドーキシプｐピルセルロース
、ヒドロキシプルピルメチルセルロース、キチン、キト
サンが望ましい。

本発明の組成物における、メトキシエチレン無水マレイ
ン酸共重合体加水分解物とセルロース誘導体との置割合
い（メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体加水分解
物：セルロース誘導体）は、通常、重量比で９５＝５〜
１０：９０．好ましくは８０：２０〜２゜：８０．更に
好ましくは７０：３０〜３０ニア０である。

本発明で用いられる薬物は、通常有効血中濃度あるいは
有効局所濃度を維持するために頻回投与を余儀なくされ
る薬物であれば何れの薬物でもよい。具体的には下記の
薬物が例として挙げられよう。

メフェナム酸、アセメタシン、インドメタシン、フルク
ロ７エナツク、イブプルフェン。

塩酸チアラミド、ケトプロフェン、ジク−７エナツクナ
トリウム、スリンダック、ナプロキセン、フエンプエン
、フルルビプロフェン。

メピリゾール等の解熱鎮痛消炎剤； 塩酸７セプトゝｐ−ル、塩酸フルプレノｐ−ル。

塩酸インデノロール、塩酸オクスプレノロール、塩酸カ
ルテオロール、塩酸プロプラノロール、ピンドロール、
ジンピラミド等の不贅脈用剤； 喋酸クロニジン、塩酸ダントロロール。塩酸プラゾシン
、カブトリル、酒石酸メトプロロール、メチルドパ、硫
酸ペタニシン等の血圧降下剤； 塩酸エタフエノン、塩酸オキシフェトリン。

塩酸力、ルポメクロン、塩酸ジラゼプ、塩酸ジルチアゼ
ム、塩酸トリメタジジン、塩酸ベラパミル、ジピリダモ
ール、硝酸インソルビド。

トラピジル、ニコランジル、ニフェジピン。

イノシトールへキサニッチネート、塩酸インク入プリン
、クエン酸二カメタート、シラランデレート、シンナリ
ジン等の血管拡張剤；クロロフィブラート、シンフィブ
ラート。

エラスターゼ、ソイステｐ−ル、ニフモール等の動脈硬
化用剤； 塩酸ニカルジピン、塩酸ニモジピン、塩酸メクｐフェノ
キサート、チトクロームＣ２酒石酸イアエンプロジル、
ニコチン酸トコフェロール、ペントキシフィリン等の循
環器官用剤； 塩酸クロルプレナリン、塩酸ピルグチロール、ナシル酸
ビトルテロール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリ
ン、硫酸へキソプレナリン、リン酸ジメモルファン、塩
酸マングロキンール、塩酸り一エチルシステイン、塩酸
トリメトキノール、塩酸ブームヘキシン。

テオフィリン、トラニラスト等の鎮咳燕嶺剤；アセグル
タミ　ドアルミニウム、レーダルタミン、ｐ−（）ラン
ス−４−７ミノメチルシクロヘキサンカルボニル）−フ
ェニルフロピオン酸塩酸塩、塩酸セトラキサート、塩酸
ピレンゼピン、ゲファルナート、シメチジン。

巣化りリコビロニウム、スルピリド、１７゜２０−ジメ
チル−６−オキソプロスタグランジンＥ１メチルエステ
ル、６−オキソプロスタグランジンＥ、、１５−メチル
−ブースタグランジンＥｔ、１６−メチル−１６−ヒド
ロキシ−１５−デヒドロキシプロスタグランジンＥ１メ
チルエステル、７−チアプロスタグランジンＥ、メチル
エステル、１７．２０−ジメチル−アーチアブｐスタグ
ランジンＥ、メチルエステルの如きプロスタグランジン
類等の抗潰瘍剤；キモトリプシン、ストレプトキナーゼ
、塩化リゾチーム、セ７プｐ−ゼ、セラペプターゼ、プ
ロナーゼ、プレメライン、モンテアーゼ等の酵素製剤； メトトレキサート、カルボコン、カルモフール、テガフ
ール、フルオロウラシル等の抗悪性腫瘍剤； オキサシリン、フエネシリンカリウム、アモキシシリン
、７ンピシリン、セフアンキシン、セフラジン等の化学
療法剤弓 ヒドロコル−シン、プレドニゾロン、トリアムシノロン
、デキサメタシン、ベタメタシン等の消炎ステロイド剤
： 塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸り−ルフエニラミ
ン等の抗ヒスタミン剤； ペンシカイン等の局所麻酔剤； 塩酸クロルヘキシジン、ヘキシルレゾルシン、エタクリ
ジン等の口内殺菌剤等があげられる。

これら薬物の本発明組成物中における含有量は、薬物の
薬理作用の強さ等によって適宜決定される。

薬物と前記メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体加
水分解物とセルロース誘導体とを混合して本発明の組成
物が得られるが、該組成物は、製剤への応用を考慮する
と、各成分は十分に粉砕されかつ十分に混合され粒度が
小さい粉本であることが好ましい。

