CZ200218A3

CZ200218A3 - Způsob výroby potahových granulí s maskovanou chutí a okamľitým uvolňováním účinné sloľky

Info

Publication number: CZ200218A3
Application number: CZ200218A
Authority: CZ
Inventors: Noureddine Nouri; Jean-Marc Zuccarelli; Charles Chauveau; Etienne Bruna
Original assignee: Ethypharm
Priority date: 1999-07-08
Filing date: 2000-06-30
Publication date: 2002-04-17
Also published as: CA2375600C; SK19392001A3; FR2795962B1; BR0012250A; TR200200013T2; ZA200200344B; NZ516594A; HUP0202062A3; FR2795962A1; PT1194125E; DZ3257A1; PL201782B1; IL147212A; JP4749639B2; BG106398A; BG65615B1; KR100767928B1; KR20020015062A; AU760006B2; AU5993600A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká procesu výroby potahovaných granulí s maskovanou chutí a okamžitým uvolňováním účinné složky. Vynález se rovněž týká granulí potažených účinnou složkou, které je možno na základě tohoto procesu získat a rovněž veškerých forem prezentace zahrnujících uvedené potahované granule.

Dosavadní stav techniky

V popisu uváděném níže a v patentových nárocích výraz okamžité uvolňování účinné složky znamená, že kinetika uvolňování účinné molekuly není podstatně modifikována recepturou a/nebo parametry výrobního procesu (viz zvláště dokument Evropské agentury pro léčiva poznámka ke směrnicím pro formy orálního a transdermálního podávání s modifikovaným uvolňováním ze dne 22. 4. 1998). V důsledku toho závisí v podstatě profil uvolňování účinné složky na jejích vnitřních vlastnostech.

Aby se dosáhlo okamžitého uvolňování účinné složky, dokument EP-A0 237 506 navrhuje komplexní proces výroby granule s rychlým rozpadem, při kterém je nejdříve připraven roztok aktivní složky ve směsi vody a alkanolu, ke kterému se poté přidá emulgační činidlo a získaná směs se silně homogenizuje. Směs získaná tímto způsobem se nastříká na vrstvu prášku obsahujícího inertní nosič skládající se z mikrokrystalické celulózy a dezintegrátoru. Výsledný agregát je nakonec vysušen a potom prezentován ve více méně kulovitém tvaru. Hlavním cílem tohoto procesu není vyrobit granule účinné složky s maskovanou chutí.

Je dobře známo, že určitý počet účinných látek má nepříjemnou chuť a je tedy zásadně důležité chuť těchto účinných látek zamaskovat alespoň po

WO 01/03672

PCT/ffíQ0£f8B5..: .

·· ···· dobu, kdy se nacházejí v dutině ústní, aby jejich užívání bylo příjemnější a aby se optimalizovala pacientova kompliance s léčbou.

Jeden z navrhovaných roztoků spočívá v potahování částic účinné složky celulózovým polymerem. Ačkoliv je chuť účinné složky přítomné v granulích uspokojivým způsobem zamaskována, nízká permeabilita a nízká rozpustnost všech hodnot pH celulózového polymeru vede k pomalému uvolňování účinné složky, což je pro kinetiku okamžitého uvolňování nevhodné.

K vyřešení tohoto problému navrhl přihlašovatel ve francouzské patentové přihlášce FR 98/14033, která nebyla k datu podání této patentové přihlášky zveřejněna, aby byly částice ibuprofenu potaženy postřikem roztoku na bází ethylcelulózy a hydoxypropylmethylcelulózy, obsahujícího rovněž činidlo na podporu rozpouštění ibuprofenu.

Další řešení spočívá v potahování části účinné složky polymerem akrylátového typu. K těmto polymerům, které mohou být rozpoznány, patří pH-závislé polymery, to znamená polymery, jejichž rozpustnost závisí na pH, a pH-nezávislé polymery, to znamená polymery, jejichž rozpustnost je na pH nezávislá.

V závislosti na rozsahu své rozpustnosti, pH-závislé polymery mohou způsobovat zpožděné uvolňování účinné složky až do doby, než se nachází v distální části střeva. Jinými slovy, takovéto potahování je nekompatibilní s okamžitým uvolňováním účinné složky.

pH nezávislé akrylátové polymery jsou, podle definice, nerozpustné, takže i když jsou zcela uspokojivé co se týká maskování chuti, jsou nevhodné z hlediska vlastností své propustnosti pro okamžité uvolňování účinné složky.

Použití tohoto typu polymeruje podrobněji popsáno v dokumentech USA-4 726 966 a WO 98/47493.

