CN1213965A - 抗心律失常化合物在预防心肌梗塞后死亡中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明的主题涉及具有抗心律失常作用的苯并呋喃衍生物,特别是胺碘酮或dronedarone,或此类衍生物药学上可接受的盐在制备用于降低心梗后患左室功能减退而无要求抗心律失常治疗的心律紊乱患者的心源性死亡率,特别是降低心律失常性心源性死亡和猝死的药物组合物中的用途。

Description

抗心律失常化合物在预防心肌梗 塞后死亡中的应用
本发明涉及抗心律失常化合物在预防心梗后死亡中的应用。
本发明的主题尤其涉及具有抗心律失常作用的苯并呋喃衍生物，特别是胺碘酮，或此类衍生物药学上可接受的盐在预防近期发生心肌梗塞后的某些类型的死亡，特别是心源性死亡，尤其是心律失常所致的心源性死亡中的应用。
急性心梗后的前6个月至12个月内是心梗后死亡率最高的时间，可高达15％，之后死亡率降低回到慢性冠状动脉疾病状况下的死亡率水平。
本文中，用心输出量代表的心肌损伤程度及心室心律失常被认为是主要的危险因素。
因而，在发生心肌梗塞后一年内很有必要给予预防心肌梗塞后死亡的药物治疗，尽管还需要对这种预防性治疗的实际持续时间进行讨论。
但是，在发生心梗的患者身上进行的大量研究证明，左室功能损害、心室心律失常及冠状动脉疾病的程度这些相互独立的疾病是总死亡率的罪魁祸首，左室功能损伤是最重要的危险因素(心梗后心脏疾病研究综合中心-新英格兰医学杂志。1983；309:331-336)(MulticenterPostinfaction Research Group-N.Engl.J.Med.1983；309:331-336)。
因此，尽管在过去的几年里在心肌梗塞的治疗上取得了重要的进展，但反映在此阶段心室心输出量大幅度降低的心室功能大部受损的病人的预后仍相当保守。
尽管心输出量在正常心输出量的40％以上的患者的预后要稍好一些，但心输出量接近40％的临界线时，预后会逐渐恶化。在这些病人中死亡常表现为猝死，其中大部分主要是由心室纤颤诱发的致命性室性心动过速造成的。
因此在这些病例中，试图通过给予抗心律失常药物来治疗心律紊乱似乎是理所当然的。不幸的是，特别在患心律失常或患左室心输出量降低的患者身上应用广泛使用的Ⅰ类抗心律失常药物(Vaughan-Williams分类法)来降低心梗后死亡率的全部尝试均告失败(CAST研究报告-新英格兰医学杂志。1989；321:406-412)(The CAST Investigators-N.Engl.J.Med.1989；321:406-412)。
相反，这类抗心律失常药物应该加以禁用，因为它们不但不降低心梗后的死亡率，实际上却增加了猝死的人数，这可能是由于它们的致心律紊乱的作用。
继这些观察之后，绝大部分心脏病学家对心梗后应用抗心律失常药物来预防猝死的概念持怀疑甚至反对意见。
这种适应症中广泛应用的心律紊乱的重要校正剂胺碘酮可有效地抑制综合性室性早搏及持续性室性心动过速，同时只表现轻微明显的心肌收缩抑制作用及比Ⅰ类抗心律失常药物低得多的致心律失常作用。
然而，胺碘酮的作用机制有别于其它的抗心律失常药物：延长动作电位的持续时间，延长心肌细胞的不应期，据此将其归入Vaughan-Williams Ⅲ类抗心律失常药物。
在充分认识到胺碘酮是那些常常对其它抗心律失常药物产生耐药的潜在致命性心律失常的有效药物的同时，也对它在心梗后发生的死亡中的预防使用进行了评价。
例如，L Ceremuzinski等(美国心脏衰竭学杂志。1992；20:1056-1062)(J.AM Coll.Cardiol.1992；20:1056-1062)观察到，应用胺碘酮200mg/日持续治疗1年后同时禁用β-受体阻断剂的高风险患者的心梗后死亡率及室性心律失常均显著下降，而在CAMIAT研究中(循环1991；84:550-557)(Circulation 1991；84:550-557)J.A.Cairns等观察到，每天服用300～400mg胺碘酮有明显降低病人，尤其是心梗后发生心室期外收缩病人的总死亡率或心源性死亡率的趋势。
