CN115252619B - 药物组合物及其制备方法和用于治疗冠状病毒引起的疾病的用途 - Google Patents
药物组合物及其制备方法和用于治疗冠状病毒引起的疾病的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115252619B CN115252619B CN202211119888.1A CN202211119888A CN115252619B CN 115252619 B CN115252619 B CN 115252619B CN 202211119888 A CN202211119888 A CN 202211119888A CN 115252619 B CN115252619 B CN 115252619B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- methyl
- starch
- filler
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 134
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 62
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 title claims abstract description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 113
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 57
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims abstract description 56
- QMPBBNUOBOFBFS-UHFFFAOYSA-N 6-[(6-chloro-2-methylindazol-5-yl)amino]-3-[(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyl]-1-[(2,4,5-trifluorophenyl)methyl]-1,3,5-triazine-2,4-dione Chemical compound CN1N=C(C=C(C(/N=C(\NC(N2CC3=NN(C)C=N3)=O)/N(CC(C=C(C(F)=C3)F)=C3F)C2=O)=C2)Cl)C2=C1 QMPBBNUOBOFBFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 121
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 60
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 57
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 55
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 48
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 37
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 29
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 29
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 29
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 29
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 29
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 26
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 24
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 24
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 24
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 24
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 24
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 23
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 22
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 21
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 21
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 21
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 20
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 20
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 20
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 20
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 19
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 19
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 18
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 18
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 18
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 18
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 13
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 claims description 12
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 11
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 11
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 10
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 9
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 9
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 9
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 9
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims description 8
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 8
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 7
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 claims description 6
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 6
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 6
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 claims description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 5
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims description 5
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 5
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 5
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 5
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 claims description 4
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 244000017020 Ipomoea batatas Species 0.000 claims description 4
- 235000002678 Ipomoea batatas Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 claims description 4
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 claims description 4
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 claims description 4
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 claims description 4
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 claims description 4
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 4
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 4
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical group OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 claims description 2
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 27
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 79
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 56
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 14
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 13
- -1 saturated water vapor (saturated water vapor Chemical class 0.000 description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 9
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 8
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 8
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 7
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000010408 film Substances 0.000 description 6
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 6
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 5
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019606 astringent taste Nutrition 0.000 description 4
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 4
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 4
