TWI299994B - Anti-allergic agent pharmaceutical composition and production method therefor - Google Patents

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TWI299994B
TWI299994B TW091113054A TW91113054A TWI299994B TW I299994 B TWI299994 B TW I299994B TW 091113054 A TW091113054 A TW 091113054A TW 91113054 A TW91113054 A TW 91113054A TW I299994 B TWI299994 B TW I299994B
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water
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quinolinone derivative
allergic
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TW091113054A
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Araya Hiroshi
Obata Kouki
Hidetsugu Takagaki
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Activus Pharma Co Ltd
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Description

1299994 五、發明說明（1) (技術領域） 本發明係關於可當作抗過敏劑之含有噻啉酮衍生物之醫 藥組成物及其製法。 (背景技術） 如下式（1 )喹啉酮衍生物
爲揭示於特開平9 - 25 5659號公報（對應美國專利第 5,942,52 1號）之化合物，對活體之毒性低，對即時型氣 喘、延遲型氣喘、支氣管氣喘、小兒氣喘、過敏性肺炎、 異位性皮膚炎、過敏接觸性皮膚炎、蓴麻疹、濕疹、過敏 性結膜炎、過敏性鼻炎、花粉症、食物過敏、過敏性胃腸 炎、過敏性大腸炎、藥物過敏、自體免疫性疾病等，尤其 對即時型過敏性疾病及延遲型過敏性疾病有效而可當作抗 過敏劑。 但上述喹啉酮衍生物爲難溶性藥物，故依上述公報之方 法製造之醫藥製劑口服時之在消化管內之溶出速度不充分 ，吸收率或吸收速度可能變動。故殷望開發喹啉酮衍生物 在消化管內之溶出速度提升而改善吸收性之醫藥組成物。 另在特開平1卜255649號公報記載上述喹啉酮衍生物有 〇形、β形、r形、6形之4種多形結晶存在，尤其β形 1299994 五、發明說明（6) 維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素等纖維素衍生物； 尤其羥內基纖維素、羥內基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉。 這種水溶性高分子可用1種，必要時混用2種以上。 本發明之這種水溶性高分子之用量無特定，對喹啉酮衍生 物100質量份宜用0.5〜12質量份，尤其1〜10質量份。若 這種水溶性高分子混用2種以上時，水溶性高分子之合計 用量對喹啉酮衍生物100質量份宜用0.5〜12質量份，尤其 1〜1 0質量份。 若水溶性高分子之用量對睦啉酮衍生物未滿0 . 5質量份 ，則喹啉酮衍生物沾溼性無法充分改善，在活體內難迅速 溶出；若超過1 2質量份，則沾溼性雖充分改善，但延長 被覆水溶性高分子本身之溶解時間而喹啉酮衍生物難迅速 溶出。 本發明所用水溶性組成物宜含界面活性劑。界面活性劑 與上述水溶性高分子一起被覆喹啉酮衍生物之表面，使喹 啉酮衍生物在活體之溶出率更優。 上途界面活性劑可爲如蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖 麻油、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯乙二醇、聚氧乙烯山 梨糖脂肪酸酯、烷基硫酸鹽、烷基苯磺酸鹽、磺酸丁二酸 酯。 