JP3253092B2 - 梗塞後の死亡率を低下させるための抗不整脈化合物の使用 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、心筋梗塞後の死亡率を抑制するための抗不
整脈化合物の使用に関する。

特に、本発明の課題は、最近の心筋梗塞後のある種の
死亡、特に、心臓起源の死亡、特に、不整脈起源の心臓
性死亡の防止のための、抗不整脈活性について知られて
いるベンゾフラン誘導体、特にアミオダロン（amiodaro
ne）、またはこれらの誘導体の医薬上許容される塩の使
用である。

心筋梗塞後の死亡は、急性の偶発症候後の最初の６〜
12ヶ月以内に最高15％のオーダーで発生するが、それ
は、その後減少し、安定かつ慢性的な冠動脈疾患におい
て記録された死亡率と等しくなる。

このような状況の中で、収縮期の駆出率により表され
る破壊された心筋マスの程度および心室性不整脈は、主
要な危険因子であると認識される。

結果として、心筋梗塞後の死亡を防止する医薬療法
が、特に、この心臓偶発症候開始後の最初の１年間に指
示されることが判明するが、この予防療法の実際の期間
について検討の余地がある。

しかしながら、心筋梗塞を有した患者において行われ
た多くの研究により、左心室機能不全、心室性不整脈お
よび冠動脈疾患の程度が独立して全ての死および突然死
の危険性に寄与し、左心室機能不全が実質的な危険因子
であることが確認された（Multicenter Postinfarction
Research Group−N.Engl.J.Med.1983;309:331−33
6）。

したがって、心筋梗塞の治療において過去数年間にわ
たって得られた多数の利点にもかかわらず、予後は、こ
のレベルの収縮期の駆出率の著しい低下により示される
心室機能の主な障害を示す患者において警戒されてい
る。

この予後は、40％よりも大きな収縮期の駆出率を有す
る患者において順調であるが、これは、このパラメータ
が40％の臨界閾値に向かうに従って徐々に低下する。こ
れらの患者においてしばしば突然である死は、おそら
く、ほとんどの場合、致命性心室性頻脈に変わっていく
心室性細動により生じる。

これらの場合、結果として、論理的には、抗不整脈薬
の投与によりこれらの心室障害を予防しようとすると思
われる。残念ながら、最も広く用いられるＩ類抗不整脈
薬（ヴォーン−ウイリアムズ（Vaughan−Williams）分
類）を用いて梗塞後死亡率を低下させようとする全ての
試みは、特に、不整脈または低下した左心室機能を有す
る患者において失敗した（The CAST Investigators−N.
Engl.J.Med.1989;321:406−412）。

これに反して、これらの抗不整脈薬は、心筋梗塞後の
死亡率を低下させる代わりに、おそらくそれらの不整脈
惹起効果のために実際には突然死の数を増加させるの
で、禁忌を示すべきである。

これらの観察結果に従い、心臓病専門医の大多数は、
抗不整脈薬の投与による心筋梗塞後の突然死の予防の概
念について懐疑的であり、反対でさえあった。

この適応症において幅広く用いられる脈障害の有効な
矯正薬であるアミオダロンは、実際的には複合早期心室
性収縮および持続性心室性頻脈を抑制する能力を有する
が、あまり著しい筋変力作用陰性効果を示さず、Ｉ類抗
不整脈薬よりもかなり小さな不整脈惹起性を有するだけ
である。

しかしながら、アミオダロンは、異なる作用機序にお
いて他の抗不整脈薬とは異なる：作用可能性の期間を延
長し、心筋細胞についての不応期を延長する能力によ
り、アミオダロンは、ウォーン−ウイリアムズのIII類
抗不整脈薬の範疇に入れられる。

アミオダロンがしばしば他の抗不整脈薬に対して無反
応である潜在的に致命的な不整脈において有益な薬物で
あることは完全に認識されているが、その効力は、心筋
梗塞後に生じる死亡の防止においてもまた評価された。

例えば、エル・セレムジンスキー（L.Ceremuzinski）
ら（J.Am.Coll.Cardiol.1992;20:1056−1062）は、200m
g/日の用量でアミオダロンを１年間投与した後、β−遮
断薬の処方に対して禁忌を有するハイリスク患者におけ
る梗塞後死亡率および心室性不整脈の有意な低下を記録
したが、CAMIAT試験（Circulation 1991;84:550−557）
においてジェイ・エイ・ケアンズ（J.A.Cairns）らは、
心筋梗塞後に心室性期外収縮を有する患者において、30
0〜400mg/日の用量で、アミオダロンの、特に全ての死
亡または心臓起源の死亡に対する有益な効果を示す傾向
を観察した。

BASIS試験（J.Am.Coll.Cardiol.1990;16:1711−171
8）において、エフ・バーカート（F.Burkart）らは、そ
れらの一部について、不整脈を有する心筋梗塞生存者に
おける200mg/日の用量でアミオダロンの効果を１年間研
究した。しかしながら、記録された有益な効果は、低下
した左心室機能を有する、すなわち、40％以下の収縮期
の駆出率を有する患者において観察された効力の不足と
比較検討しなければならない。

結果として、この研究の主な利点は、保存された左心
室機能（収縮期の駆出率≧40％）を有する無症候性複合
心室性不整脈を有する患者の生存に対するアミオダロン
効果の立証にある。

結果として、シー・エス・チャッコ（C.S.Chakko）ら
（Am.Heart J.1985;109:497−504）に一致して、左心室
収縮期の駆出率は、心室性不整脈よりも患者の生存の予
後に関係すると思われる。

