JP2023166957A - 化合物及びフマル酸の結晶形態、医薬組成物及びコロナウイルス誘発性疾患の治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
[0002]2003年の重症急性呼吸器症候群(SARS)及び2012年の中東呼吸器症候群(MERS)の発生に起因して、コロナウイルスは、ウイルス学分野の研究のホットスポットとなる。コロナウイルス疾患2019(COVID-19)は、SARS-CoV-2(2019-nCoVとしても知られている)によって引き起こされる新規な急性呼吸器感染症であり、2019年12月の発生以来、2億回以上の感染を引き起こし、4百万人を超える死者を出しており、現在は世界的に重大な公衆衛生イベントとなり、全世界の社会と経済に大きな影響を与えている。現在、疫病の過酷な状況に鑑みて、実用的かつ効果的な治療方法が緊急に必要とされる。
[0004]上記課題を解決するために、本発明は、上記課題を解決するための技術的解決策を提供する。
本発明の第1の態様では、式(I)の化合物とフマル酸との結晶形が提供される。すなわち、本発明の第1の態様は、式(I)の化合物とフマル酸とを含む結晶形を提供し、Cu-Kα線を用いて得られる結晶形のX線粉末回折パターンは、10.94°±0.2°2θ、19.06°±0.2°2θ、23.50°±0.2°2θ及び24.66°±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むことを特徴とする。
[0011]本発明の追加の態様および利点は、以下の説明から部分的に説明され、部分的には、以下の説明から明らかになり、または本発明の実施によって学習される。
[0019]本発明の実施形態における技術的解決策について、本発明の実施例における添付図面を参照して、明確かつ完全に説明する。記載された実施形態は、本発明の限定的なものと見なされるべきではなく、創造的な作業がない当業者によって得られた他のすべての実施形態は、本発明の保護範囲内に入る。
本発明において、式(I)の化合物は、以下の構造を有する化合物であり、
即ち、(6E)-6-[(6-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)イミノ]-3-[(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]-1-[(2,4,5-トリフルオロフェニル)メチル]-1,3,5-トリアジン-2,4-ジオンである。
[0036]本発明は、化合物の全ての互変異性形態をカバーする。
[0040]特に規定のない限り、本発明では、式(I)の化合物とフマル酸とからなる結晶形を、「式(I)の化合物とフマル酸の結晶形A」又は「式(I)の化合物とフマル酸の結晶形」とも呼ぶ。なお、本明細書で用いられる「式(I)の化合物及びフマル酸を含む」の表現は、式(I)の化合物及びフマル酸の存在形態を何ら制限するものではない。式(I)の化合物およびフマル酸は、例えば、イオン結合、ファンデルワールス力、またはπ-πスタッキング相互作用などの非共有結合の形態で、または例えば水素結合などの結合力を介して共有結合の形態で結合することができる。
[0041]本発明の第1の態様では、本発明は、以下の実施形態及びこれらの任意の組み合わせを提供する。
活性医薬成分
[0060]本発明の第3の態様では、本発明は、以下の実施形態及び/又はそれらの任意の組み合わせを提供する。
[0090]本発明の一実施形態によれば、医薬組成物中の潤滑剤の重量百分率は、0.5%~5%、さらに0.5%~4%、特に0.5%~3%、さらに特に1%~2%の範囲であり、例えば、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、2%、2.1%、2.2%、2.3%、2.4%、2.5%、2.6%、2.7%、2.8%、2.9%、3%、4%または5%である。本発明の医薬組成物において、潤滑剤の量は、少なすぎるかまたは多すぎるべきではない。潤滑剤の量が少なすぎるもしくは多すぎる(例えば、医薬組成物中のその重量百分率が0.5%未満または4%超)場合、医薬組成物の調製(打錠など)の間に、粉末の付着、スティッキング、またはピッキングの現象が発生し、製薬上の要件を満たさない。
[0103]具体的には、香味剤は、アスコルビン酸、アスパラギン酸、アスパルテーム、スクラロース、サッカリン、D-ソルビトール、ステビア、アセスルファムカリウム、ソウマチン、アドバンテーム、グリシン、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩酸、希塩酸、クエン酸及びその塩、無水クエン酸、L-グルタミン酸及びその塩、コハク酸及びその塩、酢酸、酒石酸及びその塩、炭酸水素ナトリウム、フマル酸及びそれらの塩、リンゴ酸及びその塩、氷酢酸、イノシン酸二ナトリウム、蜂蜜、還元麦芽糖シロップ(マルチトール)、甘草、キシリトール等から選択され;アスコルビン酸が好ましい。