尤宜陰離子界面活性劑之烷基硫酸鹽、烷基苯磺酸鹽、 磺酸丁二酸酯。烷基硫酸鹽可爲十二基硫酸鈉，磺酸丁二 酸酯可爲二辛基磺酸丁二酸鈉。這種界面活性劑可用1種 ，必要時混用2種以上。 1299994 五、發明說明（7) 界面活性劑之用量對喹啉酮衍生物100質量份宜用0.1〜20 質量份，尤其0 . 1〜1 0質量份。若這種界面活性劑混用2 種以上時，界面活性劑之合計用量對喹啉酮衍生物1 00質 量份宜用0.1〜20質量份，尤其0.1〜10質量份。 本發明之醫藥組成物就此使用也能迅速溶出，但爲更促 進溶出速度，宜加崩壞劑。崩壞劑可爲如玉米澱粉、羥內 基澱粉、羧甲基澱粉鈉、部分α化澱粉等澱粉及其衍生物 ;『羧甲醚纖維素、羧甲醚纖素鈣、羧甲基澱粉鈉等纖維 素、低取代度羥內基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮等』。尤宜『 羧甲醚纖維素、羧甲醚纖素鈣、羧甲基澱粉鈉等纖維素、 低取代度羥內基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮等』這些崩壞劑 可用1種，必要時混用2種以上。 這些崩壞劑之用量對喹啉酮衍生物100質量份宜用 1〜30質量份，尤其3〜20質量份。若這些崩壞劑混用2種 以上時，崩壞劑之合計用量對喹啉酮衍生物1 〇〇質量份宜 用1〜30質量份，尤其3〜20質量份。 如上所得之本發明之醫藥組成物只要以上述喹啉酮衍生 物爲有效成分即可，其具體處方及劑型無特定，例如添加 賦形劑、崩壞劑、結合劑、滑劑、界面活性劑、被覆劑、 抗氧化劑、香料、著色劑等後，作成錠、顆粒、散、乾糖 漿、可嚼劑、舌片、發泡錠、膠囊、九等劑型之醫藥組成 物。這些醫藥組成物之製法可做醫藥組成物之形態採用業 者適宜之方法。 賦形劑可爲如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、澱粉、糊精、羧 甲基澱粉等澱粉衍生物；結晶纖維素、低取代度羥內基纖維 1299994 五、發明說明（8) 素等纖維素衍生物；如乳糖、D_甘露糖、葡萄糖、山梨糖 等糖衍生物；天然矽酸鋁、矽酸鎂等矽酸及矽酸鹽；碳酸 鈣、碳酸鎂、碳酸氫鈉等碳酸鹽；氫氧化鋁鎂、合成矽酸 鋁、聚氧乙烯衍生物、單硬脂酸甘油酯、單油酸山梨糖。 結合劑可爲如α化澱粉、糊精等澱粉及其衍生物；乙基 纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥內基甲基纖維素等纖維素及 其衍生物；阿拉伯糖、黃耆膠、明膠、葡萄糖、白糖等糖 、乙醇、聚乙烯醇等。· 滑劑可爲如硬脂酸、硬化油、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、輕 質矽酐、天然矽酸鋁等矽酸及其鹽；氧化鈦、磷酸氫鈣、 乾氫氧化鋁膠、聚乙二醇等。 被覆劑可爲如羥內基甲基纖維素、羥內基甲基纖維素、 苯二甲酸纖維素、羥內基甲基纖維素苯二甲酸酯等纖維素 衍生物；鯨蠟、聚乙二醇類、聚乙烯基吡咯碇酮、聚乙烯 吡啶（聚-2 -乙烯吡啶、聚-2 -乙烯-5 -乙基吡啶等）、聚乙 烯乙醯二乙胺乙酸酯、聚乙烯醇苯二甲酸酯、甲基內烯酸 酯-甲基內烯酸共聚物。 抗氧化劑可爲如亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等亞硫酸鹽雕白 粉（Rongalit)、異維生素C、L-抗壞血酸、半胱胺酸、硫 甘油、丁羥基甲氧苯、二丁羥基甲苯、五倍子酸丙脂、抗 壞血酸十六酯、dl-α-生育酚。 香料可爲如dl-薄荷腦、N薄荷腦、薄荷精、香草精、 薄荷油、桉油、桂皮油。 著色劑可爲如靛藍、焦糖、核黃素、食用泛色素、氧化 -10- 1299994 五、發明說明（9) 鐵、氧化鈦、β-胡蘿蔔素、葉綠素、色澱色素。 本發明之醫藥組成物中上述式（1 )喹啉酮衍生物之含量 依其劑型而異，一般宜0 . 01〜99 . 5質量％。 次說明本發明之喹啉酮衍生物醫藥組成物之製法。 先說明本發明之製法中步驟1。 依（背景技術）之方法製造之喹啉酮衍生物通常爲平均粒徑 20〜150μηι之微粒。但如此粒徑之微粒難在活體內溶出。 