CN1091593C - 含苯并呋喃衍生物的固体药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种口服固体药物组合物，其特征在于它含有一种具有抗心律不齐活性的苯并呋喃衍生物，或一种其药学上可以接受的盐类作为活性成分，和一种药学上可接受的非离子型亲水表面活性剂，可选与一种或多种药物赋形剂结合。
Description
本发明基本上涉及的是一种新型口服药物组合物，它含有一种苯并呋喃衍生物作为活性成分。
更精确的是，本发明基本上涉及的是一种固体口服药物组合物，它含有一种具有抗心律不齐活性的苯并呋喃衍生物作为活性成分。
在本发明的内容中，“有抗心律不齐活性的苯并呋喃衍生物”被认为是表示一种选自在美国专利3,248,401和5,223,510和欧洲专利EP338,746，以及在专利申请WO 88/07996，WO 89/02892，WO 90/02743和WO 94/29289描述的苯并呋喃化合物。
在所有的这些化合物中，可以优选提及在美国专利5,223,510所述的由2-正-丁基-3-[4-(3-二-正-丁基-氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲基磺胺苯并呋喃或dronedarone和其药学可选择的盐类，以及在美国专利3,248,401所述的2-正-丁基-3-(3，5-二碘-4-二乙-基氨基乙氧基苯甲酰基)-苯并呋喃或胺碘酮(amiodarone)和其药学可选择的盐类。
类似地，“固体药学组合物”被认为是基本上指的是完全由粉末状的固体成分形成的药学组合物，该组合物可以在常温下被制成片剂，含有活性成分和赋形剂，这些成分基本上是粉末形式。
因此，所谓的半-固体药物组合物，是由处于适当的温度下(＜70℃)的膏状或蜡状的物质形成的，并不组成本发明的一部分。
在本发明的内容内使用的抗心律不齐的化合物，尤其是以其盐酸盐形式存在的dronedarone和胺碘酮，其特征在于在含水介质中的溶解度很低。
例如，室温下dronedarone盐酸盐的溶解度曲线的是pH的函数，在pH值3到5的范围内有最大溶解度，约是1到2mg/ml。但在pH值约6到7下溶解度很低，因为它在pH＝7下只有10μg/ml。
至于胺碘酮盐酸盐，其在室温下的溶解度在pH3到4的范围是0.3到0.9mg/ml，在pH＝7只有几μg/ml。
因此，有可能把400mg dronedarone盐酸盐溶解在200ml缓冲到pH＝4(0.1M NaH2PO4水溶液)的含水介质中。
另一方面，用缓冲到pH＝7(0.1M NaH2PO4水溶液)的水溶液把这一介质稀释到1/10，dronedarone盐酸盐就会沉淀(最后介质的pH：6.7)。
因为这一溶解度条件类似于在胃肠道记录的条件，所以，可以假设dronedarone盐酸盐在胃中经受有利于其溶解的酸性条件，但是，另一方面，一旦它进入肠道，就要遇到pH＝6到7的介质，即，一种非溶解的介质，在其中它将沉淀。
在肠道介质中的这一行为使得有可能解释dronedarone盐酸盐在体内的低生物利用率，和在有食物和没食物下服用观察到差异的原因，因为已经观察到在狗和人体中的dronedarone盐酸盐的生物利用率在摄入食物，尤其是脂肪后增加，脂肪可以显著改进这一活性成分的沉淀动力学，并有助于把它处于乳浊液形式。
因为食物的吸收引起阴离子表面活性剂胆汁盐的分泌，看来这对dronedarone盐酸盐的稳定性具有良好的影响。
然而，最后进行的实验表明，相反，这一活性成分在胆汁盐例如牛磺胆酸盐的存在下沉淀。
能够避免活性成分在中性介质的沉淀，并减少这一活性成分吸收到血浆的变化，即不管有没有食物的存在，开发dronedarone、胺碘酮或其药学可接受的盐的口服药物组合物，仍然有重要意义。
令人惊奇的是，现在已经发现，非离子亲水表面活性剂与dronedarone、胺碘酮或其药学可接受的盐相结合，有可能使这种活性成分保持在中性介质中，并降低其在人体中吸收进血液的变化。