[0107]本発明の一実施形態によれば、医薬組成物は、経口製剤、好ましくは経口固形製剤(例えば、錠剤、粉末、乾燥懸濁液、顆粒、又はカプセル)である。
[0118]本発明の第4の態様において、本発明は、以下の実施形態及び/又はそれらの任意の組み合わせを提供する。
[0121]本発明の一実施形態によれば、被験者は、人間であり、好ましくは子供、大人、または高齢者であり、例えば0~18歳(例えば、0~12歳)の子供、19~59歳の大人、または60歳以上の高齢者である。具体的には、本発明の医薬組成物が顆粒又は乾燥懸濁液である場合、被験者は子供(例えば、0~12歳の子供)であることが好ましく;本発明の医薬組成物が錠剤またはカプセルである場合、被験者は、大人または高齢者、例えば、19~59歳の大人または60歳以上の高齢者、であることが好ましく;本発明の医薬組成物が経口液剤である場合、被験者は、子供(例えば、0~12歳の子供)、高齢者(例えば、60歳以上の高齢者)、または嚥下障害患者であることが好ましい。
[0137]I. 結晶形の製造
[0138]製造例1
[0139](6E)-6-[(6-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)イミノ]-3-[(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]-1-(2,4,5-トリフルオロベンジル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジオンフマル酸の固体形態(15.2mg)を1.0mLのアセトンに加えて懸濁液を形成し、室温で7日間撹拌した後分離し、固体を得た。得られた固体を真空乾燥して結晶形Aを白色固体として得た。
[0141](6E)-6-[(6-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)イミノ]-3-[(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル] -1-(2,4,5-トリフルオロベンジル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジオンフマル酸の固体形態(15.2mg)をテトラヒドロフラン1.0mLに加えて懸濁液を形成し、室温で7日間撹拌した後分離し、固体を得た。得られた固体を真空乾燥して結晶形Aを白色固体として得た。
[0143]1. XRPDパターン判定条件及び回折ピークデータ
[0144]結晶形Aの試料をX線粉末回折装置PANalytical Empyrean(PANaly, NL)で分析した。2θスキャン角度は3度から45度であり、スキャンステップは0.013度であり、テスト時間は5分8秒である。サンプルを試験するための光電管の電圧及び電流は、それぞれ45kV及び40mAであり、サンプルパンはゼロバックグラウンドサンプルパンである。
[0148]式(I)の化合物とフマル酸との結晶形AのDSCスペクトルを以下のようにして得た:
[0149]示差走査熱量計TA Discovery 2500(TA,US)を用いた。1mg~2mgの試料を正確に秤量し、穿孔DSC Tzeroサンプルパンに入れ、炉内で50mL/分の窒素パージ率で10℃/分の速度で最終温度まで加熱した。
[0150]結果:式(I)の化合物とフマル酸との結晶形AのDSCスペクトルは図1に示すように、結晶形Aの融点である、融解吸熱ピークは274℃付近にあることから、結晶形Aの融点が高く、熱力学的安定性が良好であることがわかる。
[0152]式(I)の化合物とフマル酸との結晶形AのTGAスペクトルは以下のようにして得た。
[0153]熱重量分析器TA Discovery 55(TA,US)を用いた。2mg~5mgの試料を平衡開放アルミニウムサンプルパンに入れ、TGAオーブンで自動計量した。サンプルを10℃/分の速度で最終温度まで10℃/分の速度で加熱し、サンプルで60mL/min、バランスで40mL/minで試料を加熱した。
[0154]結果:式(I)の化合物とフマル酸との結晶形AのTGAスペクトルは図1に示すように、結晶形Aを150℃に加熱する過程では基本的には重量減少がなく、240℃より高い温度で分解することから、結晶形Aが無水結晶形態であることを示すか、もしくは溶媒が吸収されていないことを示す。
