MXPA99012045A - Composicion farmaceutica solida que contiene derivados de benzofurano - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a una composición farmacéutica para la administración oral, caracterizada porque comprende un derivado de benzofurano con actividad antiarritmia o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, corno principio activo, y un tensoactivo hidrofilo no iónico farmacéuticamente aceptable, opcionalmente asociado con uno o, varios vehículos farmacéuticos.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA SOLIDA QUE CONTIENE DERIVADOS DE BENZOFURANO La presente invención se refiere, de manera general, a una nueva composición farmacéutica para administración oral que contiene como principio activo un derivado de benzofurano. Más precisamente, la invención se refiere a una composición farmacéutica sólida para administración oral que contiene como principio activo un derivado de benzofurano con actividad antiarrítmica. Por "derivado de benzofurano con actividad antiarrítmica" , se designa en el marco de la presente invención, un compuesto benzofuránico elegido entre los descritos en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica números 3248401, 5223510 y EP 338746 así como en las Solicitudes de Patente números WO 88/07996, WO 89/02892, WO 90/02743 Y WO 94/29289. Del conjunto de estos compuestos, pueden citarse, de manera preferencial, el 2-n-butil-3- [4- (3-di-n-butilamino propoxi) benzoil] -5-metilsulfonamidobenzofurano o dronedarona y sus sales farmacéuticamente aceptables descritas en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica número 5223510 así como el 2 -n-butil -3 - (3 , 5 -diyodo-4 -dietilaminoetoxi-benzoil) -benzofurano o amiodarona y sus sales farmacéuticamente aceptables descritas en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica número 3248401. Asimismo, por "composición farmacéutica sólida" se entiende esencialmente una composición farmacéutica formada en su totalidad por ingredientes sólidos pulverulentos y comprimibles a la temperatura ambiente, que contiene el principio activo y los excipientes, estando esos ingredientes esencialmente en forma de polvo. Como consecuencia, las composiciones farmacéuticas llamadas semisólidas, formadas por sustancias que se presentan en forma pastosa o cerosa cuando son llevadas a temperatura moderada (<70°C), no forman parte de la invención. Los compuestos antiarrítmicos utilizados en el marco de la invención, sobre todo la dronedarona y la amiodarona en forma de su clorhidrato, se caracterizan por una baja solubilidad en medio acuoso. A titulo de ejemplo, la curva de solubilidad del clorhidrato de dronedarona a temperatura ambiente y en función del pH revela una solubilidad máxima hacia los pH de 3 a 5 , de aproximadamente 1 a 2 miligramos/mililitro pero muy baja con pH del orden de 6 a 7 ya que es tan sólo de 10 µg/mililitro con pH = 7. En cuanto al clorhidrato de amiodarona, su solubilidad es, a temperatura ambiente, de 0.3 a 0.9 miligramos/mililitro en la gama de pH de 3 a 4 y de unos µg/mililitro con pH = 7.