在BASIS研究中(J.AM.Coll.Cardiol.1990；16:1711-1718),J.Burkart等用了一年时间在患心律失常的心梗幸存者中研究胺碘酮(200mg/日)的作用。然而，所记录到的胺磺酮的有效作用必须与该药在左心室功能降低即心输出量少于或等于40％的病人中的无效作用进行权衡考虑。
因而，本研究的主要贡献在于论证了胺碘酮对左心室功能尚存(心输出量≥40％)的无症状的复杂心律失常患者存活率的积极作用。
因此，左心室心输出量似乎比室性心律失常更能决定病人存活的预后情况，这与C.S.Chakko等的研究一致(美国心脏病杂志。1985；109:497-504)(Am.Heart J.1985；109:497-504)。
另外，临床上在没有患心肌梗塞的患者中所做的实验有时结果显著不同。
例如，用胺碘酮在患心肌病、心室心律失常或心功能不全的病人中所做的小的预实验中得出的结果正好相反：Neri等(Am.Heart J.1987；113:707-715)记录到生存率提高，Cleland等(Br.Heart J.1987；58:572-582)报道猝死的发生率降低，而Nicklas等(Am.Heart J.1991；122:1016-1021)及Stewart等(Brit.Heart J.1989；61:459-460)观察到生存率没有任何改善。
同样，在患有严重心功能不全的病人中进行的另一个研究，即GESICA研究中H.C.Doval等(Lancet1994；344:493-498)发现胺碘酮以300mg/日的剂量服用两年，可能使治疗组的死亡率，不管是猝死还是渐进性心功能不全导致的死亡，与对照组相比显著降低。
最后，S.N.Singh等在新英格兰医学杂志1995；333:77-82中发表了持续45个月的CHF-STAT临床研究的结果，在此研究中他们用胺碘酮以300mg/日的剂量给患无症状性心律失常和缺血性或非缺血性中度心功能不全患者服用。
尽管证明这种化合物对抑制室性心律失常以及提高心室功能均有有效作用，但完全出乎意料的是，这一研究表明2年后胺碘酮不管对猝死还是对延长患有中度心功能不全患者的生存时间均无作用。
但是，胺碘酮展现出一种降低患有非缺血性心肌病(心输出量≥40％)患者死亡率的趋势。
G.Breithardt(N.Engl.J.Med.1995；333:121-122)和S.C.Hammill等(Heart 1996；75:6-7)已经进行了系统的阐述，试图解释最后两个实验中显然相互矛盾的结果。
这些作者指出这两个研究之间最重要的区别在于所研究心脏疾病的实际属性。
实际上，在CHF-STAT实验中绝大部分患者患有缺血性心肌病，而正好相反在GESICA研究中大部分患者患有非缺血性心肌病。
因此，由于这一原因CHF-STAT研究中的患者当然使用胺碘酮无效。以上提到的BASIS研究中，在心输出量＜40％的患者中观察到的胺碘酮缺乏功效的趋势可因此由这些实验进一步加以证实。
因此，根据这些临床资料，可以断定心功能不全的潜在病因可能在确定胺碘酮的预防作用中占重要位置。
需要进一步提到专利FR 2,626,176，此专利涉及一种用于治疗冠状血管机能不全由胺碘酮和至少一种血管舒张药物及一种β-受体阻断剂组成的药物组合物。
根据此专利，与对照值相比分别服用胺碘酮和硝酸异山梨酯，不管是在第7天还是在1年时均不能降低死亡率；而在心梗早期及早联合应用硝酸异山梨酯和胺碘酮，之后继续服用同种联药，认为能降低心梗1年内的死亡率。
不过，在此专利中没有报告可能支持该结论的对比结果。
鉴于提出这种主张的发明者在其随后的描述用于治疗冠脉机能不全的相同组合物的专利申请WO 90/09176中再也没提到这种主张，因此这种主张看来纯粹是推测出的并且对此持有怀疑。
最后，在此应提到专利申请WO 95/09625，此专利申请涉及应用胺碘酮治疗患有心功能不全患者，无论他们是否患有室性心律失常。胺碘酮可能与其他作用于心脏的药物相联合。
然而，在此专利申请中没有提及左室功能不全是死亡原因的重要因素，因此在左室功能降低导致的这一单一危险因素存在时，完全不可能推测甚至预测应用胺碘酮、胺碘酮联合物其他作用于心脏的药物的治疗效果。