さらにまた、心筋梗塞を起こしたことのない患者にお
いて行われた臨床試験は、しばしば顕著に異なる結果を
有する。

例えば、心筋症、心室性不整脈または心不全に罹患し
ている患者においてアミオダロンを用いて行われた小さ
な予備試験により禁忌結果が得られた：ネリ（Neri）ら
（Am.Heart J.1987;113:707−715）は、改善された生存
を記録し、クレランド（Cleland）ら（Br.Heart J.198
7;58:572−582）は、突然死の発生率が低下したことを
報告したが、ニクラス（Nicklas）ら（Am.Heart J.199
1;122:1016−1021）およびスチュワート（Stewart）ら
（Brit.Heart J.1989;61:459−460）は、改善を観察し
なかった。

同様に、このケースにおいて重篤な心不全に罹患して
いる患者において行われた別の試験、GESICA試験におい
て、エイチ・シー・ドバル（H.C.Doval）ら（Lancet 19
94;334:493−498）は、300mg/日の用量で２年間のアミ
オダロンにより、突然死または進行性心不全による死亡
のいずれかについて対照グループと比較して処置グルー
プでは生存率の有意な低下を得ることが可能になったこ
とを示した。

最後に、エス・エヌ・シング（S.N.Singh）らは、N.E
ngl.J.Med.1995;333:77−82において、無症候性心室性
不整脈を有しており、かつ、虚血性または非虚血性起源
の中度の心不全に罹患している患者における日用量300m
gのアミオダロンを用いて45ヶ月間にわたるCHF−STAT臨
床試験の結果を公表した。

この化合物は、心室性不整脈を抑制し、かつ、心室機
能を改善するために効果的であることが証明されたが、
この研究により、全く予期されずに、アミオダロンが中
度の心不全を有する患者の突然死または生存の延長のい
ずれに対しても２年後に効果を有しないことが判明し
た。

しかしながら、非虚血性心筋症（収縮期の駆出率≧4
0）を有する患者における死亡率を低下させる傾向を示
すことができた。

これらの最後の２つの試験において顕著になった明ら
かに矛盾した結果を解釈する試みは、ジー・ブレイター
ト（G.Breithardt）（N.Engl.J.Med.1995;333:121−12
2）およびエス・シー・ハミル（S.C.Hammill）ら（Hear
t 1996;75:6−７）により行われた。

これらの著者は、２つの研究間の最も有意な差異が根
元的な心臓病の実際の性質にあることを指摘した。

実際には、CHF−STAT試験における患者の大多数は、
虚血性心筋症を有したが、これに反して、GESICA試験に
おける患者の大多数は、非虚血性心筋症に罹患してい
た。

結果として、この理由のために、CHF−STAT試験にお
ける患者は、おそらく、アミオダロンから利益を得なか
った。したがって、この化合物の効力の不足が収縮期の
駆出率＜40％を有する患者において観察された上記のBA
SIS試験において示された傾向は、これらの試験により
確認される。

したがって、これらの臨床データに従って、心不全の
根元的原因が死亡の予防に対するアミオダロンの有益な
効果の決定において有力な役割を果たすと考えられる。

さらにまた、特許FR2,626,176には、アミオダロンな
らびに少なくとも１つの血管拡張薬および１つのβ−遮
断薬との組み合わせによる冠動脈不全の処置のための組
成物に関して開示されている。

この特許によると、別々に摂取されたアミオダロンお
よびイソソルビドジニトレートは、対照グループと比較
して、７日目または１年目のいずれでも死亡率の低下を
示さないが、梗塞開始時のイソソルビドジニトレート／
アミオダロン配合物の早期投与に続くこの同配合物の長
期投与は、心筋梗塞における１年目の死亡率を低下させ
ると考えられる。

それにもかかわらず、この特許には、この結論を支持
することを可能にする比較結果は報告されていない。

結果として、この主張は、その後に冠動脈不全の処置
のための同組成物を開示している同発明者による特許出
願WO 90/09176ではまだ明白ではないので、純理論的で
あり、ますます疑わしいと思われる。

最後に、特許出願WO 95/09625には、心室性不整脈を
持っていようといまいと心不全に罹患している患者の処
置のためのアミオダロンの使用について開示されてい
る。アミオダロンは、おそらく、他の心臓作用薬と配合
される。

しかしながら、この特許出願では、死亡原因における
実質的な因子として左心室機能不全について引用されて
おらず、その結果、低下した左心室機能により生じるこ
の唯一の危険因子の存在下で、他の心臓作用薬と組み合
わせたかまたはそうでないアミオダロンの作用を推定す
ることまたは予想することさえ全く不可能である。

以上を集めた結果から、脈障害および／またはある種
の心不全の形態を有する患者において、心筋梗塞後の死
亡率の抑制についてある程度はアミオダロンの利益が示
されると主張することができる。

しかしながら、低い収縮期の駆出率により生じる左心
室機能不全を唯一有力かつ致命的な危険因子として考慮
して、心筋梗塞の急性期後のこの薬物の早期投与による
死亡の予防における、特に、心臓起源の死亡率、特に不
整脈起源の心臓死亡率の抑制におけるアミオダロンの利
点は、今まで報告されていないかまたは公表さえされて
いない。

しかしながら、エイ・ムノズ（A.Munoz）（Arch.Mal.
Coeur 1991;94（II）:67−69）およびジェイ・エイ・カ
ム（J.A.Camm）ら（Am.J.Cardiol.1993;72:95F−98F）
による刊行物には、障害のある左心室機能を有する以外
は試験に取り組んでいる間じゅう不整脈を有しない患者
における心筋梗塞後の死亡率の抑制のための薬物として
のアミオダロンの評価に関する臨床試験法が開示されて
いる。