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 4
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 3
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 238000009491 slugging Methods 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 239000005434 MCC/mannitol excipient Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025370 Middle East respiratory syndrome Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 2
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005770 hyprolose Drugs 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026425 severe pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 2
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 2
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-L 2-(carboxymethyl)-2-hydroxysuccinate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003598 Atelectasis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical group [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- AANLCWYVVNBGEE-IDIVVRGQSA-L Disodium inosinate Chemical compound [Na+].[Na+].O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP([O-])([O-])=O)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 AANLCWYVVNBGEE-IDIVVRGQSA-L 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003153 Eudragit® NE polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 240000004670 Glycyrrhiza echinata Species 0.000 description 1
- 235000001453 Glycyrrhiza echinata Nutrition 0.000 description 1
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 1
- 235000017382 Glycyrrhiza lepidota Nutrition 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010053156 Musculoskeletal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 208000007123 Pulmonary Atelectasis Diseases 0.000 description 1
- 206010056342 Pulmonary mass Diseases 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000037847 SARS-CoV-2-infection Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N alpha-D-glucose Chemical group OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical group O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N diafenthiuron Chemical compound CC(C)C1=C(NC(=S)NC(C)(C)C)C(C(C)C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004194 disodium inosinate Substances 0.000 description 1
- 235000013890 disodium inosinate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N disulfuric acid Chemical class OS(=O)(=O)OS(O)(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000017188 evasion or tolerance of host immune response Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940010454 licorice Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010297 mechanical methods and process Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical class CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 229920003175 pectinic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000004968 peroxymonosulfuric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Chemical group 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000036391 respiratory frequency Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940083575 sodium dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000008203 tachypnea Diseases 0.000 description 1
- 206010043089 tachypnoea Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明提供一种药物组合物,其包含(6E)‑6‑[(6‑氯‑2‑甲基‑2H‑吲唑‑5‑基)亚氨基]‑3‑[(1‑甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑3‑基)甲基]‑1‑[(2,4,5‑三氟苯基)甲基]‑1,3,5‑三嗪‑2,4‑二酮)与富马酸的结晶形式,以及生理上可接受的/可药用的赋形剂;其制备方法和/或其在制备用于在受试者(包括儿童、成年人或老年人)中治疗冠状病毒引起的疾病的药物中的用途。本文所述的药物组合物具有高的溶出度、溶出速率和/或稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及包含具体化合物或其异构体、盐、N-氧化物、代谢产物、溶剂合物、溶剂合物的盐、多晶型物或前药中的一种或多种与生理上可接受的/可药用的赋形剂的药物组合物,其制备方法及其在制备用于在受试者中治疗冠状病毒引起的疾病的药物中的用途。
背景技术
冠状病毒在系统分类上属冠状病毒属(Coronavirus),冠状病毒是具有包膜的正链RNA病毒。由于2003年严重急性呼吸综合征(Severe Acute Respiratory Syndrome,SARS)和2012年中东呼吸综合征(Middle East Respiratory Syndrome, MERS)的爆发,冠状病毒逐渐成为病毒学领域的一个研究热点。新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease2019)为新发急性呼吸道传染病,由SARS-CoV-2(又称2019-nCoV)引发。
2020年2月11日,国际病毒分类委员会(ICTV)宣布,2019新型冠状病毒(2019-nCoV)的正式分类名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratorysyndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)。同日,世界卫生组织(WHO)宣布,由这一病毒导致的疾病的正式名称为COVID-19。SARS-CoV-2感染的症状主要以肺炎为主,依据病情的轻重程度可分为单纯性感染、轻症肺炎、重症肺炎、急性呼吸窘迫综合症、脓毒症、脓毒症休克等。单纯性感染的患者可能有非特异性症状,例如发热、咳嗽、咽痛、鼻塞、乏力、头痛、肌肉疼痛或不适,老年人和免疫抑制者可能会出现非典型症状。轻症肺炎的患者主要以咳嗽、呼吸困难+呼吸急促为主。重症肺炎可见于青少年、成人或儿童,主要症状为呼吸频率增加,严重的呼吸衰竭或呼吸困难,中心型发绀、嗜睡、意识不清或惊厥、抽气等。急性呼吸窘迫综合症的肺部影像为双侧磨玻璃影,但不能完全由积液、大叶渗出或者肺不张或者肺部块影解释,以肺水肿为主要症状。目前,针对新型冠状病毒感染,临床上以支持治疗为主,无特异抗病毒药物可用。鉴于疫情的严峻形势,目前迫切需要切实有效的治疗手段。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题,本发明提供了解决上述问题的技术方案。
在本发明的第一方面,提供了一种药物组合物,包含(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式,以及生理上可接受的/可药用的赋形剂,其中,(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式使用Cu-Kα辐射,以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括10.94、19.06、23.50、24.66中任意三个。
在本发明的第二方面,提供了一种本发明的药物组合物的制备方法,其特征在于,其包括以下步骤:预混、制粒和/或总混。
在本发明的第三方面,提供了本发明的药物组合物在制备用于在受试者中治疗或预防冠状病毒引起的疾病的药物中的用途;优选地,其中所述受试者为人,例如儿童、成年人或老年人。
本发明通过创造性的研究发现,本文所述的药物组合物具有抑制冠状病毒尤其是新型冠状病毒的功能,在治疗新型冠状病毒引起的疾病方面具有很好的潜在治疗效果。除此之外,本发明的药物化合物还具有高的溶出度、溶出速率和/或稳定性。而且,本发明的药物组合物适合制成口服制剂,尤其是口服固体制剂如片剂,适合工业化大生产,且所得产品质量稳定可靠,具有较好的临床应用价值。
附图说明
图1为实施例20制剂处方在压片过程中存在的粉末附着现象。
图2为实施例22制剂处方在压片过程中出现的裂片现象。
具体实施方式
在本申请中,相对湿度用RH表示,表示气体中(通常为空气中)所含水蒸气量(水蒸气压)与其空气相同情况下饱和水蒸气量(饱和水蒸气压)的百分比。
本发明的化合物视其结构可以异构体,例如立体异构形式(对映异构体、非对映异构体)存在。因此,本发明涉及对映异构体或非对映异构体及其各自的混合物。立体异构纯的成分可以已知方式从这种对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离。
当本发明的化合物可以光学异构体存在时,本发明提供的药物组合物通常包含基本上纯的光学异构体。
如果本发明的化合物为互变异构形式,则本发明涵盖所有的互变异构形式。
此外,本发明的化合物可以游离形式,例如作为游离碱或作为游离酸或作为两性离子存在,或者可以盐的形式存在。所述盐可以为药剂学中常用的任何盐,有机或无机加成盐,特别是任何生理学上可接受的有机或无机加成盐。
出于本发明的目的,优选的盐为本发明化合物的生理学上可接受的盐。然而,也包括本身不适于药剂学应用但例如可用于本发明化合物的分离或纯化的盐。
术语“生理学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒性的、无机或有机酸加成盐,例如参见S. M. Berge等人,“Pharmaceutical Salts”,J. Pharm. Sci. 1977, 66,1-19。