根据以上所有的结果，在某种程度上可以断言，胺磺酮对预防心肌梗塞或其他类似疾病后患有心律失常及/或某些类型心功能不全患者死亡的疗效能够得以证实。
但是，当把心输出量降低导致的左室功能不全当作唯一重要和致命性危险因素考虑时，迄今还没有报道过或甚至发表过在心梗急性期及早使用胺碘酮对预防死亡，特别是心源性死亡，尤其是心律失常性死亡的任何作用。
然而，应该提到由A.Munoz(Arch.Mal.Coeur 1991；94(Ⅱ):67-69)和J.A.Camm等(Am.J.Cardiol.1993；72:95F-98F)等发表的文章，文章中描述了一个评价胺碘酮作为药物对心梗后实验期间患心室功能损害却无心律失常的患者死亡的预防作用的临床研究过程。
以上所提到的研究需要几年的时间，目前没有任何可以肯定或否定做为研究理论基础的假说的结果发表。
因此，根据以上提到的全部研究可以得出，即使有时能够得到对该抗心律失常药物仍所知很少的特性形成简单推测的令人惊异而又互不相同的结果，关于胺碘酮对不管是否心肌梗塞后时期处于危险期病人死亡的作用还远远无法解释。
但现在发现胺碘酮及其药物上可接受的盐在心梗后左室功能降低的患者，即患缺血性心肌病却无心律紊乱症状的患者中能够明显预防某些类型的死亡特别是心源性死亡，尤其是心律失常所致的心源性死亡，并且比Ⅰ类抗心律失常药物具有较少的致心律失常性作用。
所以，可以肯定在本发明的工作中第一次论证了应用一种抗心律失常药物，本文中指胺碘酮及其药物上可接受的盐，来预防具有严重危险因素却无心律失常症状患者的心梗后心律失常导致的心源性死亡，特别是猝死的可能性。
所观察到的心律失常导致的心源性死亡的减少，具体表现为心律失常性死亡的减少，特别是猝死病例的减少。
因此，本发明涉及作为活性组分的具有抗心律失常作用的苯并呋喃衍生物，尤其是胺碘酮或dronedarone或其药物上可接受的盐优选盐酸盐在制备用于降低心梗后患左室功能不全但无要求抗心律失常治疗的心律紊乱患者的心源性死亡的药物组合物中的用途。
在本发明中“具有抗心律失常活性的苯并呋喃衍生物”是指选自专利US 3,248,401、US 5,223,510和EP 338 746以及专利申请WO88/07996、WO 89/02892、WO 90/02743和WO 94/29289中所描述的苯并呋喃化合物的苯并呋喃衍生物。
在所有的化合物中，应该提到专利如US5,223,510中描述的2-正丁基-3-〔4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰〕-5-甲基磺酰氨基苯并呋喃或dronedarone及其药物上可接受的盐。
但是专利US 3,248,410中描述的胺碘酮及其药物上可接受的盐一般优选作为具有抗心律失常作用的苯并呋喃衍生物。
事实上，在本发明中“胺碘酮”是指碱形式的2-正丁基-3-(4-二乙氨基乙氧基苯甲酰)苯并呋喃或环糊精内含复合物形式，它们的醚或酯。
具有抗心律失常活性的苯并呋喃衍生物的活性代谢产物的应用也是本发明的一部分。例如专利FR 2,550,091中描述的2-正丁基-3-(4-乙基氨基乙氧基苯甲酰)-苯并呋喃或N-脱乙基胺碘酮及其药物上可接受的盐以及专利US 5,223,510中提到的2-正丁基-3-〔4-(3-正丁基氨基-丙氧基)苯甲酰〕-5-甲基磺酰氨基苯并呋喃或N-脱丁基dronedarone及其药物上可接受的盐。
同样，在本发明中“心源性死亡”包括任何心脏疾病所致的死亡(非心脏疾病所致的死亡以外的任何死亡)，尤其是指心律失常导致的心源性死亡。
“心律失常导致的心源性死亡”实际上是指由于任何一种心律失常所致的死亡，不管是猝死性还是非猝死性。这也就是说，不存在左室心功能不会恶化或休克的情况下新症状出现1小时内或不到1小时发生的死亡，或看上去稳定的患者在没有见证人情况下的死亡或致命性心室纤颤(“不可复苏的”)所致的死亡。
本发明中“心律失常导致的心源性死亡”这一短语也包含非致命性心脏停搏(去纤颤后“可复苏的”)，也就是说引起心脏停搏的非致命性心律失常。
另外，“心律失常导致的心源性死亡”之一表达方式也包括更具体的“心律失常导致的心源性猝死”或“心律失常导致的猝死”或“猝死”，即不存在左室功能不全恶化的新症状出现后在1小时内或不到1小时内发生的死亡，或者患者没有症状的意外死亡，或是没有见证人情况下，心血管症状稳定并且在24小时内发现的死亡。