[0156]DVS Intrinsic(SMS,UK)を用いて動的水蒸気吸着解析を行った。勾配モードを採用した場合、湿度変化は順に50%、95%、0%および50%であり、0%~90%の範囲の各勾配の湿度変化は10%であり、勾配の終点はdm/dt法により求められた。勾配の終点は、dm/dtが0.002%未満であり、10分間維持されたことに応答して決定された。
[0157]結果:DVS結果が図2に示され、0%RHでの重量減少が0.02%であり、80%RHで重量利得が0.06%であり、試料は吸湿性がほとんどない。DVS実験前後の結晶形AのXRPDパターン間の比較は、図3に示すように、結晶形Aが非常に安定であり、結晶変換しにくく、吸湿しにくいことを示している。
[0158]また、本発明者は、影響因子実験や加速安定実験の条件下での結晶形Aの安定性についても調べた結果、以下の通りである:
[0159]式(I)の化合物とフマル酸との結晶形Aは、高温、高湿、光照射の条件下で安定であり、30日以内に安定した外観および純度を維持した。
[0162]III. APIの製造例
[0163](6E)-6-[(6-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)イミノ]-3-[(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル] -1-(2,4,5-トリフルオロベンジル)-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオンフマル酸の固体形態(45g)をアセトン450mLに加えて懸濁液を形成した。以下の表に示す条件によれば、懸濁液を55℃-70℃の範囲の温度に還流下で加熱した後、撹拌しながら20℃-30℃の範囲の温度に冷却した。最後に、懸濁液を分離して固体を得た。得られた固体を真空乾燥して、一連の白色固体、すなわち化合物とフマル酸との結晶形Aを含むAPI1-17(42.8g-43.7g)、を得たが、これらのAPIは以下の表に示す粒径を有する。
[0169]調製例では、以下に説明する方法及びパラメータに従って、調製物1~17が得られた。
[0172](1)API(活性成分、すなわち式(I)の化合物とフマル酸との結晶形Aを含むAPI1、2、3、又は16)を微結晶セルロースと均一に混合した;
[0173](2)ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびコロイダルシリカを、工程(1)で得られた混合物に加えて均一に混合した;
[0174](3)工程(2)で得られた混合物を、純水34.9874gで湿式造粒し、循環させ、40-60メッシュの篩で篩い分け、60℃で2時間乾燥させた;
[0175](4)工程(3)で得られた粒子をステアリン酸マグネシウムと均一に混合した;
[0176](5)工程(4)で得られた混合物を丸パンチ9.5mm、制御平均重量差±3%、錠剤硬度70N-80Nの範囲で打錠し、錠剤当たり375mgの錠剤を得た。
[0179](1)API(活性成分、すなわち式(I)の化合物とフマル酸との結晶形Aを含むAPI4、5、6又は17)を微結晶セルロースと均一に混合した;
[0180](2)アルファ化デンプン、コポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびコロイダルシリカを、工程(1)で得られた混合物に加えて均一に混合した;
[0181](3)工程(2)で得られた混合物を乾式造粒機で造粒し、循環させ、40~60メッシュの篩で篩分けした;
[0182](4)工程(3)で得られた粒子にステアリン酸マグネシウムを混合した;
[0183](5)工程(4)で得られた混合物を丸パンチ9.5mm、制御平均重量差±3%、錠剤硬度70N-80Nの範囲で打錠し、錠剤当たり375mgの錠剤を得た。
[0186](1)API(活性成分、すなわち式(I)の化合物とフマル酸との結晶形Aを含むAPI7、8、および9)をラクトースと均一に混合した;
[0187](2)工程(1)で得られた混合物に微結晶セルロース及びドデシル硫酸ナトリウムを加えて均一に混合した;
[0188](3)工程(2)で得られた混合物を粉砕して微粉末とした;
[0189](4)工程(3)で得られた微粉末を100~120メッシュの篩で篩い分け、包材(小袋等)に充填し、1袋あたり375mgの重量の粉体又は乾燥懸濁液を得た。
[0192](1)API(活性成分、すなわち式(I)の化合物とフマル酸との結晶形Aを含むAPI10、11、および12)をラクトースと均一に混合した;
[0193](2)工程(1)で得られた混合物に微結晶セルロース及びドデシル硫酸ナトリウムを加えて均一に混合した;
[0194](3)工程(2)で得られた混合物を粉砕して微粉末とした;
[0195](4)工程(3)で得られた微粉末を100-120メッシュの篩で篩い分け、包材(小袋等)に充填し、1袋あたり375mgの重量の粉体又は乾燥懸濁液を得た。