本发明化合物的生理学上可接受的盐涵盖无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐,例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、二硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸的盐,或与有机酸形成的盐,所述有机酸为例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、十二烷酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡萄糖酸、辛烷酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、双羟萘酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、泛酸、粘液酸、琥珀酸、草酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、己二酸、褐藻酸、马来酸、富马酸、葡萄糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸或硫氰酸。特别优选的是富马酸盐。
本发明包括本发明化合物的所有可能的盐,其为单盐或所述盐以任何比例的任何混合物。
出于本发明目的,溶剂合物为用于以固态或液态形式与溶剂分子通过配位形成络合物的本发明化合物的那些形式的术语。水合物为溶剂合物的特定形式,其中与水进行配位作用。在本发明的范围内,优选以水合物作为溶剂合物。
本发明还包括本发明化合物的所有适合的同位素变化形式。本发明化合物的同位素变化形式定义为:至少一个原子被具有相同原子数但原子质量不同于自然界中通常或主要存在的原子质量的原子所置换的化合物。可掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素,例如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明化合物的某些同位素变体(例如掺入一种或多种放射性同位素如3H或14C的那些)适用于药物和/或基体组织分布的研究。氚标记和碳-14(即14C)同位素由于其容易制备和可检测性而特别优选。此外,用例如氘的同位素进行置换可提供源于更高代谢稳定性的某些治疗优势,例如体内半衰期增加或剂量需求减小,因而在某些情况下可为优选。本发明化合物的同位素变体通常可通过本领域技术人员已知的常规步骤(例如通过示例性方法或通过下文实施例中所述的制备方法),使用适当试剂的合适的同位素变体来制备。
另外,本发明还涵盖本发明化合物的前药。术语“前药”涵盖本身可具有生物活性或非活性的,但在其于体内的停留时间期间转化(例如通过代谢或水解)成本发明化合物的化合物。本发明化合物的前药例如可通过用本领域技术人员已知为“前部分”(例如,H.Bundgaard的Design of Prodrugs (Elsevier, 1985)中所述)的某些部分来替换本发明的化合物中存在的适合的官能团而产生。
此外,本发明包括本发明化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物(单一晶型、多晶型或多于一种单一晶型以任何比例的混合物)。
因此,本发明包括本发明化合物的所有可能的盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、前药(例如酯)和非对映异构形式,其呈单一的盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、前药(例如酯)或非对映异构的形式,或为多于一种盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、前药(例如酯)或非对映异构形式以任何比例的混合物。
旨在用于药物用途的本发明的化合物可以作为晶体或无定型产品,或其混合物而给予。通过如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥的方法,可获得例如作为固体栓剂、粉末剂或膜剂的本发明的化合物。微波或辐射干燥可用于此目的。
与本发明化合物混合以形成本发明的药物组合物的生理上可接受的/可药用的赋形剂可取决于给予所述组合物的预期方法而定。
如本文所使用,术语“生理上可接受的/可药用的赋形剂”指不对生物体引起显著的刺激并且不妨碍被给予的活性成分(如本文所述的化合物或其富马酸的结晶形式)的生物学活性和特性的赋形剂。
本发明的药物组合物优选为固体制剂或液体制剂。
本发明的药物组合物可制成适合于口服、吸入、局部、鼻、直肠、经皮或注射给药的形式。
本发明的药物化合物可经口服给药。
本发明的药物组合物优选被制备成口服制剂的剂型。口服制剂的形状没有特别的限制,且可以为圆形、小胶囊、环形(doughnut)、长方形等中的任何一种。
对于固体制剂,可以涉及例如,片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、锭剂等。
固体制剂可以被包衣剂包衣,且可以具有用于鉴别的标示和字母和进一步用于分开的刻线。包衣是在添加本领域技术人员熟悉的常规包衣介质和成膜剂(通常统称为包衣材料)的条件下进行。包衣可以使用例如,糖包衣基质、水溶性膜包衣基质、肠溶性膜包衣基质、缓释膜包衣基质等进行。对于糖包衣基质,可以使用蔗糖和一种或多种选自下述物质的组合:滑石粉、沉淀的碳酸钙、明胶、阿拉伯胶、支链淀粉、巴西棕榈蜡等。对于水溶性膜包衣基质,可以使用例如,纤维素聚合物,如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素等;合成聚合物,如聚乙烯乙缩醛二乙氨基乙酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E [Eudragit E(商品名)]、聚乙烯吡咯烷酮等;多糖,如支链淀粉等。对于肠溶性膜包衣基质,可以使用例如,纤维素聚合物,如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯等;丙烯酸聚合物,如甲基丙烯酸共聚物L [Eudragit L(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物LD [Eudragit L-30 D55(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物S [Eudragit S(商品名)]等;天然存在的物质,如虫胶等;等。对于缓释膜包衣基质,可以使用例如,纤维素聚合物,如乙基纤维素、醋酸纤维素等;丙烯酸聚合物,如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS [Eudragit RS(商品名)]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物悬浮液 [Eudragit NE(商品名)]等。两种以上的上述包衣基质可以以适合比例混合使用。而且,包衣时也可以使用包衣添加剂。对于包衣添加剂,可以使用例如,光掩蔽剂和/或着色剂,如氧化钛、滑石粉、氧化铁等;增塑剂,如聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、蓖麻油、聚山梨酯等;有机酸,如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸等。优选地,固体制剂(如片剂)不被包衣剂包衣。
固体制剂可被配制为立即释放(即,速释)和/或改进释放。改进释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程序化释放。
当固体制剂是片剂时,可使用任何通常用于制备固体制剂的可药用的赋形剂。片剂可通过压缩或成型来制备,任选地使用一种或多种生理上可接受的/可药用的赋形剂。压缩片剂也可通过在适合的机器中压缩自由流动形式(例如粉末或胶囊)的活性成分来制备,所述活性成分任选地与粘合剂、润滑剂、填充剂、增溶剂或崩解剂混合。成型片剂可通过在适合的机器中使润湿的粉末状化合物与惰性液体分散介质的混合物成型来制备。所述片剂可任选地被包衣或刻痕,并且可被配制以提供其中活性成分的缓释或受控释放。片剂的配制在"Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,Vol.1″,by H. Lieberman and L.Lachman,Marcel Dekker,N.Y.,1980中详细讨论。
当固体制剂是胶囊剂时,任何常规包封是适合的,例如在硬明胶胶囊中使用上文提及的载体。当组合物是软明胶胶囊的形式时,可以考虑通常用于制备分散剂或悬浮剂的任意生理上可接受的/可药用的赋形剂,并且所述生理上可接受的/可药用的赋形剂被掺入到软明胶胶囊中。
对于液体制剂,可以使用溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂和酏剂。这类制剂可被用作软胶囊或硬胶囊中的填充剂,并且通常包含液体分散介质。溶液剂可以是可溶性盐或其他活性化合物衍生物与例如蔗糖组合的水性溶液,以形成糖浆。混悬剂可包括本发明的活性化合物与水以及助悬剂和/或矫味剂。液体制剂也可通过一些固体制剂(如干混悬剂等)复水来制备(例如从小袋来制备)。
药物制剂可便利地呈现于单位剂量形式中,并且可通过药学领域公知的任何方法来制备,从而可以给予受试者单位剂量。优选地,所述药物组合物为单位剂量形式,例如固体制剂(如片剂、散剂、干混悬剂、颗粒剂或胶囊剂)或者液体制剂(如溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂、酏剂)。
如本文所使用的,术语“受试者”是指动物,包括但不限于灵长类动物(例如,人)、猴、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。具体地,所述受试者是0岁或更大、1岁或更大、2岁或更大、4岁或更大、5岁或更大、10岁或更大、12岁或更大、13岁或更大、15岁或更大、16岁或更大、18岁或更大、20岁或更大、25岁或更大、30岁或更大、35岁或更大、40岁或更大、45岁或更大、50岁或更大、55岁或更大、60岁或更大、65岁或更大、70岁或更大、75岁或更大、80岁或更大、85岁或更大、90岁或更大、95岁或更大、100岁或更大、或105岁或更大。
如本文所使用的,“新型冠状病毒”是指国际病毒分类委员会于2020年2月发表的2019新型冠状病毒(2019-nCoV)或SARS-CoV-2(severe acute respiratory syndromecoronavirus 2),本申请SARS-CoV-2与2019-nCoV具有相同的含义,其还包括2019新型冠状病毒其所有的变异株,例如NCBI或GISAID(全球共享流感数据倡议组织)收录的所有变异株,尤其包括传播性、致病性或免疫逃逸性等较强的重要变异株,例如WHO指定的 Alpha、Beta、Gamma、Delta,Eta、Iota、Kappa 或 Lambda变异株,及后续被指定的重要变异株。
如本文所使用的,术语“淀粉”通常表示具有经验式(C6H10O5)n(其中n为300-1000)且分子量为50,000-160,000的物质且其由直链淀粉和支链淀粉组成,这两种淀粉都是基于α-葡萄糖单元的多糖。淀粉来自植物材料,且通常以由在核周围形成的淀粉分子分层层状物组成的极微小颗粒(直径5-25微米)的形式存在。淀粉颗粒可以是圆形、椭圆形或角形,且由两种无水D-葡萄糖聚合物(直链淀粉和支链淀粉)的放射性取向的结晶聚集体组成。直链淀粉是通过α-1-4糖苷键连接的数百个葡萄糖单元的直链聚合物。支链淀粉是在支链位点具有α-1-6糖苷键连接以及在直链区域具有α-1-4连接的数千个葡萄糖单元的支链聚合物。个别的分支可具有20-30个葡萄糖残基。具体地,淀粉选自具有直链淀粉的含量在10重量%至40重量%范围内的淀粉。通常的实例为玉米淀粉、马铃薯淀粉、大米淀粉、木薯淀粉和小麦淀粉。
如本文所使用的,术语“预胶化淀粉”旨在定义在水的存在下被化学和/或机械加工破裂全部或部分颗粒并随后被干燥的淀粉。一些类型的预胶化淀粉可被改性以使其具有改善的压缩性和流动性特征。通常的预胶化淀粉含有5%的游离直链淀粉、15%的游离支链淀粉和80%的未改性淀粉。预胶化淀粉可以是以上文描述的化学和/或机械方法加工的玉米淀粉。除玉米淀粉外其他类型的淀粉可被预胶化,例如大米或马铃薯淀粉。
在本发明的第一方面中,本发明提供了如下具体实施方案和/或其任意组合。
在一个具体实施方案中,所述药物组合物由(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)或其异构体、盐、N-氧化物、代谢产物、溶剂合物、溶剂合物的盐、多晶型物或前药中的一种或多种,以及生理上可接受的/可药用的赋形剂组成。
具体地,在所述药物组合物中,活性成分为(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)或其异构体、盐、N-氧化物、代谢产物、溶剂合物、溶剂合物的盐、多晶型物或前药中的一种或多种,优选为(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)或其与富马酸的结晶形式。
具体地,所述药物组合物由(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)和/或其与富马酸的结晶形式,和生理上可接受的/可药用的赋形剂组成。
更具体地,(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)为结晶形式,优选为无水物或水合物。
更具体地,(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式为无水物或水合物(例如一水合物或二水合物,其可具有一个或两个结晶水)。