在此应该详细说明一下“心梗后患左室功能降低但无要求抗心律失常治疗的心律紊乱的患者”这一术语，它的意思是指心肌梗塞后患左室功能降低的患者，也可能同时患无症状性心律紊乱，即此心律紊乱没有病理学上的意义且不需抗心律失常的治疗。
最后“左室功能降低”基本上是指由心输出量≤40％反应出的左室功能不足。
在一个由几百个病人参加的实验中观察到，胺碘酮优选其盐酸盐在心梗急性期后每天服用达24个月不会产生任何不良作用，这在下文中会更加详细地予以描述。
另外，已经发现在某些特殊病例中，此抗心律失常药物具有预防心源性死亡的趋势。比如第一次患心梗期间心输出量大于30％而小于或等于40％的患者，即从前没有患过心肌梗塞的患者。
同样，已经证实至少在2年内盐酸胺磺酮能够显著降低、猝死性或非猝死性心律失常导致的心源性死亡，包括或不包括非致命性心脏停，因为已经记录到在2年内这些类型的死亡率降低了28％至30％。
另外，已经发现盐酸胺碘酮也能相当显著地降低24个月内的心律失常导致的猝死或猝死(24个月内降低37％)。
在心输出量大于30％小于或等于40％的患者中观察到的预防性作用，已证明在左心室心输出量严重受损，即心输出量＜30％的患者中的作用更加强大。
为了应用于治疗，本发明中具有抗心律失常作用的苯并呋喃衍生物一般均制成药物组合物。
治疗中这些药物组合物可制成任何适用于使用的剂型，特别是经口服、舌下含服、喷鼻、吸入、非肠道途径、局部、皮肤或经直肠途径应用的剂型。
一般经常经口服或非肠道途径给药，尤其是口服给药。关于用药单位，可以是口服的有刻纹或无刻纹的片剂、糖衣片剂、胶囊、明胶胶囊、粉剂、混悬液或糖浆，直肠用的栓剂，非肠道途径使用的液体或经皮肤使用的通常称为“膏药”的剂型。
本发明的药物组合物每用药单位可能含有：50至600mg，尤其是150至250mg有效成分/口服剂型；10至250mg活性成分/非肠道使用剂型；或50至200mg活性成分/皮肤剂型。
本药物组合物可能主要制成含有50至500mg胺碘酮或dronodarone或其药物上可接受的一种盐的口服制剂，尤其是含有150至250mg胺碘酮或其药物上可接受的一种盐的口服组合物；或者含有50至150mg dronedarone或其药物上可接受的一种盐的口服组合物。
根据所选择的给药途径，此药物组合物可按常规由活性组份，如胺碘酮或dronedarone或其药物上可接受的一种盐与一种恰当的药物赋形剂或载体相结合制备而成，其中的赋形剂可能包括至少一种下列的成分：乳糖、淀粉、滑石、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸、硅胶、多乙氧基醚、甘露糖醇、磷酸二氢钠、蒸馏水、苯甲醇或甜味剂。
为了制备一种口服药物组合物，活性成分可与所选择的药物赋形剂或载体混合，然后对其进行干法或湿法制粒。
根据所用赋形剂的属性，可按需要通过简单混匀即可获得能够直接制成片剂的粉末，这种粉末或颗粒可以直接导入胶囊或明胶胶囊，或最好通过压缩将其制成药片的核心。
举例说明，经制粒和压缩以下成分，可制备成口服的含200mg盐酸胺碘酮刻纹或不刻纹片剂形成的药物组合物，成分如下：
例1：
盐酸胺碘酮                 200mg
乳糖                       96mg
玉米淀粉                   60mg
聚乙烯吡咯烷酮             12mg
无水硅胶                   2.4mg
硬脂酸镁                   4.6mg
                           375mg
例2：
盐酸胺碘酮          200mg
乳糖                71mg
玉米淀粉            66mg
聚乙烯吡咯烷酮      6mg
无水硅胶            2.4mg
硬脂酸镁            4.6mg
                    350mg