[0198](1)API(活性成分、すなわち式(I)の化合物とフマル酸との結晶形Aを含むAPI13、14、および15)をマンニトールで均一に混合した;
[0199](2)工程(1)で得られた混合物に微結晶セルロース及びドデシル硫酸ナトリウムを加えて均一に混合した;
[0200](3)工程(2)で得られた混合物を粉砕して微粉末とした;
[0201](4)工程(3)で得られた微粉末を100~120メッシュの篩で篩い分け、包材(小袋等)に充填し、1袋あたり375mgの重量の粉体又は乾燥懸濁液を得た。
[0203]1. インビトロ溶解実験
[0204]実験方法は、パドル装置法を用い、回転速度を75rpm、溶解媒体900mlを用いた。溶解媒体、すなわち精製水pH1.2+0.2%Tween80、中の本発明の調製物1~6、16、17の溶解曲線をそれぞれ測定した。5分、10分、15分、30分、45分、60分で、適切な量の溶解液を採取し、濾過し、その後の濾液を試験液とし、invitro溶解を判定した。
[0208]本発明の調製物1~6、16、17の打錠処理中に発生したスティッキング、又はピッキング現象を調査することに着目し、錠剤の摩損度を検討した。具体的には、同様の打錠の条件(打錠時の温度、湿度等を含む)の下で、打錠工程中に発生したスティッキング又はピッキング現象が肉眼で観察されたか否かを判定し、それぞれの調製例について、調製例1及び2に従って調製された18個の錠剤を採取し、錠剤摩損度試験機(CS-3摩損度試験機、Tianjin TuoPu Instrument Co.,Ltdから購入)で試験して、摩損度パラメータ(すなわち、パーセント重量減少)を測定し、2020年版中国薬局方(パート4、錠剤摩損度試験方法)(2020 edition of the Chinese Pharmacopoeia (Part Four, Tablet friability test method))にしたがって規定した。
[0211]--は、基本的にはスティッキングや粉体の付着がないことを示す;
[0212]+は、付着した微量の粉体を示し、有意なスティッキングや渋味はない;
[0213]++は打抜面への有意な付着を示す;
[0214]+++は、有意なスティッキング又は渋味を示す。
[0218]VI. 調製例
[0219]上記のように、本発明の発明者らは、結晶形Aを製造したことに基づいて、結晶形Aの製造をスケールアップし、さらに製剤の配合を探索した。
[0222](1)予混合1:API(活性成分、すなわち(6E)-6-[(6-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)イミノ]-3-[(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]-1-(2,4,5-トリフルオロベンジル)-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオンとフマル酸との結晶形A)を微結晶セルロースと均一に重量百分率で混合した;
[0223](2)予混合2:アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイダルシリカを、工程(1)で得られた混合物に重量百分率で添加し、均一に混合した;
[0224](3)造粒:工程(2)で得られた混合物を、造粒率が60メッシュ以上70%になるまで乾式造粒機を用いて造粒した;
[0225](4)混合:工程(3)で得られた粒子にステアリン酸マグネシウムを重量百分率で均一に混合した;
[0226](5)打錠:工程(4)で得られた混合物を、丸パンチ9.5mm、制御平均重量差±3%、錠剤硬度70N~80Nで打錠し、錠剤当たり375mgの錠剤を得た。
[0229](1)予混合1:API(活性成分、すなわち(6E)-6-[(6-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)イミノ]-3-[(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]-1-(2,4,5-トリフルオロベンジル)-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオンとフマル酸との結晶形A)を微結晶セルロースと均一に重量百分率で混合した;
[0230](2)予混合2:アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイダルシリカを、工程(1)で得られた混合物に重量百分率で添加し、均一に混合した;
[0231](3)造粒:工程(2)で得られた混合物を圧縮して大シートに圧縮した後、粉砕し、20メッシュの篩で篩分けした;
