ES2221178T3

ES2221178T3 - Composicion farmaceutica solida que contiene derivados de benzofurano.

Info

Publication number: ES2221178T3
Application number: ES98932234T
Authority: ES
Inventors: Bernard Abramovici; Jean-Claude Gautier; Jean-Claude Gromenil; Jean-Marie Marrier
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1997-06-23
Filing date: 1998-06-19
Publication date: 2004-12-16
Also published as: ID23872A; EG23762A; FR2764800A1; US20160338989A1; SK184699A3; NO2010009I2; KR100542089B1; NO326758B1; CY2010002I1; CO5011091A1; DE69823360T3; TW548108B; JP4577732B2; EP1007030A1; EP1007030B3; FR10C0031I2; UY25062A1; AR013117A1; HUP0100412A2; RU2191578C2

Abstract

Composición farmacéutica sólida que incluye un derivado del benzofurano de actividad antiarrítmica adaptado para la administración oral, caracterizada por el hecho de que incluye un derivado del benzofurano de actividad antiarrítmica o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como principio activo, y un agente tensioactivo hidrófilo no iónico farmacéuticamente aceptable, en asociación con uno o más excipientes farmacéuticos.

Description

Composición farmacéutica sólida que contiene derivados de benzofurano.

La presente invención se refiere, de una manera general, a una nueva composición farmacéutica para administración oral que contiene como principio activo un derivado del benzofurano.

Más concretamente, la invención concierne a una composición farmacéutica sólida para administración oral que contiene como principio activo un derivado del benzofurano de actividad antiarrítmica.

Por "derivado del benzofurano de actividad antiarrítmica" se designa en el marco de la presente invención un compuesto benzofuránico elegido entre los descritos en las patentes US 3248401, US 5223510 y EP 338746, así como en las solicitudes de patente WO 88/07996, WO 89/02892 y WO 94/29289.

Del conjunto de estos compuestos, pueden citarse preferentemente el 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)benzoil)-5-metilsulfonamidobenzofurano o dronedarona y sus sales farmacéuticamente aceptables descritas en la patente US 5223510, igual que el 2-n-butil-3-(3,5-diyodo-4-dietilaminoetoxy-benzoil) benzofurano o amiodarona y sus sales farmacéuticamente aceptables descritas en la patente US 3248401.

Igualmente, por "composición farmacéutica sólida" se entiende esencialmente una composición farmacéutica formada en su totalidad por ingredientes sólidos pulverulentos y compresibles a temperatura ambiente, que comprenden el principio activo y los excipientes, siendo estos ingredientes esencialmente en forma de polvo.

Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas llamadas semisólidas, formadas por substancias que se presentan en forma pastosa o cerosa cuando se someten a temperatura moderada (<70ºC) no forman parte de la invención.

Los compuestos antiarrítmicos utilizados en el marco de la invención, principalmente la dronedarona y la amiodarona en forma de su clorhidrato se caracterizan por una débil solubilidad en medio acuoso.

A título de ejemplo, la curva de solubilidad del clorhidrato de dronedarona a temperatura ambiente y en función del pH revela una solubilidad máxima hacia los pH de 3 a 5, de aproximadamente 1 a 2 mg/ml, pero muy débil en pH del orden de 6 a 7, ya que no es de más de 10 \mug/ml a pH = 7.

En cuanto al clorhidrato de amiodarona, su solubilidad es, a temperatura ambiente, de 0,3 a 0,9 mg/ml en la gama de pH de 3 a 4, y de algunos \mug/ml a pH = 7.

Así, es posible disolver 400 mg de clorhidrato de dronedarona en 200 ml de medio acuoso tamponado a un pH = 4 (solución acuosa 0,1M en NaH_{2}PO_{4}).

En cambio, en este medio diluido al 1/10 por una solución acuosa tamponada a pH = 7 (solución acuosa 0,1M en Na^{2}HPO_{4}), el clorhidrato de dronedarona precipita (pH del medio final: 6,7).

Siendo estas condiciones de solubilidad similares a las registradas en el tracto gastrointestinal, puede suponerse que el clorhidrato de dronedarona corre el riesgo de ser sometido, en el estómago, a condiciones ácidas favorables a su solubilización, pero si encuentra, en cambio, un medio de pH = 6 a 7 en su entrada al intestino, esto es, un medio no solubilizante, se precipitará.

Este comportamiento en el medio intestinal permite probablemente explicar in vivo la débil biodisponibilidad del clorhidrato de dronedarona y las diferencias observadas tras la administración en presencia o no de alimentos.