同样，可以制备一种适用于口服的，尤其胶囊形式的含有106mg盐酸dronedarone的药物组合物：
例3：
盐酸dronedarone     106mg
(即100mg dronedarone碱)
玉米淀粉            138.5mg
滑石                50mg
无水硅胶            1.25mg
硬脂的镁            2.5mg
乳糖                201.75mg
                    500mg
为非肠道给药，也可制成含150mg盐酸胺碘酮或10.6mg盐酸dronedarone的药物组合物，例如注射溶液剂型
例4：
盐酸胺碘酮          150mg
多乙氧基醚80        300mg
苯甲醇              60mg
注射用水sq          3ml
例5：
盐酸dronedarone     10.6mg
(即10mg dronedarone碱)
甘露醇              200mg
无水磷酸二氢钠      120mg
注射用水sq
sq：足量至。
根据本发明，在寻求对心梗后死亡的预防作用中，活性组份尤其是胺碘酮或其药物可接受的盐每天口服100至800mg，优选是200至400mg。
对口服胺碘酮或其药物上可接受的盐具体情形中，保留大于400mg，例如400至800mg，尤其是600至800mg的日剂量用于短时间的治疗，例如起始治疗时需要大的负荷剂量的有效成份；而维持治疗的用药量典型为小于或等于400mg/日，例如200至300mg/日，尤其是200mg/日。
尤其可能使用以下用盐酸胺碘酮作为活性组份，开始时使用负荷剂量，以后改用维持剂量的治疗方案，即：
起始治疗：800mg/日或含盐酸胺碘酮200mg/片的片剂4片治疗2周时间，治疗应在心梗急性期后及早开始，例如在心梗的第5天。
维持治疗：400mg/日或含盐酸胺碘酮200mg/片的片剂2片维持治疗3至4个月，然后改成200mg盐酸胺碘酮/日，至少服用12个月。
根据本发明的另一方面，具抗心律失常作用的苯并呋喃衍生物或其药物上可接受的一种盐的应用可与至少一种作用于心脏的其他药物同时或相继联用以增强预期中的预防作用及/或治疗潜在的心脏病。
因而，本发明的另一个主题涉及具有抗心律失常活性的苯并呋喃衍生物，尤其是胺碘酮或dronedarone或其药物上可接受的一种盐在制备一种与至少一种作用于心脏的其他药物同时或相继联用的药物组合物的用途，所述药物组合物用于减少心梗后患左室功能减退但无要求抗心律失常治疗的心律紊乱患者的心源性死亡。
根据这一变异方案，活性组份如胺碘酮、dronedarone或其药物上可接受的一种盐可与至少一种选自利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ拮抗剂、钙拮抗剂、强心剂、β-受体阻断剂、硝基衍生物和维生素K拮抗剂的作用于心脏的其他药物联用。
通过非限定性例子，下文将提到与本发明的活性组份联用的作用于心脏的其他药物，这些药物均以国际非专利名称的形式出现。
因此，可以选择：
·选自速尿、双氢氯噻嗪、甲苯喹唑酮、氨氯吡脒和安体舒通的利尿剂，这些化合物的有效治疗剂量为1至200mg/日，
·选自巯甲丙脯酸、依那普利、福辛普利、喹那普利、雷米普利、赖诺普利、西拉普利、培哚普利的血管紧张素转化酶抑制剂，这些化合物服用的有效治疗剂量为2至150mg/日，
·选自irbesartan、losartan、candesartan、valsatan、zolasartan、telminsartan、eprosartan的血管紧张素Ⅱ拮抗剂，这些化合物服用的有效治疗剂量为1至200mg/日。但是irbesartan是优选的血管紧张素Ⅱ拮抗剂。
·选自硝苯地平、尼卡地平、拉西地平、非洛地平、氨氯地平、地尔硫和维拉帕米的钙拮抗剂，这些化合物服用的有效治疗剂量为1至500mg/日，
·选自乙酰洋地黄毒甙、洋地黄毒甙及地高辛的强心剂，这些化合物服用的有效治疗剂量为0.1至2mg/日，