[0232](4)混合:工程(3)で得られた粒子にステアリン酸マグネシウムを重量百分率で均一に混合した;
[0233](5)打錠:工程(4)で得られた混合物を、丸パンチ9.5mm、制御平均重量差±3%、錠剤硬度70N~80Nで打錠し、錠剤当たり375mgの錠剤を得た。
[0253]予混合1:API(活性成分、すなわち(6E)-6-[(6-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)イミノ]-3-[(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]-1-(2,4,5-トリフルオロベンジル)-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオンとフマル酸との結晶形A)を微結晶セルロースと均一に重量百分率で混合した;
[0254](2)予混合2:D-マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイダルシリカを、工程(1)で得られた混合物に重量百分率で添加し、均一に混合した;
[0255](3)造粒:工程(2)で得られた混合物を湿式造粒機で精製水を用いて造粒し、20メッシュの篩で篩い分け、60℃で2時間乾燥した;
[0256](4)混合:工程(3)で得られた粒子にステアリン酸マグネシウムを重量百分率で均一に混合した;
[0257](5)打錠:工程(4)で得られた混合物を、丸パンチ9.5mm、制御平均重量差±3%、錠剤硬度70N-80Nで打錠し、錠剤当たり375mgの錠剤を得た。
[0261](1)予混合1:API(活性成分、すなわち(6E)-6-[(6-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)イミノ]-3-[(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]-1-(2,4,5-トリフルオロベンジル)-1,3,5-トリアジナン-2,4-ジオンとフマル酸との結晶形A)を微結晶セルロースと均一に重量百分率で混合した;
[0262](2)予混合2:D-マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイダルシリカを、工程(1)で得られた混合物に重量百分率で添加し、均一に混合した;
[0263](3)造粒:工程(2)で得られた混合物を手動により純水で湿式造粒し、20メッシュの篩で篩い分け、60℃で2時間乾燥した;
[0264](4)混合:工程(3)で得られた粒子にステアリン酸マグネシウムを重量百分率で均一に混合した;
[0265](5)打錠:工程(4)で得られた混合物を、9.5mm丸パンチ、制御平均重量差±3%、錠剤硬度70N-80Nで打錠し、錠剤当たり375mgの錠剤を得た。
[0277](1)API(活性成分、すなわち(6E)-6-[(6-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)イミノ]-3-[(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル] -1-[(2,4,5-トリフルオロフェニル)メチル]-1,3,5-トリアジン-2,4-ジオンとフマル酸との結晶形A)とマンニトールを均一に重量百分率で混合した;
[0278](2)蔗糖及びアスコルビン酸を、工程(1)で得られた混合物に重量百分率で添加し、均一に混合した;
[0279](3)工程(2)で得られた混合物を粉砕して微粉末とした;
[0280](4)工程(3)で得られた微粉末を120メッシュの篩で篩い分け、包装材(小袋等)に充填して粉体又は乾燥懸濁液を得た。
[0283](1)API(活性成分、すなわち(6E)-6-[(6-クロロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)イミノ]-3-[(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル] -1-[(2,4,5-トリフルオロフェニル)メチル]-1,3,5-トリアジン-2,4-ジオンとフマル酸との結晶形A)と微結晶セルロースとを均一に重量百分率で混合する;
[0284](2)蔗糖及びアスコルビン酸を、工程(1)で得られた混合物に重量百分率で添加し、均一に混合した;
[0285](3)工程(2)で得られた混合物を粉砕し、60メッシュの篩で篩分けした
[0286](4)工程(3)で得られたアンダーサイズの混合物を包材(ゼラチンカプセル等)に充填してカプセルを得た。
[0288]1. インビトロ溶解実験