De hecho, se ha observado que la biodisponibilidad del clorhidrato de dronedarona en el perro, así como en el hombre, es elevada tras la ingesta de alimentos, en particular de grasas, lo que puede modificar mucho la cinética de precipitación de este principio activo y también favorecer su conversión en emulsión.

Puesto que la absorción de alimentos provoca la secreción de sales biliares, que son agentes tensioactivos aniónicos, ello podría parece ser influir de manera favorable en la solubilización del clorhidrato de dronedarona.

Sin embargo, pruebas realizadas a este efecto han demostrado en cambio que este principio activo se precipita en presencia de sales biliares como el taurocolato de sodio.

Así, la obtención de una composición farmacéutica oral de dronedarona, de amiodarona o de sus sales farmacéuticamente aceptables, capaz de evitar la precipitación del principio activo en medio neutro y de reducir la variabilidad de absorción plasmática de este principio activo, es decir, de conducir a una biodisponibilidad aceptable independientemente de la presencia de alimentos, es de un interés esencial.

Ahora se ha descubierto de manera sorprendente que la asociación de un agente tensioactivo hidrófilo no iónico a la dronedarona, la amiodarona o a sus sales farmacéuticamente aceptables, permite mantener la solubilización de este principio activo en medio neutro y reducir, en el hombre, su variabilidad de absorción en la sangre.

Esta observación es aún más sorprendente teniendo en cuenta que las pruebas preliminares efectuadas en perros no han permitido demostrar que un agente tensioactivo hidrófilo no iónico fuera capaz de aumentar la biodisponibilidad en ayunas del clorhidrato de dronedarona, y de paso, reducir la variabilidad de absorción plasmática de este principio activo.

Así, la invención se refiere a una composición farmacéutica sólida para administración oral que comprende un derivado del benzofurano de actividad antiarrítmica o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como principio activo, y un agente tensioactivo hidrófilo no iónico farmacéuticamente aceptable eventualmente en asociación con uno o más excipientes farmacéuticos.

Esta composición farmacéutica puede presentarse en cualquier forma farmacéutica sólida conveniente para la administración oral como comprimido separable o no, granulado, cápsula, polvo en bolsita individual.

En consecuencia, otro objeto de la invención se refiere a la composición farmacéutica oral citada en forma de comprimido, granulado, cápsula o polvo.

El agente tensioactivo hidrófilo no iónico utilizado en la composición de la invención puede escogerse entre:

-: los copolímeros óxido de etileno/óxido de propileno, en adelante llamados poloxámeros, tales como el poloxámero 124 comercializado por la marca SYNPERONIC® PE/L44; el poloxámero 188 comercializado por la marca PLURONIC® F68 o SYNPERONIC® PE/F68; el poloxámero 237 comercializado por la marca PLURONIC® F87 o SYNPERONIC® PE/F87; el poloxámero 338 comercializado por la marca SYNPERONIC® PE/F108 o el poloxámero 407 comercializado por la marca PLURONIC® F127, SYNPERONIC® PE/F127 o LUTROL® F127.

-: aceites de ricino polietoxilados como los comercializados por la marca CREMOPHOR® RH40.

-: polisorbatos etoxilados como el polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60 y polisorbato 80 comercializados respectivamente por las marcas TWEEN® 20, TWEEN® 40, TWEEN® 60 y TWEEN® 80.

-: y también hidroxiestearatos de polietileno como el hidroxiestearato de polietileno 660 comercializado por la marca SOLUTOL® HS15.

A título de agente tensioactivo preferido, puede citarse el poloxámero 407.

Habitualmente, el tensioactivo hidrófilo no iónico en cuestión es incorporado a las composiciones sólidas de la invención a razón del 1% al 50% en peso en relación con el principio activo en forma de base, sea cual sea la forma farmacéutica, individual o no, adoptada para su acondicionamiento.

Para la preparación de composiciones sólidas en forma de comprimido o acondicionadas en forma de cápsula, se utilizará por ejemplo del 1% al 20% en peso de tensioactivo en relación con el principio activo en forma de base, preferentemente del 5% al 15%.

A título indicativo pero no limitativo, la cantidad de principio activo puede variar de 50 a 500 mg por unidad de administración en forma de comprimido, lo que supone la incorporación de una cantidad de agente tensioactivo de entre 0,5 y 100 mg. Estas cantidades de agente tensioactivo se revelan perfectamente aceptables con formas farmacéuticas como el comprimido o la cápsula, pues sus dimensiones serán compatibles con una administración oral.