·选自噻吗洛尔、阿替洛尔、吲哚洛尔、比索洛尔、醋丁洛尔、普萘洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、特他洛尔、阿普洛尔、倍他洛尔、塞利洛尔、氧烯洛尔的β-受体阻断剂，这些化合物服用的有效治疗剂量为10至500mg/日，
·选自尼可地尔、单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯和三硝酸甘油酯的硝基衍生物，这些化合物服用的有效治疗剂量为2至200mg/日，
·选自华法令、醋硝香豆素和苯丙香豆素的维生素K拮抗剂，这些化合物的有效治疗剂量为1至50mg/日。
与血管紧张素转化酶抑制剂或与血管紧张素Ⅱ拮抗剂的联用是优选的联用方式。
但是，在由单一给药单位代表的药物同时联用中，胺碘酮或其药物上可接受的盐并不是优选的具有抗心律失常作用的苯并呋喃衍生物，因为其半衰期与那些联用的作用于心脏的药物相比特别长。
关于具抗心律失常活性的苯并呋喃衍生物及其药物上可接受的盐对心梗后死亡的预防作用已经在一个根据左心室心输出量将病人随机分成两个组的双盲性多中心(三重双盲方式)前瞻性的临床研究中，用盐酸胺碘酮得以证实。
这一持续了几年时间的研究是在心肌梗塞后不久即患左室功能不全的高危险患者身上进行的。此研究证明，在2年内心源性死亡、同时伴有或不伴有导致心脏停搏的非致命心律失常的心律失常导致的心源性死亡及心律失常导致的猝死(猝死)均降低。
临床研究Ⅰ病人的选择
在心梗后第5至21天的患者中进行随机选择，在此期间内，对实验中入选的两种性别中的每一位患者根据下面合格和不合格标准进行筛选；标准如下：
合格标准：
1)患有心肌梗塞
2)通过标准化放射性核素心室造形术检查心输出量小于或等于40％
3)年龄大于18岁小于75岁
对患者进行24小时Holter跟踪检测，但结果不做参考。
不合格标准
1)禁用胺碘酮者
2)患者的特殊状态，特别是育龄期的妇女，患有非心脏系统疾病或原先患有的疾病足以显著缩短患者2年寿命或任何需三环抗抑郁药、苯妥英、利多氟嗪、普尼拉明或长春胺进行治疗的状态；
3)在选入实验时需抗心律失常治疗而非β-受体阻断剂或洋地黄者
4)对常规治疗不起反应的严重心绞痛
5)对常规治疗没有反应的严重心功能不全
6)需要进行心外科手术治疗者。
根据这些标准筛选出的1486名患者中，每一名患者均参加了实验，并在心梗后第5至21天内被随机分成两组以接受盐酸胺碘酮或安慰剂的治疗。以心输出量为基础又对全体患者进行了分组，即：-心输出量大于30％及等于或少于40％的797名患者为一组，下文中称“Ⅰ”组；-心输出量小于30％的689名患者做为另一组，下文中称为“Ⅱ组”。Ⅱ实验持续时间及治疗方案
实验持续4年时间，由于收病人的时间超过3年，因此头2年内收入的患者治疗了2年，最后一年收入的患者则治疗到实验结束。因此，治疗的最低期限为1年。根据以下的治疗方案，以双盲设计用含有安慰剂或200mg盐酸胺碘酮的药片进行治疗：
a)负荷量：800mg/日，即4片/日分两次服用，持续2周。
b)维持量：400mg/日，即从第3周开始2片/日分两次口服，持续至3个月2周。
200mg/日，即1片/日，持续20个月。
同时也采用一种联合用药，即：77％的患者同时服用血管紧张素转化酶抑制剂；44％的患者同时服用β-受体阻断剂；29％的患者同时服用维生素K拮抗剂；23％的病人同时服用地高辛；14％的患者同时服用钙拮抗剂。
实验中Holter跟踪检测表明大约40％的患者每小时的室性早搏多于10个或有连续3个以上的早搏。Ⅲ结果
存活率的差异性用Kaplan-Meyer方法进行分析(若P≤0.05，差异有显著性)
通过比较：
·实验中的总死亡率，即由任何原因所致的死亡，不管是心源性死亡、非心源性死亡还是原因不明的死亡；
·或总心源性死亡率，即由心脏疾病所致的死亡，
在24个月的治疗期间内治疗组的存活率与安慰剂之间没有显著性差异。但是，在这期间内也没观察到胺碘酮引起的有害作用。另外在同一时间内Ⅰ组与Ⅱ组的总死亡率未见显著降低。但是，在前6个月(P=0.06)尤其是前3个月(P＜0.05)内证实对Ⅰ组的总死亡率可能有早期预防作用。另外，先前患过一次或数次心肌梗塞的患者，24个月内治疗组与安慰剂组相比，总死亡率没有显著降低，但是对首次患心梗的患者，在相同的24个月内(前3个月P＜0.05，前6个月P=0.06，及12个月P=0.07)可观察到治疗组有降低总死亡率的趋势。