用以粉碎喹啉酮衍生物之裝置只要能將粉碎後之喹啉 酮衍生物微粒維持高水準之熔化焓粉碎成平均粒徑0 . 5〜1 Ομπι ，粒徑15μπι以下之微粒佔90%以上之粒徑分佈之裝置即 可，例如衝擊式粉碎機（錘磨）、球磨機、濕式粉碎機、噴 射粉碎機。尤宜噴射粉碎機，始能以較緩和之條件下粉碎 ，並將結晶之熔化焓維持高水準。 在特開平1 1 - 255649號公報記載喹啉酮衍生物用自動瑪 瑙乳缽粉碎約1 0分來改善活體吸收性，但以這種方法粉 碎之喹啉酮衍生物結晶之結晶化度下降，結果其熔化焓降 到未滿30J/g，故有安定性下降之問題，但依上述粉碎法 ，則維持高水準之熔化焓來粉碎。 次說明本發明之步驟2。 「將上述步驟1所得之粒子被覆之方法只要能得喹啉 酮衍生物之微粒表面之全部或部分以含有水溶性高分子之 水溶性組成物被覆之組成物則無特定，例如（1 )將含有水溶 性高分子之水溶性組成物溶在水或適當有機溶劑之溶液與 喹啉酮衍生物混合而濕式造粒後，乾燥之方法， -11- 1299994 五、發明說明（1〇) (2 )以喹啉酮衍生物爲核粒子將含有溶在水或適當有機溶 劑之水溶性高分子之水溶性組成物噴霧被覆之方法，（3) 含有溶在水或適當有機溶劑之水溶性高分子之水溶性組成 物之溶劑中分散喹啉酮衍生物而噴霧乾燥之方法。其中宜 (1 )之方法。 本發明之醫藥組成物之投與量依症狀、年齡、體重、投 與方法及劑型等而異，例如上述式（1 )喳啉酮衍生物之投 與量每公斤體重每日宜0.1〜2000mg，可依症狀之輕重、醫 師之判斷作1〜數次投與。 實施例 下面舉實施例及比較例說明本發明，但本發明不限於此。 以下除另行規定外，「％」表示「質量％」。 (調製例） 將依揭示於特開平9 - 255659號公報之實施例38之方法 合成上式（I)之7-(3,5 -二甲氧基-4-羥基桂皮醯胺基- 3-辛氧基-4 -羥基-1 -甲基-2 ( 1 Η )-喹啉酮（下稱喹啉酮衍生物） ，更依特開平11-255649號公報之參考例2之方法製得β 形噻啉酮衍生物。 反復上述方法2次，得粉碎前之喹啉酮（下稱喹啉酮衍 生物（A )及喹啉酮衍生物（Β ))。 測定喹啉酮衍生物（A)之粒徑分佈，又施行示差掃描熱 量分析（DSC)，結果平均粒徑爲25 . 3 // πι，15 // m以下之粒 子佔9.9%，熔化焓（ΔΗ)爲49.9J/g。 同樣，測定喹啉酮衍生物（B)之結果平均粒徑爲33.3//m，15# m -12- 1299994 五、發明說明（11 ) 以下之微粒佔0 · 6%，熔化焓（ΔΗ)爲52 · 7〗/g。 次將喹啉酮衍生物（A)及喹啉酮衍生物（B)用噴射粉碎機 (A - 0噴射磨；S e i s i η企業公司）粉碎（粉體供給速度約 0.75g/分，空氣壓6〜7kg/cm2)。所得喹啉酮衍生物之粉碎 品分別爲喹啉酮衍生物（A )及喹啉酮衍生物（B )。測定所得 喹啉酮衍生物之粉碎品之粒徑分佈，又施行示差掃描熱量 分析（DSC)，結果如表1。 <分析條件> 粒度分佈測定：用Aerosizer (Central科學貿易公司） 自動測定粒度分佈。 DSC法：用DSC7 (Perkin El me I·公司）以昇溫速度2(TC / 分之條件在25〜25 0 °C之範圍依常法測定。 表1 嚷啉酮 平均粒徑 (_ 全粒子中15 //m 以下之微粒比率(％) DSC 吸熱峰(°c) DSC 熔化焓 △H(J/g) 25.3 9.9 151 49.9 4.5 100 147 47.7 33.3 0.6 150 52.7 ^1) 6.6 95 146 51.6 由表1得知，喹啉酮衍生物之粉碎品之平均粒徑爲1 〇 // m 以下，1 5 // m以下之微粒佔100%，又從DSC測定之結果，熔 -13 - 1299994 五、發明說明（12) 熔化焓（△ Η)比未粉碎品顯著下降。 (實施例1及比較例1 ) 就喹啉酮衍生物（A )(比較例1 )及喹啉酮衍生物（A - 1 )(實 施例1 )測定粉末X線繞射，結果如第1圖。 這些喹啉酮衍生物之溶出性以溶出試驗（槳法）評價，結 果如第2圖。 粉末X線繞射法：用RI NT-ULTIMA(理學電氣公司）以cu-Κ α線，40KV，30Ma條件，在5〜40度之範圍依常法測定。 溶出試驗法：依日本藥典第1 4改正之溶出試驗法第2法（ 槳法），試驗溶液用0.5%十二基硫酸鈉，在槳50回轉/分 之條件下測定。 