KR101028703B1 - 안정화된 소화효소 제제와 그 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 중성소화효소를 포함하는 내핵부, 상기 내핵부를 둘러싸고 산성소화효소를 포함하는 중층부, 및 상기 중층부를 둘러싸고 아미노산 염산염으로 이루어진 상층부로 구성된 다층 복합소화효소제에 관한 것이다.

본 발명에 따르면, 아미노산 염산염과 산성 및 중성 소화효소가 동시에 처방되는 소화제에 있어서 경시에 따라 아미노산 염산염에 의한 소화효소의 변성을 최소화하고 빠르고 효율적인 소화 작용을 나타내도록 제제화 할 수 있다.

아미노산 염산염, 소화효소, 과립제, 안정성

Description

안정화된 소화효소 제제와 그 제조방법{Stabilized digestive agent and preparing method thereof}

본 발명은 안정화된 소화효소 제제와 그 제조방법에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 중성소화효소를 갖는 내핵부, 상기 내핵부를 둘러싸고 산성소화효소를 갖는 중층부, 및 상기 중층부를 둘러싸고 아미노산 염산염을 갖는 상층부로 구성된 다층 복합소화효소제에 관한 것이다.

신체 내에서 소화 작용은 구강, 위장, 십이지장, 소장, 대장의 경로를 거치면서 이루어지게 되는데, 특히 본격적인 소화 작용이 시작되는 위장에서는 위액(염산) 및 펩신이 분비되어 음식물의 살균 및 펩신에 의한 단백질의 소화가 이루어진다. 그런데, 과식, 음주와 점차 나이가 듦에 따라 이들 위액의 분비에 장애가 오고 위장 내의 수소이온농도(pH)가 높아지면 위장에서의 소화 장애는 물론 이어지는 소장 및 대장에서도 정상적인 소화가 이루어지지 않는 문제가 발생한다. 이들 문제점은 염산베타인과 같은 아미노산 염산염을 소화효소제에 함께 처방하여 개선할 수 있다. 즉, 아미노산 염산염을 소화효소제와 같이 처방하여 투여할 경우, 위장에서 용출되어 나온 염산베타인은 각각 염산과 베타인으로 가수 분해되고, 일정량의 염산이 유리되어 위장의 수소이온농도를 낮게 유지시켜줄 수 있다. 이때, 낮은 수소이온농도에서 작용할 수 있는 소화효소를 함께 처방할 경우에는 위장에서부터 빠르고 효율적인 소화 장애의 개선이 기대된다.

실례로, 비록 가축용이지만 염산베타인과 단백분해효소를 함께 처방하여 위장기능촉진용 사료첨가제로 이용하는 기술(대한민국특허 등록 제394907호)이 공지되어 있다. 그러나 이들 아미노산 염산염이 소화효소제와 함께 처방될 경우에는 유통기간 중의 함습에 의하여 제제 자체의 수소이온농도가 낮아짐으로서 소화효소들의 변성을 초래할 수 있다. 결과적으로 제조 시에 처방된 소화효소의 활성이 유통기간 및 보관 조건에 따라 급감되어 약효를 보장하지 못하게 된다.

이러한 이유로 소화효소제에 아미노산 염산염이 함께 처방하는 것은 큰 제한요인으로 작용하고 있다. 이를 극복하기위해 대한민국 등록특허 제578308호에서는 위용성고분자를 이용하여 염산베타인을 코팅한 후 이것을 소화효소와 혼합하고 제제화하여 소화효소의 안정성을 확보하는 기술을 공지하고 있지만, 염산베타인 코팅과립과 소화효소분말들을 단순히 혼합하기만 하여 균일성이 확보되지 않는 단점이 있었다.

또한 최근 약물이 표적으로 하는 대상기관에서 정확히 용출되어 작용하도록 고안하는 이른바 약물전달시스템(DDS, Drug Delivery System)을 더욱 정교하게 제어하려는 많은 노력들이 있어오고 있다. 경구용인 소화효소제인 경우에는 약물(중 성소화효소)이 위장에서 위액에 의해 손상을 입지 않고 소장에 도달해 작용할 수 있도록 약물에 장용성 피막을 입힌 과립, 정제, 캡슐 등 상용화되어 시판되고 있다. 그러나 소화효소제의 경우에는 단지 소장을 대상으로 하는 장용성 제제들에 국한되어 있어 소화진행과정에 따른 보다 정교한 약물의 방출시스템이 필요한 상황이라 할 수 있겠다.

산성소화효소는 낮은 pH 환경 즉, 위장에서 작용하는데, 인체 소화기관의 해부학적 특징에 따라 섭취된 음식물은 위장(산성 환경)을 거친 후 소장(중성 환경)을 통과하므로 산성소화효소를 처방할 경우 보다 신속한 소화촉진 및 소화불량해소의 효과가 있다. 아울러 중성소화효소들이 산성소화효소들 보다는 상대적으로 강력한 소화력을 나타내기 때문에 중성소화효소가 산성소화효소와 함께 처방될 경우에는 보다 효율적이고 강력한 소화촉진이 이루어 질 수 있다.