更具体地,(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式使用Cu-Kα辐射,以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括10.94、19.06、23.50、24.66中任意三个;优选地,还包括9.5、13.81、18.61、22.59、23.8中的任意一个或多个,还可包括7.81、10.14、11.50、11.93、12.31中的任意一个或多个,或还可包括14.73、20.87、21.49、21.97、25.39中的任意一个或多个。更加具体地,(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式的XRPD衍射峰数据如下表所示:
衍射角度2θ(º) | d值 | 相对强度(%) |
5.98 | 14.78626 | 6.5 |
7.81 | 11.34346 | 9.6 |
9.50 | 9.33476 | 20.5 |
10.14 | 8.74826 | 11.4 |
10.94 | 8.11497 | 24.4 |
11.50 | 7.73053 | 10.5 |
11.93 | 7.45358 | 9.2 |
12.31 | 7.22640 | 9.9 |
13.35 | 6.67381 | 7.4 |
13.81 | 6.45577 | 14.3 |
14.73 | 6.06092 | 9.5 |
15.13 | 5.90154 | 3.0 |
15.59 | 5.73173 | 2.8 |
16.35 | 5.47160 | 5.0 |
17.09 | 5.24274 | 4.9 |
17.57 | 5.10221 | 3.0 |
17.94 | 5.00099 | 8.6 |
18.07 | 4.96586 | 8.0 |
18.61 | 4.82710 | 20.2 |
19.06 | 4.71808 | 20.6 |
19.49 | 4.61714 | 8.4 |
19.82 | 4.54367 | 5.7 |
20.33 | 4.43390 | 5.9 |
20.87 | 4.32444 | 9.8 |
21.49 | 4.20587 | 9.5 |
21.71 | 4.16468 | 4.7 |
21.97 | 4.11733 | 9.3 |
22.59 | 4.01051 | 13.9 |
23.01 | 3.94115 | 7.2 |
23.50 | 3.86414 | 62.2 |
23.80 | 3.81790 | 19.7 |
24.66 | 3.69172 | 100.0 |
25.39 | 3.59338 | 10.3 |
25.70 | 3.55226 | 7.2 |
更具体地,在(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮与富马酸的结晶形式中,(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮与富马酸的比例是1:1。
在本申请中,(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式有时也称为(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式A(简称为“结晶形式A”),其区别于(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的其他结晶形式。
在一个具体实施方案中,(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)或其与富马酸的结晶形式在药物组合物中的重量百分比为15-60%,优选为25-45%或2%-45%,例如为5%-29%或30%-44%,或者,例如为5%, 6%, 7%, 8%, 9%,10%, 11%, 12%, 13%, 14%,15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%,30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 40.64%, 41%, 42%, 43%,44%或45%。
在一个具体实施方案中,本发明所述的药物组合物在加速稳定性试验(如40℃±2℃且RH75%±5%)条件下放置1个月或3个月后,最大单杂质含量不超过0.2%(如不超过0.1%)和/或总杂含量不超过1%(如不超过0.25%)。
在一个具体实施方案中,所述生理上可接受的/可药用的赋形剂包括填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、助流剂中的一种或多种;优选地,所述生理上可接受的/可药用的赋形剂选自填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、助流剂中的一种或多种;更优选地,所述生理上可接受的/可药用的赋形剂由填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂和助流剂组成。
具体地,填充剂包括乳糖、无水碳酸氢钙、糖醇类、纤维素类和淀粉类中的一种或多种,优选。例如,所述糖醇类填充剂选自甘露醇(如D-甘露醇)、麦芽糖醇、赤藓糖醇、乳糖醇、山梨醇和木糖醇中的一种或多种;例如,所述纤维素类填充剂选自微晶纤维素、粉末状纤维素和硅化微晶纤维素中的一种或多种;例如,所述淀粉类填充剂选自玉米淀粉、土豆淀粉、红薯淀粉和预胶化淀粉中的一种或多种,优选预胶化淀粉。
例如,填充剂为微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇(如D-甘露醇),或其两种以上混合物(如,微晶纤维素和预胶化淀粉的混合物,或者,微晶纤维素和甘露醇(如D-甘露醇)的混合物)。当填充剂为微晶纤维素和预胶化淀粉的混合物时,二者的重量比在1.5:1至3.5:1范围内,例如1.9:1、2:1、2.1:1、2.3:1、2.4:1、2.5:1、2.8:1、2.9:1或3:1;当填充剂为微晶纤维素和甘露醇(如D-甘露醇)的混合物时,二者的重量比在1:5至5:1范围内,例如在1:3.5至3.5:1范围内,如3.1:1或3.2:1。在本发明的药物组合物中,如果两种填充剂的重量比低于或高于上述范围时,则所述药物组合物在制备(如压片制备片剂)过程中出现裂片现象,不满足制药需求。
具体地,所述填充剂在药物组合物中的重量百分比为10-80%,进一步为30-70%,优选30%-65%,例如为30%,31%,32%,33%,34%,35%,36%,37%,38%,39%,40%,41%,42%,43%,44%,45%,46%,47%,48%,49%,50%,51%,52%,53%,54%,55%,56%,57%,58%,59%,60%,61%,62%,63%,64%,65%,66%,67%,68%,69%或70%。或者,填充剂在药物组合物(如每单位剂量的药物组合物)中的含量还可以为110mg-265mg,优选为130mg-245mg,例如为110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、260mg或265mg。
具体地,所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠、玉米淀粉和土豆淀粉中的一种或多种;优选地,所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲淀粉钠中的一种或多种。
具体地,所述崩解剂在药物组合物中的重量百分比为1-5%,例如为2%、3%或4%。在本发明的药物组合物中,崩解剂的用量不能过低或过高,如果其用量过低(如其在药物组合物中的重量百分比低于1%),则会导致活性成分溶出速率过慢,60min内的溶出度(如仍未达到60%)无法满足制药需求;如果其用量过高(如其在药物组合物中的重量百分比超过5%),则会导致活性成分溶出速率过快,短时间(如5-10min)内几乎全部崩解溶出(溶出度大于80%甚至90%),不满足制药需求。
或者,崩解剂在药物组合物(如每单位剂量的药物组合物)中的含量还可以为3.5mg-19mg,例如为3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、10.5mg、11mg、11.5mg、12mg、12.5mg、13mg、13.5mg、14mg、14.5mg、15mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg或19mg。
具体地,所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、氢化植物油、山嵛酸甘油酯、硬脂酸和硬脂富马酸钠中的一种或多种;优选地,所述润滑剂选自硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯和硬脂富马酸钠中的一种或多种。例如,润滑剂为硬脂酸镁,或者硬脂酸镁和硬脂富马酸钠。
具体地,所述润滑剂在药物组合物中的重量百分比为0.5-5%,进一步为0.5-4%,更进一步为0.5-3%,例如为0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.1%、1.2%、1.3%,1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、2%、2.1%、2.2%、2.3%、2.4%、2.5%、2.6%、2.7%、2.8%、2.9%或3%。在本发明的药物组合物中,润滑剂的用量不能过低或过高,如果其用量过低或过高(如其在药物组合物中的重量百分比低于0.5%或超过4%),则会导致所述药物组合物在制备(如压片制备片剂)过程中出现粉末附着、粘冲或涩冲现象,不满足制药需求。
或者,具体地,润滑剂在药物组合物(如每单位剂量的药物组合物)中的含量还可以为1.5mg-15mg,例如为1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、10.5mg、11mg、11.5mg、12mg、13mg或14mg。
具体地,所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种,优选羟丙甲纤维素和/或羟丙纤维素。
具体地,所述粘合剂在药物组合物中的重量百分比为0-10%,进一步为1-5%,更进一步为1-3%,例如为1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、2%、2.1%、2.2%、2.3%、2.4%、2.5%、2.6%、2.7%、2.8%、2.9%、3%、3.5%、4%、4.5%。在本发明的药物组合物中,粘合剂的用量不能过低或过高,如果其用量过低或过高(如其在药物组合物中的重量百分比低于1%或超过5%),则会导致所述药物组合物在制备片剂过程中出现所得片剂的硬度过低(如低于40N)或过高(如高于80N)的现象,不满足制药需求。
或者,具体地,粘合剂在药物组合物(如每单位剂量的药物组合物)中的还可以为1mg-15mg,进一步优选为5mg-8mg,例如为1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg或14mg。
具体地,所述助流剂选自胶态二氧化硅和/或滑石粉,例如为胶态二氧化硅。
在本申请中使用的术语“胶态二氧化硅”也称为“轻质无水硅酸(light anhydroussilicic acid)”。
具体地,所述助流剂在药物组合物中的重量百分比为0.5-5%,进一步为0.5-4%,更进一步为0.5-3%,例如为0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.5%、2%、2.5%或3%。在本发明的药物组合物中,助流剂的用量不能过低或过高,如果其用量过低或过高(如其在药物组合物中的重量百分比低于0.5%或超过4%),则会导致所述药物组合物在制备片剂过程中出现所得片剂的片重不稳定的现象,不满足制药需求。
或者,具体地,助流剂在药物组合物(如每单位剂量的药物组合物)中的含量还可以为1.5mg-15mg,例如为1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、10.5mg、11mg、11.5mg、12mg、13mg或14mg。
在一个具体实施方案中,所述生理上可接受的/可药用的赋形剂还包括助悬剂和/或矫味剂。
具体地,所述助悬剂选自所述助悬剂可选自低分子助悬剂、高分子助悬剂、硅酸盐类、触变胶,或其组合。具体地,低分子助悬剂可选自甘油、糖浆,或其组合;高分子助悬剂可选自树胶类(如阿拉伯胶、西黄蓍胶、桃胶,或其组合)、植物粘液质及多糖类(如海藻酸钠、琼脂、淀粉、果胶、角叉菜胶、脱乙酰甲壳素,或其组合)、纤维素衍生物(如甲基纤维素或其盐、羧甲基纤维素或其盐、羟丙基纤维素或其盐、羟乙基纤维素或其盐,或其组合),或其组合;硅酸盐类可选自膨润土、硅酸镁铝、硅酸铝,或其组合;和/或,触变胶可选自枸橼酸盐,枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐、AlCl3,或其组合;优选为羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、蔗糖、甘油、山梨醇、麦芽糖醇、黄原胶、西黄蓍胶、聚丙烯酸交联聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素中的一种或多种。
具体地,所述助悬剂在药物组合物中的重量百分比为0-30%,优选为1-20%。
具体地,所述矫味剂选自抗坏血酸、天冬氨酸、阿斯巴甜(aspartame)、三氯蔗糖(sucralose)、糖精、D-山梨糖醇、甜菊、乙酰磺胺酸钾、索马甜(thamatin)、爱德万甜(advantame)、甘氨酸、氯化钠、氯化镁、盐酸、稀盐酸、柠檬酸及其盐、无水柠檬酸、L-谷氨酸及其盐、琥珀酸及其盐、乙酸、酒石酸及其盐、碳酸氢钠、富马酸及其盐、苹果酸及其盐、冰乙酸、肌苷酸二钠、蜂蜜、还原麦芽糖水饴(麦芽糖醇)、甘草、木糖醇等,优选抗坏血酸。