未粉碎品及粉碎品之粉末X線繞射如第1圖一致，均保 持沒形結晶。粉碎品之溶出速度如第2圖，比末粉碎品顯 著上升。 由以上結果得知，將喹啉酮衍生物噴射粉碎，則抑制非 晶質化，並微細化，提升溶出速度。 (比較例2) 將比較例1使用之粉碎前喹啉酮衍生物（A )爲作成粒徑 10 // ιώ以下，在瑪腦乳缽粉碎30分。就所得喹啉酮衍生 物施行DSC測定，結果確認隨伴喹啉酮衍生物結晶熔解之 吸熱峰消失而非晶質化。 (實施例2〜6及比較例3) 將喹啉酮衍生物被覆之水溶性高分子用羥內基纖維素 (HPC-L :日本曹達公司，粘度=6~10cps)(實施例2)、羥 -14- 1299994 五、發明說明（13) 內基甲基纖維素（HPMC TC-5MW :信越化學公司）（實施3) 、支鏈澱粉（林原商事公司，粘度=6〜10cps)(實施例4)、 羧甲基纖維素鈉（CMC - Na :五德藥品公司）（實施例5 )、鈉 聚乙烯比略碇酮（PVP :五協產業公司）（實施例6 )。 依表2之處方，將喹啉酮衍生物（A - 1 ;粉碎品）、乳糖 ( 200M DMV)、結晶纖維素（阿卑雪PH101 ;旭化成公司）及 低取代羥內基纖維素（L - HPC LH - 3 1 :信越化學公司）在乳 缽中混合。次在上述組成物加預先以適量水溶解之各種水 溶性高分子之水溶液（喹啉酮衍生物1 〇〇對1 〇質量份）而 捏合後，以20號篩整粒而乾燥後，以35號篩整粒，得以 各種水溶性高分子被覆表面之喹啉酮衍生物微粒。 -15- 1299994 五、發明說明（14) sm 比較例3 1 1 1 hJ〇 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 ho 實施例、6 to ；〇.5g 1 〇.2g 1 I 〇.2g I 1 J 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 o.lg hx) C<1 實施例5 CMC-Na bJ〇 1 〇.55g 1 1 〇.2g 1 bu〇 CNI CD 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0.05g 1 1 1 buO C<1 實施例4」 支鏈澱粉 bO uo <〇 0.2g 1 〇.2g | \ 1 1 1 修 1 O.lg 1 1 1 1 1 1 bj〇 OCJ 實施例3 HPMC bO LO 〇.2g 〇.2g 1 1 1 o.lg 1 1 1 1 1 1 1 1 1 buO CNI 實施例2 HPC - L b〇 t-H 1 〇.5g 1 b〇 C<l o bo (N3 CD ho 1 1 1 1 1 f 1 1 1 1 1 1 txo cva k溶性高分子 喹啉酮衍生物_ 乳糖 ^晶纖維素i L-HPC(LH-31) 1 HPC-L HPMC TC-5MW 支鏈殿粉 CMC-Na PVP ife ΓΝ 組成 -16- 1299994 五、發明說明（15) 所得顆粒之溶出性以溶出試驗評價，即依日本藥典第 1 4改正之溶出試驗法第3法，試驗液用1 %山梨酸酯80 ，以流量約7m 1之條件測定。作爲對照，未以水溶性高分 子被覆之喹啉酮衍生物之粉碎品（比較例3 )之溶出速度也 測定。 以各種水溶性高分子被覆之喹啉酮衍生物之粉碎品及未 以水溶性高分子被覆之喹啉酮衍生物之粉碎品之溶出試驗 之結果如第3圖。由第3圖之結果得知以各種水溶性高分 子被覆之喹啉酮衍生物之粉碎品與未以水溶性高分子被覆 之喹啉酮衍生物之粉碎品相較，呈高溶出速度，以水溶性 高分子被覆喹啉酮衍生物之粉碎品有效提升溶出速度。又 在各種水溶性高分子之比較，得用HPC-L及CMC-Na時， 溶出速度之提升較顯著。 (實施例7〜1 1 ) 依表3之處方，將喹啉酮衍生物（A - 1 ;粉碎品）、乳糖 、結晶纖維素及L-HPC在乳缽中混合。次在上述組成物加 預先以適量水溶解之HPC-L之水溶液對喹啉酮衍生物100 質量份分別添加4質量份（實施例7 )、6質量份（實施例8 ) 、8質量份（實施例9 )、1 0質量份（實施例1 0 )、1 2質量 份（實施例11)而捏合後，以20號篩整粒而乾燥後，以35 號篩整粒，於所得之喹啉酮衍生物粒子配合硬脂酸鎂0.5% ，將配合物200mg用直徑8mm-2段R杵臼，在油壓機以 600kg壓力打錠，得錠劑。 -17- 1299994 五、發明說明（16 ) 表3 實施例7 實施例8 ，實施例9 實施例10 實施例11 羥丙基纖維素 (HPC-L) 4X 6% 8% 10¾ 12¾ 組成 喹啉酮衍生物 2.0g 2.0g 2.0g Z.Og 2.0g 乳糖 1.12g 1.08g 1.04g l.OOg 0.96g 結晶·纖維素 〇.4g 0.4g 〇.4g 〇.4g L-HPC(LH-31) 〇.4g 0.4g 〇.4g 〇.4g 0.4g HPC-L 0.08g 〇.12g 〇.16g 0.2g 0.24g _ ^ 計 4.0g 4.0g 4.0g 4.0g 所得錠劑之崩壞時間依日本藥典第1 4改正之崩壞試驗 法’試驗液用水測定（n = 3 )。所得錠劑之崩壞試驗之結果 如第4圖。溶出試驗依曰本藥典第1 4改正之溶出試驗法 第2法（槳法），試驗液用〇 · 5%十二基硫酸鈉，以槳50回 轉/分之條件測定。所得錠劑之溶出試驗之結果如第5圖。 由第4圖之結果得知HPC-L之添加量10質量％以下時， 得較迅速之崩壞性（30分以內）。由第5圖之結果得知HPC - L 添加量10質量％以下時，得較迅速之崩壞性（60分溶出率 75%的以上）。 (實施例12〜18) 依表4之處方，將喹啉酮衍生物（A - 1 ;粉碎品）、乳糖 、結晶纖維素（阿卑雪PH 1 Ο 1 )在乳缽中混合。所用崩壞劑 爲低取代羥內基甲基纖維素（L - HPMC LH - 3 :信越化學公司） (實施例12)、交連甲醚纖維素鈉（Ac-Di-Sol ;旭化成公司） (實施例13)、羧甲基纖維素（Ns- 300:五德藥品公司）（實 -18- 1299994 五、發明說明（17) 施例14)、羧甲基纖維素鈣（ECG- 505 :五德藥品公司） (實施例1 5 )、部分α化澱粉（PCS ;旭化成公司）（實施例 1 6 )、羧甲基澱粉鈉（普力莫寫：松谷化學公司）（實施例 1 7 )、交連聚乙烯比咯啶酮（可利酮CL : BASF公司）（實施 例1 8 )之7種，分別混合成對喹啉酮衍生物20質量％。 次在上組成物加預先以適量水溶解之HPC - L之水溶液以 如表4列示之量添加而捏合後，以20號篩整粒而乾燥後 ，以35號篩整粒，於所得之喹啉酮衍生物粒子配合硬脂 酸鎂0.5%，特配合物200mg用直徑8mm-2段R杵臼，在 油壓機以600kg壓力打錠，得錠劑。 -19- 1299994 五、發明說明（18) m I 〇〇 Ό 匾 bJ〇 ID bu〇 LO CD Ο b〇 CO <〇 b〇 to CO ，丨崎 ο 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 bj〇 CO o CO 卜 m m 佩 鹏 減 -R _ b〇 to Ψ '< txO LO 〇 ho CO CD ho uo CO r < O 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 bdO CO CI5 I 1 1 CO VO 辑 〇〇 Pu, b〇 \n 't-Ί W) LO CO CD CO o bj〇 \>o co <〇 1 f 1 1 1 i 1 1 1 1 1 1 W) CO «〇 1 1 1 1 l 1 CO ί 辑 U to ο υο CD W b〇 LO τ H ho to CO t— o hj〇 CO CD bo lO CO t—H <〇 1 1 1 1 1 1 1 1 曹 bO CO o 1 1 1 1 1 1 1 1 1 CO 寸 辑 U g CO CO bo i-H bO lO s <〇 h〇 CO CD bo m CO CD 1 1 1 1 1 1 bO CO <〇 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 含 CO cn U r—t c§ \ 參—H ¢=^ 1 b〇 uo >r-H bC vn QO CD h〇 CO o to 1LO c〇 <z> 1 1 1 tu〇 CO CD 1 1 1 1 1 1 1 1 \ 1 1 1 I 1 1 CO CN 1—Η 堤 U ◦ 1 tx〇 to *▼—H bO υο CO 卜 ◦ bO CO ci bO CO r*-H o buO CO <〇 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ί 1 1 1 1 1 1 1 * CO 尿 m 鬆1 并1 裝 pH 讎 锂 M si fflra M h-3 t 〇 CU w I—» CO 1 ffi CJ> Pu 5C 1 »-3 r-H cS 1 •r-i Q 1 o g CO \ CO z: LO CD un o U3 GO C-) Pu. 