CN116514734A - 三嗪衍生物的制造方法和含有三嗪衍生物的口服给与的制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供具有病毒增殖抑制作用的三嗪衍生物的制造方法和含有三嗪衍生物的口服给与的制剂。

Description

三嗪衍生物的制造方法和含有三嗪衍生物的口服给与的制剂

技术领域

本发明涉及示出冠状病毒3CL蛋白酶抑制活性的新型的化合物、其新型的合成中间体、或它们的盐和它们的制造方法。

本发明涉及含有三嗪衍生物的口服给与的制剂。详细而言，涉及含有示出冠状病毒3CL蛋白酶抑制活性的三嗪衍生物、其制药上可接受的盐或它们的复合体作为有效成分的口服给与的制剂。

背景技术

属于套式病毒目冠状病毒科正冠状病毒亚科的冠状病毒具有约30千碱基的基因组大小，是已知的RNA病毒中最大级别的单链正链RNA病毒。冠状病毒被分类为α冠状病毒属、β冠状病毒属、γ冠状病毒属和δ冠状病毒属的4种，作为对人感染的冠状病毒，已知α冠状病毒属的2种(HCoV-229E、HCoV-NL63)和β冠状病毒属的5种(HCoV-HKU1、HCoV-OC43、SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2)，总计7种。其中，4种(HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、HCoV-OC43)是感冒的病原体，其余3种是引起重症肺炎的重症急性呼吸道综合征(SARS)冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸道综合征(MERS)冠状病毒(MERS-CoV)和新型冠状病毒(SARS-CoV-2)。

在2022年3月14日时点所确认的新型冠状病毒感染症(COVID-19)感染人数为4.5亿人以上，死亡数达到600万人以上(非专利文献1)。作为SARS-CoV-2的主要感染途径，报告了飞沫感染、接触感染和气溶胶感染，SARS-CoV-2确认到与气溶胶一起在空气中持续漂浮3小时左右，维持感染力(非专利文献2)。潜伏期间为2～14天左右，典型而言为发热(87.9％)、干咳(67.7％)、疲倦感(38.1％)、痰(33.4％)等感冒样症状(非专利文献3)。重症例中，引起急性呼吸窘迫综合征、因急性肺损伤、间质性肺炎等而导致的呼吸道衰竭。此外，还报告了肾衰竭、肝衰竭等多器官衰竭。

在日本，根据现有药物的药物重定位，作为抗病毒药的瑞德西韦、作为抗炎症药的地塞米松、作为类风湿性关节炎药的巴瑞替尼被批准作为针对COVID-19的治疗药，在2022年1月，追加批准了作为抗IL-6受体抗体的托珠单抗。此外，于2021年7月，特例批准了作为抗体鸡尾酒疗法的RONAPREVE(Casirivimab/Imdevimab)，于2021年9月，特例批准了Sotrovimab，于2021年12月，特例批准了莫匹拉韦(molnupiravir)。针对关于这些药剂的有效性、安全性，没有得到充分的证据。因此，急迫的是研发针对COVID-19的治疗药。

冠状病毒如果对细胞感染，则合成2个多聚蛋白。在该2个多聚蛋白中，包含制作病毒基因组的复制复合体、2个蛋白酶。蛋白酶为了剪切由病毒合成的多聚蛋白、使各个蛋白质发挥功能而发挥不可缺少的作用。2个蛋白酶之中，几乎承担了多聚蛋白的剪切的是3CL蛋白酶(主蛋白酶)(非专利文献4)。

作为以3CL蛋白酶为靶标的COVID-19治疗药，2021年6月，在ClinicalTrials.gov上公开了由Pfizer公司进行的作为PF-00835231的前药的Lufotrelvir(PF-07304814)的Phase1b试验结束(NCT04535167)。此外，2021年3月，Pfizer公司发表开始针对新型冠状病毒感染症的治疗药PF-07321332的Phase1试验。PF-00835231、Lufotrelvir和PF-07321332的结构式如以下所示，与本发明化合物化学结构不同(非专利文献5、12和13、以及专利文献6和7)。

PF-00835231：

【化1】

【化2】

【化3】

进一步，2021年7月，在ClinicalTrials.gov上公开了开始以具有高危因子的COVID-19患者作为对象的PF-07321332和利托那韦联用的Phase2/3试验(NCT04960202)。此外，2021年11月，在Pfizer公司的主页上，报告了PAXLOVID(TM)(PF-07321332；利托那韦)在成人的高危患者中，与安慰剂相比使入院或死亡的风险减少89％(非专利文献14)。进一步，2021年12月，PAXLOVID(TM)在美国被批准紧急使用许可，2022年2月10日在日本特例批准了PAXLOID(注册商标)包装。

非专利文献5～8中公开了具有3CL蛋白酶抑制活性的化合物，但任一文献中均没有记载或暗示与本发明相关的化合物、制造方法和合成中间体。

专利文献1～4和8～12中公开了具有P2X₃和/或P2X_2/3受体拮抗作用的三嗪衍生物和尿嘧啶衍生物，但任一文献中，均没有针对3CL蛋白酶抑制活性和抗病毒效果进行记载或暗示。此外，也没有记载或暗示本发明所涉及的制造方法和合成中间体。

非专利文献9～11中公开了具有抗肿瘤效果的三嗪衍生物，但任一文献中，均没有针对冠状病毒3CL蛋白酶抑制活性和抗病毒效果进行记载，此外，也没有记载或暗示与本发明相关联的化合物、制造方法和合成中间体。

专利文献5中公开了具有甘丙肽受体调节作用的三嗪衍生物，但任一文献中均没有针对3CL蛋白酶抑制活性和抗病毒效果进行记载或暗示。此外，也没有记载或暗示本发明所涉及的制造方法和合成中间体。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2012/020749号

专利文献2：国际公开第2013/089212号

专利文献3：国际公开第2010/092966号

专利文献4：国际公开第2014/200078号

专利文献5：国际公开第2012/009258号

专利文献6：国际公开第2021/205298号

专利文献7：国际公开第2021/250648号

专利文献8：中国专利申请公开第113620888号说明书

专利文献9：中国专利申请公开第113666914号说明书

专利文献10：中国专利申请公开第113735838号说明书

专利文献11：中国专利申请公开第113773300号说明书

专利文献12：中国专利申请公开第113801097号说明书

非专利文献

非专利文献1：“COVID-19Dashboard by the Center for Systems Science andEngineering at Johns Hopkins University”、[online]、Johns Hopkins University、[2022年3月14日检索]、互联网<URL：https://coronavirus.jhu.edu/map.html>

非专利文献2：The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE(2020年)、382卷、1564～1567页

非专利文献3：“Report of the WHO-China Joint Mission on CoronavirusDisease 2019(COVID-19)”、[online]、2020年2月28日、WHO、[2021年2月8日检索]、互联网<URL：https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/wh邻china-joint-missio正o正covid-19-final-report.pdf>

非专利文献4：Science(2003年)、300卷、1763～1767页

非专利文献5：“A comparative analysis of SARS-CoV-2antiviralscharacterizes 3CLpro inhibitor PF-00835231as a potential new treatment forCOVID-19”、Journal of Virology、2021年4月26日、[2022年2月15日检索]、互联网<URL：https://journals.asm.org/doi/10.1128/JVI.01819-20><doi：10.1128/JVI.01819-20>

非专利文献6：Cell Research(2020年)、30卷、678～692页

非专利文献7：Science(2020年)、368卷、409～412页

非专利文献8：ACS Central Science(2021年)、7卷、3号、467～475页

非专利文献9：Cancer Treatment Reviews(1984年)、11卷、Supplement 1、99～110页

非专利文献10：Contributions to Oncology(1984年)、18卷、221～234页

非专利文献11：Arzneimittel-Forschung(1984年)、11卷、6号、663～668页

非专利文献12：261st Am Chem Soc(ACS)Natl Meet·2021-04-05/2021-04-16·Virtual,N/A·Abst 243

非专利文献13：Science(2021年)、374卷、1586～1593页

非专利文献14："Pfizer's Novel COVID-19Oral Antiviral TreatmentCandidate Reduced Risk OfHospitalization Or Death By 89％In Interim AnalysisOf Phase 2/3EPIC-HR Study"、[online]、2021年11月5日、Pfizer Press Release、[2022年2月15日检索]、互联网＜URL：https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizers-novel-covid-19-oral-antiviral-treatment-candidate＞

非专利文献15：AIMECS 2021(AFMC International Medicinal ChemistrySymposium 2021)、在线研讨会、2021年11月29日-12月2日

非专利文献16：bioRxiv preprint doi：https：//doi.org/10.1101/2022.01.26.477782、“Discovery of S-217622,aNon-Covalent Oral SARS-CoV-2 3CLProtease Inhibitor Clinical Candidate for Treating COVID-19”

非专利文献17：J.Med.Chem.(2022年)、65卷、6499～6512页、“Discovery of S-217622,a Noncovalent Oral SARS-CoV-2 3CL Protease Inhibitor ClinicalCandidate for Treating COVID-19”

发明内容

发明要解决的课题

本发明的目的在于，提供一种示出冠状病毒3CL蛋白酶抑制活性的三嗪衍生物、其制药上可接受的盐或它们的复合体的制造方法。

此外，本发明的目的在于，提供一种含有示出冠状病毒3CL蛋白酶抑制活性的三嗪衍生物、其制药上可接受的盐或它们的复合体作为有效成的口服给与的制剂。

用于解决问题的手段

本发明涉及以下。

(1)式(III)所示的化合物或其盐的制造方法，其特征在于，使式(I)所示的化合物或其盐、和式(II)所示的化合物或其盐在酸存在下反应

【化4】

(式中，R¹为取代或未取代的C1-C4烷基，R²各自独立地为卤素、氰基或甲基，n为1～5的整数)

【化5】

(式中，R³各自独立地为取代或未取代的C1-C4烷基，m为0～5的整数)

【化6】

(2)根据上述(1)所述的制造方法，其中，酸为三氟乙酸。

(3)根据上述(1)或(2)所述的制造方法，其中，式(III)所示的化合物为式(III-1)：

【化7】

(4)式(VI)所示的化合物或其盐或它们的溶剂化物的制造方法，其特征在于，使式(IV)所示的化合物或其盐、与式(V)所示的化合物或其盐在酸存在下反应

【化8】

(式中，R⁴为取代或未取代的芳族杂环式基、或取代或未取代的芳族碳环式基，p为0或1，其他标记为与上述(1)相同含义)

【化9】

(式中，R⁵各自独立地为卤素、或取代或未取代的烷基，q为0～5的整数)

【化10】

(式中的标记为与上述相同含义)。

(5)根据上述(4)所述的制造方法，其中，酸为乙酸。

(6)根据上述(4)或(5)所述的制造方法，其中，式(VI)所示的化合物为式(VII)：

【化11】

(7)式(VII)所示的化合物、或其盐或它们的溶剂化物的制造方法，其包括：由上述(1)～(3)中任一项所述的制造方法，得到式(III)所示的化合物或其盐的步骤

【化12】

【化13】

(8)式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形的制造方法，其特征在于，将式(VII)所示的化合物或其盐在富马酸、丙酮和水存在下结晶化

【化14】

(9)根据上述(8)所述的制造方法，其特征在于，使通过使用上述(1)～(7)中任一项所述的制造方法得到的式(VII)所示的化合物或其盐结晶化

【化15】

(10)根据上述(8)或(9)所述的制造方法，其中，结晶化温度为40～60℃，结晶化时间为120分钟以上。

(11)式(VIII)：

【化16】

所示的化合物、或其盐。

(12)式(IX)：

【化17】

所示的化合物、或其盐。

(13)式(X)：

【化18】

所示的化合物、或其盐。

(14)式(XI)：

【化19】

所示的化合物、或其盐。

(15)式(VII)：

【化20】

所示的化合物的甲苯化物。

(16)式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形，其实质上不含式(VII)所示的化合物的游离体

【化21】

(17)以下的式：

【化22】

所示的化合物的甲磺酸盐。

(18)以下的式：

【化23】

所示的化合物的甲磺酸盐。

(19)以下的式：

【化24】

所示的化合物、或其盐。

(20)以下的式：

【化25】

所示的化合物、或其盐。

(21)根据上述项目(20)所述的盐，其为以下的式：

【化26】

所示的化合物的1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯盐。

(22)口服给与的制剂(药物组合物)，其含有式(VII)：

【化27】

所示的化合物、其制药上可接受的盐或它们的复合体作为有效成分。

(23)根据上述(22)所述的制剂(药物组合物)，其中，有效成分为式(VII)所示的化合物的复合体，该复合体为包含富马酸的复合体。

(24)根据上述(23)所述的制剂(药物组合物)，其中，该复合体是式(VII)所示的化合物和富马酸为1:1的摩尔比的共晶体。

(25)根据上述(22)～(24)中任一项所述的制剂(药物组合物)，其中，在制剂中含有高分子。

(26)根据上述(25)所述的制剂(药物组合物)，其中，高分子为选自纤维素系高分子、丙烯酸系高分子、乙烯基系高分子中的1种以上。

(27)根据上述(22)～(26)中任一项所述的制剂(药物组合物)，其中，有效成分为通过上述(4)～(10)中任一项所述的方法得到的化合物、其制药上可接受的盐或它们的复合体。

(28)根据上述(22)～(27)中任一项所述的制剂(药物组合物)，其用于治疗和/或预防冠状病毒感染症。

(29)根据上述(28)所述的制剂(药物组合物)，其中，冠状病毒感染症为新型冠状病毒感染症(COVID-19)。

发明效果

通过本发明所涉及的制造方法制造的化合物具有针对冠状病毒3CL蛋白酶的抑制活性，作为冠状病毒感染症的治疗剂和/或预防剂是有用的。

此外，通过本发明所涉及的制造方法制造的化合物作为医药原料是有用的。

进一步，含有通过本发明所涉及的制造方法制造的化合物(I-0005)的富马酸共晶体的药物组合物作为新型冠状病毒感染症(COVID-19)的治疗剂是非常有用的。本发明所涉及的制造方法是能够以高收率制造本发明所涉及的化合物的方法。

本发明所涉及的口服给与的制剂(药物组合物)具有针对冠状病毒3CL蛋白酶的抑制活性，作为冠状病毒感染症的治疗剂和/或预防剂是有用的。

附图说明

图1示出实施例a中的式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形(晶型I)的粉末X射线衍射图案。横轴为2θ(°)，纵轴表示强度(计数)。

图2示出图1的粉末X射线分析图案的峰表格。

图3示出式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形(晶型I)的非对称单元中的结构。

图4示出显示出图1的粉末X射线分析图案的式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形(晶型I)的DSC分析结果。横轴表示温度(℃)，纵轴表示热量(W/g)。

图5示出显示出图1的粉末X射线分析图案的式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形(晶型I)的TG/DTA分析结果。纵轴表示热量(μV)或重量变化(％)，横轴表示温度(℃)。图中的Cel是指摄氏度(℃)。

图6示出显示出图1的粉末X射线分析图案的式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形(晶型I)的DVS分析结果。即使改变湿度，也未观察到实质性的重量变化，该晶体对水分是稳定的。

图7示出实施例1a的步骤4中得到的化合物I-005的HPLC测定结果。式(VII)所示的化合物(化合物I-005)的pa％为约95pa％。

图8示出步骤4'中得到的化合物I-005的HPLC测定结果。式(VII)所示的化合物(化合物I-005)的pa％为约99pa％。

图9示出实施例b中的式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形(晶型I)的粉末X射线衍射图案。横轴为2θ(°)，纵轴表示强度(计数)。

图10示出图9的粉末X射线分析图案的峰表格。

图11示出式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形(晶型I)的非对称单元中的结构图。

图12示出实施例1b的步骤5-1中得到的式(VII)所示的化合物的未干晶体的HPLC的结果。式(VII)所示的化合物的pa％为约99pa％。

图13示出图12中排除了甲苯来源的峰(RT＝约9.8min)的分析结果。式(VII)所示的化合物的pa％为约99.7pa％，各杂质为约0.1pa％以下。

图14示出实施例1b的步骤5-2中得到的式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形(晶型I)的DSC分析结果。

图15示出实施例1b的步骤5-2中得到的式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形(晶型I)的TG/DTA分析结果。至150℃的重量减少为0.28％。

图16示出实施例1b的步骤5-2中得到的式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形(晶型I)的HPLC的结果。

图17示出实施例1b的步骤5-2中得到的式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形(晶型I)的粒度分布。D50为25.35μm，D90为73.56μm。

图18示出实施例1b的步骤5-2中得到的式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形(晶型I)的DVS分析结果。即使改变湿度，也未观察到实质性的重量变化，该晶体对水分是稳定的。

图19示出图18的DVS测定前后的粉末X射线分析图案的比较。DVS测定的前后，晶型不发生变化，是稳定的。

图20示出式(VII)所示的化合物的甲苯化物的粉末X射线衍射图案。横轴为2θ(°)，纵轴表示强度(计数)。

图21示出实施例6的溶出行为。横轴表示时间(分钟)，纵轴表示溶出率(％)。

图22示出实施例6A和6B的制剂中使用的有效成分(式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形晶体)的粒度分布。

图23示出实施例6C和6D的制剂中使用的有效成分(式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形晶体)的粒度分布。

图24示出Phase 2a Part的SARS-CoV-2的病毒滴度的基线起算的变化量。纵轴表示病毒滴度的基线起算的变化量(log₁₀(TCID₅₀/mL))，横轴示出评价时点。