在此随机实验中获得的其他结果参照附图说明如下，其中：
a)所使用的缩写词具有以下的意义：
“PL”意思是“安慰剂”
“Am”及“胺碘酮”意思是“盐酸胺碘酮”
“St.1”是指“Ⅰ组”
“St.2”是指“Ⅱ组”
“MI”是指“一次或数次以往的心梗”
“noMI”是指“第一次心肌梗塞”
“*”是指P＜0.05
“**”意指P＜0.01
b)图1表明24个月内Ⅰ组和Ⅱ组分别从心源性死亡中存活的患者数量。
结果表明，在24个月内与安慰剂组相比盐酸胺碘酮并没有显著降低Ⅰ组和Ⅱ组的心源性死亡率。但是，Ⅰ组在前6个月(前6个月P＜0.05)尤其是在前3个月(P＜0.01)内证明盐酸胺碘酮有早期预防作用。
c)图2表明首次心梗后24个月内从心源性死亡中存活的患者数量。
实验组内有心梗病史患者在24个月内的心源性死亡率与安慰剂组相比无显著降低。另一方面，在同一期间内观察到实验组对无心梗病史患者的心源性死亡具有预防作用的趋向(P=0.06,24个月内)，而在3个月、6个月及12个月内(P＜0.05，于3、6和12个月内)可观察到实验组显著降低此类型的死亡率。
d)图3表明在24个月内从心律失常导致的心源性死亡存活性的患者总数。
获得的结果表明，与安慰剂组相比，实验组于3个月(P＜0.05)，6个月(P＜0.05)及12个月(P=0.052)时的心律失常导致的心源性死亡率显著降低。比如，6个月时心律失常性心源性死亡率降低44％，24个月时降低30％。
e)图4表明24个月内Ⅰ组与Ⅱ组分别从心律失常性心源性死亡中存活的患者人数。
与安慰剂组相比，Ⅰ组在3个月(P＜0.05)和6个月(P=0.058)，Ⅱ组在24个月(P＜0.05)内心律失常性心源性死亡均显著降低。
因此，可观察到实验组对心律失常性心源性死亡具有明显的预防作用，对Ⅱ组的预防作用要比Ⅰ组的更显著，即对左心室心输出量相当低(＜30％)的患者具有明显的预防作用。
f)图5表明24个月内从心律失常性猝死中存活的患者人数。
所获得的结果强调了与安慰剂组相比，心律失常性猝死死亡率显著降低(3个月时P=0.05；6个月时P=0.057；12个月时P＜0.05；24个月时P＜0.05)。
另外，还记录到如下的死亡率降低的百分比：
    3个月时降低53％
    6个月时降低48％
    12个月时降低48％
    24个月时降低37％。
g)图6表明24个月内Ⅰ组和Ⅱ组中从心律失常性猝死中存活的患者人数。
与安慰剂组相比，在所讨论的时间内接受盐酸胺碘酮治疗的Ⅰ组和Ⅱ组其心律失常性猝死的死亡率均显著降低。但Ⅱ组死亡率降低更加显著(12及24个月内P＜0.05)，即心输出量明显减少(＜30％)的患者的死亡率降低更加明显。
h)图7表明24个月内不管是从心律失常性死亡或从非致命性心脏停搏中存活的患者人数。
这些结果证明，与安慰剂组相比24个月内此种类型的死亡率显著降低(3个月时P＜0.01；6个月、12个月及24个月时P＜0.05)。另外，还记录到如下的死亡率降低的百分数：
    3个月降低59％
    6个月降低45％
    12个月降低41％
    24个月降低28％
ⅰ)图8表明24个月内Ⅰ组和Ⅱ组从心律失常性猝死或非致命性心脏停搏中存活的患者人数。
在24个月内观察到，Ⅱ组中用盐酸胺碘酮治疗有预防此种类型死亡的趋势，而在Ⅰ组内用盐酸胺碘酮的治疗组与安慰剂组相比，至少在12个月内(3个月和6个月时P＜0.01,12个月时P＜0.05)此种类型的死亡率显著降低。

Claims (30)

1．具有抗心律失常作用的苯并呋喃衍生物或其药物上可接受的一种盐作为活性组分，在制备用于降低心梗后患左室心功能不全但无要求抗心律失常治疗的心律紊乱患者的心源性死亡率的药物组合物中的用途。
2．根据权利要求1的用途，其中苯并呋喃衍生物是胺碘酮或其一种药物上可接受的盐。
3．根据权利要求1的用途，其中苯并呋喃衍生物是dronedarone或其一种药物上可接受的盐。
4．根据权利要求1的用途，其中苯并呋喃衍生物是脱乙基胺碘酮或其一种药物上可接受的盐。