嵊 寒 u E 运 t? H— tine 1 - 20- 1299994 五、發明說明（19) 所得錠劑之崩壞時間依日本藥典第1 4改正之崩壞試驗 法’試驗液用水測定（n = 3 )。所得錠劑之崩壞試驗之結果 如第6圖。又就崩壞試驗時分散性良好之錠劑施行溶出試 驗。溶出試驗依日本藥典第1 4改正之溶出試驗法第2法（ 槳法），試驗液用0 . 5%十二基硫酸鈉，以槳50回轉/分之 條件測定。用分散性良好之L-HPC、Ac-Di - Sol、ECG-505 、普力莫寫、可利酮CL之錠劑之溶出試驗之結果如第7 圖。 由第6圖之結果得知，所用崩壞劑均得迅速之崩壞性 (30分以內）。但PCS、NS- 300崩壞時分散粒子粗。又由 第7圖之結果得知，用任何崩壞劑均得較迅速之崩壞性 (60分溶出率75%的以上），尤其Ac-Di - Sol、ECG- 505、 普力莫寫、可利酮CL得迅速之溶出速度。 (實施例19〜21 ) 依表5之處方，將喳啉酮衍生物（A- 1 ;粉碎品）、乳糖 ( 200M DMV)、結晶纖維素及Ac-Di-Sol在顆粒機（VG-〇l;Paulex公司）混合。製備上述Ac-Di-Sol最後濃度爲 10質量％(實施例19)、15質量％(實施例20)、20質量％( 實施例2 1 )之3種。次在上組成物加如表5列示量預先以 適量水溶解之HPC-L之水溶液而捏合後，以速磨（ND-10 ; 岡田精工公司）整粒，真空乾燥後，以20號篩整粒，於所 得之喹啉酮衍生物粒子配合硬脂酸鎂0.5%，將配合物200mg 用直徑8mm-2段R杵臼，用單發打錠機（N-20 ;岡田精工 公司）以600kg壓力打錠，得錠劑。 -21 - 1299994 五、發明說明（20) 表5 實施例19 , 實施例20 實施例21 Ac-Di-Sol 10¾ 15¾ 20¾ 組成 ΡΪ啉酮衍生物 150g 150g 150g 乳糖 91.5g 84g 76.5g 結晶纖維素 30g 3〇g 30g HPC - L 13.5g 13.5g 13.5g Ac-Di-Sol 15g 22.5g 30 計 300g 30¾ 300g 所得錠劑之崩壞時間依日本藥典第1 4改正之崩壞試驗 法，試驗液用水測定（n = 3 )。所得錠劑之崩壞試驗之結果 如第6圖。溶出試驗依日本藥典第1 4改正之溶出試驗法 第2法（槳法），試驗液用0 . 5%十二基硫酸鈉，以槳50回 轉/分之條件測定。所得錠劑之溶出試驗之結果如第8圖。 表6 試料（Ac-Di-Sol) 崩壊時間 實施例j 19 10¾ 8.6分 實施例20 15¾ 8.0分 實施例21 20¾ 7.1分 由表6之結果得知，Ac-Di-Sol之添加量10〜20質量％ 之範圍內，得較迅速之崩壞性（30分以內）。由第8圖之 結果得知，Ac-Di-Sol之添加量10〜20質量％之範圍內， 得較迅速之崩壞性（60分溶出率75%以上）。 (實施例22及比較例4〜5) 對斷食一晝夜之小獵犬（雄，1 2月齢）9頭口服充塡在1 號膠囊之喹啉酮衍生物（B ;未粉碎品）（比較例4 )、喹啉 酮衍生物（B- 1 ;粉碎品）（比較例5 )及實施例2調製之喹 -22- 1299994 五、發明說明（21) 啉酮衍生物之HPC顆粒（實施例22)按喹啉酮衍生物l〇mg/kg 之用量。投與後，口服蒸餾水。次經時從前臂靜脈採血2 · 5ml 而離心，所得血淸加倍量乙腈而除蛋白後’以HPLC定量 喹啉酮衍生物及其代謝物。 從採血時之喹啉酮衍生物及其代謝物之定量値求出最高 血中濃度（Cm ax )之平均値及血中濃度時間曲線下面積（AUC ) 之平均値，結果如表7。由表7之結果得知，喹啉酮衍生 物之粉碎品與未粉碎品相較，Cmax增9倍，AUC增8 · 7倍 ，確認由於粉碎而提升吸收性。