Dokument US-A-4 726 966 popisuje proces výroby mikrokuliček ibuprofenu rozpuštěním částic ibuprofenu v alifatickém alkoholu, po němž ·· ·· ’ · · «

WO 01/03672

PCT/Ff?00AH855 následuje rekrystalizace v podobě mikrokuliček pomocí různých rozpouštědel a akrylátových pryskyřic. Tento výrobní proces prováděný velmi specifickou technikou umožňuje získat zamaskování chuti, což je - v principu uspokojivé.

Podobně dokument WO 98/47493 popisuje farmaceutické složení ve formě granulí potahovaných polymerovým filmem akrylátového typu, který, jak je výslovně uvedeno, vede ke zpožděnému uvolňování účinné složky.

Podobně dokument EP-A-0 255 725 popisuje použití pomocných látek přípravku (pojiv a dezintegrátorů) ve vnější vrstvě granulí s postupným uvolňováním, prezentovaných ve formě tablet. V tomto případě se používají pomocné látky přípravku, včetně zesíťovaného Croscarmellosum natricum a derivátů povidonu, aby se granulím dodala během procesu tabletování dostatečná soudržnost a aby se současně zajistil rychlý rozpad těchto tablet.

Dokument EP-A-0 525 389 popisuje proces výroby mnohočásticových tablet s rychlým rozpadem, který je dodán použitím granulí s účinnou složkou potažených zvláště pomocnou látkou Crospovidonum. Tato směs je zde zavedena s cílem zajistit u tablet jejich rychlý rozpad a současně udržet jejich dostatečnou soudržnost.

V obou výše uvedených dokumentech však rychlý rozpad tablet neznamená automaticky okamžité uvolňování účinné složky.

Podstata vynálezu

Jinými slovy, předmětem tohoto vynálezu je navrhnout proces výroby potahovaných granulí, u nichž je chuť účinné složky maskována a u nichž je uvolňování účinné složky okamžité, bez ohledu na povahu nanášeného polymeru.

► ·· • 9 9

WO 01/03672

PCT/FRÓÓ/TK853

Aby toho mohlo být dosaženo, vynález navrhuje proces výroby potahovaných granulí s maskovanou chutí a okamžitým uvolňováním účinné složky, podle kterého:

• složky prášku obsahující při nejmenším účinnou složku a dezintegrátor granulí jsou nejdříve míchány za sucha;

• získaný prášek je potom granulován za přítomnosti směsi pomocných látek obsahující nejméně jedno pojivo schopné spojit částice dohromady, aby se tak získala zrna;

• takto vytvořená zrna jsou potom potažena nástřikem suspenze obsahující nejméně jedno potahovací činidlo a jeden dezintegrátor povrchové vrstvy;

• nakonec jsou získány potahované granule a ty se vysuší.

V popisu, který následuje níže a v patentových nárocích označuje výraz dezintegrátor povrchové vrstvy pomocnou látku, která je schopna zvýšit rychlost rozpadu potahové vrstvy granulí získané ve výrobním stupni potahování.

Podobným způsobem výraz dezintegrátor granulí označuje pomocnou látku, která je po rozpuštění potahové, vrstvy granule schopna urychlovat rychlost oddělování části účinné složky jedné od druhé.

Superdezintegrátory, rovněž známé jako vysokovýkonné dezintegrátory, se používají jako externí dezintegrátory (AGM) a interní dezintegrátory (AGG). Super dezintegrátory jsou široce známy odborníkům v tomto oboru a jsou podrobněji popsány v publikaci Journal of Pharmaceutical Sciences (Svazek 85, čís. 11, listopad 1996).

V procesu podle tohoto vynálezu byla výhodně vybrány dezintegrátory granulí a dezintegrátory povrchové vrstvy ze skupiny obsahující natrium karboxymethylcelulózu, Crospovidonum a karboxymethylškrob.

·· ·· ► · · 4

WO 01/03672

PCT/FfftO$t85á_eJ

Proces podle tohoto vynálezu umožňuje - překvapivě a neočekávaně vyřešit oba tyto problémy diametrálně opačnými roztoky, a to těmi, které slouží k dosažení zamaskování chuti účinné látky potažením, aniž by se tím však oddálilo rozpouštění účinné látky a přitom začleněním obou na úrovni granulí a na úrovni povrchové vrstvy, nejen pojivá a potahovacího činidla samostatně, ale i dezintegrátorů (granulí a povrchové vrstvy).

Rozdíl mezi skutečnou granulací a kroky potahování je poměrně teoretický, jelikož, i když primární funkcí pojivá použitého ve výrobním stupni granulace je spojit dohromady částice účinné složky a interního dezintegrátorů (AGG), přesto již částečně potahuje vytvořená zrna.