具体地,所述矫味剂在药物组合物中的重量百分比为0.01-10%,优选0.05-7.5%,更优选1-5%。
在一个具体实施方案中,(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮或其与富马酸的结晶形式与填充剂的重量比在1:3至3:1范围内,优选在1:2至2:1范围内,例如在1:1至1:1.5范围内。
在一个具体实施方案中,崩解剂与润滑剂的重量比在1:4至4:1范围内,优选在1:2至2:1范围内,例如1:1。
在一个具体实施方案中,助流剂与润滑剂的重量比在1:3至3:1范围内,优选在1:2至2:1范围内。例如在1:1至1.5:1范围内。
在一个具体实施方案中,粘合剂与润滑剂的重量比在1:3至3:1范围内,优选在1:2至2:1范围内,例如1:1。
在一个具体实施方案中,所述填充剂为微晶纤维素与D-甘露醇的混合物(例如,二者的重量比如本申请中所定义);所述粘合剂为羟丙纤维素;所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠;所述助流剂为胶态二氧化硅;和/或,所述润滑剂为硬脂酸镁。其中,上述具体的生理上可接受的/可药用的赋形剂(如微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、胶态二氧化硅和/或硬脂酸镁)的重量百分比或含量如上文所限定。
在一个具体实施方案中,所述填充剂为微晶纤维素与预胶化淀粉的混合物(例如,二者的重量比如本申请中所定义);所述粘合剂为羟丙纤维素;所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠;所述助流剂为胶态二氧化硅;和/或,所述润滑剂为硬脂酸镁。其中,上述具体的生理上可接受的/可药用的赋形剂(如微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、胶态二氧化硅和/或硬脂酸镁)在药物组合物中的重量(百分)比如上文所限定。
在本发明的一个具体实施方案中,所述药物组合物为口服制剂,优选为口服固体制剂(例如片剂、散剂、干混悬剂、颗粒剂或胶囊剂)或口服液体制剂(例如溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂或酏剂)。
在本发明的一个具体实施方案中,所述药物组合物为单位剂量形式,例如单位剂量形式的固体制剂(如片剂、散剂、干混悬剂、颗粒剂或胶囊剂)或者液体制剂(如溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂或酏剂),优选为片剂、散剂、干混悬剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂或糖浆剂。
当本发明的口服固体制剂优选是片剂时,片剂可具有为易于吞咽所述片剂的膜包衣;或者,所述片剂可无膜包衣。
片剂的“硬度”以使片剂破碎所需的力测量,以N(牛顿)计。在一个具体的实施方案中,本发明的片剂具有的硬度在30N至90N的范围内,例如在40N至80N的范围内,或者例如为70N。在本领域技术人员中众所周知的是根据片剂的尺寸和形状定义合适的硬度范围。
在本发明的一个具体实施方案中,当本发明药物组合物为单位剂量形式(例如固体制剂(如片剂、散剂、干混悬剂、颗粒剂或胶囊剂))时,每单位剂量的所述药物组合物中包含活性成分(即,本文所述的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮或其与富马酸的结晶形式),1mg-500mg,优选为10-300mg,更优选为50-200mg,最优选为120-155mg;例如,每单位剂量的所述药物组合物中包含活性成份1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、151mg、152mg、152.1mg、152.2mg、152.3mg、152.4mg、152.5mg、152.6mg、152.7mg、152.8mg、152.9mg、153mg、154mg、155mg、160mg、165mg、170mg、170mg、180mg、185mg、190mg、195mg或200mg或250mg。最好加上以游离碱形式计量的含量,将盐形式和游离碱计量区分开。
具体地,当本发明的药物组合物以单位剂量形式(如片剂)存在时,所述单位剂量形式的本发明药物组合物在300mg-450mg范围内,例如为在350mg-400mg范围内,如375mg。
在本发明的第二方面中,本发明提供了如下具体实施方案和/或其任意组合。
在一个具体实施方案中,本发明药物组合物的制备方法包括以下步骤:
(i) 预混:将(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮或其与富马酸的结晶形式与生理上可接受的/可药用的赋形剂混合;
(ii) 制粒:将步骤(i)所得的混合物进行制粒(如干法制粒或湿法制粒),过筛;
(iii) 总混:将步骤(ii)所得的颗粒与除步骤(i)中所述的生理上可接受的/可药用的赋形剂以外的一种或多种其他的生理上可接受的/可药用的赋形剂混合。
具体地,药物组合物中的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮或其与富马酸的结晶形式,以及生理上可接受的/可药用的赋形剂,以及各自的用量如本申请中所定义。
具体地,在本发明的药物组合物的制备方法中,作为预混步骤的步骤(i)是通过以下操作实现:将(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)或其与富马酸的结晶形式以及填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂依次混合(均匀)。更具体地,作为预混步骤的步骤(i)是通过以下操作实现:首先将(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)或其与富马酸的结晶形式以及第一填充剂混合(均匀),然后加入第二填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂混合(均匀)。其中,第一填充剂和第二填充剂可相同或不同;优选地,第一填充剂为本申请所述的纤维素类填充剂(如微晶纤维素)或糖醇类填充剂(如D-甘露醇),第二填充剂为本申请所述的淀粉类填充剂(如预胶化淀粉)或纤维素类填充剂(如微晶纤维素);更优选地,当第一填充剂为本申请所述的纤维素类填充剂(如微晶纤维素)时,第二填充剂为本申请所述的淀粉类填充剂(如预胶化淀粉);或者,更优选地,当第一填充剂为本申请所述的糖醇类填充剂(如D-甘露醇)时,第二填充剂为本申请所述的纤维素类填充剂(如微晶纤维素)。优选地,混合通过搅拌实现,优选地通过手动搅拌或者在混合装置(如料斗混合机)中搅拌实现。
具体地,作为制粒步骤的步骤(ii)是通过以下操作实现:将步骤(i)所得的混合物进行湿法制粒或干法制粒,过筛。具体地,湿法制粒或干法制粒是本领域技术人员可以根据制剂要求进行。优选地,湿法制粒可进行一次、两次或更多次。优选地,湿法制粒是将步骤(i)所得的混合物与溶剂(如水)混合,通过湿法制粒机或流化床进行制粒,过筛,干燥(如在40-80℃干燥),任选的二次过筛;或者,干法制粒是将步骤(i)所得的混合物通过干法制粒机进行制粒或者通过将步骤(i)所得的混合物压大片,打碎,过筛进行制粒。优选地,过筛或二次过筛是通过20-80目筛(例如40-60目筛)实现。优选地,干燥是通过烘箱或流化床实现。
具体地,粘合剂的加入方式可为:1)在步骤(i)或(ii)中粘合剂以干粉形式内加;2)在步骤(ii)中粘合剂以溶液(优选为水溶液,例如粘合剂浓度为2-10%的水溶液)形式外加;3)在步骤(ii)中粘合剂中一部分以干粉形式内加,且粘合剂的另一部分以溶液(优选为水溶液,例如粘合剂重量百分比浓度为2-15%的水溶液)形式外加。
具体地,将(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)或其与富马酸的结晶形式与一部分粘合剂的溶液(优选为水溶液,例如粘合剂浓度为2-10%的水溶液)混合进行制粒,过筛(例如20-80目筛),干燥(如在40-80℃干燥),任选的二次过筛(例如20-80目筛),然后再与第一填充剂、第二填充剂、崩解剂、剩余部分的粘合剂、助流剂混合(均匀)。
具体地,作为总混步骤的步骤(iii)是通过以下操作实现:将步骤(ii)所得的颗粒与润滑剂混合(均匀)。具体地,混合通过搅拌实现,优选地通过手动搅拌或者在混合装置(如料斗混合机)中搅拌实现。
具体地,所述制备方法还包括压片步骤。其中,所述压片步骤为将步骤(iii)所得的混合物压片;和/或,所述压片步骤通过压片机(如单冲压片机)进行。
在本发明的第三方面中,本发明提供了如下具体实施方案和/或其任意组合。
在一个具体实施方案中,所述受试者为人,优选为儿童、成年人或老年人,例如年龄为0-18岁(如0-12岁)的儿童、19-59岁的成年人或60岁以上的老年人。具体地,当本发明的药物组合物为颗粒剂或干混悬剂时,受试者优选为儿童(如0-12岁的儿童);当本发明的药物组合物为片剂或胶囊剂时,受试者优选为成年人或老年人,例如年龄为19-59岁的成年人或60岁以上的老年人;当本发明的药物组合物为口服液体制剂时,受试者优选为儿童(如0-12岁的儿童)(如0-12岁的儿童)、老年人或吞咽困难者。
当本发明的药物化合物为口服制剂(如片剂、散剂、干混悬剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液体制剂)时,方便受试者给药,或提高受试者(尤其是儿童、老年人或吞咽困难者)的用药顺应性,还避免注射用药物用药过量可能带来的风险。
本文述及的各实施方案或者不同优选级别的方案,除非另有说明,均可任意组合。
本发明的药物化合物还具有高的溶出度、溶出速率和/或稳定性。而且,本发明的药物组合物适合制成口服制剂,尤其是口服固体制剂如片剂(具有很好的片剂可压性),适合工业化大生产,且所得产品质量稳定可靠,具有较好的临床应用价值。
以下通过实施例形式举例说明本发明,但不应将此理解为本发明主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中使用的化合物或试剂可通过商业途径购得,或者通过本领域技术人员已知的常规方法制备得到;所使用的实验仪器可通过商业途径购得。在本发明中,实施例中的含量(%)是指各组分在药物组合物(即,各实施例所得的片剂)中的重量百分比;实施例中的用量(以g计)除以批量(即,片数)所得的数值是各组分在药物组合物(即,各实施例所得的片剂)中的具体含量(如以mg或g计)。
实施例
I. 化合物与富马酸的结晶形式A的制备及表征
实施例1
取(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮富马酸固体形式 (15.2 mg)加入1.0 mL丙酮配置得到悬浮液,在50摄氏度下搅拌1天,分离悬浮液,固体真空干燥,得到白色固体结晶形式A。
将实施例1所得的固体样品用X射线粉末衍射仪PANalytical Empyrean(PANalytical,NL)进行表征分析。2θ扫描角度从3º到45º,扫描步长为0.013º,测试时间为5分8秒。测试样品时光管电压和电流分别为45 kV和40 mA,样品盘为零背景样品盘。
化合物与富马酸的结晶形式A的XRPD衍射峰数据如下表所示:
衍射角度2θ(º) | d值 | 相对强度(%) |
5.98 | 14.78626 | 6.5 |
7.81 | 11.34346 | 9.6 |
9.50 | 9.33476 | 20.5 |
10.14 | 8.74826 | 11.4 |
10.94 | 8.11497 | 24.4 |
11.50 | 7.73053 | 10.5 |
11.93 | 7.45358 | 9.2 |
12.31 | 7.22640 | 9.9 |
13.35 | 6.67381 | 7.4 |
13.81 | 6.45577 | 14.3 |
14.73 | 6.06092 | 9.5 |
15.13 | 5.90154 | 3.0 |
15.59 | 5.73173 | 2.8 |
16.35 | 5.47160 | 5.0 |
17.09 | 5.24274 | 4.9 |
17.57 | 5.10221 | 3.0 |
17.94 | 5.00099 | 8.6 |
18.07 | 4.96586 | 8.0 |
18.61 | 4.82710 | 20.2 |
19.06 | 4.71808 | 20.6 |
19.49 | 4.61714 | 8.4 |
19.82 | 4.54367 | 5.7 |
20.33 | 4.43390 | 5.9 |
20.87 | 4.32444 | 9.8 |
21.49 | 4.20587 | 9.5 |
21.71 | 4.16468 | 4.7 |
21.97 | 4.11733 | 9.3 |
22.59 | 4.01051 | 13.9 |
23.01 | 3.94115 | 7.2 |
23.50 | 3.86414 | 62.2 |
23.80 | 3.81790 | 19.7 |
24.66 | 3.69172 | 100.0 |
25.39 | 3.59338 | 10.3 |
25.70 | 3.55226 | 7.2 |
在上述衍射峰中,主要特征衍射峰选自10.94、19.06 、23.50、24.66中任意三个,进一步还包括9.5、13.81、18.61、22.59、23.8中的任意一个或多个,还可包括7.81、10.14、11.50、11.93、12.31中的任意一个或多个,或还可包括14.73、20.87、21.49、21.97、25.39中的任意一个或多个,或还在10.94、19.06 、23.50、24.66、9.5、13.81、18.61、22.59、23.8处。