5．根据权利要求1的用途，其中苯并呋喃衍生物是N-脱丁基dronedarone。
6．根据权利要求1至5之一的用途，其中药物上可接受的盐是盐酸盐。
7．盐酸胺碘酮作为活性组分在制备用于降低心梗后患左室心功能不全但无要求抗心律失常治疗的心律紊乱患者的心源性死亡率的药物组合物中的用途。
8．根据权利要求1至7之一的用途，其中药物组合物用于降低心律失常导致的心源性死亡率。
9．根据权利要求1至7之一的用途，其中药物组合物用于降低包括非致命性心脏停博在内的心律失常导致的心源性死亡率。
10．根据权利要求1至7之一的用途，其中药物组合物用于降低心律失常导致的猝死或猝死。
11．根据权利要求1至7之一的用途，其中药物组合物用于降低心输出量≤40％的左室功能降低的患者的心源性死亡率。
12．根据权利要求11的用途，其中心输出量大于30％而等于或小于40％。
13．根据权利要求11的用途，其中心输出量＜30％。
14．根据权利要求1至13之一的用途，其中药物组合物被制成适于口服、舌下含服、喷鼻、吸入、非肠道、局部、经皮或直肠给药的剂型。
15．根据权利要求14的用途，其中药物组合物制成口服剂型。
16．根据权利要求14的用途，其中药物组合物制成非肠道给药剂型。
17．根据权利要求14或15的用途，其中经口服途径的药物组合物含有50至600mg活性组分。
18．根据权利要求14或16的用途，其中非肠道途径给药的药物组合物含10至250mg活性组分。
19．根据权利要求15或17的用途，其中口服用的药物组合物日剂量为100至800mg的胺碘酮或其一种药物上可接受的盐。
20．根据权利要求19的用途，其中口服用的药物组合物日负荷剂量为400至800mg的胺碘酮或其一种药物上可接受的盐。
21．根据权利要求19的用途，其中口服的药物组合物日维持剂量为200至300mg的胺碘酮或其一种药物上可接受的盐。
22．根据权利要求21的用途，其中日维持剂量为200mg的胺碘酮或其一种药物上可接受的盐。
23．根据权利要求1至22之一的用途，其中该药物组合物与至少一种作用于心脏的其他药物同时或相继联用。
24．根据权利要求23的用途，其中作用于心脏的其他药物选自利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ拮抗剂、钙拮抗剂、强心剂、β-受体阻断剂、硝基衍生物或维生素K拮抗剂。
25．根据权利要求24的用途，其中：
·利尿剂选自速尿、双氢氯噻嗪、甲苯喹唑酮、氨氯吡脒、安体舒通；
·血管紧张素转化酶抑制剂选自巯甲丙脯酸、依那普利、福辛普利、喹那普利、雷米普利、赖诺普利、西拉普利、培哚普剂；
·血管紧张素Ⅱ拮抗剂选自irbesartan、losartan、candesartan、valsartan、zolasartan、telminsartan和eprosartan；
·钙拮抗剂选自硝苯地平、尼卡地平、拉西地平、非洛地平、氨氯地平、地尔硫和维拉帕米；
·强心剂选自乙酰洋地黄毒甙、洋地黄毒甙和地高辛；
·β-受体阻断剂选自噻吗洛尔、阿替洛尔、吲哚洛尔、比索洛尔、醋丁洛尔、普萘洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、特他洛尔、阿普洛尔、倍他洛尔、塞利洛尔、氧烯洛尔；
·硝基衍生物选自尼可地尔、单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯和三硝酸甘油酯；
·维生素K拮抗剂选自华法令、醋硝香豆素和苯丙香豆素。
26．根据权利要求23至25之一的用途，其中药物组合物与血管紧张素转化酶抑制剂或与血管紧张素Ⅱ拮抗剂同时或相继联用。
27．根据权利要求26的用途，其中药物组合物与irbesartan同时或相继联用。
28．根据权利要求23至27之一的用途，其中药物组合物含胺碘酮或其一种药物上可接受的盐。
29．根据权利要求23至27之一的用途，其中的药物组合物含有dronedarone或其一种药物上可接受的盐。
30．根据权利要求28或29的用途，其中药物上可接受的盐是盐酸盐。
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