这一观察非常令人惊奇的，因为在狗体上进行的初步试验未能表明，非离子型亲水表面活性剂能够增加dronedarone盐酸盐的禁食的生物利用率，同时减少这一活性成分吸收进入血浆的变化。
因而，本发明涉及一种口服固体药物组合物，它含有一种具有抗心律不齐活性的苯并呋喃衍生物，或一种其药学上可以接受的盐类作为活性成分，并涉及一种可选与一种或多种药物赋形剂混合的药学上可接受的非离子亲水表面活性剂。
这种药物组合物可以是任何适合于口服的固体药物形式，例如能或不能分裂的片剂、粒剂、明胶胶囊或在单位小袋中的粉末等基本剂型。
因此，本发明的另一主题是关于为片剂、粒剂、明胶胶囊或粉末形式的上述口服药物组合物。
在本发明的组合物中使用的非离子亲水表面活性剂可以选自：
环氧乙烷/环氧丙烷共聚物，下面称为泊咯沙姆类(poloxamers)、例如以商品名称为SynperonicPE/L44出售的泊咯沙姆124；以商品名称为PluronicF68或SynperonicPE/F68出售的泊咯沙姆188；以商品名称为PluronicF87或SynperonicPE/F87出售的泊咯沙姆237；以商品名称为SynperonicPE/F108出售的泊咯沙姆338；以商标名称为PluronicF127或SynperonicPE/F127或LutrolF127出售的泊咯沙姆407。
聚乙氧基化蓖麻油类，例如以商品名称为CremophorRH40出售的聚乙氧基化蓖麻油。
乙氧基化聚山梨醇酯类(polysorbates)，例如分别以商品名称为Tween20、Tween40、Tween60和Tween80出售的聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80。
或者是聚羟基硬脂酸乙酯类。例如以商品名称为SolutolHS15出售的聚羟基硬脂酸乙酯660。
优选的表面活性剂可以提及泊咯沙姆407。
通常，所述的非离子亲水表面活性剂以相对于基本剂型中活性成分的1％到50重量％的比例结合进本发明的固体组合物中，而不管对它们采取的包装药学形式是单一还是非单一的。
为了制备片剂形式或以明胶胶囊形式包装的固体组合物，将使用例如相对于基本剂型中活性成分的重量1％到20％，优选5％到15％的表面活性剂。
作为一个非限制性的指导，每个片剂形式的施用单位活性成分的量可以从50到500mg，要求加入的表面活性剂的量为0.5到100mg。这些表面活性剂用量对其大小适合口服的药物形式，例如片剂或明胶胶囊是非常可取的。
在一个优选的方式中，例如是片剂或明胶胶囊形式的本发明的固体药物组合物，可以含200到400mg的活性成分以基本剂型计算和基于基本剂型中活性成分计算为5重量％到15重量％，更优选是10重量％的非离子亲水表面活性剂。
对于在一个单位小袋中的粉末形式的包装，可以使用基于基本剂型中活性成分的1到5重量％的非离子亲水表面活性剂。
除了所述的表面活性剂外，本发明的固体形式的组合物还可含有口服形式药物开发中通常使用的其它药物赋形剂。
对于本领域技术人员而言，这些物质都是公知的，可以根据所选择的口服组合物的类型容易地选择它们。
作为非限制性的实施例，也可以提及粘合剂，这些粘合剂通常是纤维素衍生物例如甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基羟丙基纤维素，或者是聚乙二醇，例如聚乙二醇6000；流动活性剂例如胶体二氧化硅；乙烯基吡硌烷酮聚合物或共聚物例如聚乙烯基吡硌烷酮；稀释剂例如乳糖或甘露醇；淀粉例如小麦淀粉或玉米淀粉；润滑剂例如硬脂酸镁或硬脂酰延胡索酸钠。
本发明的聚合物可以通过已知工艺方法制备，包括尤其是经一个湿法或干法成粒技术，经熔化或直接压片形成片剂。
例如，可以在起初的阶段，通过湿法造粒，把除了润滑剂外的所有的成分，包括活性成分和表面活性剂，混合在一起造粒。
然后将得到的颗粒用纯化的水进行润湿、干燥和筛分等操作，进行润滑和压片或直接填充明胶胶囊。
根据这一方法的变化：