De este modo, es posible disolver 400 miligramos de clorhidrato de dronedarona en 200 mililitros de medio acuoso regulado con pH = 4 (solución acuosa 0.1M en Na^PO^ . Por el contrario, en este medio diluido a 1/10 con una solución acuosa regulada con pH = 7 (solución acuosa 0.1M en Na2HP04) , el clorhidrato de dronedarona precipita (pH del medio final: 6.7) . Al ser estas condiciones de solubilidad semejantes a las registradas en el tracto gastrointestinal, puede suponerse que el clorhidrato de dronedarona corre el riesgo de estar sometido, en el estómago, a condiciones acidas favorables a su solubilización pero de encontrar, por el contrario, un medio de pH = 6 a 7 no bien entra al intestino, es decir un medio no solubilizante en el cual se va a precipitar. Este comportamiento en medio intestinal permite probablemente explicar en vivo la baja biodisponibilidad del clorhidrato de dronedarona y las diferencias observadas luego de su administración en presencia o no de alimento. .De hecho, se ha observado que la biodisponibilidad del clorhidrato de dronedarona en el perro como en el hombre, es exaltada luego de la ingestión de alimentos, en particular de las grasas, que pueden modificar fuertemente la cinética de precipitación de este principio activo y también favorecer su puesta en emulsión. Como la absorción de alimento provoca la secreción de sales biliares, que son sustancias tensoactivas aniónicas, ésta podría aparentemente influir de manera favorable en la solubilización del clorhidrato de dronedarona. Sin embargo, ciertas pruebas efectuadas al respecto han demostrado por el contrario que este principio activo se precipita en presencia de sales biliares tal como el taurocolato de sodio . La elaboración de una composición farmacéutica oral de dronedarona, de amiodarona o de sus sales farmacéuticamente aceptables, capaz de evitar la precipitación del principio activo en medio neutro y de reducir la variabilidad de absorción plasmática de este principio activo, es decir de provocar una biodisponibilidad aceptable independientemente de la presencia de alimento, sigue siendo de un interés esencial. Ahora bien, se ha encontrado hoy de manera sorprendente que la asociación de una sustancia tensoactiva hidrófila no iónica a la dronedarona, la amiodarona o a sus sales farmacéuticamente aceptables, permite mantener la solubilización de este principio activo en medio neutro y reducir en el hombre su variabilidad de absorción en la sangre. Esta observación es tanto más sorprendente cuanto que ciertas pruebas preliminares efectuadas en el perro no han permitido demostrar que una sustancia tensoactiva hidrófila no iónica pueda aumentar la biodisponibilidad en ayunas del clorhidrato de dronedarona y por lo tanto reducir la variabilidad de absorción plasmática de este principio activo. De esta manera, la invención se refiere a una composición farmacéutica sólida para administración oral gue comprende un derivado de benzofurano con actividad antiarrítmica o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como principio activo, y una sustancia tensoactiva hidrófila no iónica farmacéuticamente aceptable, eventualmente en asociación con uno o varios excipientes farmacéuticos. Esta composición farmacéutica puede presentarse bajo cualquier forma farmacéutica sólida conveniente para la administración oral tal como comprimido divisible o no, granulo, gragea, polvo en sobre unitario. Como consecuencia, otro objeto de la invención se refiere a la composición farmacéutica oral mencionada en forma de comprimido, granulo, gragea o polvo. La sustancia tensoactiva hidrófila no iónica utilizada en la composición de la invención puede ser elegida entre : - copolímeros de óxido de etileno/óxido de propileno en adelante denominados poloxámeros tal como el poloxámero 124 comercializado bajo la marca SYNPERONIC® PE/L44; el poloxámero 188 comercializado bajo la marca PLURONIC® F68 o SYNPERONIC® PE/F68; el poloxámero 237 comercializado bajo la marca PLURONIC® F87 o SYNPERONIC® PE/F87; el poloxámero 338 comercializado bajo la marca SYNPERONIC® PE/F108 o el poloxámero 407 comercializado bajo la marca PLURONIC® F127, SYNPERONIC® PE/F127 o LUTROL® F127. - aceites de ricino polietoxilados tales como los comercializados bajo la marca CROMOPHOR® RH40. - polisorbatos etoxilados tales como los polisorbato , polisorbato 40, polisorbato 60 y polisorbato 80 comercializados respectivamente bajo las marcas TWEEN® 20, TWEEN® 40, TWEEN® 60 y TWEEN® 80. - o también hidroxiestearatos de polietileno tales como el hidroxiestearato de polietileno 660 comercializado bajo la marca SOLUTOL® HS15. Como tensoactivo preferido, puede citarse el poloxámero 407. Habitualmente, el tensoactivo hidrófilo no iónico en cuestión es incorporado en las composiciones sólidas de la invención a razón de 1% a 50% en peso respecto del principio activo en forma de base, cualquiera que sea la forma farmacéutica, unitaria o no, adoptada para su presentación. Para la preparación de composiciones