具体的には粒子径は５００μｍから５μｍ程度のものが
好ましく、２００μｍから１０μｍ程度のものがより好
ましい。粉砕を必要とする時は通常の粉砕器、例えば遠
心式粉砕器で粉砕すればよい。その場合に、あらかじめ
三成分を混合した後に該混合粉本を粉砕してもよい。

メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体加水分解物と
セルロース誘導体と薬物との混合比は使用する薬物によ
り異なるが、通常薬物の薬理作用の強さ等によつ℃運車
決定される。薬物以外の部分、すなわちメトキシエチレ
ン無水マレイン酸共重合体加水分解物とセルロ誘導体導
本との混合比は前記した如き置割合いである。

かくして得られるメトキシエチレン無水マレイン酸共重
合体加水分解物とセルロ誘導体導本と薬物との混合物は
、経口投与１ロ腔内あるいは鼻腔内局所投与、あるいは
直接組織内投与のための製剤に好適であり、例えば粉剤
、散剤、顆粒剤１錠剤等に好ましく製剤化される。製剤
を得るには以下の方法が挙げられる。

すなわち、得られる混合物をそのまま、あるいは必要に
応じ所望の滑沢剤、結合剤１着色剤、矯味矯臭剤の１種
又は２種以上加えて混合し、粉剤とすることができる。

ここで用いられる滑沢剤とし又は、例えばタルク、ステ
アリン酸、ステアリン酸の塩、ワックス等が挙げられる
。結合剤としては、例えばデンプン、デキストリン、ト
ラガント、ゼラチン。

ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどが挙
げられる。着色剤としては、例えばサンセットイエロー
の如きタール系色素などが挙げられる。

また、得られる混合物をそのまま、あるいは必要に応じ
て滑沢剤、結合剤９着色剤などを加えて直接圧縮するこ
とによって錠剤とすることができる。

また、通常の方法によって粒化することによって顆粒剤
とすることもでき、また、顆粒剤を更に粉砕すること（
（よって散剤もしくは粉剤とすることもできる。

これらの製剤は、含有される薬物の効果が十分発揮され
るよ５な方法で生漆に投与される。例えば、解熱鎮痛消
炎剤、不整脈用剤。

血圧降下剤、血管拡張剤、動脈硬化用剤、循環器官用剤
、鎮咳澤痰剤、抗潰瘍剤、酵素製剤、抗悪性腫瘍剤、化
学療法剤、消炎ステロイド剤、抗ヒスタミン剤等は経口
投与される。

また、不整脈用剤、血圧降下剤、血管拡張剤。

動脈硬化用剤、循環器用剤、消炎ステルイド剤１局所麻
酔剤１口内殺菌剤等は口腔内あるいは鼻腔内に局所投与
されろ。また、抗悪性腫瘍剤は、直接組織内に投与する
ことも可能である。

〈発明の効果〉 本発明の医薬品組成物によれば、通常有効血中濃度ある
いは有効局所濃度を維持するために頻回投与を余儀なく
されている薬物の生木内での放出性が制御され投与回数
の低減が可能であり、新たな徐放性医薬品組成物を提供
するものとして本発明の意義は大きい。

〈実施例〉 以下に本発明を実施例纜より更に詳細に説明する。

実施例１ 本発明の方法によりメトキシエチレン無水マレイン酸共
重合体加水分解物〔９５チ加水分解物：　ＧＡＦ社のガ
ントレツ（Ｇａｎｔｒｅｚ　）　Ｓ　−９５〕４２゜２
５重量部、ヒドロキシプａピルセルロース４２．２５重
量部、ニフェジピン１５．０重量部及びステアリン酸マ
グネシウム０．５重量部をよく混合して粉末状組成物を
得、この組成物より通常の方法により錠剤を製しく１錠
の重量＝２００！＋９）、第十改正日本薬局方、溶出試
験第２法（パドル法）で試験液として第１液（ｐＨ＝１
．２）を用いて溶出試験を行なった。

錠剤は赤外線吸収スペクトル測定用のＫＢｒ錠剤成形器
と油圧プレスを使用して１００　Ｋ９の圧縮圧で３０秒
間圧縮し℃直径１３閣の平板錠とした。経時的に試験液
を採取し、溶解したニフェジピンの量を分光光度計で測
定し、濃度から溶出率を算出（、た。同時に対照として
、微結晶セルロース４２．２５重量部、乳糖４２．２５
重量部、ニフェジピン１５．０重量部及びステアリン酸
マグネシウム０．５重量部からなる錠剤（対照（１＋）
：メトキシエチレン無水マレイン酸共電合本加水分解物
８４．５重量部、ニフェジピン１５．０ｆｆ１１部、及
びステアリン酸マグネシウム０．５重量部からなる錠剤
（対照＋２１　）　：ヒドロキシプロビルセルロース８
４．５重量部、ニフェジピン１５．。