图25示出最初确认到病毒滴度阴性为止的时间。纵轴表示SARS-CoV-2病毒滴度阴性者的比例(单位：％)。横轴示出治疗开始起算的时间(单位：小时)。

图26示出各时点处的COVID-19的12症状总计分数的基线起算的变化量。纵轴表示COVID-19的12症状总计分数的基线起算的变化量。横轴表示评价时点。

具体实施方式

以下，说明本说明书中使用的各术语的含义。各术语只要没有特别说明，在单独使用的情况或与其他术语组合使用的情况下，均以相同含义使用。

“由……组成”这一术语是指仅具有构成要件。

“包含”或“含有”这一术语是指不限于构成要件，不排除未记载的要素。

此外，遍及本说明书的整体，单数形式的表达在没有特别说明的情况下，应当理解为也包括其复数形式的概念。因此，单数形式的冠词(例如英语的情况中“a”、“an”、“the”等)在没有特别说明的情况下，应当理解为也包括其复数形式的概念。

此外，本说明书中使用的术语在没有特别说明的情况下，应当理解以该上述领域中通常使用的含义使用。因此，在没有另外定义的情况下，本说明书中使用的全部专业术语和科学技术术语具有与由本发明所述领域的本领域技术人员所通常理解的相同含义。在矛盾的情况下，本说明书(包括定义)优先。

“卤素”是指包括氟原子、氯原子、溴原子、和碘原子。特别优选为氟原子和氯原子。

“烷基”是指包括碳原子数1～15、优选为碳原子数1～10、更优选为碳原子数1～6、进一步优选为碳原子数1～4的直链或支链状的烃基。例如，可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基、异辛基、正壬基、正癸基等。

作为“烷基”的优选的方式，可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基。作为进一步优选方式，可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基。

“C1-C4烷基”是指包括碳原子数1～4的直链或支链状的烃基。例如，可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。

“芳族碳环式基”是指单环或2环以上的环状芳族烃基。例如，可以举出苯基、萘基、蒽基、菲基等。作为6元芳族碳环式基，可以举出例如苯基。作为10元芳族碳环式基，可以举出例如萘基等。作为14元芳族碳环式基，可以举出例如蒽基、菲基等。

作为“芳族碳环式基”的优选的方式，可以举出苯基。

“芳族碳环”是指由上述“芳族碳环式基”导出的环。

“芳族杂环式基”是指在环内具有1个以上的任意选自O、S和N中的相同或不同的杂原子的单环或2环以上的芳族环式基。

2环以上的芳族杂环式基也包括在单环或2环以上的芳族杂环式基上稠合有上述“芳族碳环式基”中的环得到的基团，该键合位可以在任一环上具有。

作为单环的芳族杂环式基，优选为5～8元、更优选为5元或6元。作为5元芳族杂环式基，可以举出例如吡咯基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基等。作为6元芳族杂环式基，可以举出例如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等。

作为2环的芳族杂环式基，优选为8～10元、更优选为9元或10元。例如，可以举出吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并嘧啶基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡唑并哒嗪基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基等。作为9元芳族杂环式基，可以举出吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、嘌呤基、苯并嘧啶基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基等。作为10元芳族杂环式基，可以举出喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹喔啉基、蝶啶基、吡唑并哒嗪基等。

作为3环以上的芳族杂环式基，优选为13～15元。例如，可以举出咔唑基、吖啶基、氧杂蒽基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、二苯并呋喃基等。

作为“芳族杂环式基”的优选的方式，可以举出三唑基。

“芳族杂环”是指由上述“芳族杂环式基”导出的环。

作为“取代烷基”的取代基，可以举出下述取代基组A。任意的位置的碳原子可以与选自下述取代基组A中的1个以上的基团键合。

取代基组A：卤素、氰基和硝基。

作为“取代C1-C4烷基”的取代基，可以举出下述取代基组B。任意的位置的碳原子可以与选自下述取代基组B中的1个以上的基团键合。

取代基组B：卤素、氰基和硝基。

作为“取代芳族碳环式基”和“取代芳族杂环式基”等“芳族碳环”和“芳族杂环”的环上的取代基，可以举出下述取代基组C。环上的任意的位置的原子可以与选自下述取代基组C中的1个以上的基团键合。

取代基组C：卤素、氰基、硝基和烷基。

式(VI)和式(VII)所示的化合物不限于特定的异构体，包括全部可能的异构体(例如酮-烯醇异构体、亚胺-烯胺异构体、非对映异构体、光学异构体、旋转异构体等)、外消旋体或它们的混合物。

【化28】

例如，式(VII)所示的化合物、化合物I-005包括以下那样的互变异构体。

实质不含式(VII)：

【化30】

所示的化合物的游离体的式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形是指通过粉末X射线衍射测定等测定仪器，未检测到式(VII)所示的化合物的游离体来源的峰(检测限以下)的式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形。

进一步，式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、和式(XI)(以下记作式(VII)等)所示的化合物中的一个以上的氢、碳和/或其他原子可以各自被氢、碳和/或其他原子的同位素替代。作为这样的同位素的例子，各自如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、¹²³I和³⁶Cl那样，包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯。式(VII)等所示的化合物也包括被这样的同位素替代的化合物。被该同位素替代的化合物作为医药品也是有用的，包括式(VII)等所示的化合物的所有放射性标记体。此外，用于制造该“放射性标记体”的“放射性标记化方法”也包括在本发明中，该“放射性标记体”作为药物代谢动力学研究、结合测定中的研究和/或诊断的工具是有用的。

此外，本发明的晶体可以是氘变换体。本发明的晶体可以被同位素(例如³H、¹⁴C、³⁵S、¹²⁵I等)标记。

式(VII)等所示的化合物的放射性标记体可以通过本技术领域中公知的方法制备。例如，式(VII)等所示的氚标记化合物可以通过使用氚的催化剂的脱卤化反应，向式(VII)等所示的特定的化合物中导入氚，由此制备。该方法包括在适当的催化剂、例如Pd/C的存在下，在碱的存在下或不存在下，使式(VII)等所示的化合物被适当卤素取代的前体与氚气反应。用于制备氚标记化合物的其他适当的方法可以参照“Isotopes in thePhysical and Biomedical Sciences,Vol.1,Labeled Compounds(Part A),Chapter 6(1987年)”。¹⁴C-标记化合物可以通过使用具有¹⁴C碳的原料而制备。

本发明的制剂中，可以使用式(VII)等所示的化合物的制药上可接受的盐。作为式(VII)等所示的化合物的制药上可接受的盐，可以举出例如式(VII)等所示的化合物与碱金属(例如锂、钠、钾等)、碱土金属(例如钙、钡等)、镁、过渡金属(例如锌、铁等)、氨、有机碱(例如三甲基胺、三乙基胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉等)和氨基酸と的盐、或无机酸(例如盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、氢溴酸、磷酸、氢碘酸等)、和有机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、丁二酸、扁桃酸、戊二酸、苹果酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟乙酸等)的盐。这些盐可以通过通常进行的方法而形成。

作为式(VII)所示的化合物的制药上可接受的盐，例如由式(VII)所示的化合物和抗衡分子或抗衡离子组成，可以包含任意数量的抗衡分子或抗衡离子。式(VII)所示的化合物的制药上可接受的盐是指通过在化合物与抗衡分子或抗衡原子之间进行质子移动，经由离子键而形成的物质。

本发明的制剂中，可以使用式(VII)所示的化合物或其制药上可接受的盐的复合体。式(VII)所示的化合物或其制药上可接受的盐有时形成溶剂化物(例如水合物等)、共晶体和/或包合化合物，本说明书中将它们记载为“复合体”。

本说明书中使用的“溶剂化物”是指可以例如使式(VII)等所示的化合物与任意数量的溶剂分子(例如水分子等)配位。通过将式(VII)等所示的化合物或其制药上可接受的盐在大气中放置，吸收水分，有时吸附水附着，有时形成水合物。

作为溶剂分子，可以举出例如乙腈、氯苯、氯仿、环己烷、1,2-二氯乙烯、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧杂环己烷、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲酰胺、己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、N-甲基吡咯烷酮、硝基甲烷、吡啶、环丁砜、四氢萘、甲苯、1,1,2-三氯乙烯、二甲苯、乙酸、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸正丁酯、叔丁基甲基醚、异丙苯、二甲基亚砜、乙酸乙酯、二乙基醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯、四氢呋喃、水(即水合物)、乙醇、丙酮、1,1-二乙氧基丙烷、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙基醚、甲基异丙基酮、甲基四氢呋喃、石油醚、三氯乙酸和三氟乙酸、优选为、乙酸、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸正丁酯、叔丁基甲基醚、异丙苯、二甲基亚砜、乙酸乙酯、二乙基醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯、四氢呋喃、水(即水合物)、乙醇、丙酮、1,1-二乙氧基丙烷、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙基醚、甲基异丙基酮、甲基四氢呋喃、石油醚、三氯乙酸和三氟乙酸、更优选为、水(即水合物)、乙醇、丙酮、1,1-二乙氧基丙烷、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙基醚、甲基异丙基酮、甲基四氢呋喃、石油醚、三氯乙酸和三氟乙酸等。

本说明书中使用的“共晶体”是指抗衡分子在同一晶格内规则性排列，可以包含任意数量的抗衡分子。此外，共晶体是指化合物与抗衡分子的分子间相互作用经由氢键、范德华力等、非共价键性且非离子性的化学的相互作用。

例如，作为式(VII)所示的化合物的共晶体，由式(VII)所示的化合物和抗衡分子组成，可以包含任意数量的抗衡分子。优选由式(VII)所示的化合物和富马酸组成，可以包含任意数量的富马酸。进一步优选式(VII)所示的化合物和富马酸为1:1的摩尔比的共晶体。

共晶体在化合物本质上保持无电荷或中性的方面与盐相区分。

共晶体在抗衡分子不在水或溶剂中的方面与水合物或溶剂化物相区分。

本发明的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、和式(XI)所示的化合物或其盐有时形成溶剂化物(例如水合物等)、共晶体和/或多晶型，本发明也包括这样的各种的溶剂化物、共晶体和多晶型。“溶剂化物”可以使式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、和式(XI)所示的化合物与任意数量的溶剂分子(例如水分子等)配位。此外，有时通过将式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、和式(XI)所示的化合物或其盐重结晶，形成多晶型。

本说明书中使用的“晶体”是指所构成的原子、离子、分子等三维规则排列的固体，与不具有这样的规则的内部结构的非晶质固体相区分。本发明的晶体可以为单晶、孪晶、多晶体等。

进一步，“晶体”中，有时存在组成相同同时晶体中的排列不同的“多晶型”，包括这些在内称为“晶态”。

除此之外，式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、和式(XI)所示的化合物也可以变换为这些盐或这些制药上可接受的溶剂化物。本发明的晶体可以是这些盐、水合物、溶剂化物、多晶型中任一者，即使是二种以上的混合物，也意图包括在发明的范围内。

晶态和结晶化度可以通过包括例如粉末X射线衍射测定、拉曼分光法、红外吸收光谱测定法、水分吸脱附测定、差示扫描量热测定、溶解特性在内的多种技术测定。

此外，通过将式(VII)等所示的化合物、其制药上可接受的盐或它们的复合体进行重结晶，有时形成“多晶型”。

本发明制剂中，可以使用这样的各种的盐、复合体(水合物、溶剂化物、共晶体、包合化合物)、多晶型，此外，即使是它们中的二种以上的混合物也可以使用。

(粉末X射线衍射(XRPD))

粉末X射线衍射(XRPD)是用于测定固体的晶态和结晶性的灵敏度最良好的分析法之一。如果对晶体照射X射线，则被晶面反射，彼此相互干涉，示出与结构的周期对应的存在秩序的衍射线。另一方面，针对非晶质固体，通常在其结构中不具有存在秩序的重复周期，因此不引起衍射现象，示出特征性的宽XRPD图案(也被称为光晕图案)。

式(VII)等所示的化合物的晶态可以通过粉末X射线衍射图案和特征性衍射峰识别。式(VII)等所示的化合物的晶态可以通过特征性衍射峰的存在而与其他晶态相区分。

本说明书中使用的特征性衍射峰是由观测的衍射图案选择的峰。特征性衍射峰优选为选自衍射图案中的约10根、更优选为约5根、进一步优选为约3根。

在区分多个晶体的基础上，与峰的强度相比，在该晶体确认而在其他晶体中未确认的峰在鉴定其晶体的基础上，成为优选的特征性峰。只要是这样的特征性峰，即使是一个或二个峰，也能够对该晶体标记特征。将测定得到的图表进行比较，如果这些特征性峰一致，则可以说粉末X射线衍射图案实质上一致。

一般而言，粉末X射线衍射中的衍射角度(2θ)可以在±0.2°的范围内产生误差，因此需要理解为粉末X射线衍射的衍射角度的值也包括±0.2°左右的范围内的数值。因此，本发明中也不仅包括粉末X射线衍射中的峰的衍射角度完全一致的晶体，也包括峰的衍射角度在±0.2°左右的误差内一致的晶体。

以下的表和图中表示的峰的强度一般而言已知可能因多种因子、例如相对于X射线波束的晶体的选择取向的效果、粗大颗粒的影响、所分析的物质的纯度或样品的结晶化度而发生变动。此外，针对峰位置，也可能基于样品高度的变动而发生位移。进一步，如果使用不同波长测定，则按照布拉格公式(nλ＝2dsinθ)得到不同位移，但通过使用这样的另外波长而得到的另外的XRPD图案也包括在本发明的范围内。

(单晶结构分析)

鉴定晶体的方法之一中，可以得到该晶体中的晶体学的参数、进一步原子坐标(表示各原子的空间位置关系的值)和三维结构模型。参照樱井敏雄著“X射线结构分析的指引”裳华房发行(1983年)、Stout&Jensen著X-Ray Structure Determination：A PracticalGuide,MacmillanCo.,New York(1968)等。鉴定本发明那样的复合体、盐、光学异构体、互变异构体、几何异构体的晶体的结构时，单晶结构分析是有用的。

式(VII)等所示的化合物具有冠状病毒3CL蛋白酶抑制活性，因此作为冠状病毒3CL蛋白酶所参与的疾病的治疗和/或预防剂是有用的。本发明中“治疗剂和/或预防剂”这一情况下，也包括症状改善剂。作为冠状病毒3CL蛋白酶所参与的疾病，可以举出病毒感染症，可以优选举出冠状病毒感染症。

作为一个方式，作为冠状病毒，可以举出对人感染的冠状病毒。作为对人感染的冠状病毒，可以举出HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、HCoV-OC43、SARS-CoV、MERS-CoV、和/或SARS-CoV-2。

作为一个方式，作为冠状病毒，可以举出α冠状病毒和/或β冠状病毒、更优选为β冠状病毒、进一步优选为乙型冠状病毒(Sarbecovirus)。

作为一个方式，作为α冠状病毒，可以举出HCoV-229E和HCoV-NL63。可以特别优选举出HCoV-229E。

作为一个方式，作为β冠状病毒，可以举出HCoV-HKU1、HCoV-OC43、SARS-CoV、MERS-CoV、和/或SARS-CoV-2。可以举出优选为HCoV-OC43或SARS-CoV-2、特别优选为SARS-CoV-2。

作为一个方式，作为β冠状病毒，可以举出β冠状病毒A谱系(β-coronaviruslineage A)、β冠状病毒B谱系(β-coronavirus lineage B)、和β冠状病毒C谱系(β-coronavirus lineage C)。可以举出更优选为β冠状病毒A谱系(β-coronavirus lineageA)、和β冠状病毒B谱系(β-coronavirus lineage B)、特别优选为β冠状病毒B谱系(β-coronavirus lineage B)。

作为β冠状病毒A谱系(β-coronavirus lineage A)，可以举出例如HCoV-HKU1和HCoV-OC43、优选为、HCoV-OC43。作为β冠状病毒B谱系(β-coronavirus lineage B)，可以举出例如SARS-CoV和SARS-CoV-2、优选为SARS-CoV-2。作为β冠状病毒C谱系(β-coronaviruslineage B)，可以举出优选为MERS-CoV。

作为一个方式，作为冠状病毒，可以举出HCoV-229E、HCoV-OC43、和/或SARS-CoV-2、特别优选为SARS-CoV-2。

作为冠状病毒感染症，可以举出因HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-OC43、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV、和/或SARS-CoV-2而导致的感染症。可以举出优选为因HCoV-229E、HCoV-OC43、和/或SARS-CoV-2而导致的感染症、特别优选为因SARS-CoV-2而导致的感染症。

作为冠状病毒感染症，可以举出特别优选为新型冠状病毒感染症(COVID-19)。

以下，针对本发明所涉及的制造方法进行说明。

步骤1式(III)所示的化合物的制造方法

【化31】

式中的标记与上述为相同含义。

本步骤是式(III)所示的化合物的制造方法，其特征在于，使式(I)所示的化合物与式(II)所示的化合物在酸存在下反应。

相对于式(I)所示的化合物，式(II)所示的化合物通常可以使用1.0～5.0当量、例如1.0～3.0当量。

作为溶剂，只要是高效率地进行上述步骤的溶剂，则没有特别限制，也可以利用酸作为溶剂。可以举出酸、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷等，可以单独或混合使用。优选地，可以举出酸。

作为酸，可以举出质子酸、路易斯酸，优选地，可以举出三氟乙酸。

相对于式(I)所示的化合物，酸的使用量通常可以使用1.0当量～大过剩、例如5.0当量～大过剩。

反应温度没有特别限制，通常可以在约0℃～约50℃、优选为室温～40℃下进行。

反应时间没有特别限制，为0.1小时～12小时、优选为0.1～5小时。

步骤2式(VI)所示的化合物的制造方法

【化32】

式中的标记与上述为相同含义。

本步骤是式(VI)所示的化合物的制造方法，其特征在于，使式(IV)所示的化合物与式(V)所示的化合物在酸存在下反应。

相对于式(IV)所示的化合物，式(V)所示的化合物通常可以使用1.0～5.0当量、例如1.0～1.5当量。

作为溶剂，只要是高效率地进行上述步骤的溶剂，则没有特别限制，也可以利用酸作为溶剂。可以举出甲苯、叔丁醇、叔戊醇等，可以单独或混合使用。优选地，可以举出甲苯。

作为酸，可以举出乙酸、2,2-二甲基丁酸等。优选地，可以举出乙酸。

相对于式(IV)所示的化合物，酸的使用量通常可以使用1.0当量～10当量、例如3.0当量～10当量。

反应温度没有特别限制，可以通常在室温～约150℃或微波照射下、优选为、50～150℃或微波照射下进行。

反应时间没有特别限制，为0.1小时～12小时、优选为3～10小时。

步骤3式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形的制造方法

本步骤是式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形的制造方法，其特征在于，将式(VII)所示的化合物在富马酸、丙酮和水存在下进行结晶化。