数年を必要とする問題の研究は、これに基礎として供
する仮説を確認または否定することができるどんな結果
も公表しなかった。

したがって、この抗不整脈のなおあまり知られていな
い特徴についての単に単純な仮説の形成を可能ならしめ
るしばしば驚くべきかつ異なる結果が記録されたので、
梗塞後の期間であろうとなかろうと危険な患者における
死亡率に関するアミオダロンの作用が少しもますます解
明されないということを、上記の全ての研究から結論付
けることができる。

しかしながら、今、アミオダロンおよびその医薬上許
容される塩が、有意に、かつ、Ｉ類抗不整脈薬より小さ
い不整脈惹起効果しか伴わずに、症候性脈障害を有さず
に心筋梗塞後に低下した左心室機能を有する患者、すな
わち虚血性心筋症を有する患者において、ある種の死亡
率、特に心臓起源の死亡率、特に不整脈起源の心臓死亡
率を抑制する能力を有することが判明した。

結果として、本発明の範囲内で、大きな危険因子を有
するが症候性不整脈を有しない患者において、抗不整脈
薬、この場合はアミオダロンまたはその医薬上許容され
る塩により、不整脈起源の心臓性死亡率、特に梗塞後の
期間の突然死を抑制する可能性が初めて示されたことを
確認することができる。

観察された不整脈起源の心臓性死亡率の低下は、不整
脈起源の死亡率の低下、特に突然死の数の減少により視
覚化される。

したがって、本発明は、抗不整脈処置を必要とする脈
障害を有さずに心筋梗塞後の低下した左心室機能を有す
る患者における心臓起源の死亡率を低下させるための医
薬組成物の調製のための活性成分としての抗不整脈活性
を有するベンゾフラン誘導体、特にアミオダロンもしく
はドロネダロン（dronedarone）またはこの誘導体の医
薬上許容される塩、好ましくは塩酸塩の使用に関する。

「抗不整脈活性を有するベンゾフラン誘導体」は、本
発明の範囲内で、特許US 3,248,401、US 5,223,510およ
びEP 338746においてならびに特許出願WO 88/07996、WO
89/02892、WO 90/02743およびWO 94/29289において開
示されているものから選択されたベンゾフラン化合物を
示す。

全てのこれらの化合物から、例えば、特許US 5,223,5
10に開示されている２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−
ジ−ｎ−ブチルアミノプロポキシ）ベンゾイル］−５−
メチルスルホンアミドベンゾフランまたはドロネダロン
およびその医薬上許容される塩が挙げられる。

しかしながら、特許US 3,248,410に開示されているア
ミオダロンおよびその医薬上許容される塩は、抗不整脈
活性を有するベンゾフラン誘導体として一般的に好まし
い。

実際に、「アミオダロン」は、本発明に関係して、基
本的な形態またはシクロデキストリンにおける包接複合
物の形態の２−ｎ−ブチル−３−（４−ジエチルアミノ
エトキシベンゾイル）ベンゾフラン、それらのエーテル
またはそれらのエステルを意味すると解される。

上記した抗不整脈活性を有するベンゾフラン誘導体の
活性な代謝産物の使用もまた本発明の一部を形成する。
かかる代謝産物の例としては、特許FR 2,550,091に開示
されている２−ｎ−ブチル−３−（４−エチルアミノエ
トキシベンゾイル）−ベンゾフランまたはＮ−デスエチ
ルアミオダロンおよびその医薬上許容される塩ならびに
特許US 5,223,510に開示されている２−ｎ−ブチル−３
−［４−（３−ｎ−ブチルアミノプロポキシ）ベンゾイ
ル］−５−メチルスルホンアミドベンゾフランまたはＮ
−デスブチルドロネダロンおよびその医薬上許容される
塩が挙げられる。

同様に、「心臓起源の死亡率」とは、本発明の範囲内
で、任意の心臓性原因による死亡率（非心臓性原因によ
る死を除く任意の死）、特に、不整脈起源の心臓性死亡
率を網羅する。

「不整脈起源の心臓性死亡率」は、実際には、任意の
不整脈原因による突然またはそうではない死亡率、すな
わち、悪化した左心室不全またはショックの不在下での
新しい症状の発症後１時間以内または１時間未満に生じ
る死、または明白ではない明らかに安定な患者の死、ま
たは致命的な心室性細動（蘇生されなかった）を示す。

「不整脈起源の心臓性死亡率」なる用語は、また、本
発明の範囲内で、非致命的心停止（除細動後に「蘇生さ
れた」）、すなわち、心停止を生じる非致命的な不整脈
事象を網羅する。

さらにまた、「不整脈起源の心臓性死亡率」なる表現
は、特に「不整脈起源の突然心臓性死亡率」または「不
整脈起源の突然死亡率」または「突然死」、すなわち、
悪化した左心室不全の存在下で新しい症状の発症後１時
間以内または１時間未満で生じる死または症状を有しな
いかもしくは明白ではなくこの事象を知った後24時間以
内に生じた安定な心臓血管症状を有する患者の偶然の死
を含む。

「抗不整脈処置を必要とする脈障害を有さず、心筋梗
塞後に低下した左心室機能を有する患者」なる表現は、
心筋梗塞後の低下した左心室機能を有し、抗不整脈処置
を必要とする脈障害を有しないが無症候性脈障害を有す
る、すなわち病理的意義を有しない患者を意味する。

最後に、「低下した左心室機能」は、実質的には、収
縮期の駆出率≦40％により示される不充分な左心室機能
を意味すると解される。

以下にさらに詳述するように、数百人の患者を含む試
験の間じゅう、心筋梗塞の急性期後に毎日投与された好
ましくは塩酸塩の形態のアミオダロンが24ヶ月間にわた
っていずれの不利益な効果も生じないことが観察され
た。