重量部及びステアリン酸マグネシウム０．５重量部から
なる錠剤（対照１３）　）　：　Ｋついても同様に溶出
試験を行なった。

結果を表−１に示す。

表−１ 各錠剤の溶出率（％）　（第１液） 実施例１が対照例１〜３に比較し℃溶出が遅延している
ことがわかる。

実施例２ 実施例１で製（−だ錠剤及び、実施例１中の対照例２及
び３の錠剤について、健常人志願者に水５０ｍ１ととも
Ｋｇ口投与し、投与後、経時的に採血して、血中のニフ
ェジピン濃度をＥＣＤ　Ｗガスクロマトグラフィーで測
定した。結果を表−２に示す。

実施例１が実際にヒトが服用り、た場合でも対照例２及
び３よりも徐放化されていることがわかる。

実施例３ 本発明の方法によりメトキシエチレン無水マレイン酸共
重合体加水分鱗物〔９５チ加水分解物：　ＧＡＦ社のガ
ントレツ（Ｇａｎｔｒｅｚ）　Ｓ　−９９）４３．５重
量部、ヒドロキシプロピルセルロース４３．５重量部、
インドメサシン１２．５重量部及びステアリン酸マグネ
シウム０．５重量部をよ（混合して粉末状組成物を得、
通常の方法により錠剤を製しく１錠の重量＝　２００　
Ｍｆｉ　）　、第十改正日本薬局方、溶出試験第２法（
パドル法）で試験液として第１液（ｐＨ＝　１．２　）
を用いて溶出試験を行なった。

錠剤は赤外線吸収スペクトル測定用のＫＢｒ錠剤成形器
と油圧プレスを使用Ｌ−てｔｏｏｋの圧縮圧で３０秒間
圧縮して直径１３Ｗｍの平板錠とした。経時的に試験液
を採取し、溶解したインドメサシンの量を分光光度計で
測定し、濃度から溶出率を算出した。同時に対照とｊ−
て、微結晶セルロース４３．５重量部、乳糖４３．５重
量部、　；インドメサシン１ｚ、５ｆｊ４部及びステア
リン酸マグネシウム０．５を置部からなる錠剤（対照＋
４１）　：メトキシエチレン無水マレイン酸゛共電合本
加水分解物８７．０重量部、インドメサシン１２．５ｉ
量部、及びステアリン酸マグネシウム０．５重量部から
なる錠剤（対照（５１）　：ヒドロキシプロビルセルロ
ース８７．０重量部、インドメサシン１２．５重量部及
びステアリン酸マグネシウム０．５重１部からなる錠剤
（対照＋６１　）　：についても同様に溶出試験を行な
った。

結果を表−３に示す。

表−３ 各錠剤の溶出率（チ）　（第１液） 超施例４〜６ 実ｍ　例３のヒドロキシプロピルセルロースのかわりに
表−４に記載したセルロース誘導体を用いてインドメナ
シンの錠剤を製造し、実施例３と同様に溶出試験を行な
った。

結果を表−４に示す。

実施例７ 実施例１と同様にメトキシエチレン無水マレイン酸共重
合体加水分解物４２．５重量部、ヒドロキシプルピルセ
ルルー３４２重量部、塩酸プ１−７’ラノロール１５重
量部及びステアリン酸マグネシウム０．５１景部からな
る１錠２００１１１Ｆの錠剤を製した。

実施例８ 実施例１と同様にメトキシエチレン無水マレイン酸共重
合体加水分解物５０．０重量部、ヒドロキシプロピルセ
ルロース４９．５重量部、）リアムシフロンアセトニド
０，０１重量部、及びステアリン酸マグネシウム０．５
重量部からなる１錠４０■の錠剤を製した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体加水分解
   物と、セルロース誘導体と薬物とからなることを特徴と
   する徐放性医薬品組成物。 ２、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体加水分解
   物がメトキシエチレン無水マレイン酸共重合体の無水マ
   レイン酸部分の少くとも５０％が加水分解されているメ
   トキシエチレン無水マレイン酸共重合体加水分解物であ
   る特許請求の範囲第１項記載の徐放性医薬品組成物。 ３、セルロース誘導体が、セルロースエーテル類または
   キチン類である特許請求の範囲第１項記載の徐放性医薬
   品組成物。 ４、薬物が、通常有効血中濃度あるいは有効局所濃度を
   維持するために頻回投与を余儀なくされる薬物である特
   許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項記載の徐放
   性医薬品組成物。 ５、粉剤、散剤、細粒剤、顆粒剤又は錠剤のための組成
   物である特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項
   記載の徐放性医薬品組成物。