sólidas en forma de comprimido o presentadas en forma de gragea, se utilizará por ejemplo de 1% a 20% en peso de tensoactivo respecto del principio activo en forma de base, preferentemente de 5% a 15%. A título indicativo pero no limitativo, la cantidad de principio activo puede variar de 50 a 500 miligramos por unidad de administración en forma de comprimido, lo que provoca la incorporación de una cantidad de sustancia tensoactiva entre 0.5 y 100 miligramos. Estas cantidades de sustancia tensoactiva resultan ser perfectamente aceptables con formas farmacéuticas tales como comprimido o gragea cuyos tamaños seguirán siendo compatibles con una administración oral . A título preferencial, algunas composiciones farmacéuticas sólidas de la invención, por ejemplo en forma de comprimido o de gragea, pueden contener de 200 a 400 miligramos de principio activo calculados en forma de base y de 5% a 15%, más particularmente 10%, en peso de tensoactivo hidrófilo no iónico respecto del principio activo en forma de base. Para una presentación en forma de polvo en sobre unitario, se podrá utilizar de 1% a 50% en peso de sustancia tensoactiva hidrófila no iónica respecto del principio activo en forma de base . Además, el tensoactivo en cuestión, las composiciones en forma sólida, de acuerdo con la invención, contendrán otros excipientes farmacéuticos generalmente utilizados en la elaboración de formas farmacéuticas orales. Estas sustancias son perfectamente conocidas por el especialista, quien podrá seleccionarlas fácilmente según el tipo de composición oral elegido. A título de ejemplos no limitativos, pueden citarse ligantes generalmente derivados celulósicos como la metilcelulosa, la hidroxicelulosa, la metilhidroxipropilcelulosa o también macrogoles tales como el macrogol 6000; sustancias de escurrimiento tales como el sílice coloidal; polímeros o copolímeros de vinilpirrolidona tales como la polivinilpirrolidona; diluyentes tales como la lactosa o el manitol; almidones tales como el almidón de trigo o de maíz; lubricantes tales como el estearato de magnesio o estearil fumarato de sodio. Las composiciones de la invención pueden ser preparadas mediante procedimientos conocidos que comprenden sobre todo técnicas de granulación por vía seca o húmeda, por fusión o por compresión directa para la formación de comprimidos . Por ejemplo, pueden prepararse comprimidos por granulación húmeda mezclando en la etapa inicial el conjunto de los ingredientes, incluido el principio activo y la sustancia tensoactiva, pero con excepción del lubricante. Luego se realizan operaciones de humectación con agua purificada, secado y calibrado del grano obtenido, lubricación y compresión o relleno directo de grageas. Según variantes de este método: a) se mezcla en la etapa inicial el conjunto de los ingredientes, incluido el principio activo, con excepción del tensoactivo y del lubricante y se continúa con operaciones de humectación con una solución acuosa del tensoactivo, granulación, secado, calibrado, lubricación y compresión o relleno directo de grageas; o b) se mezcla en la etapa inicial el conjunto de los ingredientes, incluido el principio activo y el tensoactivo, con excepción del ligante y del lubricante y se continúa con operaciones de humectación con- una solución acuosa del ligante, granulación, secado, calibrado, lubricación y compresión o relleno directo de grageas . También pueden modificarse estos métodos incluyendo un procedimiento de granulación continuo que recurre a la técnica del lecho de aire fluidizado en la etapa de humectación. Además es posible utilizar un procedimiento por el cual se mezcla en la etapa inicial el conjunto de los ingredientes, con excepción del lubricante, que se calienta a temperatura del orden de los 60 °C a 65 °C. Entonces se realizan operaciones de granulación en caliente, calibrado luego de enfriado, lubricación y compresión o relleno directo de grageas . Según técnicas de granulación por vía seca, se mezcla en primer lugar el conjunto de los ingredientes que comprenden el principio activo y el tensoactivo con excepción del lubricante y se continúa con el tamizado, compactado, calibrado, lubricación y compresión o relleno directo de grageas . Finalmente, puede operarse por compresión directa realizando lo siguiente: mezcla de los ingredientes, incluidos el principio activo y la sustancia tensoactiva, salvo el lubricante, luego tamizado y mezcla, lubricación y finalmente compresión o relleno directo de grageas . Las características y ventajas de las composiciones orales de acuerdo con la invención aparecerán con la descripción que sigue, a partir de composiciones orales particulares dadas a título de ejemplo en referencia a los dibujos anexados. I. Ensayo de mantenimiento en solución con pH = 6.7 A. Principio activo solo Se elaboraron soluciones de 2 miligramos/mililitro de clorhidrato de dronedarona en medio regulado de fosfato ácido (NaH2P?4) con pH = 4.5 durante 2 horas a 37°C en presencia o no de X% de