さらに、この抗不整脈薬が、いくつかの特定のケース
において、例えば、最初の梗塞期において30％よりも大
きくかつ40％以下の収縮期の駆出率を有する患者、すな
わち、１回以上の以前の梗塞を有しない患者において、
心臓起源の死亡率を抑制する傾向にあることが見出され
た。

同様に、アミオダロン塩酸塩は、非致命的な心停止を
含むかまたは含まない突然またはそうでない不整脈起源
の心臓性死亡率を少なくとも２年間にわたって有意に抑
制することができる。というのは、２年目にこのタイプ
の死亡率で28〜30％の低下を記録することができたから
である。

さらにまた、アミオダロン塩酸塩は、24ヶ月間にわた
って不整脈起源の突然死亡率または突然死を非常に有意
に低下させることが見出された（24ヶ月目で37％低
下）。

30％より大きくかつ40％以下の収縮期の駆出率を有す
る患者においても観察されたこの予防効果は、非常に低
下した左心室収縮期の駆出率、すなわち＜30％を有する
患者において顕著であることを証明した。

治療におけるそれらの使用のために、本発明による抗
不整脈活性を有するベンゾフラン誘導体は、一般に、医
薬組成物中に導入される。

これらの医薬組成物は、ヒト治療におけるそれらの投
与に、特に、経口経路、舌下経路、鼻経路、吸入経路、
非経口経路、局所経路、経皮経路または直腸経路による
投与に適している形態で提供される。

一般的に、経口経路または非経口経路、好ましくは経
口経路が用いられる。投与単位に関しては、例えば、経
口投与のための割れ目入りかまたはそうではない錠剤、
糖衣錠、カプセル剤、ゼラチンカプセル剤、粉末剤、懸
濁液剤もしくはシロップ剤、直腸投与のための坐剤、非
経口投与のための溶液剤もしくは懸濁液剤または経皮投
与のための一般的に「パッチ」と称されるデバイスの形
態が取られる。

本発明の医薬組成物は、好都合には、投与可能な単位
あたり活性成分50〜600mg、特に経口投与のためには150
〜250mg、非経口投与のためには活性成分10〜250mgまた
は直腸投与のためには活性成分50〜200mgを含有してな
る。

医薬組成物は、特に、経口投与のためには50〜500mg
の量のアミオダロン、ドロネダロンまたはそれらの医薬
上許容される塩の一を含有して調製され、さらに詳しく
は、経口組成物は、アミオダロンもしくはその医薬上許
容される塩の一150〜250mgまたはドロネダロンもしくは
その医薬上許容される塩の一50〜150mgを含有する。

選択された投与経路に従って、問題の医薬組成物は、
慣用的には、アミオダロンもしくはドロネダロンまたは
それらの医薬上許容される塩などの活性成分を適切な医
薬賦形剤またはビヒクルと配合することにより調製され
るであろう。後者については、例えば、以下の物質から
選択される少なくとも１つの成分からなっていてもよ
い：ラクトース、デンプン、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、コロイ
ド状シリカ、ポリソルベート、マンニトール、リン酸二
水素ナトリウム、蒸留水、ベンジルアルコールまたは甘
味料。

経口医薬組成物の調製のためには、活性成分を、例え
ば、選択された医薬賦形剤またはヒビクルと混合して、
ついで、乾燥または湿式顆粒化に付してもよい。

用いられた不形剤の性質に従って、必要な場合は、簡
単に混合することにより、錠剤に直接転換することがで
きる粉末を得ることができる。この粉末またはこの顆粒
は、カプセルまたはゼラチンカプセル中に直接導入され
てもよく、あるいは、好ましくは、それらは、圧縮によ
り錠剤コアに転換されてもよい。

例えば、医薬組成物は、経口経路による投与のため
に、例えば、以下の成分の顆粒化および圧縮により割れ
目入りかまたはそうでない錠剤の形態で、アミオダロン
塩酸塩200mgの用量を含有して調製されてもよい。

実施例１ アミオダロン塩酸塩 200mg ラクトース 96mg トウモロコシデンプン 60mg ポリビニルピロリドン 12mg 無水コロイド状シリカ 2.4mg ステアリン酸マグネシウム 4.6mg 375mg 実施例２ アミオダロン塩酸塩 200mg ラクトース 71mg トウモロコシデンプン 66mg ポリビニルピロリドン 6mg 無水コロイド状シリカ 2.4mg ステアリン酸マグネシウム 4.6mg 350mg 同様に、特にゼラチンカプセルの形態で、経口投与用
にドロネダロン塩酸塩106mgを含有する医薬組成物を調
製する： 実施例３ ドロネダロン塩酸塩 106mg （すなわち、ドロネダロンベース100mg） トウモロコシデンプン 138.5mg タルク 50mg 無水コロイド状シリカ 1.25mg ステアリン酸マグネシウム 2.5mg ラクトース 201.75mg 500mg 非経口投与のためには、医薬組成物は、例えば、処方
の注射用溶液の形態で、アミオダロン塩酸塩150mgまた
はドロネダロン10.6mgの用量を含有する医薬組成物をも
調製する： 実施例４ アミオダロン塩酸塩 150mg ポリソルベート80 300mg ベンジルアルコール 60mg 注射用水 sq＊ 3ml 実施例５ ドロネダロン塩酸塩 10.6mg （すなわち、ドロネダロンベース10mg） マンニトール 200mg 無水リン酸二水素ナトリウム 120mg 注射用水 sq＊ ＊sq:所定の量にするのに充分な量 梗塞後死亡率に対する抑制効果についての研究の間、
本発明に従って、活性成分、より詳しくは、アミオダロ
ンまたはその医薬上許容される塩は、経口経路により10
0〜800mg、好ましくは200〜400mgの範囲の日用量で投与
される。