本发明人在确定得到化合物与富马酸的结晶形式A后,考察了结晶形式A的加速稳定性。具体地,将实施例1制得的结晶形式A置于40℃、相对湿度(RH)75%条件下的稳定性试验箱中,放置2个月,分别于1个月和2个月取样,观察外观并检测纯度,并与0天的结果进行对比,详见下表。
结果:在40℃、相对湿度(RH)75%条件下,结晶形式A稳定性良好,在2个月内均保持稳定的外观和纯度,结晶形式A未发生解离或转晶。
本发明人在制得并表征结晶形式A并验证结晶形式A的稳定性的基础上,放大制备晶型形式A,并继续对其制剂处方进一步摸索。
II. 制剂实施例
实施例1
制备方法:
(1) 将API(即,化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮与富马酸的结晶形式A)和甘露醇混合均匀;
(2) 向步骤(1)所得的混合物中加入微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、胶态二氧化硅混合均匀;
(3) 将步骤(2)所得的混合物压成大片,打碎,过20目筛;
(4) 将步骤(3)所得的颗粒与硬脂酸镁、硬脂富马酸钠混合均匀;
(5) 将步骤(4)所得的混合物压片,采用9.5 mm圆冲,控制平均重量差异±3%,压片硬度85N,得到片重为375mg的片剂。
实施例2
制备方法:
(1) 将API(即,化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮与富马酸的结晶形式A)和微晶纤维素混合均匀;
(2) 向步骤(1)所得的混合物中加入预胶化淀粉、交联聚维酮、十二烷基硫酸钠、胶态二氧化硅混合均匀;
(3) 将步骤(2)所得的混合物压成大片,打碎,过20目筛;
(4) 将步骤(3)所得的颗粒与硬脂酸镁、硬脂富马酸钠混合均匀;
(5) 将步骤(4)所得的混合物压片,采用9.5 mm圆冲,控制平均重量差异±3%,压片硬度70N,得到片重为375mg的片剂。
实施例3
制备方法:
(1) 将API(即,化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮与富马酸的结晶形式A)和微晶纤维素混合均匀;
(2) 向步骤(1)所得的混合物中加入预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、共聚维酮、胶态二氧化硅混合均匀;
(3) 将步骤(2)所得的混合物压成大片,打碎,过20目筛;
(4) 将步骤(3)所得的颗粒与硬脂酸镁、硬脂富马酸钠混合均匀;
(5) 将步骤(4)所得的混合物压片,采用9.5 mm圆冲,控制平均重量差异±3%,压片硬度70N-80N,得到片重为375mg的片剂。
实施例4
制备方法:
(1) 将API(即,化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮与富马酸的结晶形式A)和微晶纤维素混合均匀;
(2) 向步骤(1)所得的混合物中加入预胶化淀粉、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅混合均匀;
(3) 将步骤(2)所得的混合物用纯化水进行湿法制粒,过20目筛,在60℃干燥2h,过20目筛整粒;
(4) 将步骤(3)所得的颗粒与硬脂酸镁混合均匀;
(5) 将步骤(4)所得的混合物压片,采用9.5 mm圆冲,控制平均重量差异±3%,压片硬度70N-80N,得到片重为375mg的片剂。
实施例5
制备方法:
(1)预混1:将API(即,(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式A)和微晶纤维素按重量百分比混合均匀;
(2)预混2:向步骤(1)所得的混合物中加入预胶化淀粉、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅按重量百分比混合均匀;
(3)制粒:将步骤(2)所得的混合物使用干法制粒机进行制粒,直至60目以上颗粒率达到70%;
(4)总混:将步骤(3)所得的颗粒与硬脂酸镁按重量百分比混合均匀;
(5)压片:将步骤(4)所得的混合物压片,采用9.5 mm圆冲,控制平均重量差异±3%,压片硬度70N-80N ,得到片重为375mg的片剂。
实施例6-9
制备方法:
(1)预混:将API(即,(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式A)和微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅按重量百分比混合均匀;
(2)制粒:将步骤(2)所得的混合物压成大片,打碎,过20目筛;
(3)总混:将步骤(3)所得的颗粒与硬脂酸镁按重量百分比混合均匀;
(4)压片:将步骤(4)所得的混合物压片,采用9.5 mm圆冲,控制平均重量差异±3%,压片硬度70N-80N ,得到片重为375mg的片剂。
结果:实施例5-9的制剂处方在压片过程中不存在涩冲、粘冲、粉末附着、片重不稳定、片剂硬度过高或过低、裂片等现象,其可压性好。
以下实施例10-21采用与实施例5-9相同或类似的制备方法,使用不同的制剂处方,得到片重为375mg的片剂。
实施例10-11
结果:与实施例5相比,实施例10-11制剂处方的区别仅在于将作为填充剂之一的预胶化淀粉替换为碳酸钙或无水磷酸氢钙,但实施例10-11制剂处方在压片过程中存在涩冲现象,导致其可压性相对较差。
实施例12-13
结果:与实施例5相比,实施例12-13制剂处方的区别仅在于将作为粘合剂的羟丙纤维素替换为聚乙烯吡咯烷酮或羟乙基纤维素,但实施例12-13制剂处方在压片过程中存在粘冲现象,导致其可压性相对较差。
实施例14-15
结果:与实施例5相比,实施例14-15制剂处方的区别主要在于将作为粘合剂的羟丙纤维素含量分别调整为0.7%和5.3%,但实施例14-15制剂处方在压片过程中分别存在片剂硬度过低(20N)和过高(95N)的现象,导致其可压性相对较差。
实施例16-17
结果:与实施例5相比,实施例16-17制剂处方的区别主要在于将作为崩解剂的交联羧甲基纤维素钠含量分别调整为0.8%和5.5%,但实施例16-17制剂处方在压片过程中不存在涩冲、粘冲、粉末附着、片重不稳定、片剂硬度过高或过低、裂片等现象,其可压性好。
实施例18-19
结果:与实施例5相比,实施例18-19制剂处方的区别主要在于将作为助流剂的胶态二氧化硅含量分别调整为0.3%和4.5%,但实施例18-19制剂处方在压片过程中存在片重不稳定的现象,其可压性相对较差。
实施例20-21
结果:与实施例5相比,实施例20-21制剂处方的区别主要在于将作为润滑剂的硬脂酸镁含量分别调整为0.4%和4.2%,但实施例20-21制剂处方在压片过程中存在粉末附着、粘冲、涩冲等现象,其可压性相对较差,其中实施例20制剂处方在压片过程中存在的粉末附着现象如图1所示。
实施例22-23
结果:与实施例5相比,实施例22-23制剂处方的区别主要在于将作为填充剂的微晶纤维素和预胶化淀粉的重量比分别调整为1.3:1和4.4:1,但实施例22-23制剂处方在压片过程中出现裂片现象,其可压性相对较差,其中实施例22制剂处方在压片过程中的裂片现象如图2所示。
如实施例5-23所示,在探索和研究上述药物组合物制剂处方参数(即,组分种类和/或含量)变化对通过包括干法制粒的制备方法所得的片剂可压性的影响的基础上,本发明人进一步探索和研究上述制剂处方参数变化对通过包括湿法制粒的制备方法所得的片剂可压性的影响,结果发现:上述制剂处方参数变化的影响也适用于通过包括湿法制粒的制备方法所得的片剂,例如,如以下实施例24-33的结果所示。
实施例24
制备方法:
(1)预混1:将API(即,(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式A)和微晶纤维素按重量百分比混合均匀;
(2)预混2:向步骤(1)所得的混合物中加入D-甘露醇、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅按重量百分比混合均匀;
(3)制粒:将步骤(2)所得的混合物用纯化水在湿法制粒机中进行制粒,过20目筛,在60℃干燥2h,过20目筛整粒;
(4)总混:将步骤(3)所得的颗粒与硬脂酸镁按重量百分比混合均匀;
(5)压片:将步骤(4)所得的混合物压片,采用9.5 mm圆冲,控制平均重量差异±3%,压片硬度70N-80N ,得到片重为375mg的片剂。
结果:实施例24制剂处方在压片过程中不存在涩冲、粘冲、粉末附着、片重不稳定、片剂硬度过高或过低、裂片等现象,其可压性好。
实施例25-28
制备方法:
(1)预混:将API(即,(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式A)和微晶纤维素、D-甘露醇、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅按重量百分比混合均匀;
(2)制粒:将步骤(2)所得的混合物用纯化水手工进行湿法制粒,过20目筛,在60℃干燥2h,过20目筛整粒;
(3)总混:将步骤(3)所得的颗粒与硬脂酸镁按重量百分比混合均匀;
4)压片:将步骤(4)所得的混合物压片,采用9.5 mm圆冲,控制平均重量差异±3%,压片硬度70N-80N ,得到片重为375mg的片剂。
结果:实施例25-28制剂处方在压片过程中不存在涩冲、粘冲、粉末附着、片重不稳定、片剂硬度过高或过低等现象,其可压性好。
以下实施例29-33采用与实施例25-28相同或类似的制备方法,使用不同的制剂处方,得到片重为375mg的片剂。
实施例29-31
结果:实施例29制剂处方在压片过程中不存在涩冲、粘冲、粉末附着、片重不稳定、片剂硬度过高或过低等现象,其可压性好。
与实施例27-28相比,实施例30-31制剂处方的区别主要在于作为助流剂的胶态二氧化硅和作为润滑剂的硬脂酸镁的含量分别进行了调整,但实施例30-31制剂处方在压片过程中存在粉末附着、涩冲或粘冲现象,其可压性相对较差。
实施例32-33
结果:与实施例25相比,实施例32-33制剂处方的区别主要在于作为填充剂的微晶纤维素与D-甘露醇的重量比分别调整为5.3:1和1:5.3,但实施例32-33制剂处方在压片过程中出现裂片现象,其可压性相对较差。
实施例34
制备方法:
(1)预混1:将API(即,(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮),自制)和微晶纤维素按重量百分比混合均匀;
(2)预混2:向步骤(1)所得的混合物中加入D-甘露醇、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅按重量百分比混合均匀;
(3)制粒:将步骤(2)所得的混合物用纯化水手工进行湿法制粒,过20目筛,在60℃干燥2h,过20目筛整粒;
(4)总混:将步骤(3)所得的颗粒与硬脂酸镁按重量百分比混合均匀;
(5)压片:将步骤(4)所得的混合物压片,采用9.5 mm圆冲,控制平均重量差异±3%,压片硬度70N-80N ,得到片重为347.6mg的片剂。
结果:实施例34的制剂处方在压片过程中不存在涩冲、粘冲、粉末附着、片重不稳定、片剂硬度过高或过低、裂片等现象,其可压性好。
实施例35
制备方法:
(1)将API(即,(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮),自制且与实施例34中的API为同一批次制得)和D-甘露醇、微晶纤维素、羟丙甲纤维素按重量百分比混合均匀;
(2)加入交联羧甲基纤维素钠,与步骤(1)所得混合物混合均匀;
(3)将硬脂酸镁过40目筛,与步骤(2)所得混合物混合混匀;
(4)将步骤(3)所得的混合物压片,采用10mm圆冲,控制平均重量差异±3%,压片硬度50-60N。
为方便儿童服用,本申请发明人同样探索了适合儿童的剂型及用量,具体为实施例36-37。
实施例36
制备方法:
(1)将API(即,(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式A)和甘露醇按重量百分比混合均匀;
(2)加入蔗糖和抗坏血酸,与步骤(1)所得混合物按重量百分比混合均匀;
(3)将步骤(2)所得混合物研磨成细粉;
(4)将步骤(3)所得的细粉过120目筛,装入包材(如小袋),得到散剂或干混悬剂。
实施例37
制备方法:
(1)将API(即,(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式A)和微晶纤维素按重量百分比混合均匀;
(2)加入蔗糖和抗坏血酸,与步骤(1)所得混合物混合均匀;
(3)将步骤(2)所得混合物研磨,过60目筛;
(4)将步骤(3)所得的过筛混合物装入包材(如明胶胶囊),得到胶囊剂。
实施例38
1. 体外溶出实验
1.1 溶出介质为pH1.2+0.2%吐温80
实验方法如下:采用桨法,转速为每分钟75转,900ml溶出介质。分别测定实施例1-4所得产品在溶出介质即纯化水pH1.2+0.2%吐温80中的溶出曲线。分别于5min、10min、15min、30min、45min、60min时取溶出液适量,滤过,取续滤液作为供试品溶液,测定体外溶出度。
具体测定结果如下表所示:
结论:在纯化水pH1.2+0.2%吐温80的溶出介质中,实施例1-4采用结晶形式A的产品溶出速率更快且体外溶出度更高,能够满足溶出要求,适用后续制剂开发。
1.2 溶出介质为纯化水+0.1%CTAB
实验方法如下:采用桨法,转速为每分钟75转,900ml溶出介质。分别测定实施例1、16、17和24所得的药物组合物在溶出介质即纯化水+0.1%CTAB中的溶出曲线。分别于5min、10min、15min、30min、45min、60min时取溶出液适量,滤过,取续滤液作为供试品溶液,测定体外溶出度。
具体测定结果如下表所示:
结论:在纯化水+0.1%CTAB的溶出介质中,实施例5和24制备的药物组合物在30min内可达到80%以上的溶出度,在60min内可达到90%以上的溶出度,即,其溶出速率较快且体外溶出度较高,能够满足溶出要求。与之相比,实施例16制备的药物组合物在60min内的溶出度仍未达到60%;实施例17制备的药物组合物虽然满足溶出要求,但在5min内可达到80%以上的溶出度,在10min内可达到90%以上的溶出度,溶出速率过快。
2. 稳定性实验
2.1 制剂制备过程中化合物与富马酸的结晶形式A的稳定性实验
本研究重点考察在上述制剂实施例中制剂制备过程中化合物与富马酸的结晶形式A的稳定性,通过在制剂制备过程的不同时间点取样来确定。具体地,以制剂实施例中实施例2为例,在制剂制备开始前、制剂制备的步骤(3)之后且在步骤(4)之前、以及制剂制备的步骤(5)之后取样,并用X射线粉末衍射仪PANalytical Empyrean(PANalytical,NL)对样品进行分析(其中2θ扫描角度从3º到45º,扫描步长为0.013º,测试时间为5分8秒;测试样品时光管电压和电流分别为45 kV和40 mA,样品盘为零背景样品盘。)。
结论:在制剂制备开始前的空白辅料、化合物与富马酸的结晶形式A(简称为结晶形式A),在步骤(3)所得的包含化合物与富马酸的结晶形式A的颗粒(简称为结晶形式A制成的制剂中间体)以及所得的包含化合物与富马酸的结晶形式A的片剂(简称为结晶形式A制成的制剂)的X射线粉末衍射图表明,在制剂制备过程中,化合物与富马酸的结晶形式A是稳定的,未发生转晶。这说明各赋形剂组分与化合物与富马酸的结晶形式A在制剂中相容性较好,各赋形剂组分不影响制剂过程中化合物与富马酸的结晶形式A的稳定性。
2.2. 包含化合物与富马酸的结晶形式A的制剂的稳定性实验
将实施例1-4的产品分别采用口服高密度聚乙烯瓶(规格60ml)包装,内加1袋固体药用纸袋装硅胶干燥剂(规格2.0g)包装后进行影响因素试验,考察在光照(总照度不低于1.2×106Lux•hr、近紫外能量不低于200w•hr/m2)、高温(60℃)、高湿(92.5% RH,25℃)条件下放置5天、10天,对产品中各组分含量的影响。
结论:在光照(总照度不低于1.2×106Lux•hr、近紫外能量不低于200w•hr/m2)、高温(60℃)、高湿(92.5% RH,25℃)的影响因素试验条件下,实施例1-4的产品较稳定,其中各组分(包括式(I)化合物与富马酸的结晶形式A)含量基本无变化。这表明实施例1-4的产品中的式(I)化合物与富马酸的结晶形式A未发生转晶,包含式(I)化合物与富马酸的结晶形式A与各赋形剂之间相容性均较好,使实施例1-4的产品在光照、高温、高湿条件下均较稳定。
取代表性的实施例5和24制备的药物组合物分别采用口服高密度聚氯乙烯袋为内包装进行试验,考察在40℃±2℃且RH75%±5%条件下,在稳定性试验箱中进行常规加速实验1个月和3个月,对所测试的药物组合物中有关物质含量的影响。
结果:实施例5和24制备的药物组合物在加速稳定性试验条件下,有关物质均无明显变化,符合质量标准要求,说明本发明的药物组合物是稳定的。
以上所述的具体实施例,对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明,应理解,以上所述仅为本发明的具体实施例,并不用于限制本发明的保护范围,凡在本发明的精神和主旨之内所做的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围。
Claims (32)
1.一种药物组合物,包含(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮与富马酸的结晶形式,以及生理上可接受的/可药用的赋形剂,其中,所述(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮与富马酸的结晶形式使用Cu-Kα辐射,以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括10.94、19.06、23.50、24.66中任意三个,所述生理上可接受的/可药用的赋形剂包括填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂和助流剂;
所述填充剂选自糖醇类填充剂、纤维素类填充剂和淀粉类填充剂中的一种或多种;所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠、玉米淀粉和土豆淀粉中的一种或多种;所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、氢化植物油、山嵛酸甘油酯、硬脂酸和硬脂富马酸钠中的一种或多种;所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素中的一种或多种;和所述助流剂选自胶态二氧化硅和/或滑石粉;
所述填充剂在药物组合物中的重量百分比为30%-70%;
所述崩解剂在药物组合物中的重量百分比为1%-5%;
所述润滑剂在药物组合物中的重量百分比为0.5%-4%;
所述粘合剂在药物组合物中的重量百分比为1%-5%;
所述助流剂在药物组合物中的重量百分比为0.5%-4%;
所述(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮与富马酸的结晶形式在药物组合物中的重量百分比为2-45%。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于:所述糖醇类填充剂选自甘露醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、乳糖醇、山梨醇和木糖醇中的一种或多种;和/或,所述纤维素类填充剂选自微晶纤维素;和/或,所述淀粉类填充剂选自玉米淀粉、土豆淀粉、红薯淀粉和预胶化淀粉中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于:所述糖醇类填充剂选自甘露醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、乳糖醇、山梨醇和木糖醇中的一种或多种;和/或,所述纤维素类填充剂选自粉末状纤维素;和/或,所述淀粉类填充剂选自玉米淀粉、土豆淀粉、红薯淀粉和预胶化淀粉中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于:所述糖醇类填充剂选自甘露醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、乳糖醇、山梨醇和木糖醇中的一种或多种;和/或,所述纤维素类填充剂选自硅化微晶纤维素;和/或,所述淀粉类填充剂选自玉米淀粉、土豆淀粉、红薯淀粉和预胶化淀粉中的一种或多种。
5.根据权利要求2所述的药物组合物,其特征在于:所述的甘露醇为D-甘露醇。
6.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于:所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲淀粉钠中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于:所述润滑剂选自硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯和硬脂富马酸钠中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于:所述粘合剂为羟丙甲纤维素和/或羟丙纤维素。
9.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于:所述填充剂为微晶纤维素与D-甘露醇的混合物;所述粘合剂为羟丙纤维素;所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠;所述助流剂为胶态二氧化硅;所述润滑剂为硬脂酸镁。
10.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于:所述填充剂为微晶纤维素与预胶化淀粉的混合物;所述粘合剂为羟丙纤维素;所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠;所述助流剂为胶态二氧化硅;所述润滑剂为硬脂酸镁。
11.根据权利要求1-10任一项所述的药物组合物,其特征在于:所述填充剂在药物组合物中的重量百分比为30%-65%;所述崩解剂在药物组合物中的重量百分比为1%-5%;所述润滑剂在药物组合物中的重量百分比为0.5%-3%;所述粘合剂在药物组合物中的重量百分比为1%-3%;所述助流剂在药物组合物中的重量百分比为0.5%-3%。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的药物组合物,其特征在于:所述药物组合物为口服制剂,或者,所述药物组合物为单位剂量形式。
13.根据权利要求12所述的药物组合物,其特征在于:所述药物组合物为口服制剂时,所述药物组合物为口服固体制剂或口服液体制剂。
14.根据权利要求13所述的药物组合物,其特征在于:所述口服固体制剂选自片剂、散剂、干混悬剂、颗粒剂和胶囊剂中的一种。
15.根据权利要求13所述的药物组合物,其特征在于:所述口服液体制剂选自溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂和酏剂中的一种。
16.根据权利要求12所述的药物组合物,其特征在于:所述药物组合物为单位剂量形式时,所述药物组合物为单位剂量形式的固体制剂或单位剂量形式的液体制剂。
17.根据权利要求16所述的药物组合物,其特征在于:所述单位剂量形式的固体制剂选自片剂、散剂、干混悬剂、颗粒剂和胶囊剂中的一种。
18.根据权利要求16所述的药物组合物,其特征在于:所述单位剂量形式的液体制剂选自溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂和酏剂中的一种。
19.根据权利要求12所述的药物组合物,其特征在于:所述药物组合物为单位剂量形式时,所述药物组合物选自片剂、散剂、干混悬剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂和糖浆剂中的一种。
20.根据权利要求1-10和13-19中任一项所述的药物组合物,其特征在于:所述药物组合物为单位剂量形式,每单位剂量的所述药物组合物中包含活性成分1-500mg,其中,活性成分为(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮与富马酸的结晶形式。
21.根据权利要求11所述的药物组合物,其特征在于:所述药物组合物为单位剂量形式,每单位剂量的所述药物组合物中包含活性成分1-500mg,其中,活性成分为(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮与富马酸的结晶形式。
22.根据权利要求12所述的药物组合物,其特征在于:所述药物组合物为单位剂量形式,每单位剂量的所述药物组合物中包含活性成分1-500mg,其中,活性成分为(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮与富马酸的结晶形式。
23.根据权利要求20所述的药物组合物,其特征在于:每单位剂量的所述药物组合物中包含活性成分10-300mg。
24.根据权利要求21或22所述的药物组合物,其特征在于:每单位剂量的所述药物组合物中包含活性成分10-300mg。
25.根据权利要求23所述的药物组合物,其特征在于:每单位剂量的所述药物组合物中包含活性成分50-200mg。
26.根据权利要求24所述的药物组合物,其特征在于:每单位剂量的所述药物组合物中包含活性成分50-200mg。
27.一种根据权利要求1-26中任一项所述的药物组合物的制备方法,其特征在于:其包括以下步骤:预混、制粒和/或总混。
28.根据权利要求27所述的制备方法,其特征在于:
其包括以下步骤:
(i) 预混:将(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮与富马酸的结晶形式与生理上可接受的/可药用的赋形剂混合;
(ii) 制粒:将步骤(i)所得的混合物进行制粒,过筛;
(iii) 总混:将步骤(ii)所得的颗粒与除步骤(i)中所述的生理上可接受的/可药用的赋形剂以外的一种或多种其他的生理上可接受的/可药用的赋形剂混合。
29.根据权利要求27或28所述的制备方法,其特征在于:所述的制粒为干法制粒或湿法制粒。
30.权利要求1-26中任一项所述的药物组合物在制备用于在受试者中治疗或预防冠状病毒引起的疾病的药物中的用途,其特征在于:所述受试者为人。
31.权利要求30所述的用途,其特征在于:所述受试者选自:儿童、成年人和老年人中的一种。
32.权利要求30或31所述的用途,其特征在于:所述冠状病毒为新型冠状病毒。
Priority Applications (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202211558827.5A CN115969858A (zh) | 2022-05-27 | 2022-09-15 | 药物组合物及其制备方法和用于治疗冠状病毒引起的疾病的用途 |
US17/964,389 US11655240B1 (en) | 2022-05-10 | 2022-10-12 | Crystal form of compound and fumaric acid, pharmaceutical composition and method for treating coronavirus-induced diseases |
JP2022172288A JP2023166957A (ja) | 2022-05-10 | 2022-10-27 | 化合物及びフマル酸の結晶形態、医薬組成物及びコロナウイルス誘発性疾患の治療方法 |