Podobným způsobem, i když základní funkcí potahovacího činidla použitého ve skutečném výrobním stupni potahování je dokončit konečné obalení každého zrna, může samovolně vázat dohromady ostatní potažená zrna na základě mechanismu granulámí aglomerace.

V první realizaci procesu podle tohoto vynálezu jsou pojivo a potahovací činidlo vybrány ze skupiny obsahující celulózové polymery a akrylátové polymery.

Avšak i když pojivo a potahovací činidlo jsou vybrány ze stejné skupiny sloučenin, jedno od druhého se ve své funkci liší, jak již bylo uvedeno výše.

K celulózovým polymerům, který budou výhodně vybrány, patří ethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza (HPC), karboxymethylcelulóza (CMC) a hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), samostatně nebo ve směsi.

K akrylátovým polymerům, které budou výhodně vybrány, patří amonio-metakrylát kopolymer (Eudragit® RL nebo RS), polyakrylát (Eudragit® NE) a kopolymer metakrylové kyseliny (Eudragit® L nebo S), přičemž Eudragit je registrovaná značka firmy Rohm.

V jedné z preferovaných realizací je pojivo stejné povahy jako potahovací činidlo.

«· *» ’ · · «

WO 01/03672 ·· «♦ »<

• · » * * A »

PCT/FK00/trS853 t ··*· ·* 1« a *· ·6« ·

Aby se dále urychlilo uvolňování účinné složky, potahovací suspenze obsahuje rovněž permeabilizér, který - v důsledku své vlastní rozpustnosti způsobuje perforaci povrchové potahované vrstvy, čímž umožňuje, aby byla uvolněna účinná složka.

Mezi permeabilizéry, které je možno používat, vyniká povidon a jeho deriváty, polyethylenglykol, oxid křemičitý, polyoly a celulózové polymery s nízkou viskozitou.

Jako celulózové polymery s nízkou viskozitou se používají polymery typu Hypromellosum, jehož viskozita se rovná 6 centipoise.

Aby se umožnilo podobné působení na granulámí úrovni, to znamená podporovat uvolňování vázaných částic účinné složky na úrovni zm vytvořených po výrobním stupni granulace, směs pomocných látek použitá při granulaci rovněž zahrnuje permeabilizér typu, který byl popsán výše.

Navíc obsahuje suspenze nastříkaná během výrobního stupně potahování rovněž sladidlo, aby se optimalizovalo maskování chuti účinné složky.

Podobným způsobem, aby se zajistilo maskování chuti účinné složky během procesu dezintegrace potahované granule, to znamená nejen co se týká postupné dezintegrace filmu pro potahování granule, nýbrž rovněž co se týká následného oddělování částic účinné složky, obsahuje suchá směs výchozího prášku také sladidlo.

Ke sladidlům, kterých je možno použít, patří aspartam, kaliumacesulfam, natrium-sacharinát, neohesperidindihydrochalkon, primární glycirrhizinát amonný, cukry a deriváty, a rovněž polyoly a deriváty, samotné nebo ve směsi.

A dále, aby se dodaly potahovací suspenzi a suché směsi výchozího prášku antistatické vlastnosti, obsahují antistatické činidlo vybrané ze skupiny obsahující vysrážený nebo koloidní oxid křemičitý a talek.

WO 01/03672

PCT/FR00/tM85S

Rozumí se samo sebou, že kroky granulace a potahování mohou být prováděny v různých zařízeních nebo v tom stejném zařízení a za přítomnosti v každém výrobním stupni - směsi pomocných látek stejné nebo různé povahy.

V první realizaci se provádějí výrobní operace kroky míchání výchozího prášku za sucha a granulace, potahování a sušení na fluidním loži.

V tomto případě se směs výchozího prášku nejdříve zkapalní - dříve než je granulována - postřikem uvedeného prášku směsí pomocných látek obsahující při nejmenším pojivo, přičemž získaná zrna jsou potom nastříknuta potahovací suspenzí, přičemž potahované granule jsou nakonec vysušeny na fluidním loži.

V jedné výhodné realizaci vytvoří směs pomocných látek používaná během výrobního stupně granulace a potahovací suspenze používaná během výrobního stupně potahování jedinou směs. V tomto případě se bude výrobní stupeň granulace lišit od výrobního stupně nástřiku proměnlivými, odlišnými parametry, jako je rychlost nástřiku směsi a tlak rozprašování uvedené směsi. Během výrobního stupně granulace se tudíž budou používat pouze některé ze směsi pomocných látek, zatímco druhá část se bude používat během výrobního stupně potahování.

Rychlost nástřiku potahovací suspenze je tudíž během výrobního stupně granulace vyšší než během výrobního stupně potahování, zatímco tlak rozprašování potahovací suspenze je během výrobního stupně granulace nižší než během výrobního stupně potahování.