アミオダロンまたはその医薬上許容される塩の経口経
路による投与の特定の場合、400mgより多い日用量、例
えば、400〜800mgの用量、特に600〜800mgの用量は、例
えば活性成分の大負荷用量を必要とするプライミング治
療により短期間の治療のために確保され、一方、400mg
以下の日用量、例えば200〜300mgの用量、好ましくは20
0mgの用量は、維持量のより代表例である。

特に、最初の負荷量として、次いで、維持量として、
活性成分としてアミオダロン塩酸塩の投与からなる以下
の治療方針を用いることが可能である：すなわち、 プライミング治療:2週間、アミオダロン塩酸塩800mg/
日または各々200mgの用量を含有する錠剤４個、治療
は、心筋梗塞の急性期の後早期に、例えば５日目ほど早
期に開始する。

維持治療:3〜４ヶ月間、アミオダロン塩酸塩400mg/日
または各々200mgの用量を含有する錠剤２個、次いで、
少なくとも12ヶ月間、アミオダロン塩酸塩200mg。

本発明の別の態様によると、抗不整脈活性を有するベ
ンゾフラン誘導体またはその医薬上許容される塩の一の
投与は、所望の予防効果を強化するためおよび／または
根元的な心臓病を治療するための少なくとも１つのさら
なる心臓作用薬の投与と密に関連して、すなわち、同時
または逐次的に行われる。

結果的に、本発明の別の課題は、抗不整脈治療を必要
とする脈障害を有さずに心筋梗塞後の左心室機能が低下
している患者における心臓起源の死亡率の低下のため
の、少なくとも１つのさらなる心臓作用薬と同時または
逐次的に投与されるべき医薬組成物の調製のための、抗
不整脈活性を有するベンゾフラン誘導体、好ましくはア
ミオダロンもしくはドロネダロン、またはこの誘導体の
医薬上許容される塩の使用に関する。

この変形例によると、活性成分、例えば、アミオダロ
ン、ドロネダロンまたはそれらの医薬上許容される塩の
一は、利尿薬、アンギオテンシン転換酵素阻害薬、アン
ギオテンシンII阻害薬、カルシウム阻害薬、強心薬、β
−遮断薬、ニトロ誘導体およびビタミンＫ阻害薬から選
択される少なくとも１つのさらなる心臓作用薬を付随さ
せてもよい。

非限定的な例によると、問題の活性成分に付随させる
心臓作用薬を以下に記載する。これらの薬物は、それら
の国際一般名称（INN）により呼称されている。

したがって、以下のものから選択される： フロセミド（furosemide）、ヒドロクロロチアジド、
メトラゾン、アミロライドおよびスピロノラクトンから
の利尿薬、これらの化合物は、１〜200mg/日の間で選択
された治療上有効な用量で投与される； カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル（fosi
nopril）、キナプチル、ラミプリル、リシノプリル、シ
ラザプリルおよびペリンドプリル（perindopril）から
のアンギオテンシン転換酵素阻害薬、これらの化合物
は、２〜150mg/日の間で選択された治療上有効な用量で
投与される； イルベサルタン（irbesartan）、ロサルタン（losart
an）、カンデサルタン（candesartan）、バルサルタン
（valsartan）、ゾラサルタン（zolasartan）、テルミ
ンサルタン（telminsartan）、エプロサルタン（eprosa
rtan）からのアンギオンテシンII阻害薬、これらの化合
物は、１〜200mg/日の間で選択された治療上有効な用量
で投与される。しかしながら、イルベサルタンは、好ま
しいアンギオテンシンII阻害薬である； ニフェジピン、ニカルジピン、ラシジピン（lacidipi
ne）、フェロジピン、アムロジピン（amlodipine）、ジ
ルチアゼムおよびベラパミルからのカルシウム阻害薬、
これらの化合物は、１〜500mg/日の間で選択された治療
上有効な用量で投与される； アセチルジギトキシン、ジギトキシンおよびジゴキシ
ンからの強心薬、これらの化合物0.1〜2mg/日の間で選
択された治療上有効な用量で投与される； チモロール、アテノロール、ピンドロール、ビソプロ
ロロール（bisoprolol）、アセブトロール、プロプラノ
ロール、メトプロロール、ナドロール、テルタトール
（tertatolol）、アルプレノロール、ベータキソロール
（betaxolol）、セリプロール（celiprolol）およびオ
キシプレノロールからのβ−遮断薬、これらの化合物
は、10〜500mg/日の間で選択された治療上有効な用量で
投与される； ニコランジル（nicorandil）、イソソルビドモノニト
レート、イソソルビドジニトレートおよびトリニトリン
からのニトロ誘導体、これらの化合物は、２〜20mg/日
の間で選択された治療上有効な用量で投与される； ワルファリン、アセノクマロールおよびフェンプロク
モン（phenprocoumone）からのビタミンＫ拮抗薬、これ
らの化合物は、１〜50mg/日の間で選択された治療上有
効な用量で投与される。

しかしながら、アンギオテンシン転換酵素阻害薬また
はアンギオテンシンII阻害薬との組合せが好ましい組合
せである。

しかしながら、アミオダロンまたはその医薬上許容さ
れる塩は、例えば組み合わせる他の心臓作用薬と比較し
て特に長い寿命を与えられる一回投与可能な単位により
表される同時組合せの、製剤についての抗不整脈活性を
有する好ましいベンゾフラン誘導体を代表しない。