a)把除了表面活性剂和润滑剂外的所有的成分，包括活性成分，在起初的阶段混合在一起，并通过用表面活性剂的水溶液进行润湿操作，成粒、干燥、筛分颗粒大小，润滑和压片或直接填充明胶胶囊而继续加工。或
b)把除了粘合剂和润滑剂外的所有成分，包括活性成分和表面活性剂，在起初的阶段混合在一起，并通过用粘合剂的水溶液进行润湿操作，成粒、干燥、筛分颗粒大小，润滑和压片或直接填充明胶胶囊而继续加工。
这些方法可以修改为包括一个连续的成粒工艺，在润湿操作时使用流化空气床技术。
另外，也可能使用一个工艺，该工艺在起初阶段把除了润滑剂外的所有成分混合在一起，加热到约60℃到65℃。然后进行热成粒操作、在冷却后进行筛分，润滑和压片或直接填充明胶胶囊。
根据干法成粒技术，把除了润滑剂外的所有的成分，包括活性成分和表面活性剂，首先混合在一起，然后通过用筛选、压缩、筛分颗粒大小，润滑和压片或直接填充明胶胶囊继续操作。
最后，可以使用下列顺序的操作直接进行压片：混合除了润滑剂外的所有成分包括活性成分和表面活性剂，接着进行筛选和混合，然后进行润滑，最后压片或直接填充明胶胶囊。
参照附图根据说明书下面通过实施例给出的口服组合物，本发明口服组合物的特性和优点将变的更加明显。
I.在pH＝6.7的溶液中保持试验
A.活性成分自身
基于基本剂型中活性成分的重量计算根据有或没有要研究的x％的非离子亲水表面活性剂，在pH4.5的磷酸氢盐(NaH2PO4)缓冲液中在37℃ 2小时内制备含2mg/ml的dronedarone盐酸盐的溶液。
然后把溶液在中性磷酸盐介质(Na2HPO4+NaH2PO4)中稀释到1/10，最终溶液的pH是6.7。
在37℃ 2小时后，把溶液滤过Acrodisc牌5μm过滤器，并用UV光谱测定检测溶液中的活性成分。
然后获得下面的结果：
| 表面活性剂 | x％ | 在溶液中的dronedarone盐酸盐的％ |
| TWEEN20TWEEN40TWEEN60TWEEN80SynperonicPE/F68SynperonicPE/F87SynperonicPE/F127CREMOPHORRH40SOLUTOLHS15SynperonicPE/F127SynperonicPE/F127 | 505050505050505050105 | 6563746974759564597863 |
| - | - | 5 |
B.在片剂中的活性成分
在pH4.5的磷酸氢盐(NaH2PO4)缓冲液制备含2mg/ml dronedarone盐酸盐(以基本剂型表示)的溶液或pH3.5的缓冲液中制备含2mg/ml胺碘酮盐酸盐的溶液。
通过溶解含或不含10％泊咯沙姆407(SynperonicPE/F127)的dronedarone盐酸盐片剂或胺碘酮盐酸盐片剂获得这些溶液，即：
| 片剂 | ||
| α(mg) | A(mg) | |
| dronedarone盐酸盐(相当400mg主剂)甲基羟丙基纤维素乳糖—水合物修饰的玉米淀粉聚乙烯基吡咯烷酮无水胶体二氧化硅Synperonic PE/F127硬脂酸镁 | 4261263.660302.4-6 | 4261263.660302.4406 |
| 600 | 640 | |
| 片剂 | ||
| β(mg) | B(mg) | |
| 胺碘酮盐酸盐乳糖—水合物修饰的玉米淀粉交联的聚乙烯基吡咯烷酮无水硅胶SynperonicPE/F127硬脂酸镁 | 200716662.44.6 | 200716662.4204.6 |
| 350 | 370 | |
在37℃溶解2小时后，把溶液在中性磷酸盐介质(Na2HPO4+NaH2PO4)中稀释到1/1O，终溶液的pH是6.7。
然后接着进行如A节描述的检测，获得如下结果：
| 在溶液中的dronedarone盐酸盐的％ | |
| 片剂α片剂A | 4.680 |
| 在溶液中的胺碘酮盐酸盐的％ | |
| 片剂β片剂B | 55100 |
这些结果表明，在片剂中，相对于主剂dronedarone或胺碘酮盐酸盐，加入10重量％的泊咯沙姆407，使得有可能在溶液中保持80％到100％的活性成分达2小时。