V praxi, v laboratorním měřítku v zařízení s fluidním ložem, na příklad typu jako je Glatt GPCG1 během výrobního stupně granulace, je rychlost nástřiku potahovací směsi mezi 10 a 25 gramy/minutu a rozprašovací tlak je v rozmezí 1 a 1,8 bar.

· • 4

WO 01/03672

PCT/FpÓd/0^85&l • · 4 44 1

Během výrobního stupně potahování je rychlost nástřiku potahovací suspenze v rozmezí 5 až 15 gramů/minutu, zatímco tlak rozprašování je mezi

1,5 a 2,5 bar.

V jedné preferované realizaci je nastříknuto 10 až 20 % směsi pomocných látek během výrobního stupně granulace a zbytek do 100 % se nastříká během výrobního stupně potahování.

Jinými slovy, a podle tohoto výhodného procesu, poté co se za sucha smíchala účinná složka, granulámí dezintegrátor a výhodné by bylo i sladidlo, fluidní lože se nastříká suspenzí pomocných látek obsahující dezintegrátor povrchové vrstvy, potahovací činidlo, pojivo a permeabilizér, změnou rychlosti nástřiku a tlaku rozprašování uvedené suspenze, aby se tak získala první granulace a potom aby se vytvořil potah tablet.

Avšak v jiné realizaci, stále ještě v tom stejném zařízení, první směs pomocných látek je odlišné povahy než druhá směs a zvláště neobsahuje žádné dezintegrační činidlo povrchové vrstvy.

V další realizaci se provádí výrobní stupeň granulace a výrobní stupeň potahování na různých zařízeních.

Na příklad tak bude možné provádět výrobní stupeň granulace v lopatkovém, granulátoru nebo v radlicovém granulátoru, zatímco potahovací operaci je možno provádět na fluidním loži. Rozumí se samo sebou, že stejně jak je uvedeno výše, směs pomocných látek používaná v průběhu výrobního stupně granulace a během výrobního stupně potahování může být naprosto stejná nebo odlišná.

Vynález se rovněž vztahuje k potahovaným granulím, které je možno výše uvedeným způsobem získat.

V jedné z výhodných realizací zahrnují potahované granule podle tohoto vynálezu podle hmotnosti potahované granule:

- od 5 do 70 % potahovacího polymeru

WO 01/03672

PCT/F300/01863

- od 0,5 do 15 % dezintegrátoru,

- od 1 do 20 % dezintegrátoru povrchové vrstvy,

- od 1 do 20 % permeabilizéru.

Při koncentraci potahovacího polymeru nižší než 5 % je takovéto potahování nedostatečné k tomu, aby umožnilo dobré zamaskování chuti. Při koncentraci vyšší než 70 % je uvolňováni účinné složky zpožděné.

Podobně při množství dezintegrátorů granulí a povrchové vrstvy nižším než 1 % není uvolňování okamžité. Stejně tak při koncentrací vyšší než 20 % je maskování chuti nedostatečné.

Aby bylo možné optimalizovat maskování chuti, granule obsahují rovněž 1 % až 20 % sladidla.

Rozumí se samo sebou, že potahovací polymer, dezintegrátory, permeabilizér a sladidlo jsou vybrány z výše uvedených sloučenin.

- od 10 do 40 % ethylcelulózy

- od 3 do 10 % Crospovidonum,

- od 2 do 10 % polyethylenglykolu,

- od 2 do 10 % aspartamu. '

Je samozřejmé, že potahované granule vyráběné podle postupu uváděného v tomto vynálezu mohou být používány v závislosti na výběru hlavního polymeru a vlastností dodaných potahu v jakékoli vhodné prezentaci přípravku.

K těmto přípravkům, které budou výhodně vybrány, patří tablety typu multipartikulámích, rychle se rozpadajících tablet, tak jak je tento typ popsán přihlašovatelem v dokumentu FR-A-2 679 451, který svým složením odpovídá předpisu pro orodispergovatelné tablety v Evropském lékopisu.

PCT/FRÓ0/€tf86S • · · • · · · · ·

WO 01/03672

Potahované granule podle tohoto vynálezu se mohou rovněž používat pro rychle-dispergovatelné tablety, které se rychle rozpouštějí ve vodě, které se mohou ve velmi krátké době rozpustit, v době kratší než 1 minuta a nejlépe v době kratší než 15 vteřin, v minimálním množství vody, což bude záviset na hmotnosti těchto tablet.

Za poslední, potahovaných tablet lze použít v přípravcích se standardní prezentací takového typu jako je taštička, suspenze atd.