梗塞後死亡率に関して抗不整脈活性を有するベンゾフ
ラン誘導体およびそれらの医薬上許容される塩の予防効
果は、左心室収縮期の駆出率を用いて患者を２つの定義
されたグループに無作為化する二重盲検（三重盲検試験
を含む）多中心予定臨床試験（multicentre prospectiv
e clinical study）の間、アミオダロン塩酸塩を用いて
示された。

数年間に及ぶこの試験は、最近の心筋梗塞後に左心室
機能が不充分なハイリスク患者に対して行われた。それ
は、２年間にわたって、心臓性死亡率、度重なる不整脈
起源の心臓性死亡率または心停止の原因となる非致命的
な不整脈事象の低下および最後には不整脈起源の突然死
亡率（突然死）の低下を示すことからなる。

臨床試験 I.患者の選択 心筋梗塞後15日目〜21日目に患者の無作為化を行っ
た。この期間に、試験において登録することが可能な両
方の性別の各患者について、以下の包括的特徴および排
他的特徴を検査した：すなわち、 包括的特徴 １）心筋梗塞の存在 ２）標準放射性核種脳室造影法による40％以下の収縮期
の駆出率 ３）18歳より上で75歳未満 ホルター（Holter）記録も24時間行ったが、結果は、
包括のためには保存されなかった。

排他的特徴 １）アミオダロンについての禁忌 ２）患者の特異的状態、特に繁殖年齢の女性、２年間の
生存を有意に縮める可能性がある非心臓性疾患または既
存の疾患、または三環式抗鬱薬、フェニトイン、リドフ
ラジン、プレニラミンまたはビンカミンでの処置を必要
とする状態 ３）試験において包括と同時にβ−遮断薬またはジギタ
リス以外の抗不整脈療法のための必要事項 ４）慣用的な処置に応答しない重篤なアンギナ ５）慣用的な処置に応答しない重篤な心不全 ６）心臓手術のための必要事項。

これらの特徴に従って選択された1486人の患者の各々
が試験に含められ、心筋梗塞後５日目〜21日目でアミオ
ダロン塩酸塩またはプラシーボのいずれかを受けるよう
に２つのグループに無作為化された。これらのグループ
は、収縮期の駆出率に基づいて形成された：すなわち、 30％より大きく40％以下の収縮期の駆出率を有する79
7人の患者のグループ、以下、「グループＩ」と記す； 30％未満の収縮期の駆出率を有する689人の患者のグ
ループ、以下、「グループII」と記す。

II.期間および処置 試験は、４年間持続し、最初の２年間補充した患者は
２年間処置し、最後の年の間に補充した患者は試験の最
後まで処置するように、補充期間は、３年間に及んだ。
結果として、最小処置は、１年間であった。この処置
は、以下の治療方針に従って、プラシーボまたはアミオ
ダロン塩酸塩200mgのいずれかを含有する錠剤を用いて
二重盲検設計に従って行った： ａ）負荷量： ２週間、２回投与で800mg、すなわち、錠剤４個／日 ｂ）維持量： ３週目から３ヶ月と２週間、２回投与で400mg、すな
わち、錠剤２個／日 20ヶ月間、200mg、すなわち、錠剤１個／日 共投与も行った：すなわち、患者の77％においてアン
ギオテンシン転換酵素阻害薬、44％においてβ−遮断
薬、29％においてビタミンＫ拮抗薬、23％においてジゴ
キシン、14％においてカルシウム拮抗薬。

試験の間に行ったホルター記録は、患者の約40％が時
間あたり10回を超える心室性早期収縮または３回の続発
性早期収縮を有することを示した。

III.結果 記録された生存率の差異は、カプラン−メイヤー（Ka
plan−Mayer）法により分析した（≦0.05の場合、有意
なｐ）。

試験における総死亡率、すなわち、心臓性、非心臓性
もしくは未知のいずれかの原因による死亡率、または 総心臓性死亡率、すなわち、心臓性原因による死亡率 を考慮することにより、24ヶ月間にわたって、処置グル
ープにおける生存の割合とプラシーボグループにおける
生存の割合との間で有意な差異は記録されなかった。し
かしながら、アミオダロン塩酸塩により生じた有害な効
果は、考慮中の期間にわたって観察されなかった。さら
に、総死亡率の有意な低下は、同24ヶ月間にわたってグ
ループＩおよびIIにおいて観察されなかった。しかしな
がら、最初の６ヶ月間にわたって（Ｐ＝0.06）、特に最
初の３ヶ月間にわたって（ｐ＜0.05）、グループＩにお
いて総死亡率の早期予防効果を示すことがあった。

さらにまた、１以上の以前の梗塞を有する患者におい
て、24ヶ月間にわたって、プラシーボグループと比較し
て総死亡率の低下の有意な効果は、観察されなかった。
しかしながら、最初の梗塞を有する患者における総死亡
率を予防する傾向は、同24ヶ月間にわたって記すことが
できた（３ヶ月にわたってｐ＜0.05、６ヶ月にわたって
ｐ＝0.06および12ヶ月にわたってｐ＝0.07）。

この無作為化試験の間に得られた他の結果を、添付図
面を引用して以下に示す： ａ）用いた略語は、以下の意味を有する： 「PL」は、「プラシーボ」を意味する。

「Am」および「アミオダロン」は、「アミオダロン塩
酸塩」を意味する。

「St.1」は、「グループＩ」を意味する。

「St.2」は、「グループII」を意味する。

「M I」は、「１以上の以前の心筋梗塞」を意味す
る。

「noMi」は、「最初の心筋梗塞」を意味する。

「＊」は、ｐ＜0.05を意味する。

「＊＊」は、ｐ＜0.01を意味する。

ｂ）図１は、心臓起源の死から24ヶ月間生き残っている
グループＩおよびIIの患者の数を示す。

これらの結果は、アミオダロン塩酸塩が、プラシーボ
グループと比較して、問題の２つのグループにおいて24
ヶ月間にわたって心臓起源の死亡率を有意には低下させ
ないことを示す。しかしながら、早期予防効果は、グル
ープＩにおいて最初の６ヶ月間（６ヶ月にわたってｐ＜
0.05）および特に最初の３ヶ月（３ヶ月にわたってｐ＜
0.01）において示すことができた。