又喹啉酮衍生物之HPC顆 粒與未粉碎品相較，Cmax增16.5倍，AUC增13.3倍，與 粉碎品相較，Cmax增1 . 8倍，AUC增1 . 5倍，確認由於 HPC被覆喹啉酮衍生物物表面之效果。由以上結果得知， 由於粉碎及水溶性高分子之表面被覆而提升消化管吸收性 。表7中’木*乃不t檢疋之結果爲Ρ<0.01。 表7 試料 Cmax (π g/m1) AUC (n g · h r/m1) 比較例4 喹啉酮衍生物 152.3 872.0 比較例5 喹啉_衍生物 1364.6 7580.5 實施例22 HPC-L被現粒子 2516.9木* 11605.5** (實施例2 3及比較例6 ) 依表8之處方，將喹啉酮衍生物（B ;未粉碎品）（比較例 6 )或喹啉酮衍生物（B-1 ;粉碎品）（實施例23 )、乳糖、結 晶纖維素、Ac - D i - So 1在乳缽中混合。另將以適量水溶解 之HPC-L之水溶液以如表8列示之量在上述組成物添加而 -23- 1299994 五、發明說明（22) 捏合後，以20號篩整粒而乾燥後，以3 5號篩整粒，得用 喹啉酮衍生物未粉碎品及粉碎品之顆粒。 表8 比較例6 實施例23 喹啉酮衍生物 喹啉酮衍生物 組成 喹啉酮衍生物· 5g 喹啉酮衍生物 5g 乳糖 3.05g 3.05g 阿卑雪 PH101 is lg HPC - L 0.45g 0.45g Ac-Di-Sol 0.5g 〇.5g II lOg lOg 對斷食一晝夜之小獵犬（雄，1 2月齡）9頭口服充塡在1 號膠囊之用喹啉酮衍生物（B ;未粉碎品）之顆粒、蝰啉酮 衍生物（B - 1 ;粉碎品）之顆粒按喹啉酮衍生物l〇mg/kg之 用量。投與後，口服蒸餾水。次經時從前臂靜脈採血2 . 5 m 1 而離心，所得血淸加倍量乙腈而除蛋白後，以HPLC定量 喹啉酮衍生物及其代謝物。 從採血時之喹啉酮衍生物及其代謝物之定量値求出最高 血中濃度（Cmax)之平均値及血中濃度時間曲線下面積（AUC) 之平均値，結果如表9。由表9之結果得知，用喹啉酮衍 生物之粉碎品之顆粒與用未粉碎品之顆粒相較’ Cmax增 3 . 9倍，AUC增4 . 3倍，確認提升吸收性。由以上結果得 知，製劑化中原體粒徑之控制爲提升吸收性之重要因子。 -24- 1299994 五、發明說明（23) 表9中，*乃示t檢定之結果爲P<〇 . 05。 表9 試料 Cmax (ng/rn1) AUC (n g · h r/m 1) 比較例6 未粉碎品使用粒子 331.2 2021.3 實施例23 粉碎品使用粒子 1289.1* 8620.2* (實施例24〜26) 依表1 0之處汸，將喹啉酮衍生物（B - 1 ;粉碎品）、乳糖 、結晶纖維素（阿卑雪PH 101)、Ac-Di-Sol及各種界面活 性劑在乳缽中混合。界面活性劑用二辛基丁二酸鈉（Aldrich公司 )(實施例24 )、十二基硫酸鈉（關東化學公司）（實施例25 ) 。另調製無添加界面活性劑（實施例26 )。將以適量水溶 解之HPC(日本曹達公司，粘度=3〜5.9cps)之水溶液以如 表1 0列示之量在上述組成物添加而捏合後，乾燥，整粒 ，得喹啉酮衍生物之顆粒。於所得之顆粒配合硬脂酸鎂， 將配合物200mg用直徑8mm-2段R杵臼，在油壓機以 600kg壓力打錠，得錠劑。 表1 0 Ml例 24· 實施例25 寊施例26 嘩啉_衍生物j 50. 0% 50. 0% 50. 0% 乳糖 29. 9% 25. 0% 30. 0% 阿卑雪 PH101 10. 0% 10. 0% 10. 0% 組成 Ac-U -Sol 5. 0% 5. 0% 5. 0% 二辛蕋丁二酸鈉 0. 1% 一 一 十二基硫酸鈉 _ 一 5. 0% — HPC 4. 5% 4. 5% 4. 5% 硬脂酸鍈 0· 5% 0. 5% 0. 5% 所得錠劑之溶出試驗依日本藥典第1 4改正之溶出試驗 法第2法（槳法），試驗液用0 · 2%十二基硫酸鈉，以槳1 00 -25- 1299994 五、發明說明（24) 回轉/分之條件施行。所得之結果如第9圖。 由第9圖之結果得知，以水溶性高分子及界面活性劑被 覆之錠劑與只用水溶性高分子被覆之錠劑相較，溶出率更 優，可見用水溶性高分子及界面活性劑被覆有效提升睦啉 酮衍生物之粉碎品之溶出率。 (實施例27及實施例28) 依表1 1之處方，將喹啉酮衍生物（B - 1 ;粉碎品）、二辛 基丁二酸鈉、Ac-Di-Sol、乳糖、結晶纖維素及L-抗壞血 酸在乳缽中混合。將以適量水溶解之HPC-L之水溶液以如 表1 1列示之量在上述組成物添加而捏合後，乾燥，整粒 ，得喹啉酮衍生物之顆粒。所得顆粒配合硬脂酸鎂，將 配合物200mg用直徑8mm-2段R杵臼，用打錠壓200kg打 錠，得錠劑（實施例27)。 另將喹_酮I衍生物（B - 1 ;粉碎品）、A c - D i - S ο 1、乳糖、結 晶纖維素、L -抗壞血酸在乳缽中混合。在上述組成物將以 適量水溶解之HPC-L之水溶液以如表1 1列示之量添加而 捏合後，乾燥，整粒，得甩喹啉酮衍生物之顆粒（實施例 28) ° -26- 1299994 五、發明說明（25) 表1 1 ;實施例27 實施例28 喹啉酮衍生物 50.0 % 50. 0 % 乳糖 29. 7 % 30.0 % 阿卑雪PH101 10. 0 % 10. 0 % 組成 Ac-Di-Sol 5.0 % 5. 0 % 二辛基丁二酸鈉 0· 3 % - HPC 4. 5 % 4. 5 % 硬脂酸鎂 0· 5 % 0. 5 % 對馴化一週之紅毛猩（雄，體重5〜6kg )6頭口服膠囊或 錠劑之按喹啉酮衍生物200mg/頭之用量。投與後，口服 蒸餾水50ml。次經時從股靜脈採血2.0ml而離心，所得 血漿加乙腈而除蛋白後，以HPLC定量喹啉酮衍生物及其 代謝物。 從採血時之喹啉酮衍生物及其代謝物之定量値求出最高 血中濃度（Cmax )之平均値及血中濃度時間曲線下面積（AUC) 之平均値，結果如表1 2。由表1 2之結果得知，喹啉酮衍 生物之粉碎品用水溶性高分子及界面活性劑被覆之錠劑與 只用水溶性高分子被覆之錠劑相較，Cmax增2 . 3倍，AUC 增2 . 1倍，確認提升吸收性。由以上結果得知，爲提升吸 收性，以水溶性高分子及界面活性劑被覆較佳。表1 2中， *乃示t檢定之結果爲P<0.05。 -27- 1299994 五、發明說明（26) 表1 2 C ma X (n g /ml ) A U C (n g . h r /ml ) 實施例28 2185 31631 實施例27 5151 * 68906 *
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Claims (1)

1299994 六、申請專利範圍 丨 第9 1 1 1 3054號「抗過敏劑醫藥組成物及其製法」專利案 (2008年3月3日修正本） 六、申請專利範圍： 1 . 一種抗過敏劑醫藥組成物，其特徵爲含有如下式（1 )
(I) 喹啉酮衍生 下之微粒佔 以上之微粒 溶性組成物 2 .如申請專利 水溶性高分 3 .如申請專利 水溶性組成 4 .如申請專利 界面活性劑 5 .如申請專利 成物，其中 6 .如申請專利 物，其平均粒徑〇 . 5〜ΙΟμιη，粒徑1 5μηι以 90%以上之粒徑分佈，且熔化焓爲30J/g ，該微粒表面被覆含有水溶性高分子之水 〇 範圍第1項之抗過敏劑醫藥組成物，其中 子爲纖維素衍生物。 範圍第1項之抗過敏劑醫藥組成物，其中 物爲水溶性高分子及界面活性劑。 範圍第3項之抗過敏劑醫藥組成物，其中 爲陰離子界面活性劑。 範圍第1〜4項中任一項之抗過敏劑醫藥組 抗過敏劑醫藥組成物更含有崩壞劑。 範圍第5項之抗過敏劑醫藥組成物，其中 1299994 六、申請專利範圍 崩壞劑爲選自交聯羧甲醚纖維素鈣、低取代度羥丙基 纖維素、羧甲醚纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉及交聯聚乙 烯吡咯啶酮之至少一種。 7 · —種抗過敏劑醫藥組成物之製法，其包括藉由噴射粉 碎法將如下式（I )喹啉酮衍生物粉碎成平均粒徑 0.5〜ΙΟμιη，粒徑ΐ5μπι以下之微粒佔90%以上之粒徑分 佈’且熔化焓爲30】/ g以上之粒子之步驟1，及將上 述步驟1所得之微粒與含有水溶性高分子之溶液混合 、濕式造粒後、乾燥之步驟2
8 ·如申請專利範圍第7項之抗過敏劑醫藥組成物之製法 ，其中含水溶性高分子的溶液係含有界面活性劑。
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