A título preferente, las composiciones farmacéuticas sólidas de la invención por ejemplo en forma de comprimido o de cápsula pueden contener entre 200 y 400 mg de principio activo calculados en forma de base, y del 5% al 15% más particularmente 10%, en peso de tensioactivo hidrófilo no iónico en relación con el principio activo en forma de base.

Para un acondicionamiento en forma de polvo en bolsita individual, se podrá utilizar del 1% al 50% en peso de agente tensioactivo hidrófilo no iónico en relación con el principio activo en forma de base.

Además del tensioactivo en cuestión, las composiciones en forma sólida según la invención comprenderán otros excipientes farmacéuticos generalmente utilizados en la elaboración de formas farmacéuticas orales.

Estas sustancias son perfectamente conocidas por el profesional, que podrá fácilmente seleccionarlas según el tipo de composición oral elegido.

A título de ejemplos no limitativos, se pueden citar ligantes generalmente de los derivados celulósicos como la metilcelulosa, la hidroxietilcelulosa, la metilhidroxipropilcelulosa o incluso macrogoles, como el macrogol 6000; agentes de corriente como el silicio coloidal; polímeros o copolímeros de vinilpirrolidona como la polivinilpirrolidona; diluyentes como la lactosa o el manitol; almidones como el almidón de trigo o de maíz; lubricantes como el estearato de magnesio o el estearilfumarato de sodio.

Las composiciones de la invención pueden prepararse mediante procedimientos conocidos que comprenden principalmente técnicas de granulación por vía seca o húmeda, por fusión o por compresión directa para la formación de comprimidos.

Por ejemplo, se pueden preparar comprimidos por granulación húmeda mezclando en el estadio inicial el conjunto de ingredientes, incluidos el principio activo y el agente tensioactivo, con la excepción sin embargo del lubrificante.

Se realizan a continuación operaciones de remojo con agua purificada, secado y calibrado del grano obtenido, lubrificación y compresión o rellenado directo de cápsulas.

Según variantes de este método:

a): se mezcla en el estadio inicial el conjunto de ingredientes, incluido el principio activo, con la excepción del tensioactivo y del lubrificante, y se continúa con operaciones de remojo con una solución acuosa del tensioactivo, granulación, secado, calibrado, lubrificación y compresión o rellenado directo de las cápsulas.

o

b): se mezcla en el estadio inicial el conjunto de ingredientes, incluido el principio activo y el tensioactivo, con la excepción del ligante y del lubrificante, y a continuación se efectúan las operaciones de remojo con una solución acuosa de ligante, granulación, secado, calibrado, lubrificación y compresión o rellenado directo de cápsulas.

Se puede igualmente modificar estos métodos incluyendo un procedimiento de granulación continuo mediante la técnica del lecho de aire fluidizado en el estadio de la operación de remojo.

Además, es posible utilizar igualmente un procedimiento mediante el cual se mezcla en el estadio inicial el conjunto de los ingredientes, con la excepción del lubrificante, que se habrá calentado entre 60ºC y 65ºC. Después se llevan a cabo las operaciones de granulado en caliente, calibrado tras el enfriamiento, lubrificación y compresión o rellenado directo de las cápsulas.

Según las técnicas de granulación por vía seca, se mezcla primero el conjunto de ingredientes incluido el principio activo y el tensiactivo, con la excepción del lubrificante, y se procede después a operaciones de tamizado, compactado, calibrado, lubrificación y compresión o rellenado directo de cápsulas.

Finalmente, se puede operar por compresión directa efectuando las operaciones siguientes: mezcla de ingredientes incluido el principio activo y el agente tensioactivo, con la excepción del lubrificante, después tamizado y mezcla, lubrificación y finalmente compresión o rellenado directo de cápsulas.

Las características y ventajas de las composiciones orales según la invención se verán en la descripción que se encuentra más adelante a partir de composiciones orales particulares dadas a título de ejemplo en referencia a los dibujos anexados a la presente.

I. Ensayo de mantenimiento en solución a pH = 6,7 A. Principio activo solo

Se han realizado soluciones a 2 mg/ml de clorhidrato de dronedarona en medio tamponado fosfato ácido (NaH_{2}PO_{4}) a pH = 4,5 durante 2 horas a 37ºC en presencia o no de x% de tensioactivo hidrófilo no iónico a estudiar, calculados en peso por relación al principio activo en forma de base.