II.药物代动力学检测
对16个男性自愿者进行dronedarone盐酸盐的比较检测，其中8名自愿者已经被禁食，另8个没有。
使用本发明的片剂进行检测：一个给以表面活性剂相对于基本剂型中dronedarone的重量是10％(上述片剂A)，其它含5％同样的表面活性剂(下述片剂C)，即：
同没有非离子亲水表面活性剂的组合物比较，即：a)上述片剂αb)具有下列配方的组合物的明胶胶囊：
| 片剂C | mg |
| Dronedarone盐酸盐(相当于400mg主剂) | 426 |
| 甲基羟丙基纤维素 | 12 |
| 乳糖—水合物 | 63.6 |
| 修饰的玉米淀粉 | 60 |
| 聚乙烯基吡咯烷酮 | 30 |
| 无水胶体二氧化硅 | 2.4 |
| SynperonicPE/F127 | 20 |
| 硬脂酸镁 | 6 |
| 620 |
| mg | |
| dronedarone盐酸盐(相当于200mg主剂) | 213 |
| 修饰的玉米淀粉 | 86.2 |
| 乳糖—水合物 | 129.2 |
| Talc | 48 |
| 无水硅胶 | 1.2 |
| 硬脂酸镁 | 2.4 |
| 480 |
这些自愿者中的每一位都接受等价于800mg主剂的上述明胶胶囊形式的碱的单剂量的dronedarone盐酸盐、片剂α、片剂A或片剂C，每一个单剂量都与下面的一个间隔开7天。
在服用后0、1、2、3、4、5、6、7、10、12、16和24小时对每人进行血浆dronedarone检测，记录这一活性成分的最大浓度(Cmax，ng/ml)，以及在活性成分对时间函数定义曲线的面积(AUC，ng·h/ml)。
对同样两组8个交替志愿者进行了第二个检测系列重复这一步骤，即，进行试验时有8个禁食志愿者而同时有8个没禁食的，反之亦然。
当禁食时获得的结果再现于附图I，没有禁食获得的结果见附图II，其中：
a)名称为“明胶胶囊”的曲线是表示用明胶胶囊形式的组合物达到的平均血浆浓度
b)名称为“片剂α”的曲线是表示用片剂α达到的平均血浆浓度曲线
c)名称为“片剂A”的曲线是表示用含10％SynperonicPE/F127表面活性剂片剂A达到的平均血浆浓度
d)名称为“片剂C”的曲线是表示用含5％SynperonicPE/F127表面活性剂的片剂C达到的平均血浆浓度曲线。从这些曲线，非常可能：
1)推测出表面活性剂的存在增加了禁食者的活性成分的生物利用率。
2)与禁食的志愿者相应的结果比较，从非禁食的志愿者的每一配方获得的结果Cmax和AUC值结果得出下面的比较表。
3)
表I
| Cmax值的比率 | 处理 | |||
| 明胶胶囊 | 片剂α | 片剂C | 片剂A | |
| 禁食 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 非禁食 | 12.5 | 10.3 | 4.8 | 2.7 |
表II
| AUC值的比率 | 处理 | |||
| 明胶胶囊 | 片剂α | 片剂C | 片剂A | |
| 禁食 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 非禁食 | 16.7 | 8.9 | 5.3 | 3.2 |
同禁食的个体比较，这些结果表明表面活性剂能够将在非禁食个体得到的活性成分的最大血浆浓度的变化值降低2到5倍(表I)。
类似地，可以推断出用没有表面活性剂的组合物记录的生物利用率较大变化值可以降低1.5到5倍(表II)。
下面的非限制性各实施例可说明本发明。
实施例1
dronedarone盐酸盐片剂
制备下面配方的dronedarone盐酸盐片剂，
| 成分 | Mg | ％ |
| dronedarone盐酸盐(相当于400mg主剂)甲基羟丙基纤维素乳糖—水合物修饰的玉米淀粉聚乙烯基吡硌烷酮泊咯沙姆407无水胶体二氧化硅硬脂酸镁 | 42621.146.5545.565402.63.25 | 65.53.257.27106.150.40.5 |