ｃ）図２は、開始の梗塞後の心臓性死亡から24ヶ月間生
き残っている患者の数を示す。

この試験に従って、プラシーボグループと比較して、
梗塞歴を有する患者において24ヶ月間にわたって心臓起
源の死亡率の低下の有意な効果は観察されない。他方、
梗塞歴を有しない患者において心臓起源の死亡率を低下
させる傾向は、同24ヶ月間にわたって観察することがで
き、一方、このタイプの死亡率の有意な低下は、３ヶ月
間、６ヶ月間および12ヶ月間にわたって記された（３、
６および12ヶ月間にわたってｐ＜0.05）。

ｄ）図３は、24ヶ月間にわたって不整脈起源の心臓性死
亡から生き残っている患者の数を示す。

得られた結果は、プラシーボグループと比較して、３
ヶ月間（ｐ＜0.05）、６ヶ月間（ｐ＜0.05）および24ヶ
月間（ｐ＝0.052）にわたって、このタイプの死亡率の
有意な低下を示す。

例えば、不整脈起源の心臓性死亡率の44％低下が６ヶ
月目で得られ、24ヶ月目で30％が得られた。

ｅ）図４は、不整脈起源の心臓性死亡から24ヶ月間にわ
たって生き残っているグループＩおよびIIにおける患者
の数を示す。

グループＩにおいて３ヶ月間（ｐ＜0.05）および６ヶ
月間（ｐ＝0.058）にわたって、ならびに、グループII
において24ヶ月間（ｐ＜0.05）にわたって、プラシーボ
と比較してこのタイプの死亡率の有意な低下をこれらの
結果から導くことができる。

したがって、グループＩにおけるよりもグループIIに
おけるほうが、すなわち、特に低下した左心室収縮期の
駆出率（＜30％）を有する患者において、より顕著な有
意の予防効果が観察された。

ｆ）図５は、24ヶ月間にわたって不整脈起源の突然死か
ら生き残っている患者の数を示す。

得られた結果は、プラシーボグループと比較して、こ
のタイプの死亡率の有意な低下を強調している（３ヶ月
間にわたってｐ＝0.052、６ヶ月間にわたって0.057、12
ヶ月間にわたって＜0.05、および24ヶ月間にわたって＜
0.05）。

さらに、このタイプの死亡率の以下の低下％が記録さ
れた： ３ヶ月目で53％低下 ６ヶ月間で48％低下 12ヶ月目で48％低下 24ヶ月目で37％低下。

ｇ）図６は、不整脈起源の突然死から24ヶ月間にわたっ
て生き残っているグループＩおよびIIにおける患者の数
を示す。

プラシーボと比較して、アミオダロン塩酸塩を投与し
ている２つのグループにおいて、考慮されている期間に
わたって、このタイプの死亡率の有意な低下が観察され
た。しかしながら、より著しい低下効果は、グループII
において、すなわち、非上に低下した収縮期の駆出率
（＜30％）を有する患者のグループにおいて記された。

ｈ）図７は、不整脈起源の心臓性死亡または非致命的心
停止のいずれかから24ヶ月間にわたって生き残っている
患者の累積数を示す。

これらの結果は、プラシーボグループと比較して、こ
のタイプの事象の有意な低下を示す（３ヶ月間にわたっ
てｐ＜0.01、ならびに６ヶ月間、12ヶ月間および24ヶ月
間にわたってｐ＜0.05）。らに、以下の低下％が記録さ
れた： ３ヶ月目で59％低下 ６ヶ月目で45％低下 12ヶ月目で41％低下 24ヶ月目で28％低下。

ｌ）図８は、不整脈起源の心臓性死亡または非致命的な
心停止から24ヶ月間にわたって生き残っているグループ
ＩおよびIIにおける患者の累積数を示す。

少なくとも12ヶ月間にわたってプラシーボグループと
比較して、アミオダロン塩酸塩を用いて、グループIIに
おいては、24ヶ月間にわたってこのタイプの事象を低下
させる傾向が記され、一方、グループＩにおいては、有
意な低下が観察された（３ヶ月間および６ヶ月間にわた
ってｐ＜0.01ならびに12ヶ月間にわたってｐ＜0.05）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特表 平３−505447（ＪＰ，Ａ) Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｎａｌ ｏ ｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，66（９）, ｐ．９ｃ−20ｃ（1990) Ｒｅｖｕｅ ｄｕ Ｐｒａｔｉｃｉｅ ｎ，42（17），ｐ．2175−2178（1992) Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，88（６）, ｐ．2953−2961（1993) Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｎａｌ ｏ ｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，72（12）, ｐ．973−976（1993) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/343 C07D 307/79 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)

