KR101069118B1

KR101069118B1 - 장용해성 염화콜린의 제조방법 및 이의 방법에 따라 제조되는 염화콜린

Info

Publication number: KR101069118B1
Application number: KR1020080103658A
Authority: KR
Inventors: 이후장; 김영일; 길명철; 허연
Original assignee: 경상대학교산학협력단
Priority date: 2008-10-22
Filing date: 2008-10-22
Publication date: 2011-09-30
Also published as: KR20100044498A

Abstract

본 발명은 반추동물이 이용할 수 있는 염화콜린 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 염화콜린을 고정한 담체에 대하여 다양한 결합제 및 코팅제에서 선택되는 하나 이상의 물질로 유동층 과립 제조기에서 과립화 단계와 코팅 단계를 수행하는 반추동물의 장용해성 염화콜린의 제조방법 및 이에 따라 제조된 장용해성 염화콜린에 관한 것이다.

본 발명의 염화콜린 제조방법에 따르면, 동일한 작업 공정에서 과립제조와 코팅을 실시하여 작업공정을 단순화 시키고, 작업 효율을 높일 수 있으며, 제조과정에서 코팅액의 변경과 추가를 통하여 콜린 함유량이 높은 장용해성 염화콜린의 제조가 가능하기 때문에 반추 동물을 포함한 각종 동물에서 고효율 사료첨가제로 사용될 수 있다.

염화콜린, 반추동물, 사료첨가제, 유동층 과립 제조기

Description

장용해성 염화콜린의 제조방법 및 이의 방법에 따라 제조되는 염화콜린{The manufacturing method of rumen protected choline chloride and product by method thereof}

본 발명은 반추동물이 이용할 수 있는 염화콜린 제조방법 및 이에 따라 제조된 장용해성 염화콜린에 관한 것으로, 가축의 콜린 요구량은 메치오닌, 엽산, 비타민B₁₂와 같은 메틸기군을 함유한 영양소에 따라 달라지며, 가축의 나이에 따라서도 요구량이 달라진다. 어린 개체일수록 체내 합성능력이 낮고 빠른 성장을 나타내기 때문에 콜린 요구량이 더 높은 것으로 알려져 있다.

콜린에 대한 비유반응은 필수 아미노산인 메티오닌의 반응과 비슷하며, 결핍 시 대표증상으로 근육약화와 지방간의 발생, 신장출혈 등으로 나타나고, 콜린을 주입하는 연구에서 착유 젖소에서 콜린이 제한 영양소라는 것이 확인되었다.

콜린은 세포구조의 형성 및 유지에 필수적인 대사산물로서 lecithin의 형태로 지방의 이동을 촉진하며, 간에서 지방산의 이용을 증진시켜 지방간의 생성을 방지하므로 간에서는 콜린이 지방 대사에 필수적이기 때문에 항지방간 인자의 일종이다.

콜린 결핍 시 나타나는 지방간의 발생은 가축이 콜린 결핍사료를 섭취하였을 경우에 수일 내로 발생하였는데, 이러한 것은 간의 지방대사와 분비의 기전의 이상에 기인하며, 콜린을 증가시킴으로서 지방산 이동이 증가하였고, 지방간의 발생을 낮추는 효과가 있다.

콜린의 보충은 blood glucose, plasma cholesterol, serum insulin과 serum NEFA(nonesterified fatty acids)에 영향을 미치고 우유생산, 증체율과 도체특성 개선에 영향을 준다.

그러나 사료로 보충된 콜린 염화물(choline chloride)의 경우에는 반추위 내에서 반추위 미생물이 사료 중의 포스파티딜 콜린(phosphatidyl choline)을 콜린과 포스포디글리세리드(phosphodiglycerides)로 분해하고 반추 미생물은 유리된 콜린과 이용할 수 있는 콜린을 중간 대사물질인 트리메틸아민(trimethylamine)을 거쳐 메탄으로 전변시키는 등, 결과적으로 사료 중 콜린의 1%미만이 소장에 도달한다고 보고되어 있다.

따라서, 반추동물의 반추위내에서 대부분의 콜린이 분해되기 때문에 반추위를 통과하여 소장에서 흡수되어 이용될 수 있도록 반추위 분해에 안정한 코팅된 콜린 화합물의 개발이 필요하였다.

일반적으로 분말형태의 염화콜린은 반추위가 발달한 성축에 경구투여 시 염화콜린이 장에 도달하기 전에 반추위 내에서 용해되고 미생물들이 이용하게 되므로 첨가효과를 볼 수 없으며, 간혹 염화콜린 분말에 지방 등을 단순 프리믹스 형태로 코팅하여 반추동물에 제공하기도 하나 코팅이 부분적으로 이루어지거나 피막형성이 제대로 이루어지지 않고 위내에서 모두 용출되어 반추위내 미생물이 염화콜린을 이용하게 되어 생산성 향상을 기대할 수 없으며 실제로 반추동물에 이용가치가 없었다.

현재 상용화 되어 있는 반추위 보호콜린의 경우 콜린을 보호물질과 섞어 냉동스프레이 하는 방식의 제품이 있으나 이 경우 부지 및 장치에 대한 비용 소요가 많으며, 사용되는 냉풍의 온도가 영하 60ㅀC의 매우 차가운 공기를 사용함으로써 제품 생산비용이 증가하게 된다.

또한 제품을 순간적인 냉각에 의한 방법으로 생산하기 때문에 제품 내에 거대한 구멍(macro pore)이 형성될 가능성이 있으며 제품 생산 시 운전 조건이 까다롭다. 또한 제조된 반추위 보호 콜린의 표면에 배열된 콜린에 대해서는 보호하지 못하기 때문에 그 효과가 떨어지는 단점이 있었다.

이를 개선하기 위하여 등록특허 제 10-693877호(2007.03.06)에서는 염화콜린 분말을 과립형태로 성형하고 경화시켜 제품 공정단계나 반추위를 통화할 때 쉽게 부서지거나 파괴되지 않으면서도 장에서만 용해되도록 유동층 공정기에서 장용해성 코팅액을 분무하여 코팅시킨 염화콜린을 제공한다. 그러나 기존의 유동층 공정기는 과립을 제조할 수 없으므로, 먼저 과립을 제조한 후 유동층공정기로 옮겨 코팅 작업을 실시하였다. 그러나 과립의 제조 시 물이나 에탄올을 사용하여야 하기 때문에 물이나 에탄올에 대한 용해도가 매우 큰 콜린의 특성으로 인하여 과립제조과정에서 담체에 흡착되어 있던 콜린이 물이나 에탄올 층으로 급속히 이동하여 콜린이 조기에 방출되게 되므로 2차로 코팅을 하더라도 콜린이 담체 내에 흡착된 경우보다 방출억제 효과가 상대적으로 미약하다. 또한 과립을 따로 제조하는 과정에서 부형제 및 결합제의 추가가 불가피하며 이는 최종제품의 콜린 함량을 떨어뜨리는 결과를 초래하게 된다. 또한 작업을 두 단계로 나누어 실시함에 따르는 번거로움은 물론 비용 및 시간의 증가 등의 여러 가지 문제점이 있다.

본 발명의 목적은 콜린을 담체에 고정화하여 수분을 제거한 후, 수분이 제거된 입자를 유동층 기류를 이용하여 다양한 고분자 물질로 결합하여 과립을 제조하고 동일 장치내에서 코팅을 수행하는, 반추위 내에서 용출이 억제되는 콜린의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 방법에 따라 제조된 장용해성 염화콜린 및 이를 포함하는 가축 사료 첨가제를 제공하는 것이다.

본 발명의 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 염화콜린을 고정한 담체에 대하여 다양한 결합제 및 코팅제에서 선택되는 하나 이상의 물질로 과립화 단계와 코팅 단계를 유동층 과립 제조기에서 수행하는 반추동물의 장용해성 염화콜린의 제조방법을 제공한다. 상기 염화콜린 담체는 염화콜린 원액을 실리카나 콘콥 등에 흡착시켜 수분을 제거한 것을 의미하며, 이 담체 중 염화콜린의 함유량은 약 30~60%이다.

본 발명의 일실시예에서 결합제로 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체(Rhom-Pharma사 제품, Eudragit S 또는 RS), 폴리비닐 아세테이트와 포비돈의 혼합제(BASF사 제품, Kollicoat) 1:1 혼합제 등을 사용하였으며, 코팅제로 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체(Rhom-Pharma사 제품, Eudragit S 또는 RS), 히드록시프로필 메틸셀룰로스(Shin-Etsu사 제품, Metolose SR), 셀룰로스 아세테이트(Eastman 제품), 폴리비닐 아세테이트, 포비돈의 혼합제(BASF사 제품, Kollicoat) 등을 사용하였다.

본 발명에서는 염화콜린 담체를 직접 과립으로 성형하고 코팅하는 과정을 유동층 과립 제조기 내에서 진행한다.

유동층 과립 제조기는 공기주입구를 통하여 챔버에 공기를 주입하고, 공기의 흐름으로 염화콜린 담체를 유동화하여 결합제 및/또는 코팅액이 분무되도록 한다. 상기 유동층 과립 제조기에서는 염화콜린 담체의 과립화 및 코팅이 일시에 이루어져, 과립화와 코팅 사이에 시간적 공간적 불필요한 부분을 최소화할 수 있으며, 과립화 표면에 불필요한 이물질 및 수분 접촉 없이 직접 코팅을 함으로써 균일한 코팅형태 및 고함유율을 가진 염화콜린을 제조할 수 있다. 이는 기존의 유동층 과립 코팅기에서는 불가능한 작업으로 결합제 및 코팅액의 분사 방식에 차이가 있다. 즉 기존의 top spray 방식에서는 작은 입자를 결합시키는 것이 불가능하지만 본 발명의 bottom spray 장치를 이용한 유동층 과립제조 및 코팅방식은 작은 입자끼리 결합시켜 큰 입자를 만듦과 동시에 코팅이 이루어 질 수 있는 시스템이다.

본 발명의 bottom spray 방식은 결합제 및/또는 코팅제가 하부에서 스프레이 방식으로 주입되어 상부에 존재하는 콜린 함유 담체의 단일입자들이 서로 결합함으로써 거대화된 입자를 형성할 수 있게 된다. 유동층 과립 제조기의 일실시예에 따르면, bottom spray에 의하여 결합제 및/또는 코팅제가 주입되고, 염화콜린 입자는 공기유동을 통하여 결합되고 코팅되어 반추위를 통과할 때 쉽게 파괴되거나 용출되지 않으면서 장에서 용출되어 흡수가 가능한 장용해성 염화콜린이 될 수 있으며, 최종 입자는 상 하단으로 분리된 챔버를 분리하여 수거되거나, 기타 가능한 수거 방법이 사용될 수 있다,

본 발명에서 사용되는 결합제로서는 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 알콜, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리비닐 피롤리돈, 글루코오스, 수크로오스, 락토오스, 말토오스, 소르비톨, 만니톨, 히드록시에틴 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 아라비아 고무, 젤라틴, 아가, 전분, 메틸메타크릴레이트(Eudragit S 또는 RS), 폴리비닐 아세테이트와 포비돈의 혼합제(BASF사 제품, Kollicoat) 에서 선택되는 어느 하나 이상을 사용할 수 있으며, 코팅제로서는 피막형성능을 가지며 pH 5이상의 물에 용해되는 중합체 물질로 반추동물의 제 1위에서는 용해되지 않으나 제 4위 이하의 장에서 용해될 수 있는 물질을 의미하며, 카르복시알킬 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 이염기산의 모노에스테르 결합을 갖는 폴리비닐 유도체, 말레산-비닐계 공중합체 또는 아크릴산계 중합체, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체(Rhom-Pharma사 제품, Eudragit S 또는 RS), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 폴리비닐 아세테이트 및 포비돈 등 코팅제에서 선택될 수 있다.

본 발명의 일 실시예에서는 결합제로 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체인 Eudragit(유드라짓) S, Eudragit(유드라짓) RS 또는 폴리비닐 아세테이트와 포비돈의 혼합제(BASF사 제품, Kollicoat) 등을 사용하였으며, 코팅제로는 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체(Rhom-Pharma사 제품, Eudragit S 또는 RS), 히드록시프로필 메틸셀룰로스(Shin-Etsu사 제품, Metolose SR), 셀룰로스 아세테이트(Eastman 제품) 등을 사용하였다.

본 발명에서 사용된 메틸메타크릴레이트 공중합체인 Eudragit(Rhom Pharma사 제품)은 용액의 pH에 따라 투과성이 달라지는 특성이 있는데 S의 경우는 pH 6.0 이 상에서 투과성이 있으며 그 이하의 산성용액에서는 투과성이 현저히 낮아진다. 따라서 반추위 동물의 위를 거치는 동안 위액의 침투를 효과적으로 차단할 수 있다. 또한 Eudragit(유드라짓) RS(BASF사 제품)는 pH와는 관련이 없이 물질의 투과성을 현저히 억제하는 특성을 가지고 있다. 이 두 물질의 성질을 이용하여 염화콜린의 투과성을 현저히 감소시키고 제4위를 지나 장으로 유입된 콜립입자는 투과성이 증대되어 쉽게 방출될 수 있는 장점이 있다. 다른 결합제로는 제4실시예에 예시된 폴리비닐 아세테이트와 포비돈의 혼합제(BASF사 제품, Kollicoat) 1:1을 사용하였으나, 혼합비율은 당업자가 변경할 수 있는 범위 내에서 변경 가능하다. 이들은 결합력이 우수하여 작업시간을 단축시킬 수 있고 보다 입자가 큰 과립을 형성하고자 할 때 적합하다.

본 발명의 일실시예에서는 Eudragit(유드라짓) S의 5-40% 에탄올 용액 바람직하게는 30%를 사용하였으며, 코팅액은 Eudragit(유드라짓) RS의 20% 용액을 사용하여 유동층 과립 제조기에서 약 3-5시간 유동층에 분무시켜 제조하였으며, 추가로 필요할 경우 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(Shin-Etsu사 제품, Metolose SR), 셀룰로오스 아세테이트(Eastman 제품) 등을 단독 혹은 혼합 사용하여 코팅 가능하다. 이 때 각 코팅액의 조성은 5-20%용액으로 하고 전체 코팅기제의 비는 염화콜린 담체 중 염화콜린의 최종 농도비율을 감안하여 조절할 수 있다.

본 발명의 염화콜린 제조방법에 따르면, 동일한 작업 공정에서 과립제조와 코팅을 수행함으로써 작업공정을 단순화 시키고, 작업 효율을 높일 수 있으며, 제조과정에서 코팅액의 변경과 추가를 통하여 콜린 함유량이 높은 장용해성 염화콜린의 제조가 가능하기 때문에 반추 동물을 포함한 각종 동물에서 고효율 사료첨가제로 사용될 수 있다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

<실시예 1 ~ 4> 염화콜린 과립의 제조 및 코팅

염화콜린을 담체에 고정화하여 수분을 제거한 후, 수분이 제거된 입자를 유동층 기류를 이용하여 하기 표 1에 기재된 고분자 물질로 결합하여 과립을 제조하고 코팅하였다.

유동층 과립기에 60% 함량의 약 800g의 콜린함유 실리카 담체를 넣고 유동층 과립 제조기를 세팅하였다. 준비한 결합제 150g을 에탄올 500ml에 녹여 결합액으로 사용하였다. 콜린 함유 담체는 도 2에 개시된 바와 같이 바텀 스프레이(bottom spray)를 통하여 유동시켰으며 일정한 유동의 흐름이 되면 결합제를 분무하였다. 작업온도는 28~31℃를 유지하였으며, 배출구 온도는 29~31℃, Exhaust blow는 1000~1300 rpmt, Outlet damper는 70 - 75%이었으며, 코팅액의 분무압력은 7~8rpm, 정지시간은 12 초, 진동시간(shake time)은 6초의 조건 하에서 작업하였다. 상기 조건은 기기의 종류와 작업환경 등에 따라 달라질 수 있으며, 코팅율은 96% 이상이었으며, 이 때 제조된 코팅과립 중 염화콜린의 함량은 약 40 중량 % 이상이다. 이는 과립제조에 따른 부형제 추가로 인하여 주로 30중량 % 이하의 염화콜린을 얻을 수 있는 종래 기술과의 차이점 중의 하나이다.

다양한 결합제 및 코팅제를 사용한 염화콜린의 제조

실시예	결합제	코팅제 1	코팅제 2
1	Eudragit(유드라짓) S	Eudragit(유드라짓) RS	셀룰로스 아세테이트
2	Eudragit(유드라짓) RS	Eudragit(유드라짓) RS	메틸셀룰로오스/ 에틸셀룰로오스
3	Eudragit(유드라짓) S와 RS의 1:1 혼합제	히드록시프로필 메틸셀룰로스(Shin-Etsu사 제품, Metolose SR)	Eudragit(유드라짓) RS
4	폴리비닐 아세테이트와 포비돈의 혼합제(BASF사 제품, Kollicoat) 1:1	셀룰로스 아세테이트(Eastman 제품)	Eudragit(유드라짓) RS

<실험예 1> 염화콜린의 용출 실험

제조된 과립으로부터 염화콜린의 용출을 평가하기 위하여 인공 제 1 및 4위액을 제조하였다. 인공 제1위액은 제1인산나트륨2수화물 약 6.4g, 제2인산나트륨 약 30.7g, 제1인산칼륨 약 6.2g, 염화칼슘 약 0.4g, 염화칼륨 약 0.5g, 염화나트륨 약 7.8g, 중탄산나트륨 약 31.7g을 증류수에 용해시켜 3L의 용액으로 pH는 7.3이었다. 제4위액의 제조는 초산나트륨 20.5g, 염화나트륨 8.8g, 0.1부피 % 에탄올 3mL을 물에 용해시켜 3L의 용액을 제조하였다(pH 2.0). 용출실험은 인공 제1위액 및 제4위액 500mL을 용출시험기에 넣고 대한약전 제8개정의 규정에 따라 실시하였으며, 150rpm, 온도는 37.5℃를 유지하였다. 제 1액은 24시간, 제4액은 12시간 실험하였다.

각 실시 예에 따른 염화콜린의 용출량

실시 예	용출량 (%)
실시 예	제1액	제4액
실시 예 1	11.5	94.8
실시 예 2	12.3	84.7
실시 예 3	16.7	89.7
실시 예 4	18.4	81.4

상기에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 염화콜린 제조방법에 따르면, 첫째, 상용화된 냉동스프레이 방식의 제품에서 단점으로 지적되었던 거대구멍이 생성될 우려가 없으며 형태가 고르고 균일한 모습을 나타내는 장점이 있고, 또한 냉동스프레이 방식으로 제조된 제품의 경우 입자 표면에 위치한 콜린의 경우에는 반추위에서 안정성이 떨어지는 단점이 있는 것에 비해 콜린을 함유한 1차 코팅제품에 추가로 2차 코팅과정을 거치므로 콜린이 표면에 분포할 가능성이 없어 투입된 콜린의 대부분이 안정성을 유지 할 수 있는 장점이 있다.

둘째, 본 발명은 동일한 작업 공정에서 과립제조와 코팅을 실시함으로써 작 업공정을 단순화 시키고, 작업 효율을 높일 수 있으며, 제조과정에서 코팅액의 변경과 추가를 통하여 콜린 함유량이 높은 장용해성 염화콜린의 제조가 가능하게 되므로, 본 발명에 따른 장용해성 염화콜린은 반추 동물을 포함한 각종 동물에서 고효율 사료첨가제로 사용될 수 있는 등 산업적 이용가능성이 높다.

도 1은 기존의 top spray(탑 스프레이) 방식의 유동층 과립제조시스템에 따른 제4위 용해성 염화콜린의 제조방법을 나타내며, 도 2는 본 발명의 일실시예에 따른 bottom spray(바텀 스프레이) 방식을 사용한 제4위 용해성 염화콜린의 제조과정을 나타낸 공정도이다.

<도면의 주요부분에 대한 부호의 설명>

1, 10 :　챔버　　　　　　　　２：염화콜린 과립

3, 30 : 공기주입구 　4,40 : 분무노즐

5 :　코팅액 6 : 제품배출구

7, 11 : 공기배출구 20 : reservoir(저장소)

Claims

a) 염화콜린에 결합제를 처리하여 과립을 제조하는 단계; 및 b) 상기 과립에 하나 이상의 코팅제로 코팅하는 단계를 포함하는 장용해성 염화콜린의 제조 방법에 있어서, 상기 a) 및 b)는 결합제와 코팅제를 바텀 스프레이 (bottom spray)방식으로 처리하는 유동층 과립 제조기 내에서 동시에 이루어지는 것을 특징으로 하는 장용해성 염화콜린의 제조 방법.
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제 1항에 있어서, 결합제는 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 알콜, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리비닐 피롤리돈, 글루코오스, 수크로오스, 락토오스, 말토오스, 소르비톨, 만니톨, 히드록시에틴 셀룰로오스, 히드록시프로메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 아라비아 고무, 젤라틴, 아가, 전분, 메틸메타크릴레이트, 폴리비닐 아세테이트와 포비돈의 혼합제 중에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 장용해성 염화콜린의 제조방법.
제 1항에 있어서, 결합제는 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체 (유드라짓 에스), 에틸아크릴산-메틸메타크릴산-4급암모늄 메타크릴산의 공중합체 (유드라짓 알에스) 또는 유드라짓 에스와 유드라짓 알에스의 혼합제인 것을 특징으로 하는 장용해성 염화콜린의 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 코팅제는 카르복시알킬 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 이염기산의 모노에스테르 결합을 갖는 폴리비닐 유도체, 말레산-비닐계 공중합체 또는 아크릴산계 중합체, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체 (유드라짓 에스) 및 에틸아크릴산-메틸메타크릴산-4급암모늄 메타크릴산의 공중합체 (유드라짓 알에스), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 폴리비닐 아세테이트, 포비돈 중에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 장용해성 염화콜린의 제조방법.
제1항, 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항의 방법에 따라 과립 제조와 코팅을 수행하는 바텀 스프레이(bottom spray) 방식 유동층 과립 제조기를 포함하는 장용해성 염화콜린 제조 장치.
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