| - | 650 | 100 |
应用下面的工艺方法：
在筛分后，把724.2g dronedarone盐酸盐、35.9g甲基羟丙基纤维素、79.1g乳糖—水合物、77.4g玉米淀粉和82.9g聚乙烯基吡硌烷酮混合在一起。
将混合物用68g泊咯沙姆407(SynperonicPE/F127)，它为在408g纯化水中的溶液，弄湿，将这一混合物成粒。在约50℃的温度下干燥湿混合物，在筛孔尺寸1.250mm的筛子上筛分颗粒大小。将27.6g聚乙烯基吡硌烷酮、4.4g无水胶体二氧化硅和5.5g硬脂酸镁与颗粒混合，然后筛分颗粒大小，把终混合物以每片650mg的比例压片。
实施例2
dronedarone盐酸盐片剂
用下面的工艺制备与实施例1配方相同的dronedarone盐酸盐片剂：
在筛分后，把724.2g dronedarone盐酸盐、35.9g甲基羟丙基纤维素、79.1乳糖—水合物、77.4g玉米淀粉、82.9g聚乙烯基吡硌烷酮和68g泊咯沙姆407(SynperonicPE/F127)混合在一起。将混合物用纯化水中用弄湿，然后进行与实施例1相同的方法进行加工以获得每片重650mg的片剂。
实施例3
dronedarone盐酸盐片剂
用下面的工艺制备与实施例1配方相同的dronedarone盐酸盐片剂：
在筛分后，把724.2g dronedarone盐酸盐、79.1乳糖—水合物、77.4g玉米淀粉、82.9g聚乙烯基吡硌烷酮和68g泊咯沙姆407(SynperonicPE/F127)混合在一起。将混合物用35.9g甲基羟丙基纤维素作为在408g纯化水中的溶液弄湿并造粒。在约50℃的温度下干燥湿混合物，在筛孔尺寸1.250mm的筛子上筛分颗粒大小。将27.6g聚乙烯基吡硌烷酮、4.4g无水胶体二氧化硅和5.5g硬脂酸镁与颗粒混合，然后筛分颗粒大小，把终混合物以每片650mg的比例压片。
实施例4
dronedarone盐酸盐片剂
按下面的配方制备dronedarone盐酸盐片剂：
| 成分 | mg | ％ |
| dronedarone盐酸盐(相当于400mg主剂)微晶纤维素无水胶体二氧化硅无水乳糖聚乙烯基吡咯烷酮泊咯沙姆407聚乙二醇6000硬脂酸镁 | 426652.642.65134057.53.25 | 65.5100.46.626.158.850.5 |
| - | 650 | 100 |
应用下面的工艺：
在筛分后，把724.2g dronedarone盐酸盐、110.5g微晶纤维素、2.2g无水胶体二氧化硅、72.5g无水乳糖、22.1g聚乙烯基吡咯烷酮、68g泊咯沙姆407(SynperonicPE/F127)和97.8g聚乙二醇混合在一起。在恒温控制釜中将混合物的温度升高到65℃，并缓慢搅拌。用快速搅拌将混合物成粒，冷却到室温并筛选颗粒大小。然后把2.2g无水胶体二氧化硅和5.5g硬脂酸镁与筛选的颗粒混合，并把终混合物以每片650mg的比例压片。
也可以用流化空气床在设备中进行这一成粒工艺。
实施例5
dronedarone盐酸盐片剂
用下面的工艺制备与实施例4配方相同的dronedarone：
在筛分后，把724.2g dronedarone盐酸盐、110.5g微晶纤维素、2.2g无水胶体二氧化硅、72.5g无水乳糖、22.1g聚乙烯基吡咯烷酮、68g熔化的泊咯沙姆407(SynperonicPE/F127)和97.8g聚乙二醇6000混合在一起。
然后以实施例4相同的方法进行加工工艺，以获得每片650mg重量的片剂。
实施例6
dronedarone盐酸盐片剂
用下面的工艺制备与实施例4相同配方的dronedarone盐酸盐，但将聚乙二醇6000用等量的泊咯沙姆407代替，应用下面的工艺制备：
在筛分后，把724.2g dronedarone盐酸盐、110.5g微晶纤维素、2.2g无水胶体二氧化硅、72.5g无水乳糖、22.1g聚乙烯基吡咯烷酮、166.7g泊咯沙姆407(SynperonicPE/F127)混合在一起。