Vynález a výhody z něho plynoucí se ukáží zřetelněji v následujících příkladech uváděných k výkresům, kde obr. 1 znázorňuje profil rozpustnosti rychle se rozpadajících multipartikulámích tablet eletriptanu vyráběných z granulí potahovaných s nebo bez dezintegrátoru granulí a povrchové vrstvy (AGG a AGM); obr. 2 znázorňuje profil rozpustnosti rychle se rozpadajících multipartikulámích tablet ibuprofenu vyráběných z granulí potahovaných s dezintegrátorem nebo bez dezintegrátoru (AGG a AGM) a obr. 3 znázorňuje profil rozpustnosti rychle se rozpadajících multipartikulámích tablet pregabalinu vyráběných z granulí potahovaných s dezintegrátorem nebo bez dezintegrátoru (AGG a AGM).

Příklady provedení vynálezu .

Výrobní stupně granulace a potahování prováděné v každém ze tří níže uvedených příkladů se provádějí na fluidním loži na stejném zařízení, jaké prodává společnost Glatt pod názvem Glatt GPCG1.

Mimo toho, a pro každý z níže uváděných příkladů, byly prováděny na vzorku jednotlivců chuťové zkoušky. Jejich výsledky jsou uvedeny jako funkce následujícího stupnice:

- chuť účinné složky nezjištěna

- chuť účinné složky zjištěna nepatrně

- chuť účinné složky přítomna • ·

WO 01/03672

ΦΦ φ φφφφ '· φφ · · · · φ · φ φ φ

PCT/FRW$85§ · ; · ; · .·’

ΦΦΦΦ φφ φφ φφφ φφ φφφφ

- chuť účinné složky na hranici přijatelnosti

- chuť účinné složky nepřijatelná

Příklad 1: Potahované granule na bázi eletriptanu spojené do tablety rychle se rozpadajícího multipartikulárního typu

Jak již bylo uvedeno, rychle se rozpadající multipartikulámí tablety jsou již známy a podrobněji jsou popsány v dokumentu přihlašovatele tohoto patentu FR-A-2 679 451.

Při přípravě těchto tablet začíná postup přípravou potahovaných granulí účinné složky, jejichž složení je následující:

SLOŽENÍ POTAHOVÁ]	\ÝCH GRANULÍ
Účinná složka	Eletriptan (sůl)	98,5 mg (ekvivalentní 80 g základní účinné složky)
AGG	Croscarmellosum natricum¹ >	4,90 mg
Potahovací činidlo	Ethylcelulóza	20,40 mg
Permeabilizér	Polyoxyethylenglykol 6000	4 mg
AGM	Croscarmellosum natricum	3,70 mg
Ztekucovací/antistatické činidlo	Srážený oxid křemičitý	1,40 mg
Sladilo	Aspartam	3,90 mg

Acdisol prodávaný FMC • ·

WO 01/03672

PCT/Fpótf/O$5$

Granule jsou vyráběny podle následujícího postupu. Nejdříve je připraven granulační roztok rozpuštěním 48 g ethylcelulózy ve 273 g ethylalkoholu.

Potom se připraví potahovací suspenze mícháním 97 g ethylcelulózy,

28,5 g polyethylenglykolu 6000, 26 g Croscarmellosum natricum, 10 g sráženého oxidu křemičitého a 27,5 g aspartamu ve 1900 g ethylakoholu dokud se nezíská homogenní suspenze.

Prášková směs skládající se ze 700 gramů eletriptanu a 15 gramů Acdisolu se potom zkapalní.

Potom se zahájí granulace nastřikováním granulačního roztoku po dobu přibližně 15 až 20 minut při rychlosti nástřiku 25 gramů/minutu a tlakem rozstřiku suspenze 0,8 bar.

Poté se provádí skutečné potahování nástřikem potahovací suspenze po dobu 1 hodiny 30 minut při rychlosti nástřiku 15 až 20 gramů/minutu a tlakem nástřiku suspenze 1,5 bar.

Potahované granule, které jsou takto získány, jsou potom přetvářeny na rychle se rozpadající tablety o větším počtu částic, jejichž složení je následující:

SLOŽENÍ TABLET

Potahované granule	Eletriptan (sůl)	136,8 mg (ekvivalentní 80 g základní účinné složky)
Tabletovací činidlo	Mannitol	575,20
Dezintegrátor	Croscarmellosum	24 mg
tablet	natricum
Sladidlo	Aspartam	30 mg
Ochucovadlo	Chuťová přísada z máty pepmé a lékořice	10 mg
Lubrikans	Stearát hořečnatý	_

WO 01/03672

00 00 · 00 ··

0 0 0 *··· 0000

PCT/FPÓ07ot859 · J · · J .·’

000· 00 00 000 00 0000

Tablety jsou vyráběny proséváním všech pomocných látek, po kterém následuje homogenizace granulí potažených směsí pomocných látek v radlicovém granulátoru. Získané granule jsou potom rozdělovány a tvarovány na rotačním tabletovacím stroji. Tvrdost vyrobených tablet je asi 30 N.

Výsledek:

• Maskování chuti

Chuťové zkoušky prováděné na tabletách jsou uspokojivé: nebyla zjištěna chuť účinné složky • Profil uvolňování eletriptanu

Kinetika rozpouštění vyrobených eletriptanových tablet se provádí v zařízení typu I podle Evropského lékopisu, 3. vydání, v kyselém prostředí 0,1 N HCI, s rozpustným objemem 900 ml. Počet otáček lopatky za minutu je 100.

Obr. 1 zobrazuje profil rozpouštění eletriptanových tablet s dezintegrátory (AGG a AGM) (křivka 1) a bez dezintegrátoru (křivka 2). Jak tento obrázek ukazuje, přítomnost dezintegrátoru zavedených nejen do výrobního stupně granulace (AGG), ale rovněž do výrobního stupně potahování granulí (AGM) vyvolává okamžité uvolnění účinné složky.

Příklad 2: Potahovaná granule na bázi ibuprofenu přimíšená do tablety rychle se rozpadajícího multipartikulárního typu

Jsou připraveny tablety ibuprofenu, jejichž složení je následující:

SLOŽENÍ GRANULE
Účinná složka	Ibuprofen	200 mg
Dezintegrátor granulí	Croscarmellosum	16 mg
(AGG)	natricum
Sladidlo	Aspartam	27,5 mg

·9

9 9 9

WO 01/03672 • 9 · · · · • · · · 9

PCT/FPÓO*/OÍ855*

9999 · · ··

Ztekucovací/antistatické činidlo	Srážený oxid křemičitý	12,20 mg
Potahovací činidlo	Ethylcelulóza	35 mg
Permeabilizér	Hypromellosum^!)	8 mg
Dezintegrátor povrchové vrstvy (AGM)	Croscarmellosum natricum	1,33 mg

Pharmacoat 606 prodávaný firmou Shin Etsu

V tomto případě vytváří směs pomocných látek použitá během výrobního stupně granulace a potahovací suspenze použitá v průběhu výrobního stupně potahování tu stejnou směs.

Uvedená směs je suspenze získaná mícháním ethylcelulózy, dezintegrátoru povrchové vrstvy, 80 %-vysráženého oxidu křemičitého a 30 % aspartamu v ethylalkoholu, dokud se nevytvoří homogenní suspenze.

Směs prášků skládající se z ibuprofenu, dezintegrátoru granulí, 70 % aspartamu a 20 % vysráženého oxidu křemičitého se potom zkapalní.

Potom se započne s granulací nastříkáváním této směsi po dobu asi 15 až 20 minut rychlostí rozstřiku 25 gramů za minutu a při tlaku rozprašování suspenze 0,8 baru.

Poté se provádí vlastní potahování nastřikováním zbytku této směsi po dobu asi 1 hodinu 30 minut rychlostí rozstřiku 15 až 20 gramů za minutu a tlakem rozstřiku suspenze 1,5 baru.

% této směsi se nastřikuje během výrobního stupně granulace, zbytek do 100 % je nastřikován během výrobního stupně potahování.

Získané granule jsou potom přetvářeny do rychle se rozpadajících multipartikulámích tablet, jejichž složení je následující:

• *

WO 01/03672	15	ροτ/ρ&Μιβφ : : · 4 44 4 «4 · · 9 4 9
SLOŽENÍ TABLET
Potahované granule		300 mg
Ředicí roztok	Mannitol.	344 mg
Dezintegrátor	Croscarmellosum	21 mg
tablet	natricum
Ztekucovací činidlo	Vysrážený oxid křemičitý	7 mg
Sladidlo	Aspartam	20 mg
Ochucovadlo	Mátové ochucovadlo	4 mg
Lubrikans	Stearát horečnatý	4 mg

Výsledky:

- Maskování chuti

Maskování chuti je uspokojivé: chuť účinné složky nebyla zjištěna.

- Profil uvolňování

Kinetika rozpouštění se provádí v zařízení typu II podle Evropského lékopisu,

3. vydání.

Obr. 2 zobrazuje profil rozpouštění tablet ibuprofenu s dezintegrátorem nebo bez dezintegrátoru (příslušné křivky 3 a 4).

PŘÍKLAD 3: Potahovaná granule na bázi pregabalinu přimíšena do tablety rychle se rozpadajícího multipartikulárního typu '(

Připraví se granule pregabalinu, jejichž složení je následující:

SLOŽENÍ GRANULE
Účinná složka AGG Sladidlo Ztekucovací/antistatické činidlo	Pregabalin Crospovidonum Kalium acesulfam² Srážený oxid křemičitý	150 mg 6,43 mg 7,5 mg 4,28 mg

• · · · · · • · · · · « ·

WO 01/03672	16	PCT/Fjťo6ťeja55 : : ···· ·· ·· ···
Potahovací činidlo AGM	Ethylcelulóza Crospovidonum	39,64 mg 6,43 mg
^υ Kollidon CL prodávaný firmou BASF ²⁾ Sunett prodávaný firmou Nutrinova
Proces výroby potahovaných granulí je podobný procesu z Příkladu 2; jediný rozdíl spočívá v tom, že účinná složka, AGG, polovina hmotnosti sladidla a polovina hmotnosti antistatického činidla se míchají za sucha. Získané granule jsou potom přetvářené do léku jako rychle se rozpadající multipartikulámí tablety, jejichž složení je následující:
SLOŽENÍ GRANULE
Potahované granule Tabletovací činidlo Dezintegrátor Sladidlo Ochucovadlo Lubrikans	Mannitol Cropovidon¹) Aspartam Chuťová přísada Stearát hořečnatý	150 mg 474 mg 80 mg 14 mg 8 mg 8 mg

^} Kollidon Cl prodávaný firmou BASF

Multipartikulámí tablety se vyrábějí podle procesu, který je identický s procesem uváděným v příkladu 1.

Výsledky:

• Maskování chuti

Chuťové zkoušky prováděné na těchto tabletách byly uspokojivé.

99 • 9 9 ·

9 9

9999

WO 01/03672 •9 99 »9 ροτ/ςώ)ΐ¥0ίΐ85$ j

9999 99 99 · • Profil uvolňování pregabalinu

Kinetika rozpouštění se provádí v zařízení typu II podle Evropského lékopisu, 3. vydání.

Kinetika rozpouštění se provádí na tabletách získaných v zařízení typu II v médiu 0,06 N HCI, s rozpouštěným objemem 900 ml, a s rychlostí lopatky 50 ot/min.

Obr. 3 ukazuje profil rozpouštění tablet pregabalinu obsahujících dezintegrátor (křivka 5) a profil rozpouštění table pregabalinu bez dezintegrátoru (křivka 6).

Křivka 5 ukazuje, že pregabalin je okamžitě uvolňován.

Výhody tohoto vynálezu se projeví zřetelně v popisu.

Je zvláště pozoruhodné, že je možné získat přípravek, u kterého je chuť účinné složky maskována, aniž by se však přitom zpozdilo uvolňování účinné složky.

Mimo toho je možné provádět charakteristickou operaci granulace a potahování tohoto procesu, který je předmětem tohoto vynálezu, v různých zařízeních nebo v tom stejném zařízení, a s výběrem stejných nebo odlišných směsí pomocných látek.

i

Navíc mohou být získané potahované granule v jakékoli vhodné formě prezentace takového typu jako je gelová kapsle, multipartikulámí tableta, tableta, taštička atd.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY (upravené, určené k dalšímu řízení)

1. Způsob výroby potahovaných granulí s maskovanou chutí a s okamžitým uvolňováním účinné složky, podle kterého:

• složky prášku obsahujícího přinejmenším účinnou složku a granulami dezintegrátor se nejdříve smíchají za sucha;

• získaný prášek se potom granuluje za přítomnosti směsi pomocných látek obsahující alespoň jedno pojivo schopné spojit částice dohromady, aby vznikla zma;

• vytvořená zma se potom potáhnou nástřikem suspenze obsahující nejméně jedno potahovací činidlo a neobsahující žádný dezintegrátor povrchové vrstvy;

• a nakonec se získané potahované granule vysuší.
2. Způsob výroby potahovaných granulí s maskovanou chutí a okamžité uvolňování účinné složky, podle kterého:

• složky prášku obsahující při nejmenším účinnou složku a dezintegrátor granulí se nejdříve míchají za sucha;

• získaný prášek se potom granuluje a vytvořená zma se pak potahují za přítomnosti stejné směsi pomocných látek obsahující nejméně jedno pojivo schopné spojit částice dohromady, aby se tak získala zma; nejméně jedno potahovací činidlo a dezintegrátor povrchové vrstvy; rychlost nástřiku směsi pomocných látek je během výrobního stupně granulace vyšší než během výrobního stupně potahování a tlak rozprašování směsi pomocných látek je během výrobního stupně granulace nižší než během výrobního stupně potahování;

WO 01/03672

44 44 »»

PCT7FRQQ/Q1855

4 4 4 4 ·«·· 44 44

44 44

4 4 4 ·

4 · 4

4 4 4 4

4 4 4

4 4 4 4 4 4 • nakonec se získané potahované granule vysuší.
3. Způsob výroby podle nároku 12 vyznačující se tím, že 10 až 20% směsi pomocných látek se nastříká během výrobního stupně granulace a zbytek se nastříká během výrobního stupně potahování.
4. Způsob výroby potahovaných granulí podle nároků 1 až 3,vyznačuj ící se tím, že granule a dezintegrátory povrchové vrstvy jsou (

vysokovýkonné dezintegrátory vybrané ze skupiny obsahující natrium karboxymethylcelulózu, Crospovidonum a karboxymethylškrob.
5. Způsob výroby potahovaných granulí podle jednoho z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že pojivo a potahovací činidlo jsou vybrány ze skupiny obsahující celulózové polymery a akrylátové polymery.
6. Způsob výroby potahovaných granulí podle nároku 5 vyznačující se tím, že celulózový polymer je vybrán ze skupiny obsahující ethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu (HPC), karboxymethylcelulózu (CMC) a hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC), samostatně nebo ve směsi.
7. Způsob výroby potahovaných granulí podle nároku 5 vyznačuj ící se tím, že akrylátové polymery jsou vybrány ze skupiny obsahující akrylátové polymery a metakrylátové polymery, amonio-metakrylát kopolymer, polyakrylát a kopolymer metakrylátové kyseliny.
8. Způsob výroby potahovaných granulí podle nároku 1 vyznačuj ící se tím, že suspenze obsahuje rovněž permeabilizér.

WO 01/03672

20 PcpFiWo.iS5S :

···· ®· ·· ·*» <· ··*·
9. Způsob výroby potahovaných granulí podle nároku 1 vyznačující se tím, že směs pomocných látek používaných při výrobním stupni granulace obsahuje rovněž permeabilizér.
10. Způsob výroby potahovaných granulí podle nároku 2 nebo nároku 3 vyznačující se tím, že směs pomocných látek obsahuje rovněž permeabilizér.

I
11 .Způsob výroby potahovaných granulí podle jednoho z nároků 8 až 10 vyznačující se tím, že permeabilizér je vybrán ze skupiny zahrnující povidon a jeho deriváty, polyetylenglykol, oxid křemičitý, polyoly a celulózové polymery s nízkou viskozitou.
12. Způsob výroby potahovaných granulí podle nároku 1 vyznačuj ící se tím, že suspenze nastřikovaná během výrobního stupně potahování obsahuje rovněž sladidlo.
13. Způsob výroby potahovaných granulí podle jednoho z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že suchá směs výchozího prášku obsahuje rovněž sladidlo.
14. Způsob výroby podle kteréhokoli z nároků 2 a 3 vyznačující se tím, že směs pomocných látek obsahuje rovněž sladidlo.
15. Způsob výroby potahovaných granulí podle jednoho z nároků 10 až 14 vyznačující se tím, že sladidlo je vybráno ze skupiny zahrnující aspartam, kalium-acesulfam, natrium-sacharinát, • ·

WO 01/03672 • · 4 4 4

PCT/ffiOO/at859 neohesperidindihydrochalkon, primární glycirrhizinát amonný, cukry a deriváty, a rovněž polyoly a deriváty, samotné nebo jako směs.
16. Způsob výroby potahovaných granulí podle nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že míchání za sucha výchozího prášku, granulace, potahování a sušení se provádí ve fluidním loži.
17. Potahovaná granule, kterou je možno získat na základě způsobu, který je předmětem jednoho z patentových nároků 1 až 16.
18. Potahovaná granule podle nároku 17 vyznačující se tím, že obsahuje podle hmotnosti potahované granule:

- od 5 do 70 % potahovacího polymeru

- od 0,5 do 15 % dezintegrátorů,

- od 1 do 20 % dezintegrátorů povrchové vrstvy,

- od 1 do 20 % permeabilizéru.
19. Způsob výroby potahovaných granulí podle nároku 1 vyznačující se tím, že suspenze nastřikovaná během výrobního stupně potahování obsahuje rovněž sladidlo
20. Potahovaná granule podle nároku 19 vyznačující se tím, že obsahuje podle hmotnosti potahované granule:

- od 10 do 40 % ethylcelulózy,

- od 3 do 10 % Crospovidonum,

- od 2 do 10 % polyethylenglykolu,

WO 01/03672

PCT/FR00/OTJ355:

- od 2 do 10 % aspartamu.
21. Rychle se rozpadající multipartikulámí tablety obsahující granule, které jsou předmětem některého z patentových nároků 17 až 20.
22. Rychle dispergovatelná tableta obsahující granule, které jsou předmětem jednoho z patentových nároků 17 až 20.