Después se ha diluido esta solución en 1/10ª en un medio fosfato neutro (Na_{2}HPO_{4}+NaH_{2}PO_{4}), siendo el pH de la solución final de 6,7.

Tras 2 horas a 37ºC, se filtra en filtro de la marca ACRODISC® de 5 \mum y se dosifica el principio activo en solución por espectrometría UV.

Así se han obtenido los resultados siguientes:

1

B. Principio activo en forma de comprimido

Se han realizado soluciones en 2 mg/ml de clorhidrato de dronedarona (expresado en forma de base) en medio tamponado fosfato ácido (NaH_{2}PO_{4}) a pH = 4,5 o en 2 mg/ml de clorhidrato de amiodarona, en un medio tamponado a pH = 3,5.

Estas soluciones han sido obtenidas poniendo a disolver comprimidos de clorhidrato de dronedarona o de clorhidrato de amiodarona que contengan o no un 10% de poloxámero 407 (SYNPERONIC® PE/F127), a saber:

2

3

Tras 2 horas de disolución a 37ºC, se diluyen estas soluciones al 1/10ª en un medio fosfato neutro (Na_{2}HPO_{4}+NaH_{2}
PO_{4}), siendo el pH de la solución final 6,7. Después se lleva a cabo la prueba tal como se describe en el párrafo A anterior y se obtienen los resultados siguientes:

4

Estos resultados muestran que, en los comprimidos, la incorporación del 10% en peso de poloxámero 407 en relación con la dronedarona base o al clorhidrato de amiodarona permite mantener en solución del 80% al 100% el principio activo durante 2 horas.

II. Prueba de farmacocinética

Se han efectuado pruebas comparativas con el clorhidrato de dronedarona a 16 voluntarios de sexo masculino, 8 de ellos en ayunas y los otros 8 no. Estos ensayos han sido practicados a partir de comprimidos de la invención: uno en el 10% en peso de agente tensioactivo en relación con el peso de dronedarona en forma de base (Comprimido A anterior), el otro en el 5% de peso del mismo tensioactivo (Comprimido C, más adelante), a saber:

5

comparativamente con composiciones desprovistas de agente tensioactivo hidrófilo no iónico, es decir:

a): comprimido \alpha anterior

b): cápsula dotada de una composición de formulación:

6

Cada uno de los voluntarios ha recibido una dosis única de clorhidrato de dronedarona equivalente a 800 mg de base en forma de la cápsula anterior, de Comprimido \alpha, de Comprimido A o de Comprimido C, estando cada dosis única espaciada de la siguiente por un período de 7 días.

En cada sujeto se han después efectuado dosajes plasmáticos de dronedarona 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 12, 16 y 24 horas tras la administración, y se han elevado las concentraciones máximas de este principio activo (C máx en ng/ml) así como el área bajo las curvas definidas por la concentración del principio activo en función del tiempo (AUC en ng.h/ml).

Se ha repetido este protocolo en una segunda serie de ensayos efectuados en los dos mismos grupos de 8 voluntarios alternados, es decir, con los 8 voluntarios que antes no estaban en ayunas ahora en ayunas, y viceversa.

Los resultados obtenidos en ayunas están reproducidos en la Figura 1 anexada, y los obtenidos no en ayunas aparecen en la Figura II anexada, en las cuales:

a): la curva denominada "cápsula" representa la concentración plasmática media obtenida con la composición en forma de cápsula.

b): la curva denominada "Comprimido \alpha" representa la concentración plasmática media obtenida con el Comprimido \alpha.

c): la curva denominada "Comprimido A" representa la concentración plasmática media obtenida con el Comprimido A, que contiene un 10% de tensioactivo SYNPERONIC® PE/F127.

d): la curva denominada "Comprimido C" representa la concentración plasmática media obtenida con el Comprimido C, que contiene un 5% de tensioactivo SYNPERONIC® PE/F127.

De estas curvas, puede principalmente:

1) deducirse que la presencia del agente tensioactivo aumenta la biodisponibilidad en ayunas del principio activo.

2) confeccionarse las tablas comparativas siguientes a partir de los resultados de los C máx y AUC obtenidos con cada formulación en los voluntarios no en ayunas, con relación a los resultados correspondientes con los voluntarios en ayunas, reducidos a 1:

TABLA I

7

TABLA II

8

Estas tablas muestran que el agente tensioactivo es capaz de reducir en un factor de 2 a 5 las variaciones de concentraciones plasmáticas máximas en principio activo obtenidas en el sujeto no en ayunas en comparación con el sujeto en ayunas (Tabla I).