相对于式(VII)所示的化合物，富马酸的使用量通常可以使用1.0当量～3.0当量、例如1.0当量～1.5当量。

结晶化温度没有特别限制，可以通常在40～80℃、优选为40～60℃下进行。

结晶化时间没有特别限制，通常为1小时以上、优选为2小时以上、进一步优选为2～12小时。

只要在丙酮和水存在下即可，优选作为丙酮和水的比例，可以在85:15～50:50下进行。

式(VII)所示的化合物、其制药上可接受的盐或它们的复合体(以下记作式(VII)所示的化合物等)、和通过本发明所涉及的制造方法制造的化合物(式(VII)所示的化合物等)具有冠状病毒3CL蛋白酶抑制活性，因此作为病毒感染症的治疗和/或预防剂是有用的。

进一步，通过本发明所涉及的制造方法制造的化合物具有作为医药的有用性，优选具有下述中任一个或多个优异特征。

a)对CYP酶(例如CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等)的抑制作用弱。

b)示出高生物利用度、适度的清除率等良好的药代动力学。

c)代谢稳定性高。

d)对CYP酶(例如CYP3A4)，在本说明书中记载的测定条件的浓度范围内不示出不可逆的抑制作用。

e)不具有变异原性。

f)心血管系统的风险低。

g)示出高溶解性。

h)蛋白质非结合率(fu值)高。

i)具有高冠状病毒3CL蛋白酶选择性。

j)具有高冠状病毒增殖抑制活性。例如，在添加人血清(HS)或人血清白蛋白(HSA)的情况下，具有高冠状病毒增殖抑制活性。

作为冠状病毒增殖抑制剂，例如后述的CPE抑制效果确认试验(SARS-CoV-2)中，可以举出例如EC₅₀为10μM以下、优选为1μM以下、更优选为100nM以下的方式。

此外，本发明所涉及的化合物的盐·晶体·复合体·共晶体具有作为医药的有用性，优选具有下述中任一个或多个优异特征。

bb)示出高生物利用度、适度的清除率、高AUC、高最高血中浓度等、良好的药代动力学。

gg)示出高溶解性、高化学稳定性、低吸湿性。

含有式(VII)所示的化合物等(例如通过本发明所涉及的制造方法制造的化合物)的药物组合物也可以通过口服的、非口服中任一方法给与。作为非口服给与的方法，可以举出经皮、皮下、静脉内、动脉内、肌肉内、腹腔内、经粘膜、吸入、经鼻、滴眼、滴耳、阴道内给与等。

口服给与的情况下，按照常规方法，制备为内服用固体制剂(例如片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、膜剂等)、内服用液剂(例如混悬剂、乳剂、酏剂、糖浆剂、汽水(Limonade)剂、酒精剂、芳香水剂、浸膏剂、煎剂、酊剂等)等通常使用的任一剂型而给与即可。片剂可以是糖衣片、膜包衣片、腸溶性包衣片、缓释片、锭片、舌下片、口含片、咀嚼片或口腔内崩解片，散剂和颗粒剂可以为干糖浆，胶囊剂可以为软胶囊剂、微胶囊剂或缓释性胶囊剂。

非口服给与的情况下，也可以以注射剂、点滴剂、外用剂(例如滴眼剂、点鼻剂、滴耳剂、气溶胶剂、吸入剂、洗剂、注入剂、涂布剂、含漱剂、灌肠剂、軟膏剂、硬膏剂、冻胶剂、霜剂、贴剂、泥敷剂、外用散剂、栓剂等)等通常使用的任一剂型适合地给与。注射剂可以是O/W、W/O、O/W/O、W/O/W型等乳液。

在式(VII)所示的化合物等(例如通过本发明所涉及的制造方法制造的化合物)的有效量中根据需要混合适合于其剂型的赋形剂、粘结剂、崩解剂、润滑剂等各种医药用添加剂，可以制成药物组合物。进一步，该药物组合物通过适当变更本发明化合物的有效量、剂型和/或各种医药用添加剂，也可以制成儿童用、老人用、重症患者用或手术用的药物组合物。例如，儿童用药物组合物可以对新生儿(出生后未满4周)、乳儿(出生后4周～未满1岁)、幼儿(1岁以上且未满7岁)、小儿(7岁以上且未满15岁)或15岁～18岁的患者给与。例如，老人用药物组合物可以对65岁以上的患者给与。

含有式(VII)所示的化合物等(例如通过本发明所涉及的制造方法制造的化合物)的药物组合物(例如包含式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形的药物组合物)的给与量期望在考虑患者的年龄、体重、疾病的种类、程度、给与途径等的基础上设定，在口服给与的情况下，通常为0.05～200mg/kg/天、优选为0.1～100mg/kg/天的范围内。非口服给与的情况下，根据给与途径而显著不同，通常为0.005～200mg/kg/天、优选为0.01～100mg/kg/天的范围内。将其分为1天1次～多次给与即可。

式(VII)所示的化合物等(例如通过本发明所涉及的制造方法制造的化合物))以增强该化合物的作用或减少该化合物的给与量等为目的，可以与例如其他新型冠状病毒感染症(COVID-19)的治疗药(作为该治疗药，包括获得批准的药剂、和开发中或今后开发的药剂)(以下称为组合使用药剂)组合使用。此时，本发明化合物与组合使用的药剂的给与时期不受限定，可以将它们对给与对象同时给与，也可以隔有时间差给与。进一步，本发明化合物与组合使用药剂可以制成包含各自的活性成分的2种以上的制剂而给与，也可以制成包含这些活性成分的单一的制剂而给与。

组合使用药剂的给与量可以适当选择临床上使用的剂量作为基准。此外，本发明化合物与组合使用药剂的配合比可以根据给与对象、给与途径、对象疾病、症状、组合等而适当选择。例如，给与对象为人的情况下，相对于本发明化合物1重量份，使用0.01～100重量份组合使用药剂即可。

在式(VII)所示的化合物等有效量中根据需要混合适合于其剂型的赋形剂、粘结剂、崩解剂、润滑剂等各种医药用添加剂，可以制成制剂。

本发明制剂为口服给与的制剂即可。口服给与的情况下，按照常规方法，制备为内服用固体制剂(例如片剂、散剂、颗粒剂、干糖浆剂、胶囊剂、丸剂、膜剂等)、内服用液剂(例如混悬剂、乳剂、酏剂、糖浆剂、汽水(Limonade)剂、酒精剂、芳香水剂、浸膏剂、煎剂、酊剂等)等通常使用的任一剂型而给与即可。片剂可以是糖衣片、膜包衣片、腸溶性包衣片、缓释片、锭片、舌下片、口含片、咀嚼片或口腔内崩解片，散剂和颗粒剂可以为干糖浆，胶囊剂可以为软胶囊剂、微胶囊剂或缓释性胶囊剂。优选为口服给与的固体制剂或混悬剂，更优选为口服给与的固体制剂，特别优选为片剂、颗粒剂。

作为片剂的形状，也可以采用任一形状，具体而言，可以制成圆形、椭圆形、球形、棒状型、甜甜圈型的形状的片剂。此外，可以为层叠片、有核片等，优选为制造方法简便的单层片。进一步，也可以标记用于提高识别性的符号、文字等刻印，进一步可以标记分割用的割线。

进一步，本发明制剂通过适当变更式(VII)所示的化合物等有效量、剂型和/或各种医药用添加剂，也可以儿童用、老人用、重症患者用或手术用的制剂。例如，儿童用药物组合物可以对新生儿(出生后未满4周)、乳儿(出生后4周～未满1岁)、幼儿(1岁以上且未满7岁)、小儿(7岁以上且未满15岁)或15岁～18岁的患者给与。例如，老人用制剂可以对65岁以上的患者给与。

本发明制剂(例如包含式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形的制剂)的给与量期望在考虑患者的年龄、体重、疾病的种类、程度、给与途径等的基础上设定，在口服给与的情况下，通常为0.05～200mg/kg/天、优选为0.1～100mg/kg/天的范围内。非口服给与的情况下，根据给与途径而显著不同，通常为0.005～200mg/kg/天、优选为0.01～100mg/kg/天的范围内。将其分为1天1次～多次给与即可。

本发明制剂中含有的式(VII)所示的化合物等重量只要是患者容易服用、能够进行制剂制造的含量，则没有特别限制，为1～450mg、优选为5～350mg、更优选为25～250mg。

具体而言，平均1片、1胶囊或1包含有的式(VII)所示的化合物等重量为25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg或250mg。

该情况下，25mg是指表示22.5mg～27.5mg、优选为23.7mg～26.3mg的范围的范围，50mg是指表示45.0mg～55.0mg、优选为47.5mg～52.5mg的范围，75mg是指表示67.5mg～82.5mg的范围，优选表示71.2mg～78.8mg的范围，100mg是指表示90.0mg～110.0mg、优选为95.0mg～105.0mg的范围，125mg是指表示112.5mg～137.5mg、优选为118.7mg～131.3mg的范围，150mg是指表示135.0mg～165.0mg、优选为142.5mg～157.5mg的范围，175mg是指表示157.5mg～192.5mg、优选为166.2～183.8mg的范围，200mg是指表示180.0mg～220.0mg、优选为190.0mg～210.0mg的范围，225mg是指表示202.5mg～247.5mg、优选为213.7mg～236.3mg的范围，250mg是指表示225.0mg～275.0mg、优选为237.5mg～262.5mg的范围。

式(VII)所示的化合物等以增强该化合物的作用或减少该化合物的给与量等为目的，可以与例如其他新型冠状病毒感染症(COVID-19)的治疗药(作为该治疗药，包括获得批准的药剂、和开发中或今后开发的药剂)(以下称为组合使用药剂)组合使用。此时，式(VII)所示的化合物等与组合使用的药剂的给与时期不受限定，可以将它们对给与对象同时给与，也可以隔有时间差给与。进一步，式(VII)所示的化合物等与组合使用药剂可以制成包含各自的活性成分的2种以上的制剂而给与，也可以制成包含这些活性成分的单一的制剂而给与。

组合使用药剂的给与量可以适当选择临床上使用的剂量作为基准。此外，式(VII)所示的化合物等所示的化合物与组合使用药剂的配合比可以根据给与对象、给与途径、对象疾病、症状、组合等而适当选择。例如，给与对象为人的情况下，相对于式(VII)所示的化合物等所示的化合物1重量份，使用0.01～100重量份组合使用药剂即可。

本发明制剂可以含有高分子，作为高分子，可以使用日本药典、日本药典外医药品标准、医药品添加物标准或食品添加物公定书等中收载的高分子。

含有式(VII)所示的化合物、其制药上可接受的盐或它们的复合体、和高分子的制剂可以提高制剂中的式(VII)所示的化合物的溶解度。

作为高分子，可以举出例如纤维素系高分子、丙烯酸系高分子、乙烯基系高分子、多糖类等。

作为纤维素系高分子，可以举出羟基丙基纤维素(HPC)、羟丙甲基纤维素(羟基丙基甲基纤维素)(HPMC)、羟基乙基纤维素、羟基乙基甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯、羟基丙基甲基纤维素、丁酸酯、甲基纤维素(MC)、甲基羟基乙基纤维素、羧基甲基乙基纤维素、乙基纤维素、结晶纤维素、微晶纤维素、结晶纤维素·羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、粉末纤维素、低取代度羟基丙基纤维素、富马酸·硬脂酸·聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯·羟基丙基甲基纤维素混合物等。

作为丙烯酸系高分子，可以举出氨基烷基丙烯酸酯共聚物E、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯、丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、2-甲基-5-乙烯基吡啶甲基丙烯酸酯·甲基丙烯酸共聚物、干燥甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物等。

作为乙烯基系高分子，可以举出聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯醇·甲基丙烯酸甲酯·丙烯酸共聚物、交聚维酮、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯、和聚乙烯醇共聚物等。

此外，作为多糖类，可以举出普鲁兰多糖等。

优选为纤维素系高分子、丙烯酸系高分子和/或乙烯基系高分子，更优选为纤维素系高分子，进一步优选为羟丙甲基纤维素(羟基丙基甲基纤维素)。

作为另一方式，优选为含有式(VII)所示的化合物、其制药上可接受的盐或它们的复合体作为有效成分、和纤维素系高分子的口服给与的片剂。

本发明制剂中，可以使用选自赋形剂、粘结剂、崩解剂和润滑剂中的1种以上的添加剂。

本发明制剂中，可以使用赋形剂(也有时为填充剂)。作为赋形剂，可以使用日本药典、日本药典外医药品标准、医药品添加物标准或食品添加物公定书等中收载的赋形剂。例如，作为赋形剂，可以举出糖衍生物、淀粉衍生物、纤维素衍生物、无机系赋形剂、β-环糊精、硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、交聚维酮、大豆卵磷脂、黄蓍胶粉末、阿拉伯胶、葡聚糖、普鲁兰多糖等。

作为糖衍生物，有糖类、糖醇，作为糖类，可以举出乳糖、白糖、葡萄糖、果糖、蔗糖等，此外，作为糖醇，可以举出甘露醇、山梨糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、粉末麦芽糖水饴、麦芽糖醇等。

作为淀粉衍生物，可以举出淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉(玉米淀粉)、大米淀粉、部分α-化淀粉、α-化淀粉、有孔淀粉、羧基淀粉钠、羟基丙基淀粉、低取代度羧基甲基淀粉钠等。

作为纤维素衍生物，可以举出结晶纤维素、粉末纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧基甲基乙基纤维素、低取代度羟基丙基纤维素等。

作为无机系赋形剂，可以举出硅酸盐衍生物、磷酸盐、碳酸盐、硫酸盐、氧化镁、氧化钛、乳酸钙、合成水滑石、滑石、高岭土、干燥氢氧化铝、氧化镁、膨润土等。

作为硅酸盐衍生物，可以举出含水二氧化硅、轻质无水硅酸等二氧化硅、偏硅酸铝酸镁、合成硅酸铝、硅酸钙等。

作为磷酸盐，可以举出无水磷酸氢钙、磷酸一氢钙、磷酸氢钙、磷酸氢钠、磷酸二钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钙、磷酸二氢钠等。

作为碳酸盐，可以举出沉降碳酸钙、碳酸钙、碳酸镁等。作为硫酸盐，可以举出硫酸钙等。

这些赋形剂可以以适当的比例混合使用2种以上。

本发明制剂中的赋形剂优选为甘露醇和/或交联羧甲基纤维素钠。

本发明制剂中，可以使用粘结剂，可以使用日本药典、日本药典外医药品标准、医药品添加物标准或食品添加物公定书等中收载的粘结剂。例如，作为粘结剂，可以举出纤维素系粘结剂、淀粉系粘结剂、乙烯基系粘结剂、聚醚、阿拉伯胶、阿拉伯胶粉末、阿拉伯胶末、藻酸、藻酸钠、蔗糖、明胶、糊精、普鲁兰多糖、黄蓍胶、黄蓍胶粉末、黄原胶、果胶、聚丙烯酸钠、琼脂、黄柏粉末、瓜尔胶、轻质无水硅酸、氢化油等。

作为纤维素系粘结剂，可以举出羧基甲基纤维素(羧甲基纤维素、CMC)、羧基甲基纤维素钠(羧甲基纤维素钠)、羟基乙基纤维素(HEC)、羟基丙基纤维素(HPC)、羟基丙基甲基纤维素(羟丙甲基纤维素)(HPMC)、甲基纤维素(MC)、结晶纤维素、微晶纤维素、乙基纤维素、结晶纤维素·羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、粉末纤维素、低取代度羟基丙基纤维素等。

作为淀粉系粘结剂，可以举出淀粉、α化淀粉、部分α化淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、有孔淀粉、玉米淀粉、羟基丙基淀粉、淀粉乙醇酸钠(羧基甲基淀粉钠)等。

作为乙烯基系粘结剂，可以举出聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯基吡咯烷酮(聚维酮)(PVP)、羧基乙烯基聚合物、共聚维酮等。

作为聚醚，可以举出聚乙二醇(聚乙二醇)200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1540、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇20000、丙三醇、聚氧乙烯[105]聚氧丙烯[5]二醇、丙二醇等。

这些粘结剂可以以适当的比例混合使用2种以上。

本发明制剂中的粘结剂优选为羟基丙基纤维素(HPC)。

本发明制剂中，可以使用崩解剂，可以使用日本药典、日本药典外医药品标准、医药品添加物标准或食品添加物公定书等中收载的崩解剂。例如，作为崩解剂，可以举出纤维素系崩解剂、淀粉系崩解剂、乙烯基系崩解剂、偏硅酸铝酸镁等。

作为纤维素系崩解剂，可以举出羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羟基丙基纤维素、低取代度羟基丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)、结晶纤维素、粉末纤维素等。

作为淀粉系崩解剂，可以举出部分α-化淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉、羟基丙基淀粉、羧基甲基淀粉钠、低取代度羧基甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、α化淀粉、淀粉等。

作为乙烯基系崩解剂，可以举出交聚维酮、聚乙烯醇等。

这些崩解剂可以以适当的比例混合使用2种以上。

崩解剂之中，溶胀率非常大的溶胀型崩解剂已知为“超级崩解剂”。作为超级崩解剂，可以举出羧甲基纤维素钙、低取代度羟基丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、淀粉乙醇酸钠等。