Claims (26)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】アミオダロン、ドロネダロン、Ｎ−デスエ
   チルアミオダロン、Ｎ−デスブチルドロネダロンおよび
   その医薬上許容される塩の一からなる群から選択される
   抗不整脈活性を有するベンゾフラン誘導体を含有してな
   る、抗不整脈処置を必要とする脈障害を有しておらず最
   初の心筋梗塞後に左心室機能が低下した患者における心
   臓起源の死亡率を低下させるための医薬組成物。
2. 【請求項２】医薬上許容される塩が塩酸塩である請求項
   １記載の医薬組成物。
3. 【請求項３】アミオダロン塩酸塩を含有してなる、抗不
   整脈処置を必要とする脈障害を有しておらず最初の心筋
   梗塞後に左心室機能が低下した患者における心臓起源の
   死亡率を低下させるための医薬組成物。
4. 【請求項４】不整脈起源の心臓性死亡率を低下させるた
   めの請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬組成物。
5. 【請求項５】非致命的心停止からなる不整脈起源の心臓
   性死亡率を低下させるための請求項１〜３のいずれか１
   項記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】不整脈起源の突然死亡率または突然死を減
   少させるための請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬
   組成物。
7. 【請求項７】収縮期の駆出率≦40％により示される低下
   した左心室機能を有する患者における心臓起源の死亡率
   を低下させるための請求項１〜３のいずれか１項記載の
   医薬組成物。
8. 【請求項８】収縮期の駆出率が30％よりも大きくかつ40
   ％以下である心臓起源の死亡率を低下させるための請求
   項７記載の医薬組成物。
9. 【請求項９】収縮期の駆出率が30％未満である心臓起源
   の死亡率を低下させるための請求項７記載の医薬組成
   物。
10. 【請求項１０】経口経路、舌下経路、鼻経路、吸入経
    路、非経口経路、局所経路、経皮経路または直腸経路に
    よる投与のための請求項１〜９のいずれか１項記載の医
    薬組成物。
11. 【請求項１１】経口経路による投与のための請求項10記
    載の医薬組成物。
12. 【請求項１２】非経口経路による投与のための請求項10
    記載の医薬組成物。
13. 【請求項１３】経口経路による投与のためのベンゾフラ
    ン誘導体50〜600mgを含有する請求項10または11記載の
    医薬組成物。
14. 【請求項１４】非経口経路による投与のためのベンゾフ
    ラン誘導体10〜250mgを含有する請求項10または12記載
    の医薬組成物。
15. 【請求項１５】日用量100〜800mgのアミオダロンまたは
    その医薬上許容される塩の一の経口経路による投与のた
    めの請求項11または13記載の医薬組成物。
16. 【請求項１６】１日負荷量400〜800mgのアミオダロンま
    たはその医薬上許容される塩の一の経口経路による投与
    のための請求項15記載の医薬組成物。
17. 【請求項１７】１日維持量200〜300mgのアミオダロンま
    たはその医薬上許容される塩の一の経口経路による投与
    のための請求項15記載の医薬組成物。
18. 【請求項１８】１日維持量200mgのアミオダロンまたは
    その医薬上許容される塩の一の経口経路による投与のた
    めの請求項17記載の医薬組成物。
19. 【請求項１９】少なくとも１つのさらなる心臓作用薬と
    同時または逐次的に共投与するための請求項１〜18のい
    ずれか１項記載の医薬組成物。
20. 【請求項２０】心臓作用薬が利尿薬、アンギオテンシン
    転換酵素阻害薬、アンギオテンシンII阻害薬、カルシウ
    ム阻害薬、強心薬、β−遮断薬、ニトロ誘導体またはビ
    タミンＫ阻害薬から選択される、心臓作用薬と共に投与
    するための請求項19記載の医薬組成物。
21. 【請求項２１】利尿薬がフロセミド、ヒドロクロロチア
    ジド、メトラゾン、アミロライドおよびスピロノラクト
    ンから選択され、 アンギオテンシン転換酵素阻害薬がカプトプリル、エナ
    ラプリル、フォシノプリル、キナプリル、ラミプリル、
    リシノプリル、シラザプリルおよびペリンドプリルから
    選択され、 アンギオテンシンII阻害薬がイルベサルタン、ロサルタ
    ン、カンデサルタン、バルサルタン、ゾラサルタン、テ
    ルミンサルタンおよびエプロサルタンから選択され、 カルシウム阻害薬がニフェジピン、ニカルジピン、ラシ
    ジピン、フェロジピン、アムロジピン、ジルチアゼルお
    よびベラパミルから選択され、 強心薬がアセチルジギトキシン、ジギトキシンおよびジ
    ゴキシンから選択され、 β−遮断薬がチモロール、アテノロール、ピンドロー
    ル、ビソプロロール、アセブトロール、プロパノロー
    ル、メトプロロール、ナドロール、テルタトロール、ア
    ルプレノロール、ベータキソロール、セリプロポルおよ
    びオキシプレノロールから選択され、 ニトロ誘導体がニコランジル、イソソルビドモノニトレ
    ート、イソソルビドジニトレートおよびトリニトリンか
    ら選択され、 ビタミンＫ拮抗薬がワルファリン、アセノクマロールお
    よびフェンプロクモンから選択される、心臓作用薬と一
    緒に投与するための請求項20記載の医薬組成物。
22. 【請求項２２】アンギオテンシン転換酵素阻害薬または
    アンギオテンシンII阻害薬と同時または逐次的に共投与
    するための請求項19〜21のいずれか１項記載の医薬組成
    物。
23. 【請求項２３】イルベサルタンと同時または逐次的に共
    投与するための請求項22記載の医薬組成物。
24. 【請求項２４】アミオダロンまたはその医薬上許容され
    る塩の一を含有してなる請求項19〜23のいずれか１項記
    載の医薬組成物。
25. 【請求項２５】ドロネダロンまたはその医薬上許容され
    る塩の一を含有してなる請求項19〜23のいずれか１項記
    載の医薬組成物。
26. 【請求項２６】医薬上許容される塩が塩酸塩である請求
    項24または25記載の医薬組成物。