Igualmente, se puede concluir que las variaciones importantes de biodisponibilidad registradas con composiciones sin tensioactivo han podido ser reducidas en un factor de 1,5 a 5 (Tabla II).

Los Ejemplos no limitativos siguientes ilustran la invención.

Ejemplo 1 Comprimido de clorhidrato de dronedarona

Se han preparado comprimidos de clorhidrato de dronedarona con la siguiente formulación:

9

mediante aplicación del proceso siguiente:

Se mezclan, tras tamizado, 724,2 g de clorhidrato de dronedarona, 35,9 g de metilhidroxipropilcelulosa, 79,1 g de lactosa monohidratada, 77,4 g de almidón de maíz y 82,9 g de polivinilpirrolidona.

Se humecta la mezcla con 68 g de poloxámero 407 (SYNPERONIC® PE/F127) en solución en 408 g de agua purificada y se granula. Se seca la masa húmeda a una temperatura del orden de 50ºC y se calibra en tamiz de 1,250 mm de obertura de malla. Al grano así calibrado se le mezclan 27,6 g de polivinilpirrolidona, 4,4 de silicio coloidal anhidro y 5,5 g de estearato de magnesio, y después se comprime la mezcla final a razón de 650 mg por unidad.

Ejemplo 2 Comprimido de clorhidrato de dronedarona

Se han preparado comprimidos de clorhidrato de dronedarona de formulación idéntica a la del Ejemplo 1 mediante aplicación del proceso siguiente:

Se mezclan tras tamizado 724,4 g de clorhidrato de dronedarona, 35,9 g de metilhidroxipropilcelulosa, 79,1 g de lactosa monohidratada, 77,4 g de almidón de maíz, 82,9 g de polivinilpirrolidona y 68 g de poloxámero 407 (SYNPERONIC® PE/F127). Se humecta seguidamente la mezcla con agua purificada y después se procede de la misma forma que en el Ejemplo 1 para obtener comprimidos de un peso de 650 mg por unidad.

Ejemplo 3 Comprimido de clorhidrato de dronedarona

Se han preparado comprimidos de clorhidrato de dronedarona de formulación idéntica a la del Ejemplo 1, mediante aplicación del proceso siguiente:

Se mezclan, tras tamizado, 724,4 g de clorhidrato de dronedarona, 79,1 g de lactosa monohidratada, 77,4 g de almidón de maíz, 82,9 g de polivinilpirrolidona y 68 g de poloxámero 407 (SYNPERONIC® PE/F127). Se humecta la mezcla con 35,9 g de metilhidroxipropilcelulosa en solución en 408 g de agua purificada y se granula. Se seca la masa húmeda a una temperatura del orden de 50ºC y se calibra en tamiz de 1,250 mm de obertura de malla. Al grano así calibrado se le mezclan 27,6 g de polivinilpirrolidona, 4,4 de silicio coloidal anhidro y 5,5 g de estearato de magnesio, y después se comprime la mezcla final a razón de 650 mg por unidad.

Ejemplo 4 Comprimido de clorhidrato de dronedarona

Se han preparado comprimidos de clorhidrato de dronedarona de la formulación siguiente:

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mediante aplicación del proceso siguiente:

Se mezclan, tras tamizado, 724,2 g de clorhidrato de dronedarona, 110,5 g de celulosa microcristalina, 2,2 g de silicio coloidal anhidro, 72,5 g de lactosa anhidro, 22,1 g de polivinilpirrolidona, 68 g de poloxámero 407 (SYNPERO-
NIC® PE/F127) y 97,8 g de macrogol 6000. En agitación lenta, se lleva la temperatura de la mezcla hasta 65ºC en cuba termostática. Se granula esta mezcla en agitación rápida, se enfría hasta temperatura ambiente y después se calibra. Al grano calibrado, se le mezcla después 2,2 g de silicio coloidal anhidro y 5,5 g de estearato de magnesio, y después se comprime la mezcla final a razón de 650 mg por unidad.

Este proceso de granulación puede ser igualmente realizado en lecho de aire fluidizado.