然后以实施例4相同的方法进行加工工艺，以获得每片650mg重量的片剂。
实施例7和8
按上述工艺制备下面的配方的片剂：a)
b)
| 成分 | Mg | ％ |
| dronedarone盐酸盐(相当于400mg主剂)微晶纤维素修饰的玉米淀粉聚乙烯基吡咯烷酮泊咯沙姆407无水胶体二氧化硅硬脂酸镁乳糖—水合物 | 4262645.565402.63.2541.65 | 65.647106.10.40.56.4 |
| - | 650 | 100 |
| 成分 | mg | ％ |
| dronedarone盐酸盐(相当于400mg主剂)微晶纤维素修饰的玉米淀粉聚乙烯基吡咯烷酮泊咯沙姆407无水胶体二氧化硅硬脂酸镁乳糖—水合物 | 2131322.7532.5201.31.62520.825 | 65.647106.10.40.56.4 |
| - | 325 | 100 |
Claims (13)
1.固体药物组合物，含有一种具有抗心律不齐活性的苯并呋喃衍生物，适合于口服，其特征在于它含有一种具有抗心律不齐活性的苯并呋喃衍生物，或其药学上可以接受的盐类之一，作为活性成分，和一种药学上可接受的非离子型亲水表面活性剂，并与一种或多种药物赋形剂结合。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于有抗心律不齐活性的苯并呋喃衍生物是dronedarone或其药学上可以接受的盐类之一。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于有抗心律不齐活性的苯并呋喃衍生物是胺碘酮或其药学上可以接受的盐类之一。
4.根据权利要求1到3中任意一项所述的药物组合物，其特征在于药学可接受的盐是盐酸盐。
5.根据权利要求1到4中任意一项所述的药物组合物，其特征在于非离子型亲水表面活性剂是选自泊咯沙姆类、聚乙氧基化蓖麻油类、乙氧基化聚山梨醇酯类和聚羟基硬脂酸乙酯类。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于非离子型亲水表面活性剂是选自泊咯沙姆124、泊咯沙姆188、泊咯沙姆237、泊咯沙姆338、泊咯沙姆407、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80和CremophorRH40和SolutolHS15产品类。
7.根据权利要求5或6所述的药物组合物，其特征在于非离子型亲水表面活性剂是选自泊咯沙姆407。
8.根据权利要求1到7中任意一项所述的药物组合物，其特征在于非离子型亲水剂的比例以基本剂型中活性成分的重量计算是1％到50％。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，以片剂或明胶胶囊的形式，其特征在于非离子型亲水表面活性剂的比例以基本剂型中活性成分的重量计算是1％到20％。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，以片剂或明胶胶囊的形式，其特征在于非离子型亲水表面活性剂的比例基于基本剂型中活性成分的重量计算是5％到15％。
11.根据权利要求1到10中任意一项所述的药物组合物，其特征在于在每个施用单位它含有50到500mg的活性成分。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，以片剂或明胶胶囊的形式，其特征在于在每个施用单位它含有200到400mg的活性成分。
13.根据权利要求1到12中任意一项所述的药物组合物，以片剂或明胶胶囊的形式，其特征在于在每个施用单位它含有200到400mg的处于基本剂型中的活性成分，和相对于基本剂型中活性成分的10重量％的非离子型亲水表面活性剂。
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