[0289]パドル装置法により、回転速度75rpm、溶解媒体900mlで実験を行った。溶解媒体、すなわち精製水+0.1%CTAB、中の実施例VI-1、VI-12、VI-13、及びVI-20で得られた医薬組成物の溶解曲線、をそれぞれ測定した。5分、10分、15分、30分、45分、60分で、適切な量の溶解液を採取し、濾過し、その後の濾液を試験液として使用してインビトロ溶解を判定した。
[0293]代表的な実施例VI-1及びVI-20によって調製された医薬組成物を選択し、試験のための内側包装として経口高密度ポリ塩化ビニルバッグを使用して包装した。40℃、±2℃、75%±5%RHの条件下で1ヶ月、3ヶ月の安定性試験室でルーチン加速実験を行い、試験された医薬組成物中の関与物質の含有量への影響を調査した。
Claims (21)
- 式(I)の化合物とフマル酸と、を含み、
Cu-Kα線を用いて得られる結晶形のX線粉末回折パターンは、10.94°±0.2°2θ、19.06°±0.2°2θ、23.50°±0.2°2θ及び24.66°±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むことを特徴とする結晶形。 - 前記X線粉末回折パターンは、10.94°±0.2°2θ、19.06°±0.2°2θ、23.50°±0.2°2θ、24.66°±0.2°2θ、9.5°±0.2°2θ、13.81°±0.2°2θ、18.61°±0.2°2θ、22.59°±0.2°2θ、23.8°±0.2°2θ、7.81°±0.2°2θ、10.14°±0.2°2θ、11.50°±0.2°2θ、11.93°±0.2°2θ、12.31°±0.2°2θ、14.73°±0.2°2θ、20.87°±0.2°2θ、21.49°±0.2°2θ、21.97°±0.2°2θ及び25.39°±0.2°2θからなる群から選択される少なくとも9個のピークを含むことを特徴とする請求項1に記載の結晶形。
- 前記X線粉末回折パターンは、10.94°±0.2°2θ、19.06°±0.2°2θ、23.50°±0.2°2θ、24.66°±0.2°2θ、9.5°±0.2°2θ、13.81°±0.2°2θ、18.61°±0.2°2θ、22.59°±0.2°2θ及び23.8°±0.2°2θのピークを含むことを特徴とする請求項1に記載の結晶形。
- 前記結晶形において、前記フマル酸に対する前記式(I)の化合物のモル比が約1:1であることを特徴とする請求項1に記載の結晶形。
- 前記結晶形態は、純度が98%以上であるか、または、前記結晶形態における単一の不純物の最大含有量が0.1%を超えないことを特徴とする請求項1に記載の結晶形。
- 前記結晶形は、前記式(I)の化合物とフマル酸との共結晶、又は前記式(I)の化合物のフマル酸塩を含むことを特徴とする請求項1に記載の結晶形。
- 請求項1に記載の結晶形を含有し、
前記活性医薬成分が、下記の条件の少なくとも1つを満たす:
(1)前記活性医薬成分の粒径D90は、約5μm-約60μmの範囲であり、
(2)前記活性医薬成分の粒径D50が約30μmを超えない、
ことを特徴とする活性医薬成分。 - 活性医薬成分の粒径D90が約10μm以上であることを特徴とする請求項7に記載の活性医薬成分。
- 活性医薬成分の粒径D50が約5μm以上であることを特徴とする請求項7に記載の活性医薬成分。
- 活性成分と、
生理学的又は薬学的に許容される賦形剤と、
を含み
前記活性成分が、請求項1に記載の結晶形であるか、または、前記式(I)の化合物と前記フマル酸との結晶形と非晶質形態との混合物であり、
前記生理学的又は薬学的に許容される賦形剤は、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、結合剤、又は滑沢剤からなる群から選択される1種以上を含む、
ことを特徴とする医薬組成物。 - 前記医薬組成物が、医薬組成物の総重量に基づいて、15重量%-60重量%の活性成分を含むことを特徴とする請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記充填剤は、ラクトース、無水炭酸水素カルシウム、糖アルコール、セルロース、及びデンプンからなる群から選択される1種以上を含み、
前記崩壊剤は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルデンプンナトリウム、トウモロコシデンプン、及び馬鈴薯澱粉からなる群から選択される1種以上を含み、
前記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、水素化植物油、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸、及びフマル酸ステアリルナトリウムからなる群から選択される1種以上を含み、