Ejemplo 5 Comprimido de clorhidrato de dronedarona

Se han preparado comprimidos de clorhidrato de dronedarona de formulación idéntica a la del Ejemplo 4, mediante aplicación del proceso siguiente:

Se mezclan, tras calibrado, 724,2 g de clorhidrato de dronedarona, 110,5 g de celulosa microcristalina, 2,2 g de silicio coloidal anhidro, 72,5 g de lactosa anhidro, 22,1 g de polivinilpirrolidona, 68 g de poloxámero 407 fundido (SYNPERONIC® PE/F127) y 97,8 g de macrogol 6000 fundido.

Seguidamente se procede de la misma forma que en el Ejemplo 4 para obtener comprimidos de un peso de 650 mg por unidad.

Ejemplo 6 Comprimido de clorhidrato de dronedarona

Se han preparado comprimidos de clorhidrato de dronedarona de formulación idéntica a la del Ejemplo 4, reemplazando sin embargo el macrogol 6000 por una cantidad equivalente de poloxámero 407, y ello, aplicando el proceso siguiente:

Se mezclan tras calibrado 724,2 g de clorhidrato de dronedarona, 110,5 g de celulosa microcristalina, 2,2 g de silicio coloidal anhidro, 72,5 g de lactosa anhidro, 22,1 g de polivinilpirrolidona y 166,7 g de poloxámero 407 (SYNPERONIC® PE/F127).

Después se procede de la misma forma que en el Ejemplo 4 para obtener comprimidos de un peso de 650 mg por unidad.

Ejemplos 7 y 8

Siguiendo los procesos descritos anteriormente, se han preparado comprimidos de la formulación siguiente:

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Claims

1. Composición farmacéutica sólida que incluye un derivado del benzofurano de actividad antiarrítmica adaptado para la administración oral, caracterizada por el hecho de que incluye un derivado del benzofurano de actividad antiarrítmica o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como principio activo, y un agente tensioactivo hidrófilo no iónico farmacéuticamente aceptable, en asociación con uno o más excipientes farmacéuticos.

2. Composición farmacéutica según la Reivindicación 1, caracterizada por el hecho de que el derivado del benzofurano de actividad antiarrítmica es la dronedarona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. Composición farmacéutica según la Reivindicación 1, caracterizada por el hecho de que el derivado del benzofurano de actividad antiarrítmica es la amiodarona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. Composición farmacéutica según una de las Reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por el hecho de que la sal farmacéuticamente aceptable es el clorhidrato.

5. Composición farmacéutica según una de las Reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por el hecho de que el agente tensioactivo hidrófilo no iónico está elegido entre los poloxámeros, aceites de ricino polietoxilados, polisorbatos etoxilados e hidroxiestearatos de polietileno.

6. Composición farmacéutica según la Reivindicación 5, caracterizada por el hecho de que el agente tensioactivo hidrófilo no iónico está elegido entre el poloxámero 124, poloxámero 188, poloxámero 237, poloxámero 338, poloxámero 407, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80 y los productos CREMOPHOR® RH 40 o SOLUTOL® HS15.

7. Composición farmacéutica según las Reivindicaciones 5 ó 6, caracterizada por el hecho de que el agente tensioactivo hidrófilo no ionizado es el poloxámero 407.

8. Composición farmacéutica según una de las Reivindicaciones 1 a 7 caracterizada por el hecho de que el agente hidrófilo no iónico está presente a razón del 1% al 50% en peso del principio activo en forma de base.

9. Composición farmacéutica según la Reivindicación 8 en forma de comprimido o de cápsula, caracterizada por el hecho de que el agente tensioactivo hidrófilo no iónico está presente a razón del 1% al 20% en peso del principio activo en forma de base.

10. Composición farmacéutica según la Reivindicación 9, en forma de comprimido o de cápsula, caracterizada por el hecho de que el agente tensioactivo hidrófilo no iónico está presente a razón del 5% al 15% en peso del principio activo en forma de base.

11. Composición farmacéutica según una de las Reivindicaciones 1 a 10, caracterizada por el hecho de que contiene de 50 a 500 mg de principio activo por unidad de administración.

12. Composición farmacéutica según la Reivindicación 11, en forma de comprimido o de cápsula, caracterizada por el hecho de que contiene de 200 a 400 mg del principio activo por unidad de administración.

13. Composición farmacéutica según una de las Reivindicaciones 1 a 12 en forma de comprimido o de cápsula, caracterizada por el hecho de que contiene, por unidad de administración, de 200 a 400 mg del principio activo calculados en forma de base y un 10% en peso de agente tensioactivo hidrófilo no iónico con relación al principio activo en forma de base.