这些超级崩解剂可以以适当的比例混合使用2种以上。此外，可以组合崩解剂和超级崩解剂。

本发明制剂中的崩解剂优选为交联羧甲基纤维素钠。

本发明制剂中，可以含有润滑剂，可以使用日本药典、日本药典外医药品标准、医药品添加物标准或食品添加物公定书等中收载的润滑剂。例如，作为润滑剂，可以举出硬脂酸和硬脂酸金属盐、无机系润滑剂、疏水性润滑剂、亲水性润滑剂、富马酸硬脂基酯钠等。

作为硬脂酸和硬脂酸金属盐，可以举出硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸聚乙二醇40等。

作为无机系润滑剂，可以举出滑石、轻质无水硅酸、含水二氧化硅、碳酸镁、沉降碳酸钙、干燥氢氧化铝凝胶、偏硅酸铝酸镁、硅酸镁、合成硅酸铝、氧化镁、硫酸镁等。

作为疏水性润滑剂，可以举出可可脂、巴西棕榈蜡、丙三醇脂肪酸酯、氢化油、白蜂蜡、大豆氢化油、蜂蜡、鲸蜡醇、月桂酸钠等。

作为亲水性润滑剂，可以举出蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇(聚乙二醇)等。

这些润滑剂可以以适当的比例混合使用2种以上。

本发明制剂中的粘结剂优选为硬脂酸镁。

本发明制剂中，可以含有流动化剂，可以使用日本药典、日本药典外医药品标准、医药品添加物标准或食品添加物公定书等中收载的流动化剂。例如，作为流动化剂，可以举出二氧化硅、硬脂酸和其金属盐、结晶纤维素、合成硅酸铝、氧化钛、重质无水硅酸、氢氧化氧化铝镁、磷酸钙、滑石、玉米淀粉、偏硅酸铝酸镁、磷酸氢钙造粒物、硅酸钙、无水磷酸氢钙、合成水滑石等。

作为二氧化硅，可以举出含水二氧化硅、轻质无水硅酸等。作为硬脂酸和其金属盐，可以举出硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。

这些流动化剂可以以适当的比例混合使用2种以上。

本发明制剂中的粘结剂优选为结晶纤维素。

本发明制剂之中，颗粒剂的制造方法没有特别限制，具体而言，为将有效成分、崩解剂、赋形剂等添加剂混合、制造混合粉末后，对该混合粉末造粒的方法；优选为添加水、含有粘结剂的水、溶剂而造粒的湿式造粒法、压缩成型而不使用水的干式造粒法、熔融造粒法。

本发明制剂之中，片剂的制造方法没有特别限制，具体而言，为通过上述方法制造颗粒，进一步，对该颗粒混合崩解剂和润滑剂，将该混合颗粒用压片机压片的压片法。

本发明制剂在制造上述的颗粒剂、片剂后，有时将该颗粒剂、片剂用被覆层被覆。在颗粒剂上形成被覆层时，可以使用流化床造粒包衣机、流化床转动包衣机等。在片剂上形成被覆层时，可以使用锅包衣机、通气式包衣机等。包衣机中，在使颗粒剂、片剂流动的同时，对该颗粒剂、片剂喷雾该包衣液，干燥，形成被覆层。

(实施例)

以下，举出实施例和参考例、以及试验例，进一步详细说明本发明，但本发明不因它们而受到限定。

此外，本说明书中使用的缩写表示以下的含义。

Boc：叔丁氧基羰基

CDI：羰基二咪唑

DBU：1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯

DIEA：N,N-二异丙基乙基胺

DMA：N,N-二甲基乙酰胺

DMF：N,N-二甲基甲酰胺

DMSO：二甲基亚砜

DTT：二硫代苏糖醇

EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺

EDT：1,2-乙烷二硫醇

EDTA：乙二胺四乙酸

FBS：胎牛血清

HOBT：1-羟基苯并三唑

LHMDS：双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂

MEM：伊格尔最小必要培养基

NMP：N-甲基吡咯烷酮

Pd(OAc)₂：乙酸钯

TFA：三氟乙酸

TMSCl：氯三甲基硅烷

Xantphos：4,5'-双(二苯基膦基)-9,9'-二甲基氧杂蒽

mM：mmol/L

μM：μmol/L

nM：nmol/L

(实施例a)

(化合物的鉴定方法)

各实施例中得到的NMR分析以400MHz进行，使用DMSO-d₆、CDCl₃测定。此外，示出NMR数据的情况下，存在未记载所测定的全部峰的情况。

RT表示LC/MS：液相色谱/质谱中的保留时间，在以下的条件下测定。

(测定条件1')

柱：ACQUITY UPLC(注册商标)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)

流速：0.8mL/分钟

UV检测波长：254nm

流动相：[A]为含0.1％甲酸的水溶液，[B]为含0.1％甲酸的乙腈溶液

梯度：以3.5分钟进行5％-100％溶剂[B]的线性梯度后，维持0.5分钟100％溶剂[B]。

(测定条件2')

柱：Shim-pack XR-ODS(2.2μm、i.d.3.0x50mm)(Shimadzu)

流速：1.6mL/分钟

UV检测波长：254nm

流动相：[A]为含0.1％甲酸的水溶液，[B]为含0.1％甲酸的乙腈溶液

梯度：以3分钟进行10％-100％溶剂[B]的线性梯度，维持0.5分钟100％溶剂[B]。

应予说明，说明书中，MS(m/z)这一记载表示通过质谱观测的值。

(HPLC测定条件)

柱：Xselect CSH Fluoro-Phenyl(3.5μm i.d.4.6x150mm)(Waters)

柱温度：40℃附近的恒定温度

UV检测波长：255nm

流动相：[A]为含0.1％甲酸的水溶液，[B]为液相色谱用乙腈

梯度：维持2分钟20％溶剂[B]，以6分钟进行20％-37％溶剂[B]的线性梯度，以10分钟进行37％-50％溶剂[B]的线性梯度，以2分钟进行50％-95％溶剂[B]的线性梯度。

流量：1.0mL/分钟

注入量：10μL

(粉末X射线衍射图案的测定)

按照日本药典的一般试验法中记载的粉末X射线衍射测定法，进行各实施例中得到的晶体的粉末X射线衍射测定。测定条件示于以下。

(装置)

リガク公司制SmartLab

(操作方法)

测定方法：反射法

使用波长：CuKα线

管电流：200mA

管电压：45kV

试样板：铝

X射线的入射角：2.5°

取样宽度：0.02°

检测器：HyPix-3000(二维检测模式)

(差示扫描量热(DSC)的测定)

进行实施例中得到的晶体的DSC的测定。在铝坩埚中称量试样约3mg，压平测定。测定条件示于以下。应予说明，利用差示扫描量热(DSC)的测定可能在±2℃的范围内产生误差。

装置：TA Instrument Q1000/TA Instrument

测定温度范围：0℃-295℃

升温速度：10℃/分钟

氛围：N₂ 50mL/分钟

(TG/DTA数据的测定)

称量实施例中得到的晶体约3mg，填充在铝坩埚中，在开放系统中测定。测定条件如下所述。

装置：日立ハイテクノロジーズTG/DTA STA7200RV

测定温度范围：室温-350℃

升温速度：10℃/分钟

(水分吸脱附等温线测定)

在样品坩埚中称取试样约15～25mg，进行测定。测定条件示于以下。

装置：Surface Measurement Systems Ltd.公司制DVS Adventure

测定点：0％起每5％至95％RH，和95％RH起每5％至0％

温度：25℃

(单晶结构分析的测定和分析方法)

单晶结构分析的测定条件和分析方法示于以下。

(装置)

リガク公司制XtaLAB P200 MM007

(测定条件)

测定温度：25℃

使用波长：CuKα线(λ＝1.5418)

软件：CrysAlisPro 1.171.39.46e(Rigaku Oxford Diffraction,2018)

(数据处理)

软件：CrysAlisPro 1.171.39.46e(Rigaku Oxford Diffraction,2018)

数据进行洛伦兹和偏振校正、吸收校正。

(晶体结构分析)

使用直接法程序ShelXT(Sheldrick,G.M.,2015)进行相位确定，精修使用ShelXL(Sheldrick,G.M.,2015)，实施full-matrix最小二乘法。非氢原子的温度因子均以各向异性进行精修。氢原子使用ShelXL的默认参数通过计算导入，作为riding atom处理。全部氢原子以各向同性参数进行精修。

作图使用PLATON(Spek,1991)/ORTEP(Johnson,1976)。

(实施例1a)

化合物(I-005)的合成

【化33】

步骤1化合物18的合成

将化合物4a(926mg、4.04mmol)、乙腈(7.41mL)、碳酸钾(726mg、5.25mmol)和2,4,5-三氟苯甲基溴(1000mg、4.44mmol)混合。将反应溶液在80℃下进行40分钟搅拌，放置冷却后，用乙酸乙酯稀释。滤除不溶物后，将滤液浓缩，得到化合物18的粗产物(1.51g、4.04mmol、收率：定量)。

LC/MS(ESI)：m/z＝374、RT＝2.54min、LC/MS测定条件1'

步骤2化合物19的合成

将化合物18(1.51g、4.04mmol)和TFA(3.02mL)混合。将反应溶液在室温下进行4小时搅拌，静置过夜。将TFA减压馏去，向残渣添加甲苯，共沸。向残渣添加异丙基醚，悬浮后，滤取，得到化合物19(1.22g、3.84mmol、收率95％)。

LC/MS(ESI)：m/z＝318、RT＝1.68min、LC/MS测定条件1'

步骤3化合物20的合成

将化合物19(200mg、0.63mmol)、DMF(1.8mL)、碳酸钾(261mg、1.89mmol)和3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑盐酸盐(159mg、0.946mmol)混合。将反应溶液在60℃下进行2小时搅拌，添加饱和氯化铵水溶液。将水层用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤浓缩。将残渣用异丙基醚、己烷、乙酸乙酯和氯仿的混合溶剂悬浮，滤取。将残渣、DMF(1.8mL)、碳酸钾(261mg、1.89mmol)和3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑盐酸盐(159mg、0.946mmol)混合。将反应溶液在60℃下进行6小时搅拌，添加饱和氯化铵水溶液。将水层用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤浓缩。将残渣用异丙基醚、己烷、乙酸乙酯和氯仿的混合溶剂悬浮，滤取，得到化合物20(116mg、0.281mmol、收率45％)。

LC/MS(ESI)：m/z＝413、RT＝1.84min、LC/MS测定条件1'

步骤4化合物(I-005)的合成

将化合物20(115mg、0.279mmol)、THF(2.30mL)和6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(60.8mg、0.335mmol)混合。向反应溶液中，在0℃下滴加LHMDS(558μL、0.558mmol)。将反应溶液在0℃下进行2.5小时、室温下进行40分钟搅拌，添加饱和氯化铵水溶液。用氯仿萃取，浓缩有机层。将残渣用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化，得到化合物(I-005)(61.8mg、0.116mmol、收率42％)。所得化合物I-005的HPLC测定结果示于图7。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.96(s,1H),7.82(d,J＝2.5Hz,2H),7.48(br s,1H),7.45-7.37(m,1H),7.08(s,1H),6.97-6.88(m,1H),5.35(s,2H),5.17(s,2H),4.21(s,3H),3.89(s,3H).

LC/MS(ESI)：m/z＝532、RT＝1.70min、LC/MS测定条件1'

(实施例2a)

向化合物(I-005)1170mg中添加富马酸278mg(1.1eq)和乙酸乙酯5.85mL，在室温下进行45分钟搅拌。滤取固体，干燥，由此得到式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形晶体(1369.4mg、94.6％)。

式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形的单晶结构分析的结果示于以下。

R1(I>2.00s(I))为0.0470，由最终的差分傅里叶确认没有电子密度的缺失或误置。

晶体学的数据示于表1。

【表1】

在此，体积是指单位格子体积，Z是指单位晶格中的分子数。

式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形的非对称单元中的结构示于图3。

非对称单元中，式(VII)所示的化合物、富马酸各自存在1分子。未确认到离子性的化学相互作用，确认为1：1的摩尔比的共晶体。

N10-C9的键距离为约1.26，N16-C9的键距离为约1.37。由该键距离，富马酸共晶体I形的式(VII)所示的化合物鉴定为亚氨基结构：

【化34】

此外，示出式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形晶体的粉末X射线衍射的结果。

图1中，示出式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形(晶型I)的粉末X射线衍射图案。图1的粉末X射线衍射图案的峰表格示于图2。

粉末X射线衍射图案中，衍射角度(2θ)：7.8±0.2°、9.5±0.2°、10.1±0.2°、10.9±0.2°、13.8±0.2°、14.7±0.2°、18.6±0.2°、22.6±0.2°、23.5±0.2°和24.6±0.2°处确认到峰。

上述粉末X射线衍射峰中，衍射角度(2θ)：9.5±0.2°、10.9±0.2°、18.6±0.2°、23.5±0.2°和24.6±0.2°的峰作为式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形晶体是特别特征性的。

示出图1的粉末X射线分析图案的式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形晶体的DSC分析结果示于图4。吸热峰的起始温度示出约272℃。

示出图1的粉末X射线分析图案的式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形(晶型I)的TG/DTA分析结果示于图5。

示出图1的粉末X射线分析图案的式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形(晶型I)的DVS分析结果示于图6。

应予说明，式(VII)所示的化合物(I-005)的合成也可以如下进行。

步骤4'

THF(6mL)中，在化合物20(300mg、0.727mmol)、6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺(172mg、0.946mmol)中，在0℃下滴加LHMDS(1M in THF；1.46mL、1.46mmol)。将反应液在0℃下进行2.5小时、室温下进行40分钟搅拌，添加饱和氯化铵水溶液。将水层用EtOAc萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱(CHCl3/MeOH、梯度0-20％ MeOH)纯化。将所得固体从丙酮/H2O中固化，得到化合物I-005(95.3mg、收率25％、茶色固体)。所得化合物I-005的HPLC测定结果示于图8(约99pa％)。

此外，本说明书中使用的缩写表示以下的含义。

BINAP：2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘

CPME：环戊基甲基醚

CbzCl：氯甲酸苯甲酯

DME：二甲基醚

MEK：甲基乙基酮

(实施例b)

(化合物的鉴定方法)

各实施例和参考例中得到的NMR分析以400MHz进行，使用DMSO-d₆、CDCl₃测定。此外，示出NMR数据的情况下，存在未记载所测定的全部峰的情况。

“RT”或“保持时间”是指表示LC/MS：液相色谱/质谱或液相色谱(HPLC)中的保留时间，在以下的条件下测定。

应予说明，MS(m/z)这一记载表示通过质谱观测的值。

(测定条件1)

柱：ACQUITY UPLC(注册商标)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)

流速：0.8mL/分钟

UV检测波长：254nm

流动相：[A]为含0.1％甲酸的水溶液，[B]为含0.1％甲酸的乙腈溶液

梯度：以3.5分钟进行5％-100％溶剂[B]的线性梯度后，维持0.5分钟100％溶剂[B]。

(测定条件2)

柱：ACQUITY UPLC(注册商标)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)

流速：0.8mL/分钟

UV检测波长：254nm

流动相：[A]为含10mM碳酸铵的水溶液，[B]为含0.1％甲酸的乙腈溶液

梯度：以3.5分钟进行5％-100％溶剂[B]的线性梯度后，维持0.5分钟100％溶剂[B]。

(测定条件4)

柱：Xselect CSH C18(3.5μm i.d.4.6x150mm)(Waters)

柱温度：40℃附近的恒定温度

UV检测波长：254nm

流动相：[A]为含0.1％甲酸的水溶液，[B]为液相色谱用乙腈

梯度：以17分钟进行5％-95％溶剂[B]的线性梯度后，维持3分钟95％溶剂[B]。

流量：1.0mL/分钟

注入量：5μL

(测定条件5)

柱：Xselect CSH C18(3.5μm i.d.4.6x150mm)(Waters)

柱温度：40℃附近的恒定温度

UV检测波长：254nm

流动相：[A]为含0.1％甲酸的水溶液，[B]为液相色谱用乙腈

梯度：以17分钟进行5％-95％溶剂[B]的线性梯度后，维持3分钟95％溶剂[B]。

流量：1.0mL/分钟

注入量：10μL

(测定条件7)

柱：Xselect CSH Fluoro-Phenyl(3.5μm i.d.4.6x150mm)(Waters)

柱温度：40℃附近的恒定温度

UV检测波长：255nm

流动相：[A]为含0.1％甲酸的水溶液，[B]为液相色谱用乙腈

梯度：维持6分钟20％溶剂[B]，以21分钟进行20％-42％溶剂[B]的线性梯度，以4分钟进行42％-50％溶剂[B]的线性梯度，最后以3分钟进行50％-95％溶剂[B]的线性梯度。

流量：1.0mL/分钟

注入量：10μL

(测定条件8)

柱：Xselect CSH Fluoro-Phenyl(3.5μm i.d.4.6x150mm)(Waters)

柱温度：40℃附近的恒定温度

UV检测波长：255nm

流动相：[A]为含0.1％甲酸的水溶液，[B]为液相色谱用乙腈

梯度：维持2分钟20％溶剂[B]，以6分钟进行20％-37％溶剂[B]的线性梯度，以10分钟进行37％-50％溶剂[B]的线性梯度，以2分钟进行50％-95％溶剂[B]的线性梯度。

流量：1.0mL/分钟

注入量：10μL

(测定条件9)

柱：YMC Jsphere ODS-H80(4μm i.d.4.6x250mm)

柱温度：40℃附近的恒定温度

UV检测波长：250nm

流动相：[A]为含0.2％三氟乙酸的水溶液，[B]为液相色谱用甲醇

梯度：以6分钟进行10％-70％溶剂[B]的线性梯度后，维持3分钟70％溶剂[B]，其后以3分钟进行70％-90％的线性梯度，其后维持5分钟90％溶剂[B]，其后以1分钟进行90％-95％的线性梯度，其后维持5分钟95％溶剂[B]

流量：1.0mL/分钟

注入量：5μL

(测定条件10)

柱：Xselect CSH C18(3.5μm i.d.4.6x150mm)

柱温度：40℃附近的恒定温度

UV检测波长：254nm

流动相：[A]为含0.1％甲酸的水溶液，[B]为液相色谱用乙腈

梯度：以17分钟进行5％-95％溶剂[B]的线性梯度后，维持3分钟95％溶剂[B]。

流量：1.0mL/分钟

注入量：10μL

(测定条件11)

柱：XBridge C18(3.5μm i.d.4.6x150mm)

柱温度：40℃附近的恒定温度

UV检测波长：210nm

流动相：[A]为含10mM氨的水溶液，[B]为液相色谱用甲醇

梯度：以5分钟维持5％溶剂[B]，以10分钟进行5％-38％溶剂[B]的线性梯度，以5分钟进行38％-95％溶剂[B]的线性梯度。

流量：0.8mL/分钟

注入量：10μL

(测定条件12)

柱：C18柱

柱温度：40℃

UV检测波长：255nm

流动相：[A]为含10mM甲酸氨的水溶液，[B]为液相色谱用甲醇

梯度将流动相B的混合比从9:1缓慢提高至1:9，以28分钟进行测定。

流量：0.3mL/分钟

注入量：4μL

(粉末X射线衍射图案的测定)

按照日本药典的一般试验法中记载的粉末X射线衍射测定法，进行各实施例中得到的晶体的粉末X射线衍射测定。测定条件示于以下。(装置)

リガク公司制MiniFlex600

(操作方法)

检测器：高速一维检测器(D/TecUltra2)

光源的种类：Cu管球

使用波长：CuKα线

管电流：15mA

管电压：40Kv

试样板：无反射试样板

(单晶结构分析的测定和分析方法)

单晶结构分析的测定条件和分析方法示于以下。

(装置)

リガク公司制XtaLAB P200 MM007

(测定条件)

测定温度：25℃

使用波长：CuKα线(λ＝1.5418)

软件：CrysAlisPro 1.171.39.46e(Rigaku Oxford Diffraction,2018)

(数据处理)

软件：CrysAlisPro 1.171.39.46e(Rigaku Oxford Diffraction,2018)

数据进行洛伦兹和偏振校正、吸收校正。

(晶体结构分析)

使用直接法程序ShelXT(Sheldrick,G.M.,2015)进行相位确定，精修使用ShelXL(Sheldrick,G.M.,2015)，实施full-matrix最小二乘法。非氢原子的温度因子均以各向异性进行精修。氢原子使用ShelXL的默认参数通过计算导入，作为riding atom处理。全部氢原子以各向同性参数进行精修。

作图使用PLATON(Spek,1991)/ORTEP(Johnson,1976)。

(差示扫描量热(DSC)的测定)

进行实施例中得到的晶体的DSC的测定。在SUS制坩埚中称量试样约2mg，压平测定。测定条件示于以下。应予说明，利用差示扫描量热(DSC)的测定可能在±2℃的范围内产生误差。

装置：DSC 3+

测定温度范围：30℃-300℃

升温速度：10℃/分钟

氛围：N2 40mL/分钟

(TG/DTA数据的测定)

称量实施例中得到的晶体约3mg，填充在铝坩埚中，在开放系统中测定。测定条件如下所述。

装置：日立ハイテクサイエンスTG/DTA7200

测定温度范围：30-350℃

升温速度：10℃/分钟

(水分吸脱附等温线测定)

在样品坩埚中称取试样约15～25mg，进行测定。测定条件示于以下。

装置：Surface Measurement Systems Ltd.公司制DVS Adventure

测定点：0％起每5％至95％RH，和95％RH起每5％至0％

温度：25℃

应予说明，DVS测定的前后的粉末X射线分析图案的比较通过以下的方法测定。

(装置)

リガク公司制SmartLab

(操作方法)

测定方法：反射法

使用波长：CuKα线

管电流：200mA

管电压：45kV

试样板：铝

X射线的入射角：2.5°

取样宽度：0.02°

检测器：HyPix-3000(二维检测模式)

(粒度分布的测定)

测定条件如下所述。

制造商：シンパテック

装置：激光衍射式HELOS&RODOS粒度分布测定装置

范围：R4

分散压力：3bar

触发条件：截止2s测定浓度≤1％或10s实际时间

(实施例1b)

式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形的合成

【化35】

步骤1：化合物3的合成

将化合物1(35.0kg、238.8mol、盐酸盐)、N,N-二甲基乙酰胺(273L)、1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一碳烯(87.2kg、573.1mol)和化合物2(26.0kg、262.7mol)混合，在25℃下进行10分钟搅拌。在反应溶液中缓和N,N'-羰基二咪唑(50.3kg、310.4mol)、N,N-二甲基乙酰胺(7L)，在50℃下进行90分钟搅拌。在反应溶液中添加甲醇(18.4kg、573.1mol)，冷却至25℃，用10％硫酸将pH调整至2.5。将浆料冷却至5℃，滤取固体，用20％甲醇水洗涤后，干燥，由此得到化合物3(38.12kg、162.0mol、收率：67.9％)。

HPLC(UV＝254nm)：RT＝8.9min、HPLC测定条件4

步骤2：化合物5的合成

将化合物3(34.5kg、146.7mol)、乙腈(345L)、二异丙基乙基胺(26.5kg、205.4mol)和化合物4(39.6kg、176.0mol)混合，在60℃下进行300分钟搅拌。将反应溶液冷却至25℃，添加水(172.5L)。将浆料冷却至0℃，滤取固体，用66％乙腈水洗涤后，干燥，由此得到化合物5(46.10kg、121.5mol、收率：82.9％)。

HPLC(UV＝254nm)：RT＝14.7min、HPLC测定条件4

步骤3：化合物7的合成

将化合物5(29.0kg、76.4mol)、三氟乙酸(72.5L)、化合物6(16.5kg、152.9mol)混合，在35℃下进行180分钟搅拌。将反应溶液冷却，添加乙酸乙酯(348L)，用38％磷酸三钾水溶液、2.3％食盐水、水洗涤。将乙酸乙酯溶液浓缩至203L，添加庚烷(261L)。将浆料冷却至0℃，滤取固体，用乙酸乙酯和庚烷的混合溶剂洗涤后，干燥，由此得到化合物7(23.60kg、65.0mol、收率：85.0％)。

HPLC(UV＝254nm)：RT＝12.5min、HPLC测定条件5

步骤4：化合物9的合成

将化合物7(23.3kg、64.1mol)、化合物8(14.0kg、83.4mol、盐酸盐)、碘化钾(6.4kg、38.5mol)、碳酸铯(31.3kg、96.2mol)和N,N-二甲基乙酰胺(139.8L)混合，在40℃下进行360分钟搅拌。将反应溶液冷却至25℃，添加乙酸(34.6kg、577.2mol)。滤取不溶物，在滤液中添加乙腈(93.2L)、水(326.2L)。将浆料冷却至0℃，滤取固体，用20％乙腈水溶液洗涤后，干燥，由此得到化合物9(20.35kg、44.4mol、收率：69.2％)。

HPLC(UV＝255nm)：RT＝25.1min、HPLC测定条件7

针对步骤1～4，进行2次同样的操作。

步骤5-1：式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形的合成

将步骤1～4中得到的化合物9(39.0kg、80.7mol)、化合物10(16.2kg、84.8mol)、乙酸(30.7kg、484.3mol)和甲苯(234L)混合，在100℃下进行360分钟搅拌。添加甲苯(390L)，将所得浆料冷却至25℃。滤取固体，用丙酮洗涤，得到式(VII)所示的化合物的未干晶体(在此得到的未干晶体通过HPLC测定条件8测定的结果示于图12和图13。RT＝9.8min的峰为甲苯)。

步骤5-2：在所得式(VII)所示的化合物的一半量的未干晶体中添加丙酮(613.5L)和水(109.2L)，在50℃下溶解。将所得溶解液进行活性炭处理，在处理液中添加丙酮(150.2L)和水(5.9L)，浓缩至702L。将浓缩液温度调节至50℃，添加富马酸(4.6kg、72.6mol)、丙酮(150.2L)、水(5.9L)，浓缩至464L。在浓缩液中添加丙酮(78L)，浓缩至265L，添加丙酮(19.5L)。将浆料温度调节至55℃，进行120分钟以上搅拌。将浆料冷却至0℃，滤取固体，用丙酮洗涤后，干燥(在此得到的干燥晶体的DSC、TG/DTA、HPLC、粒度分布、DVS测定的结果示于图14～18。HPLC通过测定条件12测定。图19示出该DVS测定的前后的粉末X射线分析图案的比较)。

同样的操作针对其余一半量也反复进行，由此得到式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形(41.68kg、64.3mol、收率：75.6％)。

HPLC(UV＝255nm)：RT＝12.8min、HPLC测定条件8

(实施例2b)

式(VII)所示的化合物的甲苯化物的合成

步骤1

将化合物9(150mg,0.327mmol)和化合物10(65.4mg,0.360mmol)与甲苯(1.5mL)和乙酸(0.187ml,3.27mmol)混合，在100℃下进行9小时搅拌。冷却至室温后，添加庚烷(1.5mL,10V)并过滤，将所得晶体用庚烷(0.7mL)洗涤3次。进行减压干燥，得到式(VII)所示的化合物的晶体(168mg、收率87％)。所得晶体中，包含0.5至0.6分子当量的甲苯作为溶剂化物，在通常操作范围的减压干燥下，未去除甲苯。确认到获得品质良好的式(VII)所示的化合物的甲苯化物。

1H-NMR(400MHz,CDCl₃)δppm：7.93(s,1H),7.70(d,J＝2.57Hz,2H),7.62(brs,1H),7.35-7,45(m,1H),7.07(m,1H),6.92-6.97(td,J＝9.63,6.42,1H),5.34(s,2H),5.14(s,2H),4.20(s,3H),3.87(s,2H).

7.14-7.27ppm,2.35ppm处，确认到相当于甲苯0.5分子至0.6分子的峰。

参考例1化合物S-4的合成

【化36】

步骤1：化合物S-2的合成

将化合物S-1(5.50kg、29.5mol)、乙腈(21.7kg)和冰醋酸(115.00kg)混合，冷却至5℃。添加17％亚硝酸钠水溶液(13.03kg)，进行1小时搅拌，升温至25℃后，进行1.5小时搅拌。滤取不溶物，用乙腈(21.7kg)、四氢呋喃(49.0kg)洗涤不溶物。在收集的滤液中添加水(460L)。将浆料冷却至0℃，滤取固体，用水洗涤后，干燥，由此得到化合物S-2(3.75kg、19.0mol、收率：64.4％)。

LC/MS(ESI)：m/z＝196(M-H)、RT＝11.8min、LC/MS测定条件4

步骤2：化合物S-3的合成

将化合物S-2(3.25kg、16.4mol)和乙酸乙酯(58.7kg)混合，添加三甲基氧鎓四氟硼酸盐(2.09kg、14.1mol)，在25℃下进行7小时搅拌。在该反应液中，添加乙酸乙酯(29.5kg)、甲醇(10.3kg)的混合液。将该混合液添加至5％碳酸钠水溶液(66.3kg)，分离为有机层与水层。将有机层用5％氯化钠水溶液(65.8kg)洗涤2次，活性炭处理，浓缩至42kg。添加四氢呋喃(87.0kg)，浓缩至23kg，将上述操作反复进行2次，进一步添加四氢呋喃(87.0kg)，浓缩至18.9kg，升温至33℃。在该混合液中添加庚烷(47.0kg)。将浆料冷却至0℃，滤取固体，用四氢呋喃、庚烷的混合液洗涤后，干燥，由此得到化合物S-3(1.68kg、7.9mol,收率：48.2％)。

LC/MS(ESI)：m/z＝212(M+H)、253(M+CH₃CN+H)RT＝12.4min、

LC/MS测定条件4

步骤3：化合物S-4的合成

将化合物S-3(1040g、4.9mol)、10％钯碳(PE型、含水)(523g、0.25mol)和乙酸乙酯(8.99kg)混合，添加肼一水合物(504g、10.1mol)，在35℃下进行3小时搅拌。滤取10％钯碳，用水(1560g)、乙酸乙酯(9.00kg)洗涤10％钯碳。在收集的滤液中添加2mol/L盐酸(750g)，分离为有机层和水层。将所得水层用乙酸乙酯(4.69kg)萃取。将有机层合并，进行活性炭处理，浓缩至11.09kg。在该浓缩液中添加4mol/L氯化氢·乙酸乙酯溶液(1124g)。滤取固体，用乙酸乙酯洗涤后，干燥，由此得到化合物S-4(0.84kg、3.9mol、收率：78.5％)。

LC/MS(ESI)：m/z＝182(M+H)、223(M+CH₃CN+H)RT＝6.6min、

LC/MS测定条件4

氯浓度(离子色谱)：16.74％

参考例2化合物A-3的合成

【化37】

步骤1：化合物A-2的二氯甲烷溶液的合成

将化合物A-1(9.2kg,65.1mol)和四氢呋喃(64L)混合，冷却至0℃，制成浆料。在其中，在内温保持为8℃以下的同时，耗费60分钟滴加氢化双(2-甲氧基)铝钠(Red-AL)/甲苯溶液(65wt％)(26.4kg,84.9mol)和四氢呋喃(28L)混合得到的Red-AL/四氢呋喃溶液。其后，在0℃～5℃下进行30分钟搅拌。对该反应液，耗费30分钟滴加丙酮(4.9kg,84.3mol)，升温至25℃。在另一反应器中，准备酒石酸钾钠·4水合物(46kg,163mol)和四氢呋喃(138L)混合得到的浆料，耗费30分钟滴加先前的Red-AL还原用丙酮淬灭得到的反应液(该过程中内温达到40℃附近)。以2小时在40℃下持续搅拌后，冷却至25℃。添加水(2.5kg)并搅拌后，进行抽滤，将所得滤液减压浓缩至35kg(28L)。将滤液(28L)3等分，针对第一份添加甲苯(2.6kg)，进行减压浓缩，将上述操作反复进行8次后，最终浓缩干固。在浓缩干固的产物中添加二氯甲烷(13.5kg)，制成产物A-2的二氯甲烷溶液。同样的操作针对第二份、第三份也实施，制备由A-2(5.53kg)和二氯甲烷(42.7kg)构成的A-2/二氯甲烷溶液(收率：74.8％)。

1H-NMR(400MHz,CDCl3,30℃)δppm：8.00(s,1H),4.74(s,2H),3.90(s,3H).

步骤2：化合物8的合成

在步骤1中制造的A-2/二氯甲烷溶液(包含5.53kg的A-2(48.8mol)的二氯甲烷溶液49.8kg)中添加二氯甲烷(44L)，温度调整至25℃。耗费30分钟滴加亚硫酰氯(7.8kg,65.5mol)和二氯甲烷(27L)的混合溶液，使用二氯甲烷(8.2L)，进行线洗涤，制成洗液流入后，在室温下进行7小时搅拌。另外，由乙酸钠(36.2kg,436mol)和水道水(143L)制备20％乙酸钠水溶液(179kg)。20％乙酸钠(119kg)滴加至先前的反应液中。滴加结束时点的pH为4.6附近。将该操作中得到的有机层用由氯化钠(5.5kg)和自来水(49L)制备的10％氯化钠水溶液洗涤，针对水层，也用二氯甲烷(55L)萃取。将合并有机层(二氯甲烷溶液)浓缩至33L后，添加乙酸乙酯(27.5L)，浓缩。浓缩至33L后，另外添加乙酸乙酯(47.5L)，在套温度60℃下进行常压浓缩，将生成的无机盐过滤。在滤液中添加盐酸·乙酸乙酯溶液(4mol/L,12.6kg)，进行盐酸盐化，在25℃下进行30分钟搅拌后，冷却至5℃附近。进行30分钟搅拌，晶析熟成后，过滤所得晶析浆料，用冷却的乙酸乙酯(55L)洗涤，减压干燥，得到化合物8(5.25kg)(淡黄色粉末,收率：64.8％)。

1H-NMR(400MHz,DMSO-D6,30℃)δppm：8.54(s,1H),4.70(s,2H),3.86(s,3H).

参考例3化合物10的合成

【化38】

步骤1：化合物B-2的合成

在氮气氛围下，对在0℃～5℃下冷却的98％硫酸(395.7L)，将化合物B-1(79.1kg,499mol)分批添加(内温保持为0℃～5℃)。将硝酸钾(55.5kg)保持为内温0℃～12℃，分15次(隔20分钟以上的间隔)分批投入。在内温0℃～5℃下进行5小时搅拌。在冷却至0℃～5℃的水(791L)中，在保持为内温0℃～5℃的同时，缓慢流入先前的反应液，用98％硫酸(39.6L)进行彻底洗涤后，在内温0℃下进行5小时搅拌。将浆料通过离心分离机过滤，用水(791L)洗涤。将所得粗固体在水(791L)中悬浮，在20℃～30℃下进行30分钟搅拌后，过滤固体，用水(791L)洗涤3次后，减压干燥，得到化合物B-2(99.61kg)。

1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：10.31(s,1H),8.46(d,J＝6.60Hz,1H),7.47(d,J＝9.17Hz,1H).

HPLC(UV＝250nm)：RT＝10.9min、HPLC测定条件9

步骤2：化合物S-2的合成

将乙醇(697L)、水(697L)和肼1水合物(73.5kg,1468mol)混合，加热至45℃。在其中，耗费60分钟滴加化合物B-2(99.6kg,489mol)和乙醇(299L)的混合溶液，进一步以8小时在45℃至50℃下进行9小时搅拌。将内温保持为40℃～50℃的同时，耗费30分钟以上滴加由碳酸氢钾(53.9kg,538mol)和水(1295L)制备的水溶液。冷却至0℃～5℃，进行1小时搅拌后，进行过滤。将水(1335L)和乙醇(657L)混合，使用冷却至0℃～5℃的乙醇水溶液，将先前的固体洗涤。进行减压干燥，得到化合物S-2(83.25kg)(收率：86.9％)。

1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：13.56-13.98(m,1H),8.67(s,1H),8.37(d,J＝0.98Hz,1H),7.92(d,J＝0.61,1H).

HPLC(UV＝250nm)：RT＝10.4min、HPLC测定条件9

步骤3：化合物S-3的合成

将化合物S-2(84kg,430mol)和乙酸乙酯(1596L)混合，在20℃～30℃下进行搅拌。分多次投入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(77.6kg,525mol)，添加乙酸乙酯(84L)，在25℃下进行6小时搅拌。耗费2小时在先前的反应液中滴加甲醇(252L)和乙酸乙酯(420L)的混合溶液，进行过剩的三甲基氧鎓四氟硼酸盐的淬灭。在碳酸钠(84kg)和水(1596L)混合得到的碳酸钠水溶液中，耗费1小时滴加先前的淬灭后的反应液，添加乙酸乙酯(420L)和甲醇(84L)。将通过分液操作得到的有机层用饱和食盐水(1680kg)洗涤2次，对所得有机层进行活性炭过滤处理。其后，将有机层减压浓缩后，流入四氢呋喃(2520L)，进一步进行减压浓缩。再次实施四氢呋喃的追加流入和减压浓缩的操作后，滴加庚烷(2139L)，冷却至-5℃～5℃后，在0℃附近进行1小时搅拌，晶析熟成。过滤晶析浆料，用冷却的四氢呋喃(224L)和庚烷(912L)的混合溶液洗涤。进行减压干燥，得到化合物S-3(65.73kg)(收率：74.1％)。

1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.31(s,1H),8.13(s,1H),7.81(s,1H),4.27(s,3H).

HPLC(UV＝254nm)：RT＝10.3min、HPLC测定条件10

步骤4：化合物10的合成

将化合物S-3(65.7kg,310mol)和乙酸乙酯(657L)混合，在室温下搅拌后，冷却至10℃附近，进行氮气置换。添加5％的铂-碳(57.7kg,53％水分含有)。氢气置换后，将内温调节至25℃附近的同时，进行4小时搅拌。确认原料消失后，进行氮气置换，实施过滤操作，去除铂-碳催化剂。实施分液操作后，浓缩有机层，在乙酸乙酯溶液中滴加庚烷，形成晶析浆料。过滤，用庚烷/乙酸乙酯洗涤后，实施减压干燥，得到化合物10(37.24kg)(收率：66.2％)。

1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：7.70(s,1H),7.64(s,1H),6.89(s,1H),4.15(s,3H).

HPLC(UV＝254nm)：RT＝4.8min、HPLC测定条件10

参考例4化合物9的合成

【化39】

步骤1：化合物C-2的合成

将化合物C-1(10.00g、48.0mmol、甲磺酸盐)、N,N'-羰基二咪唑(8.18g、50.4mmol)、乙腈(60.00mL)、和二异丙基乙基胺(6.83g、52.8mmol)混合，在10℃下进行60分钟搅拌。在反应液中，将化合物1(8.09g、55.2mmol、盐酸盐)、二异丙基乙基胺(7.14g、55.2mmol)混合，在50℃下进行210分钟搅拌。冷却反应液，浓缩至45g。添加2-丙醇(100mL)，浓缩至60g后，添加2-丙醇(100mL)。将浆料冷却至0℃，滤取固体，用2-丙醇洗涤后，干燥，由此得到化合物C-2(10.48g、42.2mmol、收率：88％)。

HPLC(UV＝210nm)：RT＝14.5min、HPLC测定条件11

步骤2：化合物C-3的合成

将化合物C-2(8.00g、32.2mmol)、N,N'-羰基二咪唑(6.79g、41.9mmol)、四氢呋喃(80.0mL)、和1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一碳烯(5.40g,35.4mmol)混合，在25℃下进行120分钟搅拌。滴加四氢呋喃(80.0mL)，将反应液冷却至0℃，形成晶析浆料。滤取固体，用四氢呋喃洗涤后，加热干燥，由此得到化合物C-3的晶体(12.6g、29.6mmol、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯盐、收率：92％)。

HPLC(UV＝210nm)：RT＝1.9min、HPLC测定条件11

步骤3：化合物9的合成

将化合物C-3(1.00g、2.3mmol、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯盐)、N,N-二甲基乙酰胺(5.0mL)、和化合物4(579.2mg、2.6mmol)混合，在70℃下进行300分钟搅拌。冷却反应液，添加乙腈(10mL)，浓缩至9.4g，将上述操作反复进行2次。在浓缩液中添加化合物6(461mg、4.7mmol)和二异丙基乙基胺(456mg、3.5mmol)，在60℃下进行160分钟搅拌。将反应液冷却至25℃，添加乙酸(703mg、11.7mmol)、水(8.0mL)和种晶，将所得晶析浆料冷却至0℃。在浆料中添加水(12.0mL)，滤取固体，用20％乙腈水溶液洗涤后，干燥，由此得到化合物9(0.86g、1.9mmol,收率：79.5％)。

HPLC(UV＝255nm)：RT＝14.5min、HPLC测定条件8

参考例5化合物S-3的合成

【化40】

步骤1：化合物S-3的合成

与参考例3的步骤1同样地，得到化合物B-2。接着，将化合物B-2(30g、147mmol)和NMP(120mL)混合，在冰冷下添加Boc-羧酸盐(56g、383mmol)，在室温下进行30分钟搅拌。在反应液中，添加二异丙基乙基胺(38.6mL、221mmol)，在90℃下进行20小时搅拌。将反应液设为80℃，添加水(240mL)后，冷却至室温，滤除析出的不溶物。将所得固体用NMP/水＝1/2(15mL)的混合液洗涤3次，进一步用水(30mL)洗涤3次。使所得固体悬浮在乙酸异丙酯(60mL)、庚烷(240mL)中，在室温下搅拌后，用乙酸异丙酯/庚烷＝1/4(30mL)洗涤3次，由此得到化合物D-3。使所得固体悬浮在乙酸异丙酯(100mL)中。将所得悬浮液在55℃下添加至甲磺酸(96mL、1474mmol)和乙酸异丙酯(100mL)的混合液，用乙酸异丙酯(60mL)彻底洗涤，在该温度下进行25分钟搅拌。在冰冷下，将水(240mL)、氢氧化钠水溶液(239mL、1916mmol)和乙酸异丙酯(150mL)添加至反应液中，在40℃下搅拌。在所得反应液中，添加乙酸异丙酯(150mL)。将所得有机层用水(90mL)洗涤3次，浓缩至45g。添加乙酸异丙酯(12g)、庚烷(210mL)，滤取所得不溶物，将固体用乙酸异丙酯/庚烷＝1/7(30ml)洗涤3次，干燥，由此得到化合物S-3(25.3g、120mmol、收率：81.1％)。

1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.34(s,1H),8.13(s,1H),7.84(s,1H),4.28(s,3H).

参考例6化合物10的合成

【化41】

步骤1：化合物T-2、T-3的合成

在冰冷下，将化合物T-1(40g、182mmol)、浓硫酸(200mL、3677mmol)和69％硝酸(23.3g、255mmol)混合，在冰冷至室温下进行3小时搅拌，其后静置过夜。在冰水520mL中注入其混合液，添加二氯甲烷(200mL)，进行分液操作。将所得二氯甲烷溶液用5％碳酸氢钠水溶液(400mL)洗涤2次，浓缩干固。在所得固体中添加甲醇(120mL)后，浓缩至内容量达到116g。在所得浆料中添加甲醇至内容量达到333g后，添加水(240mL)，滤取所得不溶物，将固体用甲醇/水＝1/1(200mL)洗涤，干燥，由此得到化合物T-2/T-3＝1/2.78的混合物(30.67g、收率：58.5％)。

LC/MS(ESI)：作为m/z，未进行MS检测，RT＝2.04min、LC/MS测定条件1

步骤2：化合物T-4的合成

在氮气气流下，在T-2/T-3＝1/2.78的混合物(200mg)中添加2-丙醇(1.4mL)，升温至60℃，添加三乙基胺(0.289mL、2.07mmol)，进行1.5小时搅拌。其后，在60℃下在反应液中添加将甲基胺盐酸盐(94mg、1.39mmol)溶解在水(0.4mL)中的溶液，进行3小时搅拌。在所得反应液中在60℃下添加水(8mL)后，冷却至室温，进行30分钟搅拌。滤取析出的不溶物，将所得固体用水(5mL)洗涤，干燥，由此得到化合物T-4(194mg、0.699mmol、收率：100％)。

LC/MS(ESI)：m/z＝277(M+H)、RT＝2.46min、LC/MS测定条件2

步骤3：化合物T-5的合成

在氮气气流下，将化合物T-4(500mg,1.80mmol)和2-丙醇(2.5mL)和三丁基膦(802mg、3.96mmol)混合，在80℃下进行1.5小时搅拌。冷却至室温后，用甲苯(3mL)进行3次溶剂置换，进行浓缩至浓缩后的残渣达到5g。其后，将反应液冰冷至4℃，添加4mol/L盐酸-乙酸乙酯溶液(1.5mL)，进行20分钟搅拌。滤取所得晶析浆料，用甲苯(2.5mL)洗涤，干燥，由此得到固体。在水(4.3mL)和碳酸氢钠(0.192g、2.29mmol)的混合液中，逐渐少量添加所得固体，将pH调整至7～8，进行30分钟搅拌，得到晶析浆料。滤取，用水(8.6mL)洗涤，干燥，由此得到化合物T-5(351mg、1.43mmol、收率：79.4％)。

LC/MS(ESI)：m/z＝245(M+H)、RT＝1.90min、LC/MS测定条件1

步骤4：化合物10的合成

在氮气气流下，将化合物T-5(2.015g、8.21mmol)、DME(20mL)、叔丁醇钠(1.104g、11.49mmol)、二苯甲酮亚胺(1.645mL、9.80mmol)、BINAP(0.153g、0.246mmol)、和二乙酰氧基钯(0.036g、0.160mmol)混合，在80℃下进行9小时搅拌，静置过夜。在所得悬浮液中添加乙醇(10mL)，冷却至5℃。在悬浮液中少量逐渐添加30％硫酸(20mL)，在室温下搅拌过夜。在所得反应液中添加乙酸乙酯(40mL)、水(20mL)，实施分液操作。将所得水层用乙酸乙酯(10mL)洗涤，将有机层用10％硫酸(10mL)洗涤。合并所得水层，冰冷后，使用48％氢氧化钠水溶液，中和至pH达到8。添加乙酸乙酯(20mL)，滤取析出的硫酸钠，实施分液操作。在所得水层中添加乙酸乙酯(20mL)，实施分液操作。合并所得有机层，浓缩，进一步用乙酸乙酯(10mL)反复进行4次溶剂置换。添加庚烷(12mL)，将所得晶析浆料在冰冷下进行1小时搅拌。滤取，用乙酸乙酯/庚烷＝1/3(6mL)洗涤，干燥，由此得到化合物10(1.18g、6.5mmol、收率：79.2％)。

LC/MS(ESI)：m/z＝182(M+H)、RT＝0.88min、LC/MS测定条件1

参考例7化合物U-4的合成

【化42】

步骤1：化合物U-2的合成

将化合物U-1(2.09g、22.6mmol、盐酸盐)和CPME(12.04g)和水(7g)混合，缓慢添加将碳酸钾(4.25g、30.8mmol)溶解在水(7g)中得到的溶液，以使得反应液的温度达到20～30℃。将所得混合溶液剧烈搅拌，缓慢添加CbzCl(3.50g、20.5mmol)以使得反应液的温度达到20～30℃，在室温下进行1小时搅拌。对所得溶液实施分液操作，将有机层用水(14g)洗涤后，浓缩。在残渣中添加CPME(15.05g)，进一步浓缩至残渣达到10.5g。将所得溶液升温至45℃，维持温度同时耗费30分钟添加庚烷(9.58g)，其后进一步进行30分钟搅拌。添加庚烷(19.15g)后，将所得晶析浆料在冰冷下进行30分钟搅拌。滤取，将所得固体用CPME-庚烷(3g-9.58g)的混合液洗涤，干燥，由此得到化合物U-2(3.41g、17.93mmol、收率：86％)。

HPLC(UV＝254nm)：RT＝9.51min、HPLC测定条件5

步骤2：化合物U-3的合成

在化合物U-2(8.00g、42.1mmol)中添加甲醇(31.66g)，冷却至0℃后，添加甲醇钠的28％甲醇溶液(2.43g、12.6mmol)，在该温度下进行4小时搅拌。在所得溶液中，在0～5℃下添加N-甲基甲酰肼(3.74g、50.5mmol)溶解在甲醇(19g)中得到的溶液，进一步在该温度下添加乙酸(2.53g、42.1mmol)，在0℃下进行2小时搅拌。将所得溶液升温至60℃，在该温度下进行4小时搅拌。将反应液浓缩至32g后，添加乙酸乙酯(57.73g)、5％碳酸氢钠水溶液(67.53g)。将所得混合溶液进行10分钟搅拌，进行分液操作。针对所得水层，也用乙酸乙酯(57.73g)萃取。将合并的有机层浓缩至40g。添加MEK(64.4g)，进一步浓缩至40g，将上述操作反复进行2次。在所得浓缩液中在20～30℃下添加甲磺酸(4.04g、42.0mmol)溶解在MEK(32.2g)中得到的溶液，在室温下进行30分钟搅拌。滤取析出的晶析浆料，将所得固体用MEK(25.76g)洗涤，干燥，由此得到化合物U-3(10.1g、29.5mmol、甲磺酸盐、收率：70％)。

HPLC(UV＝254nm)：RT＝7.90min、HPLC测定条件5

步骤3：化合物C-1的合成

将化合物U-3(10g、29.2mol、甲磺酸盐)和甲醇(79.15g)混合，在室温下搅拌后，进行氮气置换。添加钯-碳(钯10％)(0.5g、5重量％)，氢气置换后，在室温下进行7小时搅拌。氮气置换后，用硅藻土(注册商标)过滤操作去除钯-碳催化剂。将所得滤液浓缩至50g。添加MEK(40.25g)，浓缩至40g，将上述操作反复进行2次。滤取所得晶析浆料，用MEK(25.76g)洗涤，干燥，由此得到化合物C-1(5.3g、25.5mmol、甲磺酸盐、收率：87％)。

HPLC(UV＝254nm)：RT＝2.75min、HPLC测定条件11

式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形的单晶结构分析的结果示于以下。

R1(I＞2.00s(I))为0.0470，由最终的差分傅里叶确认没有电子密度的确实或误置。

晶体学的数据示于表2。

【表2】

在此，体积是指单位格子体积，Z是指单位晶格中的分子数。

此外，非氢原子的原子坐标示于表3～表4。在此，U(eq)是指等价各向同性温度因子。

【表3】

原子	x	y	Z	U(eq)
					Cl36	8115.3(9)	8341.6(8)	5010.7(5)	79.9(3)
F32	8958.5(19)	7981.3(17)	307.5(9)	78.5(5)
					035	7267(2)	5961.4(16)	1399.9(10)	56.3(5)
034	5322(3)	4254.8(16)	4098.2(11)	63.3(5)
					038	3536(2)	9367.5(19)	8936.3(12)	64.2(5)
N12	6506(2)	7056.8(18)	2611.0(12)	44.2(5)
					F33	13870(2)	7642(2)	1402.1(13)	100.3(7)
N16	5475(2)	6174.4(18)	3988.1(12)	48.2(5)
					N14	6120(3)	5115.3(18)	2713.0(12)	47.3(5)
N9	2815(3)	8924(2)	7397.8(13)	55.4(6)
					N10	5772(3)	8146(2)	3856.1(13)	55.1(6)
N1	1276(3)	8864(2)	7324.6(14)	60.2(6)
					F31	12197(3)	7751(3)	3084.6(13)	124.9(9)
N23	3644(3)	4434(2)	1818.7(15)	64.5(6)
					N20	3122(3)	4249(2)	1061.4(15)	64.9(6)
C11	6673(3)	6043(2)	2193.8(15)	44.7(6)
					C9	5879(3)	7178(2)	3527.6(15)	44.2(6)
C10	5619(3)	5119(2)	3639.3(15)	48.4(6)
					N22	5784(3)	3621(2)	814.1(15)	67.8(7)
039	6151(3)	8893(3)	8285.8(15)	109.2(10)
					C12	6985(3)	8068(2)	2049.4(15)	47.2(6)
C20	5248(3)	4044(2)	1633.9(16)	50.7(6)
					C7	5022(3)	8298(2)	4770.9(15)	50.8(6)
C4	3693(3)	8762(2)	6554.3(16)	49.4(6)
					C13	8823(3)	7976(2)	1872.6(16)	48.8(6)
C5	5385(3)	8700(2)	6267.8(17)	56.4(7)
					C19	6380(3)	4009(2)	2279.5(17)	54.5(7)
C14	9741(3)	7934(2)	1013.2(16)	54.7(7)
					C3	2685(3)	8593(2)	5965.2(17)	54.4(7)
C6	6015(3)	8469(2)	5392.0(16)	54.3(7)
					C23	5121(4)	9287(3)	8898.3(18)	62.1(7)
041	1842(3)	4874(3)	3529.1(18)	119.8(10)
					C8	3370(3)	8376(2)	5054.8(17)	57.4(7)
C24	5542(3)	9730(3)	9679.7(17)	61.9(7)
					C18	9684(4)	7917(3)	2570.7(18)	67.1(8)
C15	11431(3)	7827(3)	831.3(19)	67.8(8)
					C16	12217(3)	7760(3)	1541(2)	67.9(8)
C2	1134(4)	8667(3)	6497.1(18)	67.4(8)

【表4】

原子	x	y	Z	U(eq)
					C17	11360(4)	7806(3)	2405(2)	75.0(9)
C21	4400(4)	3767(3)	485.7(19)	70.6(8)
					043	-464(4)	4618(4)	3203.2(19)	154.2(15)
C1	9(4)	8943(3)	8139(2)	81.7(10)
					C26	307(4)	4766(4)	3745(2)	93.6(12)
C25	-384(4)	4909(4)	4700(2)	92.1(11)
					C22	1397(4)	4562(4)	963(3)	102.7(13)

接着，氢原子的原子坐标示于表5。在此，U(iso)是指各向同性温度因子。此外，表5的氢原子的编号与所键合的非氢原子的编号关联。

【表5】

原子	x	y	Z	U(is0)
					H38	3370.9	9206.88	8452.86	96
H16	5092.25	6215.55	4554.71	58
					H12A	6452.59	8783.45	2347.49	57
H12B	6603.63	8119.01	1479.7	57
					H5	6053.99	8811.71	6658.45	68
H19A	6229.72	3381.57	2741.61	65
					H19B	7509.94	3824.57	1962.58	65
H41	2202.36	4700.41	3007.94	180
					H8	2702.01	8287.11	4656.27	69
H24	6652.83	9619.42	9719.44	74
					H18	9115.24	7953.15	3160.4	81
H15	12010.7	7800.84	243.55	81
					H2	176.44	8593.16	6310.6	81
H21	4344.44	3553.57	-79.51	85
					H1A	260.69	8258.79	8539.89	122
H1B	-1049.48	8985.26	7978.29	122
					H1C	-14.15	9635.57	8433.78	122
H25	-1486.76	4863.66	4886.06	110
					H22A	719.4	4375.73	1521.91	154
H22B	1225.91	4127.33	499	154
					H22C	1105.77	5390.24	801.98	154

进一步，原子间键距离(单位：埃)示于表6。

【表6】

式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形在非对称单元中，存在1分子的式(VII)所示的化合物。式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形的非对称单元中的结构示于图11。

应予说明，表3～表4和表6中的非氢原子的编号各自与图11中记载的编号对应。

如表6所述那样，N10-C9的键距离示出约1.26，N16-C9的键距离示出约1.37。

N10-C9的键距离(约1.26)短于N16-C9的键距离(约1.37)，因此富马酸共晶体I形的式(VII)所示的化合物鉴定为亚氨基结构：

【化43】

即，即使是同一化合物，也根据结晶化条件等，存在采取亚氨基结构的情况和采取氨基结构的情况，即使在形成盐、复合体的情况下，也根据其盐、复合体的抗衡分子的种类，存在采取亚氨基结构的情况和采取氨基结构的情况，即使是同一抗衡分子，也根据结晶化条件等，存在采取亚氨基结构的情况和采取氨基结构的情况。此外，也存在采取亚氨基结构的化合物、其盐或它们的复合体与采取氨基结构的化合物、其盐或它们的复合体的混合物。

示出通过与实施例1b的步骤5-2同样的制造方法得到的式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形的粉末X射线衍射的结果。

粉末X射线衍射图案中，衍射角度(2θ)：7.7±0.2°、9.5±0.2°、10.0±0.2°、10.9±0.2°、13.8±0.2°、14.6±0.2°、18.6±0.2°、22.6±0.2°、23.4±0.2°和24.6±0.2°处确认到峰。

式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形(晶型I)的粉末X射线衍射图案示于图9。横轴为2θ(°)，纵轴表示强度(计数)。

图9的粉末X射线衍射图案中的峰表格示于图10。

此外，示出式(VII)所示的化合物的甲苯化物的粉末X射线衍射的结果。

粉末X射线衍射图案中，在衍射角度(2θ)：7.4±0.2°、8.1±0.2°、13.7±0.2°、15.1±0.2°、16.3±0.2°、19.3±0.2°、21.4±0.2°、22.6±0.2°、24.6±0.2°、26.6±0.2°、27.8±0.2°和29.5±0.2°处确认到峰。

式(VII)所示的化合物的甲苯化物的粉末X射线衍射图案示出图20。横轴为2θ(°)，纵轴表示强度(计数)。

针对式(VII)所示的化合物的甲苯化物，未鉴定分子结构(氨基体/亚氨基体)。

以下，记载本发明化合物的生物试验例。

本发明所涉及的式(VII)所示的化合物具有冠状病毒3CL蛋白酶抑制作用，只要抑制冠状病毒3CL蛋白酶即可。

具体而言，以下记载的评价方法中，IC50优选为50μM以下、更优选为1μM以下、进一步更优选为100nM以下。

试验例1：使用人TMPRSS2表达Vero E6细胞(Vero E6/TMPRSS2细胞)的致细胞病变效应(CPE)抑制效果确认试验

＜操作流程＞

·受试试样的稀释、分注

预先将受试试样用DMSO稀释至适度的浓度，制作2～5倍阶梯稀释系列后，分注至384孔板中。

·细胞和SARS-CoV-2的稀释、分注

将VeroE6/TMPRSS2细胞(JCRB1819、5×10³细胞/孔)和SARS-CoV-2(100TCID₅₀/孔)在培养基(MEM、2％FBS、青霉素-链霉素)中混合，分注至加入了受试试样的孔中后，用CO₂培养箱培养3天。

·CellTiter-Glo(注册商标)2.0的分注和发光信号的测定

将3天培养的板恢复至室温后，将CellTiter-Glo(注册商标)2.0分注至各孔中，用板混合机混合。放置一定时间后，用读板仪测定发光信号(Lum)。

＜各测定项目值的算出＞

·50％ SARS-CoV-2感染细胞死亡抑制浓度(EC₅₀)算出

x记作化合物浓度的对数值、y记作％效能时，用以下的Logistic回归式拟合抑制曲线，算出代入y＝50(％)时的x的值作为EC₅₀。

y＝min+(max-min)/{1+(X50/x)^Hill}

％效能＝{(样品-病毒对照)/(细胞对照-病毒对照)}*100％

细胞对照：细胞对照孔的Lum的平均

病毒对照：病毒对照孔的Lum的平均

min：y轴下限值，max：y轴上限值，X50：拐点的x坐标，Hill：min与max的中点处的曲线斜率

本发明化合物本质上如上所述试验。结果示于以下。

化合物I-005：0.328μM

试验例2：对SARS-CoV-2 3CL蛋白酶的抑制活性试验

＜材料＞

·市售的重组SARS-CoV-2 3CL蛋白酶

·市售的底物肽

Dabcyl-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu-Gln-Ser-Gly-Phe-Arg-Lys-Met-Glu(Edans)-NH2(SEQ ID NO:1)

·内部标准肽

Dabcyl-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu(13C6,15N)-Gln(SEQ ID NO:2)

Dabcyl-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu(13C6,15N)-Gln可以参照文献(Atherton,E.；Sheppard,R.C.、“In Solid Phase Peptide Synthesis,APractical Approach”、IRLPress at Oxford University Pres、1989.和Bioorg.Med.Chem.、5卷、9号、1997年、1883-1891页等)合成。以下示出一例。

使用Rink酰胺树脂，通过Fmoc固相合成，合成H-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu(13C6,15N)-Glu(resin)-OαOtBu(Lys侧链被Boc保护，Thr侧链被叔丁基保护，Ser侧链被叔丁基保护，Glu的C末端OH被叔丁基保护，Glu侧链的羧酸与树脂缩合)。N末端Dabcyl基的修飾使用EDC/HOBT在树脂上缩合4-二甲基氨基偶氮苯-4'-羧酸(Dabcyl-OH)。最终脱保护、和从树脂裂解通过用TFA/EDT＝95:5处理来进行。其后，通过反相HPLC纯化。

·RapidFire Cartridge C4 typeA

＜操作流程＞

·测定缓冲液的制备

本试验中，使用由20mM Tris-HCl、100mM氯化钠、1mM EDTA、10mM DTT、0.01％ BSA组成的测定缓冲液。针对IC₅₀值为10nM以下的化合物，使用由20mM Tris-HCl、1mM EDTA、10mM DTT、0.01％BSA组成的测定缓冲液。

·受试试样的稀释、分注

预先将受试试样用DMSO稀释至适度的浓度，制作2～5倍阶梯稀释系列后，分注至384孔板中。

·酶与底物的添加、酶反应

在准备的化合物板中，添加8μM的底物、和6或0.6nM的酶溶液，在室温下进行3～5小时温育。其后，添加反应停止液(0.067μM内部标准、0.1％甲酸、10或25％乙腈)，停止酶反应。

·反应产物的测定

反应结束的板使用RapidFire System 360和质谱仪(Agilent、6550iFunnel Q-TOF)、或Rapid Fire System 365和质谱仪(Agilent、6495CTriple Quadrupole)测定。作为测定时的流动相，使用A溶液(75％异丙醇、15％乙腈、5mM甲酸铵)和B溶液(0.01％三氟乙酸、0.09％甲酸)。

通过质谱仪检测的反应产物记作使用RapidFire Integrator或能够进行同等分析的程序算出的产物面积(Product area)值。此外，也算出同时检测的内部标准，，记作内部标准面积(Internal Standard area)值。

＜各测定项目值的算出＞

·P/IS的算出

在签署项目中得到的面积(area)值通过下述的式计算，算出P/IS。

P/IS＝产物面积值/内部标准面积值

·50％ SARS-CoV-2 3CL蛋白酶抑制浓度(IC₅₀)算出

x记作化合物浓度的对数值、y记作％抑制时，用以下的Logistic回归式拟合抑制曲线，算出代入y＝50(％)时的x的值作为IC₅₀。

y＝min+(max-min)/{1+(X50/x)^Hill}

％抑制＝{1-(样品-对照(-))/对照(+)-对照(-))}*100

对照(-)：酶抑制条件孔的P/IS的平均

对照(+)：DMSO对照孔的P/IS的平均

min：y轴下限值，max：y轴上限值，X50：拐点的x坐标，Hill：min与max的中点处的曲线斜率

本发明化合物本质上如上所述试验。结果示于以下。

化合物I-005：0.010μM

试验例1-2：使用人TMPRSS2表达Vero E6细胞(Vero E6/TMPRSS2细胞)的致细胞病变效应(CPE)抑制效果确认试验

＜操作流程＞

·受试试样的稀释、分注

预先将受试试样用DMSO稀释至适度的浓度，制作3倍阶梯稀释系列后，分注至96孔板中。

·细胞和SARS-CoV-2的稀释、分注

将VeroE6/TMPRSS2细胞(JCRB1819、1.5×10细胞/孔)和SARS-CoV-2hCoV-19/Japan/TY/WK-521/2020、hCoV-19/Japan/QK002/2020、hCoV-19/Japan/QHN001/2020、hCoV-19/Japan/QHN002/2020、hCoV-19/Japan/TY7-501/2021、hCoV-19/Japan/TY7-503/2021、hCoV-19/Japan/TY8-612/2021、hCoV-19/Japan/TY11-927-P1/2021(30-1000TCID₅₀/孔)在培养基(MEM、2％FBS、青霉素-链霉素)中混合，分注至加入了受试试样的孔中后，用CO₂培养箱培养3天。

·CellTiter-Glo(注册商标)2.0的分注和发光信号的测定

将3天培养的板恢复至室温后，将CellTiter-Glo(注册商标)2.0分注至各孔中，用板混合机混合。放置一定时间后，用读板仪测定发光信号(Lum)。

＜各测定项目值的算出＞

·50％ SARS-CoV-2感染细胞死亡抑制浓度(EC₅₀)算出

x记作化合物浓度的对数值、y记作％效能时，用以下的Logistic回归式拟合抑制曲线，算出代入y＝50(％)时的x的值作为EC₅₀。

y＝min+(max-min)/{1+(X50/x)^Hill}

％效能＝{(样品-病毒对照)/(细胞对照-病毒对照)}*100％

细胞对照：细胞对照孔的Lum的平均

病毒对照：病毒对照孔的Lum的平均

min：y轴下限值，max：y轴上限值，X50：拐点的x坐标，Hill：min与max的中点处的曲线斜率

本发明化合物本质上如上所述试验。结果示于以下。

(SARS-CoV-2hCoV-19/Japan/TY/WK-521/2020)

式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形：0.37μM

试验例2-2：对SARS-CoV-2 3CL蛋白酶的抑制活性试验

＜材料＞

·市售的重组SARS-CoV-2 3CL蛋白酶

·市售的底物肽

Dabcyl-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu-Gln-Ser-Gly-Phe-Arg-Lys-Met-Glu(Edans)-NH2(SEQ ID NO:1)

·内部标准肽

Dabcyl-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu(13C6,15N)-Gln(SEQ ID NO:2)

Dabcyl-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu(13C6,15N)-Gln可以参照文献(Atherton,E.；Sheppard,R.C.、“In Solid Phase Peptide Synthesis,APractical Approach”、IRLPress at Oxford University Pres、1989.和Bioorg.Med.Chem.、5卷、9号、1997年、1883-1891页、等)合成。以下示出一例。

使用Rink酰胺树脂，通过Fmoc固相合成，合成H-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu(13C6,15N)-Glu(resin)-OαOtBu(Lys侧链被Boc保护，Thr侧链被叔丁基保护，Ser侧链被叔丁基保护，Glu的C末端OH被叔丁基保护，Glu侧链的羧酸与树脂缩合)。N末端Dabcyl基的修飾使用EDC/HOBT在树脂上缩合4-二甲基氨基偶氮苯-4'-羧酸(Dabcyl-OH)。最终脱保护、和从树脂裂解通过用TFA/EDT＝95:5处理来进行。其后，通过反相HPLC纯化。

·RapidFire Cartridge C4 typeA

＜操作流程＞

·测定缓冲液的制备

本试验中，使用由20mM Tris-HCl、1mM EDTA、10mM DTT、0.01％ BSA组成的测定缓冲液。

·受试试样的稀释、分注

预先将受试试样用DMSO稀释至适度的浓度，制作3倍阶梯稀释系列后，分注至384孔板中。

·酶与底物的添加、酶反应

在准备的化合物板中，添加8μM的底物、和6nM的酶溶液，在室温下进行3小时温育。其后，添加反应停止液(0.072μM内部标准、0.1％甲酸、10％乙腈)，停止酶反应。

·反应产物的测定

反应结束的板使用RapidFire System 360和质谱仪(Agilent、6550iFunnel Q-TOF)测定。作为测定时的流动相，使用A溶液(75％异丙醇、15％乙腈、5mM甲酸铵)和B溶液(0.01％三氟乙酸、0.09％甲酸)。

通过质谱仪检测的反应产物记作使用RapidFire Integrator算出的产物面积(Product area)值。此外，也算出同时检测的内部标准，，记作内部标准面积(InternalStandard area)值。

＜各测定项目值的算出＞

·P/IS的算出

在签署项目中得到的面积(area)值通过下述的式计算，算出P/IS。

P/IS＝产物面积值/内部标准面积值

·50％ SARS-CoV-2 3CL蛋白酶抑制浓度(IC₅₀)算出

x记作化合物浓度的对数值、y记作％抑制时，用以下的Logistic回归式拟合抑制曲线，算出代入y＝50(％)时的x的值作为IC₅₀。

y＝min+(max-min)/{1+(X50/x)＾Hill}

％抑制＝{1-(样品-对照(-))/对照(+)-对照(-))*100

对照(-)：不含SARS-CoV-2 3CL蛋白酶和受试物质的孔中的P/IS比的平均

对照(+)：含有SARS-CoV-2 3CL蛋白酶且不含受试物质的孔中的P/IS比的平均

min：y轴下限值，max：y轴上限值，X50：拐点的x坐标，Hill：min与max的中点处的曲线斜率

本发明化合物本质上如上所述试验。结果示于以下。

式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形：0.0132μM

(实施例5)

以式(VII)所示的化合物的量达到约1.8(w/v)％的方式，称量式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形晶体，在溶解有0.3(w/v)％的高分子的水溶液中添加分散。

作为添加剂，使用氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E(Evonik公司制)、羟基丙基纤维素(日本曹达公司制)、羟丙甲基纤维素(信越化学工业公司制)、聚乙烯醇(Merck公司制)、聚乙烯基吡咯烷酮(BASF公司制)、聚乙烯醇·甲基丙烯酸甲酯·丙烯酸共聚物(日新化成公司制)。

【表7】

试验例3：溶解度评价

将实施例5的各分散液1mL添加至空腹时模拟人工肠液(FaSSIF)14mL中，用恒温搅拌器在37℃、400rpm下进行1小时搅拌。1小时搅拌后，将样本用0.45μm过滤器过滤，通过液相色谱法测定滤液中的式(VII)所示的化合物的浓度。

(测定法)

·检测器：紫外吸光光度计(测定波长222nm)

·柱：ACQUITY UPLC BEH C18 2.1×50mm、1.7μm

·柱温度：40℃附近的一定温度

·流动相A：0.1M甲酸铵溶液、流动相B：乙腈

·流动相的送液：将流动相A和流动相B的混合比改变为7:3或如以下的表那样，控制浓度梯度。

【表8】

·流量：约0.6mL/min

·注入量：1μL或1.5μL

·样品冷却剂温度：约10℃

·自动注射器洗涤液：水/甲醇混合液(7:3)

·面积测定范围：试样溶液注入后4分钟或7.5分钟

·式(VII)所示的化合物的量的计算式

式(VII)所示的化合物的量(％)＝ATII/ΣAT×100

ATII：试样溶液的式(VII)所示的化合物的峰面积

ΣAT：试样溶液的峰面积的总计(空白和系统峰除外)

(结果)

式(VII)所示的化合物的溶解度试验结果示于以下的表。其结果是，式(VII)所示的化合物通过添加高分子，溶解度大幅提高。

【表9】

本实验中使用的式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形晶体的粒径是D50为3.44μm、D90为8.33μm。

(实施例6)

(片剂的制造方法)

制造含有式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形晶体的片剂。

以下的表中，示出平均1个片剂的配方。将式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形晶体、D-甘露醇(Roquette公司制)、交联羧甲基纤维素钠(DuPont公司制)、羟基丙基纤维素(日本曹达公司制)、轻质无水硅酸(Cabot公司制)和硬脂酸镁(Mallinckrodt公司制)过30目筛而筛分混合后，造粒。

添加经造粒和整粒的颗粒、结晶纤维素(旭化成公司制)和硬脂酸镁(Mallinckrodt公司制)、或轻质无水硅酸(Cabot公司制)并混合后，用静态压缩机或旋转式压片机，压缩成型为直径9.0mm，得到下述组成的片剂。

【表10】

试验例4：片剂的溶出试验

(溶出试验法)

溶出试验通过第18修订日本药典溶出试验法第2法(含有表面活性剂的溶出试验第2液、桨法、桨转速：50rpm，结果：2片的平均值)而进行。

(实验结果)

实施例6A、6B、6C和6D的溶出试验结果示于图21。其结果是，任一实施例中，均示出快速溶出性。

试验例4中使用的实施例6A和6B的制剂中使用的有效成分(式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形晶体)的粒度分布示于图22。10％粒径为0.69μm，50％粒径为4.00μm，90％粒径为10.80μm。

试验例4中使用的实施例6C和6D的制剂中使用的有效成分(式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形晶体)的粒度分布示于图23。10％粒径为0.67μm，50％粒径为3.63μm，90％粒径为10.98μm。

粒度分布的测定条件示于以下。

制造商：シンパテック

装置：激光衍射式HELOS&RODOS粒度分布测定装置

范围：R2

分散压力：3bar

触发条件：截止2s测定浓度≤1％或10s实际时间

试验例5：随时间稳定性试验中的制剂中的稳定化剂的影响

示出确认与试验例4中使用的相同批次的实施例6A的制剂的随时间稳定性的结果。

a.稳定性试验法

将实施例6A的制剂1)在褐色玻璃瓶闭塞状态下在60℃下保管两周，或2)在褐色玻璃瓶开盖状态下在40℃、75％相对湿度下保管一个月。其后，测定本发明制剂中的式(VII)所示的化合物的相关物质量。

(试样液制备方法)

(测定方法)

通过以下的方法、条件，用液相色谱，测定本发明制剂中的式(VII)所示的化合物的相关物质量。

·检测器：紫外吸光光度计(测定波长：222nm)

·柱：C18柱

·柱温度：40℃附近的一定温度

·流动相A：0.01mol/L甲酸铵溶液、流动相B：乙腈

·流动相A和流动相B的混合比将流动相B的混合比从9:1缓慢提高至1:9，以32分钟进行测定。

·流量：0.6mL/分钟

相关物质量将HPLC图表的色谱图的峰面积的总计记作100％，算出相对于其量的比例(％)。

b.结果

稳定性试验的结果示于以下的表。实施例6A的制剂的总相关物质量1)在褐色玻璃瓶闭塞状态下在60℃下保管两周，或2)在褐色玻璃瓶开盖状态下在40℃、75％相对湿度下保管一个月后，未增加，是稳定的。

【表11】

	总相关物质(％)
		起始	0.36
60℃、保管两周后	0.34
		40℃、75％RH、保管一个月后	0.35

根据以上，本发明制剂对湿度和温度稳定性高。

试验例6临床试验(Ph2a)

对仅具有轻症/中等症和无症状/轻度症状的SARS-CoV-2感染者，反复口服给与受试药(有效成分：式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形晶体)时的有效性和安全性的评价通过以安慰剂作为比较对象的基于随机分配的双盲比较试验实施。

Phase 2a Part的主要评价项目在轻症/中等症和无症状的SARS-CoV-2感染者中共通，是各时点处的SARS-CoV-2的病毒滴度的基线起算的变化量，确认受试药的抗病毒效果。

轻症/中等症的SARS-CoV-2感染者选择符合下述的全部基准的患者。

(a)12岁以上且未满70岁的男性或女性患者。

(b)登记前120小时以内被诊断为SARS-CoV-2阳性。

(c)COVID-19发病至登记为止的时间为120小时以内。

(d)登记时因COVID-19而导致的以下的症状(COVID-19的12种症状)之中任一者中，具有1个项目以上(COVID-19发病前起存在的症状除外)的中等度(COVID-19症状分数：2)以上的症状。

全身症状：疲劳感、肌肉或身体疼痛、头疼、恶寒、发烧

呼吸道症状：鼻水或鼻塞、喉咙痛、咳嗽、气喘

消化器症状：恶心、呕吐、腹泻

无症状的SARS-CoV-2感染者选择符合下述的全部基准的患者。

(a)12岁以上且未满70岁的男性或女性患者。

(b)登记前120小时以内被诊断为SARS-CoV-2阳性。

(c)无症状：登记前2周以内，未确认到以下的COVID-19症状(SARS-CoV-2感染前存在的症状除外)。

全身症状：疲劳感、肌肉或身体疼痛、头疼、恶寒、发烧、味觉异常、嗅觉异常

呼吸道症状：鼻水或鼻塞、喉咙痛、咳嗽、气喘

消化器症状：恶心、呕吐、腹泻

无症状/仅轻度症状：随机分配前2周以内，因COVID-19而导致的以下的症状(COVID-19的12种症状)中任一者中，均不具有中等度(COVID-19症状分数：2)以上的症状(COVID-19发病前存在的症状除外)。

全身症状：倦怠感(疲劳感)、肌肉痛或身体疼痛、头痛、恶寒/出汗、发烧或发热

呼吸道症状：鼻水或鼻塞、喉咙痛、咳嗽、气喘(呼吸困难)

消化器症状：恶心、呕吐、腹泻

临床试验药的给与方法

(i)受试药

250mg片：片剂中包含式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形晶体250mg。本250mg片是将与实施例6C同样的各组成2倍而制成的片剂。

125mg片：片剂中包含式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形晶体125mg。本125mg片是与实施例6C同样的组成的片剂。

(ii)安慰剂

安慰剂-D片：是与上述250mg片外观无法区分的片剂，不含式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形晶体。

安慰剂-B片：是与上述125mg片外观无法区分的片剂，不含式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形晶体。

给与量和给与方法

Phase 2a Part中，作为轻症/中等症或无症状的SARS-CoV-2感染者而判断为适格的受试者，以1:1:1的比率，随机分配为受试药的375/125mg组、受试药的750/250mg组、安慰剂组中任一者。

每个给与组的临床试验药

375/125mg组

在第1天各自给与125mg片和安慰剂-D片，在第2～5天各自每1天给与1片125mg片和安慰剂-D片。

750/250mg组

在第1天各自给与250mg片和安慰剂-B片，在第2～5天各自每1天给与1片250mg片和安慰剂-B片。

安慰剂组

在第1天各自给与安慰剂-D片和安慰剂-B片，在第2～5天各自每1天给与1片安慰剂-D片和安慰剂-B片。

应予说明，“第1天”表示给与首日，“第2天～第5天”表示从给与首日起算的第2天～第5天。

有效性的主要评价项目(Phase 2a Part)

Phase 2a Part的有效性的主要评价项目在轻症/中等症和无症状的SARS-CoV-2感染者中共通，是各时点处的SARS-CoV-2的病毒滴度的基线起算的变化量。定义为各时点处的SARS-CoV-2病毒滴度的观测值的基线起算的绝对变化量。

主要评价项目的分析(Phase 2a Part)

针对轻症/中等症的SARS-CoV-2感染者群体、无症状的SARS-CoV-2感染者群体、和它们的合并群体各自，以mITT群体为对象，算出各时点处的SARS-CoV-2的病毒滴度的基线起算的变化量的概要统计量。进一步，针对将轻症/中等症和无症状的SARS-CoV-2感染者合并的群体，应用van Elteren检验，在两侧显著水准5％针对各时点处的SARS-CoV-2的病毒滴度，在受试药的各用量组与安慰剂组间进行对比。van Elteren检验中使用的层中，使用轻症/中等症的SARS-CoV-2感染者群体、和无症状的SARS-CoV-2感染者群体。

主要评价项目的结果

(1)各时点处的SARS-CoV-2的病毒滴度的基线起算的变化量(Phase 2a Part)

Phase 2a Part中，将69例随机化，375/125mg组中分配22例(其中1例为未给与例)，750/250mg组中分配23例，安慰剂组中分配24例。69例之中，基线的RT-PCR为阳性的病例数为44例，其中基线的病毒滴度被检测到的病例数为40例。该40例的构成在375/125mg组中为14例，750/250mg组中为13例，安慰剂组中为13例。应予说明，这些群体的例数和其内容基于至2022年1月17日时点为止能够获取的RT-PCR测定结果、和病毒滴度测定结果而算出。

作为Phase 2a Part的最终结果，69例之中，基线的RT-PCR为阳性的病例数为47例，其中基线的病毒滴度被检测到的病例数为43例。该43例的构成在375/125mg组中为15例，750/250mg组中为14例，安慰剂组中为14例。

临床试验方案中规定的入院日用随访表示，与给药日(Day)的对应关系和允许宽度如下所述。Op V是指任选随访，表示任选入院日。

【表12】

以Modified intention-to-treat population(修正的意向性治疗，随机化且基线的RT-PCR与病毒滴度均为阳性的全部受试者)为对象，SARS-CoV-2病毒滴度的基线起算的变化量的各组的平均值的推移示于图24。本分析在分析中包括轻症/中等症的SARS-CoV-2感染者、和无症状的SARS-CoV-2感染者，仅表示必要入院日的随访。此外，病毒滴度低于检测下限(0.8log₁₀(TCID₅₀/mL))的情况下，其病毒滴度的值作为0.8log₁₀(TCID₅₀/mL)处理。375/125mg组中随访3(给药开始后第4天)、750/250mg组中随访2(给药开始后第2天)和随访3(给药开始后第4天)的时点处，以显著水平0.05与安慰剂组相比，病毒滴度统计学显著减少。应予说明，至2022年1月17日时点能够获取的RT-PCR测定结果、和病毒滴度测定结果中，375/125mg组中随访3(给药开始后第4天)以后、750/250mg组中随访2(给药开始后第2天)以后的全部时点处，与安慰剂组相比，病毒滴度也存在减少的倾向。

此外，针对各时点处的病毒滴度的阳性患者的比例，示于以下。

第4天的时点处，相对于安慰剂组中的病毒滴度为0.8以上的阳性者的比例，750/250mg组中减少80％，375/125mg组中减少63％。第6天的时点处，相对于安慰剂组中的病毒滴度为0.8以上的阳性者的比例，750/250mg组中减少54％，375/125mg组中减少100％。

第4天和第6天的时点处，750/250mg组和375/125mg组两者中，与安慰剂组相比，发现病毒滴度为阳性的患者比例低的倾向。因此，暗示了通过服用本发明的药物组合物，能够迅速减少排出具有感染性的病毒的患者。

次要评价项目的结果

(1)最初确认病毒滴度阴性为止的时间(Phase 2a Part)

最初确认SARS-CoV-2的病毒滴度阴性为止的时间示于以下的表13和图25。

Phase 2a Part的69例之中，375/125mg组中示出15例，750/250mg组中示出13例，安慰剂组中示出14例中的结果。

【表13】

[分层对数秩检验中，仅受试者层(轻症/中等症,无症状/轻度)记作分层因子]

如表13所示那样，375/125mg组中，与安慰剂组相比，中央值短至49.8小时，针对最初确认病毒滴度阴性为止的时间，也未观察到显著区别(p＝0.0159)。750/250mg组中，与安慰剂组相比，中央值短至48.4小时，针对最初确认病毒滴度阴性为止的时间，也未观察到显著区别(p＝0.0205)。

此外，如图25所示那样，安慰剂组中，50％的患者的病毒滴度达到阴性为止的时间为在治疗开始起大约经过4.6天后。与此相对地，750/250mg组和375/125mg组中，50％的患者的病毒滴度达到阴性为止的时间为在治疗开始起大约经过2.6天。因此，确认最初确认50％的患者的病毒滴度为止的时间缩短约2天。

(2)各时点处的COVID-19的12症状总计分数的基线起算的变化量(Phase 2aPart)

各时点处的COVID-19的12症状总计分数的基线起算的变化量示于图6。

Phase 2a Part的69例之中，以轻症/中等症的受试者为对象的375/125mg组中示出13例、750/250mg组中示出12例、安慰剂组中示出14例中的结果。

如图26所示那样，375/125mg组和750/250mg组中，第2天(1次给与后)以后的全部时点处，与安慰剂组相比，COVID-19的12症状总计分数存在数值上改善的倾向。

(3)重症化抑制效果(Phase 2a Part)

Phase 2a Part的69例之中，以轻症/中等症的受试者为对象，在给与开始后的任一时点顺序量表(以8阶段分类临床重症度的顺序尺度，表14)的分数首次恶化至3以上的受试者的比例示于表15。

【表14】

【表15】

	375/125mg组	750/250mg组	安慰剂组
				恶化率	0.0％	0.0％	14.3％
恶化例数/分析对象例数	0/13	0/12	2/14

如表15所示那样，375/125mg组和750/250mg组中，未确认到给与开始后顺序量表首次恶化为3以上的病例。

有害事件的发现频度

Phase 2a Part中，不存在死亡、危重的有害事件和导致给与中止的有害事件。

以下所示的制剂例仅为例示，不意图以任何方式限定发明的范围。

本发明的化合物可以通过任意的以往的途径，特别是经肠、例如口服、例如以片剂或胶囊剂的形态，或非口服、例如以注射液剂或混悬剂的形态，局部、例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或霜剂的形态，或以经鼻形态或栓剂形态作为药物组合物给与。与至少1种药学上可接受的载体或稀释剂一起，包含游离形态或药学上可接受的盐的形态的本发明的化合物的药物组合物可以通过以往的方法，利用混合、造粒或包衣法而制造。例如，作为口服用组合物，可以直肠含有赋形剂、崩解剂、粘结剂、润滑剂等和有效成分等的片剂、颗粒剂、胶囊剂。此外，作为注射用组合物，可以制成溶液剂或混悬剂，也可以被灭菌，此外，可以含有保存剂、稳定化剂、缓冲化剂等。

(制剂例1)混悬剂

在式(VII)所示的化合物的原药中，添加例如注射用水，制成混悬剂。

(制剂例2)片剂

在式(VII)所示的化合物的原药中，作为添加剂，添加例如D-甘露醇、硬脂酸镁，制成片剂。

工业实用性

通过本发明所涉及的制造方法制造的化合物具有对冠状病毒3CL蛋白酶的抑制作用，可以认为作为冠状病毒3CL蛋白酶所参与的疾病或状态的治疗剂和/或预防剂是有用的。本发明所涉及的新型的合成中间体或它们的盐、和本发明所涉及的制造方法对医药品制造是有用的。

本发明制剂具有对冠状病毒3CL蛋白酶的抑制作用，可以认为作为冠状病毒3CL蛋白酶所参与的疾病或状态的治疗剂和/或预防剂是有用的。

Claims (20)

1.式(III)所示的化合物或其盐的制造方法，其特征在于，使式(I)所示的化合物或其盐、和式(II)所示的化合物或其盐在酸存在下反应

【化1】

式中，R¹为取代或未取代的C1-C4烷基，R²各自独立地为卤素、氰基或甲基，n为1～5的整数；

【化2】

式中，R³各自独立地为取代或未取代的C1-C4烷基，m为0～5的整数；

【化3】

2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，酸为三氟乙酸。

3.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，式(III)所示的化合物为式(III-1)：

【化4】

4.式(VI)所示的化合物、其盐或它们的溶剂化物的制造方法，其特征在于，使式(IV)所示的化合物或其盐、和式(V)所示的化合物或其盐在酸存在下反应

【化5】

式中，R⁴为取代或未取代的芳族杂环式基、或取代或未取代的芳族碳环式基，p为0或1，其他标记与权利要求1为相同含义；

【化6】

式中，R⁵各自独立地为卤素、或取代或未取代的烷基，q为0～5的整数；

【化7】

式中的标记与上述为相同含义。

5.根据权利要求4所述的制造方法，其中，酸为乙酸。

6.根据权利要求4或5所述的制造方法，其中，式(VI)所示的化合物为式(VII)：

【化8】

7.式(VII)所示的化合物、其盐或它们的溶剂化物的制造方法，其包括：由权利要求1～3中任一项所述的制造方法，得到式(III-1)所示的化合物或其盐的步骤

【化9】

【化10】

8.式(VII)所示的化合物的富马酸共晶体I形的制造方法，其特征在于，将式(VII)：

【化11】

所示的化合物或其盐在富马酸、丙酮和水存在下结晶化。

9.根据权利要求8所述的制造方法，其特征在于，使通过使用权利要求1～7中任一项所述的制造方法而得到的式(VII)：

【化12】

所示的化合物或其盐结晶化。

10.根据权利要求8或9所述的制造方法，其中，结晶化温度为40～60℃，结晶化时间为120分钟以上。

11.式(VIII)：

【化13】

所示的化合物、或其盐。

12.式(IX)：

【化14】

所示的化合物、或其盐。

13.式(X)：

【化15】

所示的化合物、或其盐。

14.式(XI)：

【化16】

所示的化合物、或其盐。

15.式(VII)：

【化17】

所示的化合物的甲苯化物。

16.口服给与的制剂，其含有式(VII)：

【化18】

所示的化合物、其制药上可接受的盐或它们的复合体作为有效成分。

17.根据权利要求16所述的制剂，其中，有效成分为式(VII)所示的化合物的复合体，该复合体为包含富马酸的复合体。

18.根据权利要求17所述的制剂，其中，该复合体是式(VII)所示的化合物和富马酸为1:1的摩尔比的共晶体。

19.根据权利要求16～18中任一项所述的制剂，其中，在制剂中含有高分子。

20.根据权利要求19所述的制剂，其中，高分子为选自纤维素系高分子、丙烯酸系高分子、乙烯基系高分子中的1种以上。