KR1020220147414A KR102533637B1 (ko) | 2022-05-10 | 2022-11-07 | 화합물과 푸마르산의 결정체, 코로나바이러스 유발 질환의 치료를 위한 약학적 조성물 및 방법 |
US18/126,157 US20230302005A1 (en) | 2022-03-25 | 2023-03-24 | Active pharmaceutical ingredient, preparation method thereof, and pharmaceutical composition including the same |
US18/132,120 US20230365536A1 (en) | 2022-05-10 | 2023-04-07 | Crystal form of compound and fumaric acid, pharmaceutical composition and method for treating coronavirus-induced diseases |
JP2023216988A JP2024056678A (ja) | 2022-05-10 | 2023-12-22 | 化合物及びフマル酸の結晶形態、医薬組成物及びコロナウイルス誘発性疾患の治療方法 |
JP2023216987A JP2024045113A (ja) | 2022-05-10 | 2023-12-22 | 化合物及びフマル酸の結晶形態、医薬組成物及びコロナウイルス誘発性疾患の治療方法 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210593634 | 2022-05-27 | ||
CN2022105936347 | 2022-05-27 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202211558827.5A Division CN115969858A (zh) | 2022-05-27 | 2022-09-15 | 药物组合物及其制备方法和用于治疗冠状病毒引起的疾病的用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115252619A CN115252619A (zh) | 2022-11-01 |
CN115252619B true CN115252619B (zh) | 2022-12-20 |
Family
ID=83755862
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202210860607.1A Pending CN117159556A (zh) | 2022-05-27 | 2022-07-21 | 一种药物组合物及其制备方法和用途 |
CN202210859918.6A Pending CN117159555A (zh) | 2022-05-27 | 2022-07-21 | 药物组合物及其制备方法和用途 |
CN202211558827.5A Pending CN115969858A (zh) | 2022-05-27 | 2022-09-15 | 药物组合物及其制备方法和用于治疗冠状病毒引起的疾病的用途 |
CN202211119888.1A Active CN115252619B (zh) | 2022-03-25 | 2022-09-15 | 药物组合物及其制备方法和用于治疗冠状病毒引起的疾病的用途 |
Family Applications Before (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202210860607.1A Pending CN117159556A (zh) | 2022-05-27 | 2022-07-21 | 一种药物组合物及其制备方法和用途 |
CN202210859918.6A Pending CN117159555A (zh) | 2022-05-27 | 2022-07-21 | 药物组合物及其制备方法和用途 |
CN202211558827.5A Pending CN115969858A (zh) | 2022-05-27 | 2022-09-15 | 药物组合物及其制备方法和用于治疗冠状病毒引起的疾病的用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (4) | CN117159556A (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115626917B (zh) * | 2022-06-22 | 2023-03-07 | 北京远大九和药业有限公司 | 化合物的晶型及其组合物和用途 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113198019A (zh) * | 2021-05-06 | 2021-08-03 | 叶绍朋 | 用于新冠状病毒肺炎感染初期治疗的药物组方 |
WO2022053993A2 (en) * | 2020-09-12 | 2022-03-17 | Mylan Laboratories Limited | Treatments for sars-cov-2 infection (covid-19) |
CN115038696A (zh) * | 2021-04-14 | 2022-09-09 | 盐野义制药株式会社 | 具有病毒增殖抑制作用的三嗪衍生物及含有其的药物组合物 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101214242A (zh) * | 2007-01-05 | 2008-07-09 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 新的药用组合物 |
CN101584696A (zh) * | 2008-05-21 | 2009-11-25 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途 |
CN101596189A (zh) * | 2008-06-05 | 2009-12-09 | 上海艾力斯生物医药有限公司 | 含有咪唑-5-羧酸类衍生物的药用组合物 |
CN106994121B (zh) * | 2016-01-26 | 2021-07-02 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种用于治疗癌症的药物组合物 |
CN113521289A (zh) * | 2020-04-16 | 2021-10-22 | 中国科学院上海药物研究所 | 15种药物有效成分在抗病毒感染中的应用 |
WO2021226561A1 (en) * | 2020-05-07 | 2021-11-11 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Covid-19 therapeutics and methods of treatment |
CN116514734A (zh) * | 2021-11-24 | 2023-08-01 | 盐野义制药株式会社 | 三嗪衍生物的制造方法和含有三嗪衍生物的口服给与的制剂 |
-
2022
- 2022-07-21 CN CN202210860607.1A patent/CN117159556A/zh active Pending
- 2022-07-21 CN CN202210859918.6A patent/CN117159555A/zh active Pending
- 2022-09-15 CN CN202211558827.5A patent/CN115969858A/zh active Pending
- 2022-09-15 CN CN202211119888.1A patent/CN115252619B/zh active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2022053993A2 (en) * | 2020-09-12 | 2022-03-17 | Mylan Laboratories Limited | Treatments for sars-cov-2 infection (covid-19) |
CN115038696A (zh) * | 2021-04-14 | 2022-09-09 | 盐野义制药株式会社 | 具有病毒增殖抑制作用的三嗪衍生物及含有其的药物组合物 |
CN113198019A (zh) * | 2021-05-06 | 2021-08-03 | 叶绍朋 | 用于新冠状病毒肺炎感染初期治疗的药物组方 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
COVID-19, Influenza and RSV: Surveillance-informed prevention and treatment - Meeting report from an isirv-WHO virtual conference;Jennifer L.McKimm-Breschkin等;《Antiviral Research》;20220131;第197卷;第1-18页 * |
Discovery of S-217622, a Noncovalent Oral SARS-CoV-2 3CL Protease Inhibitor Clinical Candidate for Treating COVID-19;Yuto Unoh等;《Journal of Medicinal Chemistry》;20220330;第65卷(第9期);标题,第6503页左栏最后一段,第6507页左栏倒数第2段 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN115969858A (zh) | 2023-04-18 |
CN115252619A (zh) | 2022-11-01 |
CN117159555A (zh) | 2023-12-05 |
CN117159556A (zh) | 2023-12-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI463999B (zh) | 含有6-氟-3-羥基-2-吡羧醯胺之錠劑及粒狀粉末 | |
JP4740740B2 (ja) | 薬物含有粒子および該粒子を含む固形製剤 | |
JPWO2009096559A1 (ja) | イミダフェナシンを有効成分とする口腔内速崩錠の製造方法 | |
CN110114063B (zh) | 鲁拉西酮固体分散体及其制备方法 | |
JP2006206612A (ja) | 固形製剤用組成物 | |
CN115252619B (zh) | 药物组合物及其制备方法和用于治疗冠状病毒引起的疾病的用途 | |
CN113197878A (zh) | 一种对乙酰氨基酚掩味颗粒及其制备方法 | |
WO2006109737A1 (ja) | 苦味が低減されたプランルカスト水和物を含有する製剤 | |
JP3899522B2 (ja) | 苦味が低減されたプランルカスト水和物を含有する製剤 | |
JP2020518611A (ja) | 水溶解度及びバイオアベイラビリティが改善された組成物 | |
US20110060008A1 (en) | Pharmaceutical composition containing acetylcholine esterase inhibitor and method for the preparation thereof | |
JP6112696B1 (ja) | ソリスロマイシンを含む錠剤 | |
JP2008094751A (ja) | プランルカスト水和物含有医薬組成物 | |
CN114948969B (zh) | 包含化合物与富马酸的结晶形式的药物组合物及其制备方法和用途 | |
CN114716417B (zh) | 化合物与富马酸的结晶形式的原料药及其药物组合物和用途 | |
WO2019230937A1 (ja) | 溶出性に優れた経口固形製剤 | |
KR102533637B1 (ko) | 화합물과 푸마르산의 결정체, 코로나바이러스 유발 질환의 치료를 위한 약학적 조성물 및 방법 | |
US20230365536A1 (en) | Crystal form of compound and fumaric acid, pharmaceutical composition and method for treating coronavirus-induced diseases | |
JPWO2019208540A1 (ja) | 安定性に優れた固形製剤 | |
US20230302005A1 (en) | Active pharmaceutical ingredient, preparation method thereof, and pharmaceutical composition including the same | |
JP4742679B2 (ja) | 固形製剤用組成物 | |
JP2019073488A (ja) | アプレピタントを有効成分とする医薬錠剤 | |
JP3934150B1 (ja) | 固形製剤および製剤組成物 | |
JP6853828B2 (ja) | メマンチンまたはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物 | |
JP6600084B2 (ja) | トスフロキサシントシル酸塩、崩壊剤および酸性アミノ酸を含む錠剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |