TWI463999B - 含有６-氟-３-羥基-２-吡羧醯胺之錠劑及粒狀粉末 - Google Patents
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Description
本發明為含有(1)6-氟-3羥基-2-吡羧醯胺或其鹽類，(2)低取代之羥丙基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉和(3)黏結劑之錠劑，並且係關於此錠劑和一種粒狀粉末，其中所含6-氟-3羥基-2-吡羧醯胺或其鹽類的數量為錠劑或粒狀粉末質量的50至95%。
6-氟-3羥基-2-吡羧醯胺(以下將稱為化合物A)或其鹽類是可用來做為病毒感染或特別是流感病毒感染之預防或醫療的一種治療化合物[專利文件1]。
一或數個含有化合物A或其鹽類之錠劑係以口服方式用藥。為了改善服藥遵從性，服用錠劑時希望能減少藥錠數並且需易於攝取。因此，需要開發一種錠劑，其中所含化合物A或其鹽類的數量相當高，且大小為易於攝取的尺寸。
還有一項需求是針對製造此種錠劑所需之製錠用混合粉末。
在製造錠劑時，具有壓縮模製性質之製錠用混合粉末是相當重要的。當製錠用混合粉末的壓縮模製性質低時，錠劑的硬度就會變低。在這種情況下，這些錠劑可能在包裝時或是在運送途中會破裂，或者是這些錠劑在進行膜衣包覆時，會在塗布機器中磨損或碎裂。
另一方面，當製錠用混合粉末的凝聚力強時，流動性就會差，在製劑時很難提供既定數量之製錠用混合粉末至研缽。因此，錠劑質量的誤差會變的相當大且品質變差。
已有研究報載，易於攝取之圓形錠劑的直徑為7至8毫米，並且易於攝取之橢圓形錠劑的長直徑為9毫米[非專利文件1]。大尺寸的錠劑是難以攝取的，不只是幼童和吞嚥困難的病患會有抗拒感和壓迫感，對一般成人病患也是一樣，並且會造成降低服藥遵從性。錠劑的尺寸較佳是不要大於9毫米。
化合物A或其鹽類具有的性質是無法具有壓縮模製的性質，比容大、凝聚力強且流動性低。藉由傳統方法很難製成含有大量化合物A或其鹽類且具有易於攝取大小的錠劑。
據報載已有一種方法，其中摻入具有高模製性質的添加劑(如結晶纖維素)來製造具高壓縮模製性質之製錠用混合粉末，因而製成具有所需硬度的錠劑。[非專利文件2]。
然而，為了製造具有所需硬度之含化合物A或其鹽類的錠劑，其中所含添加劑的數量不少於錠劑質量的50%或者更佳是不少於60%。基於這樣的理由，使得錠劑的尺寸變大。
至於可降低製錠用混合粉末之凝聚力且提高其流動性的方法方面，據報載有一種方法係摻入一種流動性促進劑[非專利文件3]。
然而，卻無法單單藉由摻入流動性促進劑來改善化合物A或其鹽類的凝聚力。具有不良流動性之製錠用混合粉末在置入研缽製錠時會呈現出不良的裝填性質，使得錠劑質量的誤差會變的相當大且品質變差。
另一方面，已知有一種方法，其係用了一種黏結劑並且以乾式或濕式造粒法來進行造粒，因而提高了製錠時粒子之間的結合強度。然而，雖然藉由這個方法可達到所需的硬度，但由於粒子間結合強度的提高，反而降低了溶解性質。
到目前為止，還沒有一種含有高量化合物A或其鹽類、大小為易於攝取的尺寸、溶解性質優異且硬度可耐膜衣包覆、包裝和運送的錠劑，同時此錠劑要能夠長時間穩定。
專利文件1：國際公開號WO 00/10569的小冊子
非專利文件1：Iryo Yakugaku
(=日本製藥醫療與科學期刊)，第32冊，第842至848頁，2006年
非專利文件2：由Hisashi Ichibangase和其它兩位所編輯的“製藥發展”，第12冊，第一版，由K. K. Hirokawa Shoten出版，第12冊，1990年十月15日出版，第178至185頁。
非專利文件3：由Hisashi Ichibangase和其它兩位所編輯的“製藥發展”，第12冊，第一版，由K. K. Hirokawa Shoten出版，第12冊，1990年10月15日出版，第166至167頁。
需要一種錠劑，其含有高量化合物A或其鹽類、大小為易於攝取的尺寸、溶解性質優異且硬度可耐膜衣包覆、包裝和運送的錠劑，同時此錠劑要能夠長時間穩定；同時也需要用來製造此錠劑之製錠用混合粉末。
在此情況之下，本發明者已重覆進行密集的研究，結果發現了一種錠劑，其含有高量化合物A或其鹽類、大小為易於攝取的尺寸、溶解性質優異且硬度可耐膜衣包覆、包裝和運送的錠劑，同時此錠劑要能夠長時間穩定。
他們還發現一種製錠用的混合混未，其為優良的製錠用中間產物；同時也發現了一種粒狀粉末，其非常適合用於製造製錠用的混合粉末，據此完成了本發明。
本發明之錠劑是一種含有(1)6-氟-3羥基-2-吡羧醯胺或其鹽類，(2)低取代之羥丙基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉和(3)黏結劑之錠劑，其中所含化合物A或其鹽類的數量為錠劑質量的50至95%。
在本發明之錠劑中，所含化合物A或其鹽類的數量相當高，大小為易於攝取的尺寸，溶解性質優異且其硬度可耐膜衣包覆、包裝和運送。
本發明之錠劑可用來做為含有高量化合物A或其鹽類之錠劑。
本發明之粒狀粉末是一種含有(1)化合物A或其鹽類，(2)低取代之羥丙基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉和(3)黏結劑之粒狀粉末，其中所含化合物A或其鹽類的數量為粒狀粉末質量的50至95%。
本發明之粒狀粉末含有高量的化合物A或其鹽類，可用來做為製造含高量化合物A或其鹽類之錠劑用的粒狀粉末。
以下將針對本發明做更具體的說明。
除非另外約定，本專利申請書中所用的%乙詞係指質量百分比。
本發明所使用的化合物A或其鹽類可以藉由前面所提及的方法來製造，例如在國際公開號WO 00/10569的小冊子中所述。
其中所含化合物A或其鹽類的數量為錠劑或粒狀粉末質量的50至95%，較佳為60至90%，或者是更佳為70至85%。
本發明所使用之低取代羥丙基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉可以摻合於粒狀粉末的內部和/或外部。
其中所含低取代之羥丙基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉的數量為錠劑質量的2至20%，較佳為2.5至15%，更佳為5至10%。
較佳為低取代之羥丙基纖維素。
本發明所使用之黏結劑並沒有特別限制，並且其實例包括聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯醇、阿拉伯膠和糊精。可以使用其中的一種黏結劑或者是使用其中兩種或以上的組合。
在較佳的黏結劑方面，可舉例的是聚維酮。
聚維酮的實例包括聚維酮K 17、聚維酮K 25、聚維酮K 30和聚維酮K 90。
其中所含聚維酮的數量可為錠劑或粒狀粉末質量的1至20%，或者，較佳為2.5至10%。
較佳是將潤滑劑添加至本發明之錠劑和粒狀粉末中。
視需要在本發明使用之潤滑劑的實例包括硬脂富馬酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石和蔗糖脂肪酸酯。
較佳潤滑劑的實例包括硬脂富馬酸鈉和滑石，更佳為硬脂富馬酸鈉。
其中所含潤滑劑的數量為錠劑或粒狀粉末質量的0.1至5%，較佳為0.2至2%，更佳為0.2至1%。
較佳是將二氧化矽添加至本發明之錠劑和粒狀粉末中。
用於本發明之二氧化矽的例子係視需要而定，包括水合二氧化矽和輕質無水矽酸。
其中所含二氧化矽的數量為錠劑或粒狀粉末質量的0.5至15%，較佳為2至10%，更佳為3至5%。
也可以視需要在本發明之錠劑和粒狀粉末中進一步添加破碎劑。
視需要在本發明使用之破碎劑並沒有特別限制，並且其實例包括羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、交聯聚維酮和部分預糊化澱粉。有關破碎劑方面，可以使用其中的一種或者是使用其中兩種或以上的組合。以交聯聚維酮為較佳。
破碎劑可以摻合於粒狀粉末的內部和/或外部。
交聯聚維酮的顆粒大小較佳為100微米或更小。當所使用交聯聚維酮的顆粒大小超過100微米時，隨著時間的流逝，在錠劑表面上有可能發現小的凸面投影。除此之外，當使用小顆粒的交聯聚維酮時，它的溶解性質將大幅改善。
其中所含交聯聚維酮的數量為錠劑或粒狀粉末質量的1至10%，較佳為2至5%。
在本發明之錠劑和粒狀粉末中還可以進一步添加賦形劑。
視需要在本發明使用之賦形劑的實例包括糖醇，如赤藻糖醇、甘露糖醇、木糖醇和山梨糖醇；醣類，如蔗糖、糖粉、乳糖和葡萄糖；環狀糊精，如α-環狀糊精、β-環狀糊精、γ-環狀糊精、羥丙基β-環狀糊精和環丁基醚β-環狀糊精；纖維素，如結晶纖維素和微晶型纖維素；以及澱粉，如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉和部分預糊化澱粉。有關賦形劑方面，可以添加其中的一種或者是添加其中兩種或以上的組合。
賦形劑的添加數量並沒有特別的限制，但是必要的用量係由可與其適當摻合的標的物而定。
在本發明之錠劑和粒狀粉末中，在不會破壞本發明效果的範圍內可以使用藥物中一般使用的添加劑。
添加劑的實例包括調味劑、著色劑、香料、界面活性劑、塗布劑和塑化劑。
調味劑的實例包括阿斯巴甜、糖精、甜菊、索馬甜和醋磺內酯鉀。
著色劑的實例包括二氧化鈦、紅色三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、黑色氧化鐵、食用紅色102號、食用黃色4號和食用黃色5號。
香料的實例包括精油，如橙油、檸檬油、薄荷油和鳳梨油；香精，如橙香精和薄荷香精；香料，如櫻桃香料、香草香料和水果香料；香粉，如優格香粉、蘋果香粉、香蕉香粉、蜜桃香粉、草莓香粉和甜橙香粉；香草；和乙香草醛。
界面活性劑的實例包括月桂硫酸鈉、二辛基磺基丁二酸鈉、聚山梨醇酯和聚氧乙烯氫化蓖麻油。
塗布劑的實例包括羥丙甲纖維素、胺烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、胺烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS、乙基纖維素、醋酸酞酸酯纖維素、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD和甲基丙烯酸共聚物S、聚乙烯醇和羥丙基甲基纖維素醋酸丁二酸酯。
塑化劑的實例包括檸檬酸三乙酯、聚乙二醇(Macrogol)、三乙酸甘油酯和丙二醇。
有關這些添加劑方面，可以使用其中的一種或者是使用其中兩種或以上的組合。對於其摻合數量並沒有特別限制，但是可以視目的適當的摻合添加劑，使其能達到良好的效果。
本發明錠劑的服用方法、劑量、頻次可以依照病患的年齡、體重和症狀來適當的選擇，並且通常能夠達到效果的劑量可能會每天服用一次或者是一天分多次服用。對於成人而言，通常化合物A的服用劑量為10到5,000毫克或更佳為200至2,400毫克，可以一次服用或分數次服用。
有關本發明錠劑的製造方法，可列舉的方法為藉由乾式或濕式造粒法來製造粒狀粉末之方法，如有需要，可接著添加賦形劑、破碎劑和/或潤滑劑，並且將所得之製錠用混合粉末製成錠劑。
在本發明粒狀粉末的製造方法中，可列舉濕式造粒法為較佳之造粒方法。
濕式造粒法的實例包括流體化床造粒法、離心式滾筒造粒法、混合/攪拌造粒法、高速混合/攪拌造粒法、滾筒造粒法、濕碎造粒法和擠壓造粒法。
較佳濕式造粒法的實例包括流體化床造粒法、離心式滾筒造粒法、混合/攪拌造粒法、高速混合/攪拌造粒法、滾筒造粒法和濕碎造粒法，並且其中以流體化床造粒法為較佳。當使用流體化床造粒法時，製備了具高膨鬆度的粒狀粉末，並且與其它造粒法相比，易於製備出具有高壓縮模製性質的粒狀粉末。
在造粒期間添加黏結劑之方法的實例包括(1)將溶解於水中的黏結劑噴灑在含有化合物A或其鹽類、破碎劑等之混合粉末上的方法，以及(2)將水噴灑在化合物A或其鹽類、破碎劑和黏結劑之混合物上的方法。
添加二氧化矽的實例包括(1)將粉狀二氧化矽添加至含有化合物A或其鹽類、破碎劑等之混合粉末中的方法，以及(2)將二氧化矽和黏結劑分散於水中並且接著噴灑在混合粉末上的方法。方法(2)為較佳的添加方法，因為與方法(1)相比，其在製成錠劑時，壓縮模製性質和溶解性質可以得到改善。
現在將藉由以下測試實施例來說明本發明錠劑的效用。
有關樣品方面，使用的是實施例1和19及比較實施例1、2和3之未塗布素錠，以及實施例2和3及比較實施例4和5的未塗布素錠以及其膜衣錠。
在測量硬度時，使用的是可攜式檢驗器PC 30(Okada Seiko)或是用於錠劑特性TM 3-3之自動量測裝置(菊水製作所株式會社)。
溶解測試係依照日本藥典藉由溶解測試用的混拌方法來進行。混拌的轉速為50 rpm。將樣品倒至900毫升的醋酸鹽緩衝液(pH 4.5)中，接著攪拌15分鐘。收集測試溶液，並且藉由吸收率方法來決定化合物A的溶解率(%)。
在量測硬度時，皆是使用裸錠(core tablets)。在溶解測試中，使用的是實施例1和19及比較實施例1、2和3的裸錠，以及實施例2和3及比較實施例4和5的膜衣錠。結果列於表1。
CE：比較實施例
MI：無法測量
未使用黏結劑也未使用破碎劑之製備(比較實施例1)無法製成錠劑，因而無法測量錠劑的硬度和溶解率。
未使用破碎劑之製備(比較實施例2和3)顯示出非常低的溶解性質。
在使用交聯聚維酮或羧甲基澱粉鈉做為破碎劑的製備(比較實施例4和5)中，其在15分鐘之後的溶解率低到不超過85%。
相反地，在使用低取代之羥丙基纖維素做為破碎劑的製備(實施例1、2和19)及使用交聯羧甲基纖維素鈉做為破碎劑的製品(實施例3)中，其在15分鐘之後的溶解率相當優異，不低於85%。
錠劑中的化合物A、聚維酮K 30和低取代之羥丙基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉係良好摻合，使得錠劑中含有高量的化合物A並且可得到優異的溶解性質和必需的硬度。
在樣品方面，使用了實施例4至10的未塗布素錠和其膜衣錠，以及實施例11的裸錠。
硬度和溶解測試的量測係依照測試實施例1的相同方式進行。
在量測硬度時，皆是使用裸錠。針對溶解測試，使用了實施例11的裸錠和實施例4至10的膜衣錠。結果列於表2。
在以聚維酮K 30、聚乙烯醇、羥丙甲纖維素2910、羥丙基纖維素、甲基纖維素和阿拉伯膠做為黏結劑之製備(實施例4至11)中，其在15分鐘之後的溶解率相當優異，不低於90%。
這種摻合了化合物A、黏結劑和低取代之羥丙基纖維素的錠劑為優異的錠劑，其含有高量化合物A，並且可得到優異的溶解性質及必需的硬度。
實施例11至16的裸錠被用來做為測試樣品。
裸錠硬度和其溶解測試的量測係依照測試實施例1的相同方式進行。結果列於表3。
上述的任何一種錠劑皆顯現出優異的溶解性質。至少含有2%二氧化矽之錠劑(實施例13至16)呈現出好得多的溶解性質，並且至少含有3%二氧化矽之錠劑(實施例14至16)呈現出還要好得多的溶解性質。
這種摻合了化合物A、聚維酮K、低取代之羥丙基纖維素和二氧化矽的錠劑為優異的錠劑，其含有高量化合物A，並且可得到優異的溶解性質及必需的硬度。
在實施例17和18中所製造之裸錠和膜衣錠被用來做為測試樣品。
裸錠硬度和其溶解測試的量測係依照測試實施例1的相同方式進行。結果列於表4。
上述任何一種以流體化床造粒法(濕式造粒法，實施例17)所製造的錠劑和以高速混合/攪拌造粒法(實施例18)所製造的錠劑皆顯現出優異的溶解性質，並且為優異的錠劑。
現在將藉由以下實施例和比較實施例來說明本發明，雖然本發明並非僅侷限於此。
化合物A係在磨細後使用。
在塗布劑方面，使用的是Opadry 03A42214(含有79.25%羥丙甲纖維素2910、10%氧化鈦、10%滑石和0.75%黃色三氧化二鐵；由Nippon Colorcon公司製造)。
除非另外提及，在每一個實施例和比較實施例中的製錠條件為8.5毫米DR的打孔及10 kN的製錠壓力。
將化合物A(6克)和0.75克低取代之羥丙基纖維素(L-HPC LH-11，由信越化學工業製造)在研缽中混合。在此混合粉末中添加1.75克20%的聚維酮K 30水溶液(Plasdone K 29/32，由國際特品(International Specialty Products)公司製造)，接著進行造粒。將所得之粒狀粉末在40℃下乾燥整晚。將所得粒狀粉末通過開口大小為500奈米的篩網並且將數量相當於0.5%的硬脂富馬酸鈉(PRUV，由JRS製藥製造)添加至所得的粉末中，接著予以混合並製錠，以產生每個重達250毫克的裸錠。
將化合物A(5克)、0.63克低取代之羥丙基纖維素(L-HPC LH-B1，由信越化學工業製造)和0.13克二氧化矽(Aerosil 200，由Nippon Aerosil製造)在研缽中混合。在此混合粉末中添加1.55克20%的聚維酮K 30水溶液(Plasdone K 29/32，由國際特品公司製造)，接著進行造粒。將所得之粒狀粉末在40℃下乾燥整晚。將所得粒狀粉末通過開口大小為500奈米的篩網並且將數量相當於0.5%的硬脂富馬酸鈉(PRUV，由JRS製藥製造)添加至所得的粉末中，接著予以混合並製錠，以產生每個重達250毫克的裸錠。以10毫克的塗布劑來包覆裸錠而產生膜衣錠。
將化合物A(5克)、0.13克交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol，由FMC BioPolymer製造)和0.13克二氧化矽(Aerosil 200，由Nippon Aerosil製造)在研缽中混合。在此混合粉末中添加1.55克20%的聚維酮K 30水溶液(Plasdone K 29/32，由國際特品公司製造)，接著進行造粒。將所得之粒狀粉末在40℃下乾燥整晚。將所得粒狀粉末通過開口大小為500奈米的篩網並且將數量相當於0.5%的硬脂富馬酸鈉(PRUV，由JRS製藥製造)添加至所得的粉末中，接著予以混合並製錠，以產生每個重達250毫克的裸錠。以10毫克的塗布劑來包覆裸錠而產生膜衣錠。
將化合物A(6克)、0.75克低取代之羥丙基纖維素(L-HPC LH-11，由信越化學工業製造)、0.375克二氧化矽(Aerosil 200，由Nippon Aerosil製造)和0.375克聚維酮K 30(Plasdone K 29/32，由國際特品公司製造)在研缽中混合。在此混合粉末中添加1.67克純水，接著進行造粒。將所得之粒狀粉末在40℃下乾燥整晚。將所得粒狀粉末通過開口大小為500奈米的篩網並且將數量相當於0.2%的硬脂富馬酸鈉(PRUV，由JRS製藥製造)添加至所得的粉末中，接著予以混合並製錠，以產生每個重達250.5毫克的裸錠。以7.5毫克的塗布劑來包覆裸錠而產生膜衣錠。
將化合物A(6克)、0.75克低取代之羥丙基纖維素(L-HPC LH-11，由信越化學工業製造)和0.375克二氧化矽(Aerosil 200，由Nippon Aerosil製造)在研缽中混合。在此混合粉末中添加1.86克20%的聚乙烯醇水溶液(Gohsenol EG-05，由日本合成化學工業製造)，接著進行造粒。將所得之粒狀粉末在40℃下乾燥整晚。將所得粒狀粉末通過開口大小為500奈米的篩網並且將數量相當於0.2%的硬脂富馬酸鈉(PRUV，由JRS製藥製造)添加至所得的粉末中，接著予以混合並製錠，以產生每個重達250.5毫克的裸錠。以7.5毫克的塗布劑來包覆裸錠而產生膜衣錠。
將化合物A(6克)、0.75克低取代之羥丙基纖維素(L-HPC LH-11，由信越化學工業製造)、0.375克二氧化矽(Aerosil 200，由Nippon Aerosil製造)和0.375克羥丙甲纖維素2910(TC-5RW，由信越化學工業製造)在研缽中混合。在此混合粉末中添加1.85克純水，接著進行造粒。將所得之粒狀粉末在40℃下乾燥整晚。將所得粒狀粉末通過開口大小為500奈米的篩網並且將數量相當於0.2%的硬脂富馬酸鈉(PRUV，由JRS製藥製造)添加至所得的粉末中，接著予以混合並製錠，以產生每個重達250.5毫克的裸錠。以7.5毫克的塗布劑來包覆裸錠而產生膜衣錠。
將化合物A(6克)、0.75克低取代之羥丙基纖維素(L-HPC LH-11，由信越化學工業製造)、0.375克二氧化矽(Aerosil 200，由Nippon Aerosil製造)和0.375克羥丙基纖維素(HPC-L，由日本曹達株式會社製造)在研缽中混合。在此混合粉末中添加1.92克純水，接著進行造粒。將所得之粒狀粉末在40℃下乾燥整晚。將所得粒狀粉末通過開口大小為500奈米的篩網並且將數量相當於0.2%的硬脂富馬酸鈉(PRUV，由JRS製藥製造)添加至所得的粉末中，接著予以混合並製錠，以產生每個重達250.5毫克的裸錠。以7.5毫克的塗布劑來包覆裸錠而產生膜衣錠。
將化合物A(6克)、0.75克低取代之羥丙基纖維素(L-HPC LH-11，由信越化學工業製造)、0.375克二氧化矽(Aerosil 200，由Nippon Aerosil製造)和0.375克羥丙基纖維素(HPC-SSL，由日本曹達株式會社製造)在研缽中混合。在此混合粉末中添加2.0克純水，接著進行造粒。將所得之粒狀粉末在40℃下乾燥整晚。將所得粒狀粉末通過開口大小為500奈米的篩網並且將數量相當於0.2%的硬脂富馬酸鈉(PRUV，由JRS製藥製造)添加至所得的粉末中，接著予以混合並製錠，以產生每個重達250.5毫克的裸錠。以7.5毫克的塗布劑來包覆裸錠而產生膜衣錠。
將化合物A(6克)、0.75克低取代之羥丙基纖維素(L-HPC LH-11，由信越化學工業製造)、0.375克二氧化矽(Aerosil 200，由Nippon Aerosil製造)和0.375克甲基纖維素(Metolose SM-4，由信越化學工業製造)在研缽中混合。在此混合粉末中添加2.08克純水，接著進行造粒。將所得之粒狀粉末在40℃下乾燥整晚。將所得粒狀粉末通過開口大小為500奈米的篩網並且將數量相當於0.2%的硬脂富馬酸鈉(PRUV，由JRS製藥製造)添加至所得的粉末中，接著予以混合並製錠，以產生每個重達250.5毫克的裸錠。以7.5毫克的塗布劑來包覆裸錠而產生膜衣錠。
將化合物A(6克)、0.75克低取代之羥丙基纖維素(L-HPC LH-11，由信越化學工業製造)、0.375克二氧化矽(Aerosil 200，由Nippon Aerosil製造)和0.375克粉狀阿拉伯膠(由日本和光純藥工業株式會社製造)在研缽中混合。在此混合粉末中添加2.07克純水，接著進行造粒。將所得之粒狀粉末在40℃下乾燥整晚。將所得粒狀粉末通過開口大小為500奈米的篩網並且將數量相當於0.2%的硬脂富馬酸鈉(PRUV，由JRS製藥製造)添加至所得的粉末中，接著予以混合並製錠，以產生每個重達250.5毫克的裸錠。以7.5毫克的塗布劑來包覆裸錠而產生膜衣錠。
將化合物A(30克)和3.75克低取代之羥丙基纖維素(L-HPC LH-B1，由信越化學工業製造)在研缽中混合。在此混合粉末中添加9.49克20%的聚維酮K 30水溶液(Plasdone K 29/32，由國際特品公司製造)，接著進行造粒。將所得之粒狀粉末在40℃下乾燥整晚。將所得粒狀粉末通過開口大小為500奈米的篩網並且將數量相當於0.5%的硬脂富馬酸鈉(PRUV，由JRS製藥製造)添加至所得的粉末中，接著予以混合並製錠，以產生每個重達250毫克的裸錠。
將化合物A(5克)、0.63克低取代之羥丙基纖維素(L-HPC LH-B1，由信越化學工業製造)和0.06克二氧化矽(Aerosil 200，由Nippon Aerosil製造)在研缽中混合。在此混合粉末中添加1.55克20%的聚維酮K 30水溶液(Plasdone K 29/32，由國際特品公司製造)，接著進行造粒。將所得之粒狀粉末在40℃下乾燥整晚。將所得粒狀粉末通過開口大小為500奈米的篩網並且將數量相當於0.5%的硬脂富馬酸鈉(PRUV，由JRS製藥製造)添加至所得的粉末中，接著予以混合並製錠，以產生每個重達250毫克的裸錠。
將化合物A(5克)、0.63克低取代之羥丙基纖維素(L-HPC LH-B1，由信越化學工業製造)和0.13克二氧化矽(Aerosil 200，由Nippon Aerosil製造)在研缽中混合。在此混合粉末中添加1.56克20%的聚維酮K 30水溶液(Plasdone K 29/32，由國際特品公司製造)，接著進行造粒。將所得之粒狀粉末在40℃下乾燥整晚。將所得粒狀粉末通過開口大小為500奈米的篩網並且將數量相當於0.5%的硬脂富馬酸鈉(PRUV，由JRS製藥製造)添加至所得的粉末中，接著予以混合並製錠，以產生每個重達250毫克的裸錠。
將化合物A(5克)、0.63克低取代之羥丙基纖維素(L-HPC LH-B1，由信越化學工業製造)和0.19克二氧化矽(Aerosil 200，由Nippon Aerosil製造)在研缽中混合。在此混合粉末中添加1.55克20%的聚維酮K 30水溶液(Plasdone K 29/32，由國際特品公司製造)，接著進行造粒。將所得之粒狀粉末在40℃下乾燥整晚。將所得粒狀粉末通過開口大小為500奈米的篩網並且將數量相當於0.5%的硬脂富馬酸鈉(PRUV，由JRS製藥製造)添加至所得的粉末中，接著予以混合並製錠，以產生每個重達250毫克的裸錠。
將化合物A(5克)、0.63克低取代之羥丙基纖維素(L-HPC LH-B1，由信越化學工業製造)和0.31克二氧化矽(Aerosil 200，由Nippon Aerosil製造)在研缽中混合。在此混合粉末中添加1.55克20%的聚維酮K 30水溶液(Plasdone K 29/32，由國際特品公司製造)，接著進行造粒。將所得之粒狀粉末在40℃下乾燥整晚。將所得粒狀粉末通過開口大小為500奈米的篩網並且將數量相當於0.5%的硬脂富馬酸鈉(PRUV，由JRS製藥製造)添加至所得的粉末中，接著予以混合並製錠，以產生每個重達250毫克的裸錠。
將化合物A(6克)、0.75克低取代之羥丙基纖維素(L-HPC LH-B1，由信越化學工業製造)和0.75克二氧化矽(Aerosil 200，由Nippon Aerosil製造)在研缽中混合。在此混合粉末中添加2.01克20%的聚維酮K 30水溶液(Plasdone K 29/32，由國際特品公司製造)，接著進行造粒。將所得之粒狀粉末在40℃下乾燥整晚。將所得粒狀粉末通過開口大小為500奈米的篩網並且將數量相當於0.5%的硬脂富馬酸鈉(PRUV，由JRS製藥製造)添加至所得的粉末中，接著予以混合並製錠，以產生每個重達250毫克的裸錠。
將聚維酮K 30(Plasdone K 29/32，由國際特品公司製造)(430克)添加並溶解於8,170克的純水中。此外，加入430克二氧化矽(Aerosil 200，由Nippon Aerosil製造)並且分散於其中，以產生一種黏結劑溶液。另外，將7,400克化合物A和970克低取代之羥丙基纖維素(L-HPC LH-11，由信越化學工業製造)在流體化床造粒乾燥機中混合。將黏結劑溶液噴灑在混合粉末上，並且接著進行造粒及乾燥。將所得粒狀粉末通過1.9毫米的篩子。將數量相當於5.25毫克的交聯聚維酮(Polyplasdone XL-10，由國際特品公司製造)及數量相當於0.5毫克的硬脂富馬酸鈉(PRUV，由JRS製藥製造)添加至249.25毫克所得之粉末中，接著予以混合並製錠，以產生每個重達255毫克的裸錠。以8毫克的塗布劑來包覆每一個裸錠而產生膜衣錠。
將化合物A(160克)、20克低取代之羥丙基纖維素(L-HPC LH-B1，由信越化學工業製造)、10克二氧化矽(Aerosil 200，由Nippon Aerosil製造)和10克聚維酮K30(Plasdone K29/32，由國際特品公司製造)在高速攪拌的造粒機(VG-01，由Powrex公司製造)中混合，並且滴入純水以進行造粒。將所得粒狀粉末通過3.9毫米的篩子，並在40℃下乾燥整晚。將所得粒狀粉末通過開口大小為500奈米的篩網並且將數量相當於0.2%的硬脂富馬酸鈉(PRUV，由JRS製藥製造)添加至所得的粉末中，接著予以混合並製錠，以產生每個重達250.5毫克的裸錠。以10毫克的塗布劑來包覆裸錠而產生膜衣錠。
將化合物A(5.74克)、0.13克低取代之羥丙基纖維素(L-HPC LH-11，由信越化學工業製造)和0.03克二氧化矽(Aerosil 200，由Nippon Aerosil製造)在研缽中混合。在此混合粉末中添加0.5克20%的聚維酮K 30水溶液(Plasdone K 29/32，由國際特品公司製造)，接著進行造粒。將所得之粒狀粉末在40℃下乾燥整晚。將所得粒狀粉末通過開口大小為500奈米的篩網並且將數量相當於0.5%的二氧化矽(Aerosil 200，由Nippon Aerosil製造)及數量相當於0.2%的硬脂富馬酸鈉(PRUV，由JRS製藥製造)添加至所得的粉末中，接著予以混合並製錠，以產生每個重達255毫克的裸錠。
將化合物A(250毫克)製成錠劑。
將化合物A(12克)置入研缽，並且添加3.2克20%的聚維酮K 30水溶液(Plasdone K 29/32，由國際特品公司製造)，接著進行造粒。將所得之粒狀粉末在40℃下乾燥整晚。將所得粒狀粉末通過開口大小為500奈米的篩網並且將數量相當於0.5%的硬脂富馬酸鈉(PRUV，由JRS製藥製造)添加至所得的粉末中，接著予以混合並製錠，以產生每個重達250毫克的裸錠。
將化合物A(6克)和0.34克二氧化矽(Aerosil 200，由Nippon Aerosil製造)在研缽中混合。在此混合粉末中添加1.65克20%的聚維酮K 30水溶液(Plasdone K 29/32，由國際特品公司製造)，接著進行造粒。將所得之粒狀粉末在40℃下乾燥整晚。將所得粒狀粉末通過開口大小為500奈米的篩網並且將數量相當於0.5%的硬脂富馬酸鈉(PRUV，由JRS製藥製造)添加至所得的粉末中，接著予以混合並製錠，以產生每個重達250毫克的裸錠。
將化合物A(4克)、0.25克交聯聚維酮(Kollidon CL-SF，由BASF製造)和0.1克二氧化矽(Aerosil 200，由Nippon Aerosil製造)在研缽中混合。在此混合粉末中添加1.25克20%的聚維酮K 30水溶液(Plasdone K 29/32，由國際特品公司製造)，接著進行造粒。將所得之粒狀粉末在40℃下乾燥整晚。將所得粒狀粉末通過開口大小為500奈米的篩網並且將數量相當於0.5%的硬脂富馬酸鈉(PRUV，由JRS製藥製造)添加至所得的粉末中，接著予以混合並製錠，以產生每個重達250毫克的裸錠。以10毫克的塗布劑來包覆裸錠而產生膜衣錠。
將化合物A(5克)、0.13克羧甲基澱粉鈉(Primojel，由松谷化學工業製造)和0.13克二氧化矽(Aerosil 200，由Nippon Aerosil製造)在研缽中混合。在此混合粉末中添加1.56克20%的聚維酮K 30水溶液(Plasdone K 29/32，由國際特品公司製造)，接著進行造粒。將所得之粒狀粉末在40℃下乾燥整晚。將所得粒狀粉末通過開口大小為500奈米的篩網並且將數量相當於0.5%的硬脂富馬酸鈉(PRUV，由JRS製藥製造)添加至所得的粉末中，接著予以混合並製錠，以產生每個重達250毫克的裸錠。以10毫克的塗布劑來包覆裸錠而產生膜衣錠。
本發明之錠劑是一種含有(1)6-氟-3羥基-2-吡羧醯胺或其鹽類，(2)低取代之羥丙基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉和(3)黏結劑，之錠劑，其中所含化合物A或其鹽類的數量為錠劑質量的50至95%。
在本發明之錠劑中，所含化合物A或其鹽類的數量相當高，大小為易於攝取的尺寸，溶解性質優異且其硬度可耐膜衣包覆、包裝和運送。
本發明之錠劑可用來做為含有高量化合物A或其鹽類之錠劑。
本發明之粒狀粉末為含有(1)化合物A或其鹽類，(2)低取代之羥丙基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉和(3)黏結劑之粒狀粉末，其中所含化合物A或其鹽類的數量為粒狀粉末質量的50至95%。
本發明之粒狀粉末含有高量的化合物A或其鹽類，並且可做為製造含高量化合物A或其鹽類之錠劑用的粒狀粉末。
Claims (28)
- 一種錠劑，其含有(1)6-氟-3羥基-2-吡羧醯胺或其鹽類，(2)低取代之羥丙基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉和(3)黏結劑之錠劑，其中所含6-氟-3羥基-2-吡羧醯胺或其鹽類的數量為錠劑質量的50至95%。
- 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中低取代之羥丙基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉為一種低取代之羥丙基纖維素。
- 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中錠劑還進一步包含二氧化矽。
- 如申請專利範圍第2項之錠劑，其中錠劑還進一步包含二氧化矽。
- 如申請專利範圍第3項之錠劑，其中所含二氧化矽的數量為錠劑質量的2至10%。
- 如申請專利範圍第4項之錠劑，其中所含二氧化矽的數量為錠劑質量的2至10%。
- 如申請專利範圍第1至6項中任一項之錠劑，其中錠劑還進一步包含一種潤滑劑。
- 如申請專利範圍第7項之錠劑，其中潤滑劑為硬脂富馬酸鈉。
- 如申請專利範圍第1至6項中任一項之錠劑，其中製錠係使用藉由濕式造粒法所製之粒狀粉末來進行。
- 如申請專利範圍第7項之錠劑，其中製錠係使用藉由濕式造粒法所製之粒狀粉末來進行。
- 如申請專利範圍第8項之錠劑，其中製錠係使用藉由濕式造粒法所製之粒狀粉末來進行。
- 如申請專利範圍第1至6項中任一項之錠劑，其中製錠係使用藉由流體化床造粒法所製之粒狀粉末來進行。
- 如申請專利範圍第7項之錠劑，其中製錠係使用藉由流體化床造粒法所製之粒狀粉末來進行。
- 如申請專利範圍第8項之錠劑，其中製錠係使用藉由流體化床造粒法所製之粒狀粉末來進行。
- 一種粒狀粉末，其含有(1)6-氟-3羥基-2-吡羧醯胺或其鹽類，(2)低取代之羥丙基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉和(3)黏結劑，其中所含6-氟-3羥基-2-吡羧醯胺或其鹽類的數量為粒狀粉末質量的50至95%。
- 如申請專利範圍第15項之粒狀粉末，其中低取代之羥丙基纖維素或交聯羧甲基纖維素鈉為一種低取代之羥丙基纖維素。
- 如申請專利範圍第15項之粒狀粉末，其中粉末還進一步包含二氧化矽。
- 如申請專利範圍第16項之粒狀粉末，其中粉末還進一步包含二氧化矽。
- 如申請專利範圍第17項之粒狀粉末，其中所含二氧化矽的數量為粒狀粉末質量的2至10%。
- 如申請專利範圍第18項之粒狀粉末，其中所含二氧化矽的數量為粒狀粉末質量的2至10%。
- 如申請專利範圍第15至20項中任一項之粒狀粉末，其 中粒狀粉末還進一步包含一種潤滑劑。
- 如申請專利範圍第21項之粒狀粉末，其中潤滑劑為硬脂富馬酸鈉。
- 如申請專利範圍第15至20項中任一項之粒狀粉末，其中粒狀粉末係藉由濕式造粒法來製造。
- 如申請專利範圍第21項之粒狀粉末，其中粒狀粉末係藉由濕式造粒法來製造。
- 如申請專利範圍第22項之粒狀粉末，其中粒狀粉末係藉由濕式造粒法來製造。
- 如申請專利範圍第15至20項中任一項之粒狀粉末，其中粒狀粉末係藉由流體化床造粒法來製造。
- 如申請專利範圍第21項之粒狀粉末，其中粒狀粉末係藉由流體化床造粒法來製造。
- 如申請專利範圍第22項之粒狀粉末，其中粒狀粉末係藉由流體化床造粒法來製造。
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