結合剤は、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される1種以上を含み、
及び/又は、
前記滑沢剤は、コロイダルシリカ及び/又はタルクを含む、
ことを特徴とする請求項10に記載の医薬組成物。 - 前記充填剤は、微結晶セルロースとD-マンニトールとの混合物、または微結晶セルロースとアルファ化デンプンとの混合物であり、
前記結合剤はヒドロキシプロピルセルロースであり、
前記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり、
前記滑沢剤はコロイダルシリカであり、
潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである、
ことを特徴とする請求項10に記載の医薬組成物。 - 前記医薬組成物が、前記医薬組成物の総重量に基づいて、
30重量%~70重量%の充填剤と、
1重量%~5重量%の崩壊剤と、
0.5重量%~4重量%の潤滑剤と、
1重量%~5重量%の結合剤と、
0.5重量%~4重量%の滑沢剤と、を含む
ことを特徴とする請求項10に記載の医薬組成物。 - 前記医薬組成物が、前記医薬組成物の総重量に基づいて、
15~60重量%の活性成分と、
30重量%~70重量%の充填剤と、
1重量%~5重量%の崩壊剤と、
0.5重量%~4重量%の潤滑剤と、
1重量%~5重量%の結合剤と、
0.5重量%~4重量%の滑沢剤と、を含む。
ことを特徴とする請求項10に記載の医薬組成物。 - 前記医薬組成物の総重量に基づいて、
30重量%~70重量%の充填剤と、
1重量%~5重量%の崩壊剤と、
0.5重量%~4重量%の潤滑剤と、
1重量%~5重量%の結合剤と、
0.5重量%~4重量%の滑沢剤と、を含む、
ことを特徴とする請求項13に記載の医薬組成物。 - 前記医薬組成物が、単位用量の形態の経口製剤であり、
前記医薬組成物が、単位用量当たり1mg~500mgの活性成分を含む、
ことを特徴とする請求項10に記載の医薬組成物。 - 前記医薬組成物は、単位用量の経口製剤であり、前記医薬組成物は単位用量当たり50mg~200mgの活性成分を含むか、または、単位用量当たり40mg~170mgの活性成分の遊離塩基形態を含む、
ことを特徴とする請求項17に記載の医薬組成物。 - 前記医薬組成物が錠剤の形態であり、各錠剤が152.4mgの前記活性成分を含むか、または125mgの前記活性成分の遊離塩基形態を含む、
ことを特徴とする請求項18に記載の医薬組成物。 - 請求項10に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、
ことを特徴とするコロナウイルス誘発性疾患を治療する方法。 - 前記コロナウイルスが2019-nCoVである、請求項20に記載の方法。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013544267A (ja) * | 2010-11-30 | 2013-12-12 | ドクトル ファルク ファルマ ゲーエムベーハー | 所定の粒子径を有する純粋な非多形結晶性胆汁酸の最適合成 |
JP2014520778A (ja) * | 2011-07-08 | 2014-08-25 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 医薬組成物、治療のための方法およびその使用 |
WO2022138988A1 (ja) * | 2021-04-14 | 2022-06-30 | 塩野義製薬株式会社 | ウイルス増殖阻害作用を有するトリアジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101214242A (zh) | 2007-01-05 | 2008-07-09 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 新的药用组合物 |
CN101584696A (zh) | 2008-05-21 | 2009-11-25 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途 |
CN101596189A (zh) | 2008-06-05 | 2009-12-09 | 上海艾力斯生物医药有限公司 | 含有咪唑-5-羧酸类衍生物的药用组合物 |
US9718790B2 (en) * | 2010-08-10 | 2017-08-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Triazine derivative and pharmaceutical composition having an analgesic activity comprising the same |
CN106994121B (zh) | 2016-01-26 | 2021-07-02 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种用于治疗癌症的药物组合物 |
WO2021183774A1 (en) | 2020-03-12 | 2021-09-16 | Angion Biomedica Corp. | Treating acute respiratory distress |
CN113521289A (zh) | 2020-04-16 | 2021-10-22 | 中国科学院上海药物研究所 | 15种药物有效成分在抗病毒感染中的应用 |
US20210346409A1 (en) | 2020-05-07 | 2021-11-11 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Covid-19 therapeutics and methods of treatment |
MX2022015207A (es) | 2020-06-10 | 2023-02-13 | Aligos Therapeutics Inc | Compuestos antivirales para tratar infecciones por coronavirus, picornavirus, y norovirus. |
KR20210153908A (ko) * | 2020-06-11 | 2021-12-20 | 제이더블유중외제약 주식회사 | 코로나바이러스감염증-19(covid-19) 치료용 조성물 |
KR20210158795A (ko) * | 2020-06-24 | 2021-12-31 | 뉴지랩파마 주식회사 | 나파모스타트 메실레이트를 유효성분으로 포함하는 경구용 약제학적 조성물 |
CA3188794A1 (en) | 2020-08-11 | 2022-02-17 | William FITZSIMMONS | Methods of treating coronavirus infections by co-administering an fkbp ligand and an antiviral agent |
WO2022053993A2 (en) | 2020-09-12 | 2022-03-17 | Mylan Laboratories Limited | Treatments for sars-cov-2 infection (covid-19) |
CN113198019A (zh) | 2021-05-06 | 2021-08-03 | 叶绍朋 | 用于新冠状病毒肺炎感染初期治疗的药物组方 |
CN117069706A (zh) | 2022-05-10 | 2023-11-17 | 北京远大九和药业有限公司 | 一种化合物的结晶形式及其制备方法和用途 |
-
2022
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013544267A (ja) * | 2010-11-30 | 2013-12-12 | ドクトル ファルク ファルマ ゲーエムベーハー | 所定の粒子径を有する純粋な非多形結晶性胆汁酸の最適合成 |
JP2014520778A (ja) * | 2011-07-08 | 2014-08-25 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 医薬組成物、治療のための方法およびその使用 |
WO2022138988A1 (ja) * | 2021-04-14 | 2022-06-30 | 塩野義製薬株式会社 | ウイルス増殖阻害作用を有するトリアジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
YUTO UNOH ET AL.: "Discovery of S-217622, a Noncovalent Oral SARS-CoV-2 3CL Protease Inhibitor Clinical Candidate for T", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 65, JPN6023012343, 30 March 2022 (2022-03-30), pages 6499 - 6512, ISSN: 0005150686 * |
平山令明, 有機化合物結晶作製ハンドブック, JPN6014035600, 2008, pages 17 - 23, ISSN: 0005150687 * |
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