이미 언급한 바와 같이 아미노산 염산염은 높은 친수성을 가지어 유통기간 중의 흡습에 대하여 제제 내의 pH를 극히 낮게 가져감으로서 함께 처방된 소화효소들의 변성을 초래할 수 있다. 이것은 소화효소제와 아미노산 염산염을 한 제제 안에서 서로 다르게 구획화를 하는 것으로서 해결할 수 있을 것이다. 그러나, 각각을 다른 과립으로서 제조하고 이것을 혼합하는 경우에는 혼합물의 균질성을 확보해야하는 문제점과 두 성분 이상을 각각 과립으로 만들어야하는 번거로움이 있고, 이렇게 각각 다른 과립으로 생산한다면 곧 원가상승의 요인이 된다.

이에, 본 발명자들은 상기 종래기술들의 문제점들을 극복하기 위하여 예의 연구노력한 결과, 위장의 pH를 낮춰주는 아미노산 염산염, 낮은 위장 pH에서 작용할 수 있는 산성소화효소, 그리고 소장에 도달해서 작용할 수 있는 중성소화효소들을 약물 안정성(특히, 아미노산 염산염에 의한 소화효소의 변성)의 문제없이 순차적으로 방출시키도록 각각을 개별적으로 포함하는 다층(multi-layer)의 하나의 과립으로 제제화 하는 경우, 소화효소들과 아미노산 염산염을 함께 처방함에 따라 발생하는 소화효소의 변성을 최소화시키며 생체 내의 소화 작용순서에 따라 위장과 소장에서 각각 빠르고 효율적으로 작용할 수 있는 소화효소 과립제를 제조할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 주된 목적은 소화효소들과 아미노산 염산염을 함께 처방함에 따라 발생하는 소화효소의 변성을 최소화하고, 생체 내의 소화 작용순서에 따라 위장과 소장에서 각각 빠르고 효율적으로 작용할 수 있는 안정화된 소화효소 제제와 그 제조방법을 제공하는 데 있다.

본 발명의 다른 목적은 유동층과립기를 이용하여 소화효소 및 아미노산 염산염을 각각 개별적으로 포함하는 다층(multi-layer)으로 이루어진 하나의 과립 소화효소 제제로 제조하여 균질성을 확보하면서 아미노산 염산염에 의한 소화효소의 변성을 최소화하고, 아울러 이때 과립의 최외각 층으로부터 아미노산 염산염, 산성소화효소(위장의 낮은 pH에서 작용), 그리고 중성소화효소(소장 이후의 중성 pH에서 작용)의 순으로 작용할 수 있게 하여, 실제 생체 내에서 이루어지고 있는 소화경로 및 과정을 따라 빠르고 효율적인 소화 작용할 수 있는 소화제를 제공하는데 있다.

본 발명의 한 양태에 따르면, 본 발명은 중성소화효소를 갖는 내핵부, 상기 내핵부를 둘러싸고 산성소화효소를 갖는 중층부, 및 상기 중층부를 둘러싸고 아미노산 염산염을 갖는 상층부로 구성된 다층 복합소화효소제를 제공한다.

본 발명의 다층 복합소화효소제에서, 상기 상층부의 표면은 표면개질용 피막으로 코팅된 것이 바람직하다. 본 발명에서 표면개질이라 함은 입자(분체 혹은 과 립)의 정전기방지, 수분흡습방지, 흐름성(유동성)개선, 미관개선(반들거림 및 색) 등의 목적으로 입자의 최외각에 코팅을 하는 것을 의미하며, 표면개질용 피막이라 함은 입자를 코팅하여 표면개질하기 위하여 사용되는 코팅 물질을 의미한다. 본 발명의 소화효소제에서 사용가능한 표면개질용 피막으로는 스테아린산 마그네슘과 같은 지방산 및 지방산에스테르 계열 금속염, 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌 계열, 및 왁스 계열 등 당업계에서 공지된 어떠한 표면개질용 피막을 사용가능하며, 본원의 바람직한 실시예에서는 스테아린 산을 사용하여 본 발명의 복합소화효소제의 상층부를 표면개질 하였다.

본 발명의 다층 복합소화효소제에서, 상기 내핵부는 장용성고분자로 표면이 코팅되고, 상기 중층부는 위용성고분자로 표면이 코팅된 것이 바람직하다. 상기 장용성고분자로 내핵부의 표면을 코팅하는 경우 산성소화효소와의 구획을 강화하여 내핵부 중성소화효소의 안정성에 더 도움을 줄 수 있으며, 상기 위용성고분자로 중층부의 산성소화효소를 코팅하는 경우 산성소화효소와 아미노산 염산염과의 구획을 강화하여 산성소화효소의 안정성에 더 도움을 줄 수 있다. 또한 상기 상층부의 아미노산 염산염을 위용성고분자(산성에서만 녹는 고분자)와 함께 용제에 용해시키고 이를 위용 코팅된 산성소화효소제로 이루어진 중층부 위에 분무 건조하여 제조할 때 아미노산 염산염 층의 상부에 물에는 녹지 않고 산성 환경에서 녹는 위용성 고분자를 이용하여 추가적인 코팅을 하는 것이 바람직하다.

본 발명에서 상기 장용성고분자라 함은 pH 5.0 이하에서는 녹지 않고, pH 6.0 이상의 중성 pH 환경에서 용해되는 고분자들을 의미하며, 프탈산 히드록시프로 필메칠셀룰로오스, 메틸메타크릴레이트-메타크릴레이트 코폴리머, 초산프탈산셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 등이 있다. 또한 상기 위용성고분자라 함은 물에는 녹지 않는 불수용성이면서, 산성인 pH 1∼5사이인 조건에서는 용해되고, 특히, pH 1.5∼3에서 용해성이 더욱 우수한 산용성(酸用性)의 고분자를 말한다. 본 발명의 상기 위용성고분자는 위장(낮은 pH)환경에서 용해되어 약물을 용출할 수 있는 당업계에 공지된 어떠한 고분자도 사용가능하나 바람직하게는 디메틸아미노에틸메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트(dimethyl aminoethyl methacrylate - methyl methacrylate), 폴리비닐아세탈디메틸아미노아세테이트(polyvinyl acetal dimethyl aminoacetate), 폴리비닐피롤리돈(polyvinyl pyrrolidon), 히드록시프로필셀룰로오스(hydroxy propyl cellulose), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxy propyl methyl cellulose), 젤라틴(gelatin) 등을 사용하는 것이 좋다. 본 발명에서 위용성고분자 또는 장용성고분자를 코팅하는 방법은 코팅 대상인 아미노산 염산염 또는 소화효소의 분말을 유동층 코팅기 내부(chamber)에서 유동시키면서 코팅 대상에 코팅시키려는 물질을 결합제와 함께 용제에 분산시켜 이를 코팅하려는 대상물질에 분무 흡착시켜서 코팅할 수 있다. 예를 들면, 장용과립(내핵) 위에 산성소화효소를 코팅하려면, 장용과립을 유동층 코팅기 내부에서 유동시키고 산성소화효소를 단독으로 또는 위용성고분자와 함께 용제에 분산시켜 이를 장용과립(내핵) 위에 분무 흡착하여 제조할 수 있다. 여기에 다시 상층이 될 아미노산 염산염 층과의 격벽을 만들기 위해 위용성고분자만으로 분산액을 제조하여 한층 더 코팅하는 것이 바람직하다. 마지막으로 아미노산 염산염을 위용성고분자와 함께 용제에 분산시켜 이를 코팅을 하는 공정을 수행하면 본 발명의 다층 복합소화효소제를 제조할 수 있다.

본 발명의 다층 복합소화효소제에서, 상기 내핵부의 중성소화효소는 pH 6.0 ~ 8.5에서 최대의 효소활성을 가지는 가수분해효소, 더욱 바람직하게는 pH 7.0 ~ 8.0에서 최대의 효소활성을 가지는 가수분해효소들을 의미하며, 프로테아제(protease), 리파아제(lipase), 아밀라아제(amylase), 셀룰라아제(cellulase), 헤미셀룰라아제(hemicellulase), 인버타아제(invertase), 자일란아제(xylanase), 베타-글루카나아제(β-glucanase), 락타아제(lactase), 알파-갈락토시다아제(α-galactosidase), 피타아제(phytase), 포스포리파아제(phospholipase), 베타-글루코시다아제(β-glucosidase) 등과 같은 효소들을 포함하지만, 이에 국한하지 않고, 소화기능개선을 목적으로 사용되는 모든 효소 중에서 pH 6.0 ~ 8.5에서 작용할 수 있는 효소를 1종 혹은 2종 이상 혼용하여 모두 사용가능하다.

본 발명의 다층 복합소화효소제에서, 상기 중층부의 산성소화효소는 pH 1.0 ~ 5.5에서 최대의 효소활성을 가지는 가수분해효소, 더욱 바람직하게는 pH 2.0 ~ 4.5에서 최대의 효소활성 및 안정성을 가지는 가수분해효소들을 의미하며, 프로테아제(protease), 리파아제(lipase), 아밀라아제(amylase), 셀룰라아제(cellulase), 헤미셀룰라아제(hemicellulase), 인버타아제(invertase), 자일란아제(xylanase), 베타-글루카나아제(β-glucanase), 락타아제(lactase), 알파-갈락토시다아제(α-galactosidase), 피타아제(phytase), 포스포리파아제(phospholipase), 베타-글루코시다아제(β-glucosidase) 등과 같은 효소들을 포함하지만, 이에 국한하지 않고, 소화기능개선을 목적으로 사용되는 모든 효소 중에서 pH 1.0 ~ 5.5에서 작용할 수 있거나 안정한 효소를 1종 혹은 2종 이상 혼용하여 모두 사용가능하다.

본 발명의 다층 복합소화효소제에서, 상기 상층부의 아미노산 염산염은 염산과 아미노산의 산-염기 중화반응에 의해 생성되고, 수소이온을 함유하여 위장에 도달하였을 때 위장의 수소이온농도를 낮게 유지시켜줄 수 있는 아미노산을 염산염화 시킨 어떠한 아미노산 염산염도 될 수 있다. 상기 아미노산 염산염의 종류로서 염산 베타인(betaine HCl), 염산 카르니틴(carnitine HCl), 염산 히스티딘(histidine HCl), 염산 라이신(lysine HCl), 염산 시스테인(cysteine HCl)등이 있으며, 이들 아미노산 염산염 중의 적어도 하나 이상을 단독 혹은 2종 이상을 혼용하여 사용할 수 있다. 특히 염산 베타인을 사용하는 경우, 메티오닌을 합성함으로써 간해독작용 촉진기능이 있고(The effect of betaine in reversing alcoholic ateatosis. Barak AJ, Beckenhauer HC, Badakhsh S, Tuma DJ. Alcohol Clin Exp Res. 1997. Sep;21(6);1100-2. 외 다수), 독성 아미노산인 호모시스테인(homocysteine)의 혈중농도를 낮춰주어 심장병의 위험을 완화하기 때문에 좋다(Betaine supplementation lowers plasma homocysteine in healthy men and women. Steenge GR, Verhoef P, Katan MB. J Nutr. 2003 May; 133(5):1291-5. 외 다수). 또한, 상기 염산 베타인과 함께 염산 카르니틴과 염산 히스티딘은 각각 위장기능 조정제 및 점막수복 기능제로 작용하기 때문에 이들 아미노산 염산염을 사용하는 것이 바람직하다.

한편, 본 발명에 따른 다층 복합소화효소제는 통상적으로 공지된 방법으로 상기 다층 복합소화효소제를 캡슐에 충진하여 제조한 캡슐제나 이를 타정한 정제 등의 제형으로 소화불량 및 소화기능 개선을 목적으로 한 경구용 투여제로 폭넓게 적용하여 사용할 수 있다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 소화효소제를 제조하는 방법에 있어서, 중성소화효소를 포함하는 내핵부에 산성소화효소를 단독으로 또는 위용성고분자와 함께 포함하는 산성소화효소 분산액을 분무하여 상기 내핵부를 둘러싸는 중층부를 형성함으로써 내핵부 및 중층부로 이루어진 이중층 과립제를 형성하는 단계 및 상기 형성된 이중층 과립제에 아미노산 염산염을 포함하는 아미노산 염산염 분산액을 분무하여 상층부를 형성하는 단계를 포함하는 상층부, 중층부, 및 내핵부를 갖는 삼중층 과립제로 이루어진 다층 복합소화효소제의 제조방법을 제공한다.

상기 이중층 과립제를 형성하는 단계는 중성소화효소 과립, 또는 별도의 조형물질을 코어로 하여 그 위에 중성소화효소를 분무 흡착시킨 과립을 내층부로 사용하여 유동층과립기에서 유동시키면서, 산성소화효소를 유기용매 수용액에 첨가해 별도로 제조한 분산액을 상기 내층부에 분무 흡착시키는 단계이다. 상기 산성소화효소의 용해는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알콜류, 아세톤, 염화메틸렌 등을 포함하는 약제학적으로 사용가능한 유기용매를 단독 혹은 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있고, 여기에 물을 첨가하여 사용할 수 있다. 또한 중성소화효소를 포함하는 내핵부에 산성소화효소를 분무 흡착하기 전, 내핵부의 표면을 장용성고분자로 먼저 코팅하고, 코팅된 내핵부를 산성소화효소로 코팅하여 소장으로 중성소화효소의 전달효율을 높일 수 있다. 이중층 과립제를 형성하는 단계는 통상 약제학적으로 알려진 과립제조 및 코팅공정으로 가능하다. 통상 결합제가 포함된 용액, 또는 결합제 없이 용매만을 소화효소에 가하여 혼합한 후 압출성형기의 체를 강제적으로 통과시켜 압출성형된 것을 건조하여 과립을 얻을 수 있는 방법이 있고, 과립을 코팅하는 방법은 유동층과립기에서 분무하여 코팅하는 방법이 현실적으로 가장 보편화된 방법이지만, 과립을 원판에서 회전시키거나 낮게 유동시키면서 그 위에 코팅액을 분무시켜 건조 흡착시키는 방법을 사용할 수도 있다.

상기 상층부를 형성하는 단계는 산성소화효소로 코팅된 중성소화효소 과립을 유동층과립기에서 유동시키면서 아미노산 염산염을 적량의 결합제와 함께 녹여 준비한 아미노산 염산염 용액을 분무 흡착시킴으로서 이루어질 수 있다. 상기 결합제는 상기 아미노산 염산염 또는 소화효소제와 혼합하여 혼합 용액의 점착성을 증가시켜주는 물질을 의미하며, 상기 본 발명의 위용성고분자와 장용성고분자도 이러한 의미에서 본 발명의 다층 복합소화효소제에 있어서 결합제로 사용할 수 있으나, 이들 고분자 이외의 폴리에틸렌글리콜과 같은 다른 결합제를 사용하여 본 발명의 다층 복합소화효소제를 제조할 수 있다.

본 발명의 다층 복합소화효소제의 제조방법에서, 상기 중성소화효소는 장용성고분자로 코팅하여 제조하는 것이 중성소화효소의 변성을 방지하고 활성을 유지시킬 수 있으므로 바람직하다.

본 발명의 다층 복합소화효소제의 제조방법에서, 상기 삼중층 과립제 표면에 표면개질용 피막으로 코팅하는 단계를 더 포함하는 것이 바람직하다. 표면개질용 피막으로 코팅하는 단계는 통상 약제학적으로 알려진 과립 및 코팅공정으로 가능하다.

본 발명의 다층 복합소화효소제의 제조방법에서, 상기 위용성고분자는 pH가 1∼5인 산성 조건하에서 용해되는 고분자인 것이 바람직하다.

본 발명의 다층 복합소화효소제의 제조방법에서, 상기 위용성고분자는 상기 산성 소화효소 및 상기 아미노산 염산염 중량대비 1∼60%로 코팅하는 것이 바람직하다. 이는 고분자의 양이 1% 이하인 경우, 아미노산 염산염을 충분하게 코팅할 수 없어, 흡습에 의해 아미노산 염산염이 용해되고, 이로 인해 소화효소군의 안정성에 나쁜 영향을 주기 때문이고, 위용성 고분자의 양이 60% 이상인 경우에는 작업시간이 길어지고 아미노산 염산염의 함량이 코팅제에 의해 희석되어 함량이 떨어지게 되는 등의 단점이 있으므로, 소화효소제의 안정성 개선에 효과가 있는 조건에서 코팅기재의 양을 최소로 사용할 수 있도록 제한할 필요가 있기 때문이다.

이하, 본 발명의 다층 복합소화효소제의 제조방법을 단계별로 보다 구체적으로 설명한다.

이미 언급한 바와 같이 아미노산 염산염은 높은 친수성을 가지어 유통기간 중의 흡습으로 인하여 제제 내의 pH를 극히 낮게 유도하여 함께 처방된 소화효소들의 변성을 초래할 수 있다. 이러한 문제는 소화효소제와 아미노산 염산염을 한 제제 안에서 서로 다르게 구획화하여 해결할 수도 있다. 공지기술은 아미노산 염산염을 위용성고분자로 코팅하고 이를 소화효소제와 함께 처방 혼합하여 유통기간 중의 시간의 경과에 따라 소화효소제가 염산베타인에 의해 변성되는 것을 최소화하였다. 그러나 아미노산 염산염을 위용성고분자로 코팅하면 입자가 과립제 수준으로 성장을 하게 되고, 이를 통상의 분말 상인 소화효소제와 단순혼합을 하게 될 경우 혼합 물 중의 함량 불균일이 초래된다. 따라서 이 문제를 해결하려 한다면 분말 형태인 소화효소제를 별도로 염산베타인 코팅과립 크기수준의 과립을 제조해야하는 번거로운 추가공정이 필요하게 되어 제조원가 상승 등을 초래하는 단점이 있다. 이러한 단점을 해결하기 위하여 본 발명자들은 각각의 성분을 각각의 용제에 균질화하여 녹이고, 이를 분무 흡착시켜 내핵의 중성소화효소, 중층의 산성소화효소, 그리고 외층의 아미노산염산염의 하나의 입자로서 성장시키도록 하여, 연속공정을 통하여 제제 중의 함량 균질성 문제를 해결할 수 있다. 본원출원에서는 유동층과립기를 이용하여 소화효소 및 아미노산 염산염을 각각 개별적으로 포함하는 층으로 이루어진 다층(multi-layer)의 하나의 과립으로 제조하여 균질성을 확보하면서도 아미노산 염산염에 의한 소화효소의 변성을 최소화하고, 아울러 과립의 최외각 층으로부터 아미노산 염산염(pH를 낮게 유지해줌), 산성소화효소(위장의 낮은 pH에서 작용), 그리고 중성소화효소(소장 이후의 중성 pH에서 작용)의 순으로 작용할 수 있도록 과립을 제조하여 실제 생체 내에서 이루어지고 있는 소화경로 및 과정에 따라 빠르고 효율적으로 소화 작용을 수행하도록 고안하였다.

본 발명의 내핵부는 중성소화효소 과립을 사용하거나, 별도의 조형물질을 코어로 하여 그 위에 중성소화효소를 유동층과립기에서 유동시키면서 분무 흡착시켜 사용할 수 있다. 본 발명에서는 중성소화효소 과립을 내핵부로 사용하였다.

본 발명의 내핵부에 중층부를 코팅하기 위하여 중성소화효소를 포함하는 내핵부를 유동층과립기에서 유동시키면서 산성소화효소를 유기용매 수용액에 첨가하여 별도로 제조한 분산액을 상기 내층부에 분무 흡착시켜 코팅할 수 있다. 여기서 중성소화효소를 포함하는 내핵부에 산성소화효소를 분무 흡착하기 전, 내핵부의 표면을 장용성고분자로 먼저 코팅하고, 코팅된 내핵부에 산성소화효소를 코팅하여 중성소화효소의 소장으로의 그 전달효율을 높일 수 있다.

본 발명의 내핵부 및 중층부로 구성된 이층의 복합소화효소제에 아미노산 염산염을 포함하는 상층부를 코팅하기 위하여 산성소화효소로 코팅된 중성소화효소 과립을 유동층과립기에서 유동시키면서 아미노산 염산염을 적량의 결합제와 함께 녹여 준비한 아미노산 염산염 용액을 분무 흡착시킨다. 여기서 산성소화효소로 코팅된 중성소화효소 과립에 아미노산 염산염 용액을 분무 흡착하기 전, 산성소화효소로 코팅된 중성소화효소 과립의 표면을 위용성고분자로 먼저 코팅하고, 코팅된 내핵부에 아미노산 염산염을 코팅하여, 아미노산 염산염의 수분 함습에 의해 생성되는 낮은 pH 환경에서 발생되는 소화효소의 활성저하 현상을 개선할 수 있다.

이렇게 생성된 다층 복합소화효소제는 표면개질용 피막을 사용하여 코팅하여 소화효소제의 외형을 보존하고, 외부의 수분이나 먼지 등으로부터 보호할 수 있다.

상기와 같이 제조된 본 발명의 다층 복합소화효소제에 대하여 용출시험방법의 제1법 회전검체통법 및 경시변화에 따른 효소 안정성 시험을 통하여 장기보존 시에도 소화효소 활성 손실을 최소화한다는 사실과 약물(아미노산 염산염, 산성소화효소, 중성소화효소)들이 최외각 층으로부터 순차적으로 용출되어 나옴을 입증함으로써, 본 발명을 완성하였다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시 예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.

실시예 1. 염산베타인 (상층부), 산성소화효소(중층부), 중성소화효소( 내핵부 ) 3중층 과립제의 제조

1-1. 중성소화효소(내핵), 산성소화효소(중층) 2중층 과립제 제조

결합제인 히드록시 프로필 메틸셀룰로오스(hydroxy propyl methyl cellulose) 25g을 탈크 10g 및 폴리에틸렌글리콜#6000 5g과 함께 이소프로필알코올 500g에 녹여 결합액을 준비하였다. 판크레아틴(USP, 9X) 520g을 유동층과립기(fluidized bed granulator, Glatt GmbH, Germany)에서 유동시키고 내기온도(inlet temperature) 40℃, 분무속도 10 mL/분의 조건으로 상기에서 준비된 결합액을 분무하여 과립을 제조하였다. 다음으로 장용코팅기재인 프탈산 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스(Phthalate hydroxy propyl methyl cellulose) 150g을 탈크 30g 및 폴리에틸렌글리콜#6000 20g과 함께 염화메틸렌 1,000g과 에탄올 1,000g의 혼합용매에 녹여서 코팅액을 준비하였고 이 코팅액을 상기에서 제조된 판크레아틴 과립에 유동층코팅기를 이용하여 분무 코팅하여 판크레아틴 장용과립을 제조하였다. 이렇게 제조된 과립 중 직경(Φ) 80메쉬(mesh)에서 40메쉬(mesh) 사이의 크기를 가지는 판크레아틴 장용과립 712g을 중성소화효소로서 내핵부로 사용하였다.

위장의 낮은 pH 환경에서 작용할 수 있는 주성분 소화효소인 프로테아제 1(판푸로신, 넨시스) 40g, 프로테아제 2(브로멜라인, 넨시스) 60g, 셀룰라아제(셀룰라제AP3-Ⅱ, 넨시스) 20g, 그리고 우르소데스옥시콜린산(ursodesoxycholic acid, 대웅화학) 40g을 각각 칭량하여 혼합하였다. 히드록시프로필셀룰로오스(hydroxy propyl cellulose) 1.5g을 위용성 고분자로 사용하고, 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol 6000) 10g을 결합제로 사용하여, 상기 혼합효소와 함께 정제수 500g에 녹였다. 여기에 염화메틸렌(dichloro methane) 500g을 첨가하여 4℃에서 강하게 교반하고 산성소화효소(중층) 분산액을 준비하였다.

상기 중성소화효소 내핵부 712g을 유동층 과립기(fluidized bed granulator, Glatt GmbH, Germany)에서 유동시키면서 내기온도(inlet temperature) 40℃, 분무속도 10 mL/분의 조건으로 상기 준비된 산성소화효소(중층) 분산액을 분무하여 코팅하였다. 이렇게 하여 최종적으로 산성소화효소(중층)·중성소화효소(내핵) 2중층 과립제 867g(98% 수득률)를 제조하였다.

1-2. 염산베타인 (상층), 산성소화효소(중층), 중성소화효소(내핵) 3중층 과립제 제조

히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxy propyl methyl cellulose) 1.5g을 이소프로필알코올(isopropyl alcohol) 80g에 녹여 히드록시프로필메틸셀룰로오스 결합액을 위용성고분자로 사용하기 위하여 준비하였다. 상기의 1-1에서 제조된 산성소화효소(중층), 중성소화효소(내핵) 2중층 과립제 867g을 유동층과립기에서 유동시키면서 내기온도(inlet temperature) 40℃, 분무속도 10 mL/분의 조건으로 상기 에서 준비된 히드록시프로필메틸셀룰로오스 결합액을 분무하여 상기 2중층 과립제에 위용성고분자를 서브코팅(sub-coating)하였다.

다음으로 염산베타인(betaine hydrochloride) 80g 및 히드록시프로필셀룰로오스 3g을 정제수 500g과 이소프로필알코올 200g에 녹인 후 상기 위용성고분자가 서브코팅된 2중층 과립제에 내기온도(inlet temperature) 40℃, 분무속도 10 mL/분의 조건으로 연속적으로 코팅하였다.

표면개질용 피막을 형성시키기 위하여 스테아린산(stearic acid) 32g을 염화메틸렌 70.4g 및 에탄올 144g의 혼합용제에 녹인 혼합액을 마지막으로 내기온도(inlet temperature) 40℃, 분무속도 10 mL/분의 조건으로 연속 코팅하여 염산베타인(상층), 산성소화효소(중층), 중성소화효소(내핵) 3중층 과립제를 최종적으로 962g(96% 수득률)을 얻었다.

비교예. 단순혼합제제의 제조

상기 실시예와 동일한 주성분인 중성소화효소(판크레아틴 장용과립) 712g, 셀룰라제(셀룰라제AP3-Ⅱ) 20g, 우르소데스옥시콜린산 40g, 프로테아제 1(판푸로신) 40g, 프로테아제 2(브로멜라인) 60g, 그리고 염산베타인 80g과 실시예 1에서 각각의 중층 및 상층을 제조하는데 요구되었던 부형제인 히드록시프로필셀룰로오스 4.5g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 1.5g, 폴리에틸렌글리콜6000 10g, 스테아린산 32g을 단순 혼합하여 비교예로서 준비하였다.

제조예. 캡슐제의 제조

대한약전 제제총칙에 의거한 캡슐제의 제조방법에 따라, 실시예 1에 따른 염산베타인(상층), 산성소화효소(중층), 중성소화효소(내핵) 3중층 과립제 500g를 1호 크기의 젤라틴 투명 캡슐에 약 500㎎씩이 충진하여 1,000개의 캡슐제를 제조하였다.

실험예 . 용출 및 안정성 시험

(1) 용출시험

본 실험 예는 상기 실시예 1에 따라 제조된 소화효소제를 대한약전의 일반시험법 중 용출시험방법의 제1법 회전검체통법에 따라 약물의 용출시험을 수행하였다.

실시예 1의 소화효소제 각 0.2g씩을 취하여 제1용출액 500㎖에서 100rpm의 교반속도로 2시간 용출한 다음 검체를 제2용출액 500㎖로 옮긴 뒤 1시간 용출시켰다. 시간경과에 따라 샘플을 채취하여 1) 염산베타인, 2) 판푸로신, 및 3) 판크레아틴장용과립(프로테아제)의 함량을 측정하였다. 1) 염산베타인, 2) 판푸로신, 및 3) 판크레아틴장용과립은 식품의약품안전청고시 의약품 등 기준 및 시험방법 제2개정 중 각각 염산베타인정, 판푸로신, 판크레아틴장용과립의 정량법에 따라 측정하였다. 제1용출액은 구연산 21.01g을 물에 녹여 1ℓ로 만든 용액 A와 인산수소나트륨이수화물 35.6g을 물에 녹여 1ℓ만든 용액 B를 섞어 pH를 3.0으로 조정한 후, 물로 1/5 희석하여 사용하였다. 제2용출액은 용액 A와 B를 섞어 pH를 7.0으로 조정한 후, 물로 1/5 회석하여 사용하였다.

그 결과, 실시예 1에 의해 제조된 본 발명의 다층 복합소화효소제는 외층부의 염산베타인(위장의 pH를 낮게 유지함), 중층부의 판푸로신(위장의 낮은 pH에서 단백질을 소화), 그리고 내핵부의 판크레아틴(소장의 중성 pH에서 단백질 등 소화) 순으로 용출되는 것을 확인할 수 있어, 생체 내에서 이루어지는 소화 작용 순서 및 경로에 따라 빠르고 효율적으로 작용할 수 있음을 알 수 있었다(도 2).

(2) 안정성 시험

본원의 바람직한 실시예 1과 비교예에 의해 각각 제조된 소화효소제를 경시변화에 따른 효소 안정성을 확인하고자 온도 40℃, 상대습도 75%조건에서 방치한 다음, 경시변화에 따른 셀룰라제AP3-Ⅱ 및 판푸로신의 함량 변화를 측정하여 안정한 정도를 확인하였다. 각각의 함량은 식품의약품안전청고시 의약품 등 기준 및 시험방법 제2개정 중 각각 셀룰라제AP3-Ⅱ 및 판푸로신의 정량법에 따라 측정하였다.

그 결과, 도 3에 도시된 바와 같이, 본 발명에 따른 소화효소제는 아미노산 염산염에 의해 함께 처방된 소화효소가 변성되는 것을 막아주어 소화효소의 안정성이 훨씬 우수함을 확인할 수 있었다.

이상 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 다층 복합소화효소제는 아미노산 염산염, 산성소화효소, 그리고 중성소화효소를 각각 상층부, 중층부, 내핵부에 포함하도록 과립으로 제조되었고, 위용성고분자와 장용성고분자로 각 층을 구획하여 제조되었으며, 이로 인해 아미노산 염산염으로 인한 소화효소제의 변성이 일어나지 않아 제제의 안정성을 개선시킴은 물론, 생체 내에서 이루어지는 소화경로 및 순서에 따라 빠르고 효율적으로 작용할 수 있다.

도 1의 a) 내지 e)는 본 발명의 소화효소 과립제의 단면을 도시한 그림이다.

도 2는 본 발명의 다층 복합소화효소과립제의 제1용출액(도 2a, pH3.0) 및 제2용출액(도 2b, pH7.0)에서의 약물용출 프로파일(profile)을 나타낸 그래프이다.

도 3은 본 발명의 실시예 1 및 비교예에 따라 제조된 소화효소제[판푸로신(도 3a) 및 셀룰라제 AP3-Ⅱ(도 3b)]의 경시변화에 따른 안정성 결과를 나타낸 그래프이다.

Claims (12)

1. pH 6.0 ~ 8.5에서 최대의 효소활성을 가지는 가수분해효소를 갖는 내핵부, 상기 내핵부를 둘러싸고 pH 1.0 ~ 5.5에서 최대의 효소활성을 가지는 가수분해효소를 갖는 중층부, 및 상기 중층부를 둘러싸고 아미노산 염산염을 갖는 상층부로 구성되며, 상기 내핵부는 장용성고분자로 표면이 코팅되고, 상기 중층부는 위용성고분자로 표면이 코팅되며, 상기 상층부의 표면은 표면개질용 피막으로 코팅된 것을 특징으로 하는 다층 복합소화효소제.
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3. 삭제
4. 제1항에 있어서, 상기 장용성고분자는 프탈산 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 메틸메타크릴레이트-메타크릴레이트 코폴리머, 초산프탈산셀룰로오스, 및 카르복시메틸셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 고분자 또는 이들의 혼합 고분자이고, 상기 위용성 고분자는 디메틸아미노에틸메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트(dimethyl aminoethyl methacrylate - methyl methacrylate), 폴리비닐아세탈디메틸아미노아세테이트(polyvinyl acetal dimethyl aminoacetate), 폴리비닐피롤리돈(polyvinyl pyrrolidon), 히드록시프로필셀룰로오스(hydroxy propyl cellulose), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxy propyl methyl cellulose), 및 젤라틴(gelatin)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 고분자 또는 이들의 혼합 고분자인 것을 특징으로 하는 다층 복합소화효소제.
5. 제1항에 있어서, 상기 내핵부의 pH 6.0 ~ 8.5에서 최대의 효소활성을 가지는 가수분해효소는 프로테아제(protease), 리파아제(lipase), 아밀라아제(amylase), 셀룰라아제(cellulase), 헤미셀룰라아제(hemicellulase), 인버타아제(invertase), 자일란아제(xylanase), 베타-글루카나아제(β-glucanase), 락타아제(lactase), 알파-갈락토시다아제(α-galactosidase), 피타아제(phytase), 포스포리파아제(phospholipase), 및 베타-글루코시다아제(β-glucosidase)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 효소 또는 이들의 복합효소인 것을 특징으로 하는 다층 복합소화효소제.
6. 제1항에 있어서, 상기 중층부의 pH 1.0 ~ 5.5에서 최대의 효소활성을 가지는 가수분해효소는 프로테아제(protease), 리파아제(lipase), 아밀라아제(amylase), 셀룰라아제(cellulase), 헤미셀룰라아제(hemicellulase), 인버타아제(invertase), 자일란아제(xylanase), 베타-글루카나아제(β-glucanase), 락타아제(lactase), 알파-갈락토시다아제(α-galactosidase), 피타아제(phytase), 포스포리파아제(phospholipase), 및 베타-글루코시다아제(β-glucosidase)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 효소 또는 이들의 복합 효소인 것을 특징으로 하는 다층 복합소화효소제.
7. 제1항에 있어서, 상기 상층부의 아미노산 염은 염산 베타인(betaine HCl), 염산 카르니틴(carnitine HCl), 염산 히스티딘(histidine HCl), 염산 라이신(lysine HCl), 및 염산 시스테인(cysteine HCl)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 아미노산 염 또는 이들의 복합 아미노산 염인 것을 특징으로 하는 다층 복합소화효소제.
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