tensoactivo hidrófilo no iónico a estudiar, calculados en peso respecto del principio activo en forma de base. Luego se diluyó esta solución a 1/10 en un medio fosfato neutro (Na2HP04 + NaH2P04) , siendo el pH de la solución final de 6.7. Luego de 2 horas a 37°C, se filtró en filtro de marca ACRODISC® de 5 µm y se dosificó el principio activo en solución por espectrometría U.V. De esta manera se obtuvieron los siguientes resultados: B. Principio activo en forma de comprimido Se elaboraron soluciones a 2 miligramos/mililitro de clorhidrato de dronedarona (expresado en forma de base) en medio regulado de fosfato ácido (NaH2P04) con pH = 4.5 o a 2 miligramos/mililitro de clorhidrato de amiodarona, en un medio regulado con pH = 3.5. Estas soluciones fueron obtenidas disolviendo comprimidos de clorhidrato de dronedarona o de clorhidrato de amiodarona que contenían o no 10% de poloxámero 407 (SYNPERONIC® PE/F127) , a saber: Luego de dos horas de disolución a 37 °C, se diluyen estas soluciones a 1/10 en un medio fosfato neutro (Na2HP? + aH2P?4) , siendo el pH de la solución final de 6.7. Entonces se prosiguió la prueba como se describió en el párrafo A anterior, obteniéndose los siguientes resultados: Estos resultados muestran que, en comprimidos, la incorporación de un 10% en peso de poloxámero 407 respecto de la dronedarona base o del clorhidrato de amiodarona, permite mantener una solución de 80% a 100% de principio activo durante dos horas . II. Pruebas de farmacocinética Se efectuaron pruebas comparativas con el clorhidrato de dronedarona en 16 voluntarios de sexo masculino, 8 de ellos en ayunas y los otros 8 no. Estos ensayos fueron practicados a partir de comprimidos de la invención: uno al 10% en peso de sustancia tensoactiva respecto del peso de dronedarona en forma de base, (comprimido A anterior) , el otro al 5% en peso del mismo tensoactivo (comprimido C que sigue) , a saber: comparativamente a composiciones desprovistas de sustancia tensoactiva hidrófila no iónica, es decir: a) comprimido anterior b) gragea dotada de una composición de formulación: Cada uno de dichos voluntarios recibió una dosis única de clorhidrato de dronedarona equivalente a 800 miligramos de base en forma de la gragea ya mencionada, de comprimido , de comprimido A o de comprimido C, estando espaciada cada dosis única de la siguiente por un período de 7 días . En cada sujeto, se efectuaron dosificaciones plasmáticas de dronedarona 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 12, 16 y 24 horas luego de la administración y se elevaron las concentraciones máximas de este principio activo (C máx en ng/mililitro) así como el área bajo las curvas definidas por la concentración del principio activo en función del tiempo (AUC en ng.h/mililitro) . Se repitió este protocolo en una segunda serie de ensayos efectuados en los dos mismos grupos de 8 voluntarios alternados, a saber los 8 voluntarios en ayunas efectuando la prueba no en ayunas y viceversa. Los resultados obtenidos en ayunas se reproducen en la Figura I en anexo y los obtenidos no en ayunas aparecen en la Figura II en anexo, en las cuales: a) la curva denominada "gragea" representa la concentración plasmática media obtenida con la composición en forma de gragea b) la curva denominada "comprimido o¿" representa la concentración plasmática media obtenida con el comprimido cu c) la curva denominada "comprimido A" representa la concentración plasmática media obtenida con el comprimido A que contiene 10% de tensoactivo SYNPERONIC® PE/F127. D) la curva denominada "comprimido C" representa la concentración plasmática media obtenida con el comprimido C que contiene 5% de tensoactivo SYNPERONIC® PE/F127. De estas curvas, se puede en particular: 1) deducir que la presencia de la sustancia tensoactiva exalta la biodisponibilidad en ayunas del principio activo 2) elaborar las siguientes tablas comparativas a partir de los resultados de los C máx y AUC obtenidos con cada formulación en los voluntarios no en ayunas respecto de los resultados correspondientes en los voluntarios en ayunas, llevados a 1: TABLA I TABLA II Estas tablas demuestran que la sustancia tensoactiva es capaz de reducir en un factor 2 a 5 las variaciones de concentraciones plasmáticas máximas en principio activo obtenidas en el sujeto no en ayunas respecto del sujeto en ayunas (Tabla I) . Asimismo, puede concluirse que las variaciones importantes de biodisponibilidad registradas con composiciones sin tensoactivo pudieron ser reducidas en un factor 1.5 a 5 (Tabla II) . Los siguientes Ejemplos no limitativos ilustran la invención. Ejemplo 1 Comprimido de clorhidrato de dronedarona Se prepararon comprimidos de clorhidrato de dronedarona con la siguiente formulación: aplicando el siguiente procedimiento: Se mezclan, luego de tamizarlos, 724.2 gramos de clorhidrato de dronedarona, 35.9 gramos de metilhidroxipropilcelulosa, 79.1 gramos de lactosa monohidratada, 77.4 gramos de almidón de maíz y 82.9 gramos de polivinilpirrolidona.

Se humecta la mezcla con 68 gramos de poloxámero 407 (SYNPERONIC® PE/F127) en solución en 408 gramos de agua purificada y se granula. Se seca la masa húmeda a una temperatura del orden de los 501C y se calibra sobre tamiz de 1.250 milímetros de abertura de malla. Con el grano así calibrado, se mezclan 27.6 gramos de polivinilpirrolidona, 4.4 gramos de sílice coloidal anhidro y 5.5 gramos de estearato de magnesio, luego de lo cual se comprime la mezcla final a razón de 650 miligramos por unidad. Ejemplo 2 Comprimido de clorhidrato de dronedarona Se prepararon comprimidos de clorhidrato de dronedarona con idéntica formulación a la del Ejemplo 1 y aplicando el siguiente procedimiento: Se mezclan, luego de tamizarlos, 724.2 gramos de clorhidrato de dronedarona, 35.9 gramos de metilhidroxipropilcelulosa, 79.1 gramos de lactosa monohidratada, 77.4 gramos de almidón de maíz y 82.9 gramos de polivinilpirrolidona y 68 gramos de poloxámero 407 (SYNPERONIC® PE/F127) . Se humecta luego la mezcla con agua purificada y luego se procede de la misma manera que en el Ejemplo 1 para obtener comprimidos de un peso de 650 miligramos por unidad. Ejemplo 3 Comprimido de clorhidrato de dronedarona Se prepararon comprimidos de clorhidrato de dronedarona con idéntica formulación a la del Ejemplo 1 y aplicando el siguiente procedimiento: Se mezclan, luego de tamizarlos, 724.2 gramos de clorhidrato de dronedarona, 79.1 gramos de lactosa monohidratada, 77.4 gramos de almidón de maíz y 82.9 gramos de polivinilpirrolidona y 68 gramos de poloxámero 407 (SYNPERONIC® PE/F127) . Se humecta la mezcla con 35.9 gramos de metilhidroxipropilcelulosa en solución en 408 gramos de agua purificada y se granula. Se seca la masa húmeda a una temperatura del orden de los 50 °C y se calibra sobre tamiz de 1.250 milímetros de abertura de malla. Con el grano así calibrado, se mezclan 27.6 gramos de polivinilpirrolidona, 4.4 gramos de sílice coloidal anhidro y 5.5 gramos de estearato de magnesio, luego de lo cual se comprime la mezcla final a razón de 650 miligramos por unidad. Ejemplo 4 Comprimido de clorhidrato de dronedarona Se prepararon comprimidos de clorhidrato de dronedarona con la siguiente formulación: aplicando el siguiente procedimiento: Se mezclan, luego de tamizarlos, 724.2 gramos de clorhidrato de dronedarona, 110.5 gramos de celulosa microcristalina, 2.2 gramos de sílice coloidal anhidro, 72.5 gramos de lactosa anhidra, 22.1 gramos de polivinilpirrolidona, 68 gramos de poloxámero 407 (SYNPERONIC® PE/F127) y 97.8 gramos de macrogol 6000. Bajo agitación lenta, se lleva la temperatura de la mezcla a 65 °C, en cuba con termostato. Se granula esta mezcla bajo agitación rápida, se enfría hasta temperatura ambiente y luego se calibra. Con el grano así calibrado, se mezclan entonces 2.2 gramos de sílice coloidal anhidro y 5.5 gramos de estearato de magnesio, luego de lo cual se comprime la mezcla final a razón de 650 miligramos por unidad. Este procedimiento de granulación también puede efectuarse en un aparato con lecho de aire fluidizado. Ejemplo 5 Comprimido de clorhidrato de dronedarona Se prepararon comprimidos de clorhidrato de dronedarona con idéntica formulación a la del Ejemplo 4 y aplicando el siguiente procedimiento: Se mezclan, luego de calibrarlos, 724.2 gramos de clorhidrato de dronedarona, 110.5 gramos de celulosa microcristalina, 2.2 gramos de sílice coloidal anhidro, 72.5 gramos de lactosa anhidra, 22.1 gramos de polivinilpirrolidona, 68 gramos de poloxámero 407 fundida (SYNPERONIC® PE/F127) y 97.8 gramos de macrogol 6000 fundido. Luego se prosigue de la misma manera que en el Ejemplo 4 para obtener comprimidos de un peso de 650 miligramos por unidad. Ejemplo 6 Comprimido de clorhidrato de dronedarona Se prepararon comprimidos de clorhidrato de dronedarona con idéntica formulación a la del Ejemplo 4, pero luego de reemplazar el macrogol 6000 por una cantidad equivalente de poloxámero 407 y aplicando el siguiente procedimiento : Se mezclan, luego de calibrarlos, 724.2 gramos de clorhidrato de dronedarona, 110.5 gramos de celulosa microcristalina, 2.2 gramos de sílice coloidal anhidro, 72.5 gramos de lactosa anhidro, 22.1 gramos de polivinilpirrolidona y 166.7 gramos de poloxámero 407 (SYNPERONIC® PE/F127) . Luego se prosigue de la misma manera que en el Ejemplo 4 para obtener comprimidos de un peso de 650 miligramos por unidad. Ejemplos 7 a 8 Siguiendo los procedimientos anteriormente descritos, se prepararon comprimidos con la siguiente formulación: a) b)

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Composición farmacéutica sólida que comprende un derivado de benzofurano con actividad antiarrítimica adaptada para administración oral, caracterizada porque comprende un derivado de benzofurano con actividad antiarrítmica o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como principio activo, y una sustancia tensoactiva hidrófila no iónica farmacéuticamente aceptable, en asociación con uno o varios excipientes farmacéuticos.

2. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el derivado de benzofurano con actividad antiarrítmica es la dronedarona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables .

3. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el derivado de benzofurano con actividad antiarrítmica es la amiodarona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. Composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la sal farmacéuticamente aceptable es el clorhidrato.

5. Composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la sustancia tensoactiva hidrófila no iónica es elegida entre poloxámeros, aceites de ricino polietoxilados, polisorbatos etoxilados e hidroxiestearatos de polietileno.

6. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada porque la sustancia tensoactiva hidrófila no iónica es elegida entre el poloxámero 124, poloxámero 188, poloxámero 237, poloxámero 338, poloxámero 407, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, y los productos CREMOPHOR® RH 40 o SOLUTOL® HS15.

7. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6, caracterizada porque la sustancia tensoactiva hidrófila no iónica es el poloxámero 407.

8. Composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque la sustancia hidrófila no iónica está presente a razón de 1% a 50% en peso del principio activo en forma de base.

9. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en forma de comprimido o gragea, caracterizada porque la sustancia tensoactiva hidrófila no iónica está presente a razón de 1% a 20% en peso del principio activo en forma de base.

10. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en forma de comprimido o gragea, caracterizada porgue la sustancia tensoactiva hidrófila no iónica está presente a razón de 5% a 15% en peso del principio activo en forma de base.

11. Composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque contiene de 50 a 500 miligramos de principio activo por unidad de administración .

12. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en forma de comprimido o gragea, caracterizada porque contiene de 200 a 400 miligramos de principio activo por unidad de administración.

13. Composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12, en forma de comprimido o gragea, caracterizada porque contiene, por unidad de administración, de 200 a 400 miligramos de principio activo calculados en forma de base y 10% en peso de sustancia tensoactiva hidrófila no iónica respecto del principio activo en forma de base.