JP2023521396A - ペラミビル乾燥粉末吸入剤及びその調製方法 - Google Patents
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ペラミビル乾燥粉末吸入剤であって、前記乾燥粉末吸入剤は、ペラミビルまたはその許容可能な塩またはその水和物で調製され、うち、単回投与製剤が5~30mgであり、前記乾燥粉末の粒子サイズ分布は、D10が1.3~3μmで、D50が3~6μmで、D90が6~13μmである。
1、本発明のペラミビル乾燥粉末吸入剤は、調製方法が簡便で薬物の有効性を保証すると共に、薬物の安全性を確保する。
2、本発明のペラミビル乾燥粉末吸入剤は、適切な粒子サイズ範囲、形態及び粉体の流動性を有し、凝集して群れになりにくく、単回投与量を効果的に減らすことができ、適切な薬学的安定性を有する。
3、本発明のペラミビル乾燥粉末吸入剤は、気流でペラミビルの三水和物を粉砕することによって、特定の粒子サイズ、形態などの細かい粉末を得、薬物の肺部への送達を効果的に実現することができる。
4、本発明のペラミビル乾燥粉末吸入剤は、マウスの肺におけるA型インフルエンザウイルスの力価を効果的に低下することができ、著しい抗ウイルス効果を有し、生存時間を大幅に延長し、死亡率を低下させることができ、その薬効は、ペラミビル塩化ナトリウム注射剤及びリン酸オセルタミビルよりも優れている。
1.安息角の測定:固定漏斗法を使用して、薬物粉末を一定の速度で漏斗から流れ出し、粉体堆積の直径(D)及び高さ(h)を測定し、r=D/2で、計算式はtanα=h/rである。
1、ペラミビル噴霧乾燥粉末の処方は、次のとおりである。
1、処方1:ペラミビルの細かい乾燥粉末は、ペラミビルの原料薬を気流で、供給速度が130Vで、供給圧力が0.45MPaで、粉砕圧力が0.45MPaの条件で粉砕し、乾燥粉末を調製する。
上記処方1~3の粉末をカプセルに20mgずつ入れる。NGI器機を覆い、スロートを取り付け、パラフィルムで密閉する。まずポンプをオンにした後、流量計をオンにし、TPK器機の電源を入れ、流量計をスロートに接続させ、空のカプセルを筆記試験装置で取り付けて孔を開け、流量計に接続して流速を測定する。DPI吸入薬物粒度分配器の装置条件をFlow(流速)=60、P3=14.4、P2=66.8に設置し、サンプル注入のカプセル数は20粒、サンプル注入時間は7秒に設定する。次に、アダプタをスロートに取り付ける。次に、上記の薬物を含有するカプセルを薬物粒度分配器の吸入装置に接続し、吸入ボタンをクリックし、操作を20回繰り返す。20粒のカプセルの吸入操作が完了した後、スロート、1級、2級、3級、4級を、それぞれ10mlの脱イオン水で収集皿に吸入された薬物粉末を2回繰り返して洗浄する。洗浄した水を50mlのメスフラスコに移し、吸入装置とスロート装置を超純水で同時に洗浄し、それぞれメスフラスコに収集する。25mlのメスフラスコを使用して、装置の6級、7級及び8級をそれぞれ10mlの脱イオン水で収集皿に吸入された薬物粉末を2回繰り返して洗浄する。洗浄した水をメスフラスコに移す。様々な処方の薬物微粒子の割合FPF(<4.46μm)を測定し、結果は以下のとおりである。
上記処方1~2のカプセルを60℃の条件で、それぞれ0日、5日及び10日間放置し、混合物の外観の変化を観察し、以下の指標を検出する。
処方1~2のカプセルを取り、各カプセルのサンプル注入量は20mgであり、送達量を均一にする装置に接続させ、ポンプをオンにし、流量計を収集管に接続させ、収集管の一端にろ紙を放置し、他端を流量計に接続する。DUSA管を流量計に接続させ、空のカプセルを筆記試験装置で取り付けて孔を開け、流速を測定する。TPK器機の電源を入れ、TPK器機のset upボタンを押して設定し、「OK」を押してから「set P1」を押して流速を60L/分に調整する。Flow(Q)が表示されるまで「set flow」を押し、次に「Yes」を押してから再び「Yes」を押し、画面の数値を記録し、流量計を取り外す。送達量の均一性パラメータ条件は、Flow(流速)=60、P3=14.4、P2=66.8である。薬物を含有するカプセルを蘇州万通の吸入装置に放置し、吸入ボタンを毎回1粒になるようにクリックする。ろ紙と収集管内の薬物を超純水で50mlのビーカーに洗い流し、ビーカーを3回すすぎ、収集液を50mlのメスフラスコに移し、超純水で定容する。収集液10部を収集し、高効率液相検査を行う。各収集液中の薬物の含有量を測定する。
ペラミビルの三水和物原料1.3kgをジェットミルで粉砕し、供給速度が130Vで、供給圧力が0.45MPaで、粉砕圧力が0.40MPaの条件で粉砕し乾燥粉末を得た後、乾燥粉末を20mgずつヒプロメロースカプセルに充填する。うち、乾燥粉末は、粒子サイズD10が1.934μmで、D50が4.415μmで、D90が8.858μmである。安息角が34.8度で、かさ密度が0.25g/cm3で、タップ密度が0.41g/cm3で、Carr流動指数が59.0である。
ペラミビルの三水和物原料1.3kgをジェットミルで粉砕し、供給速度が125Vで、供給圧力が0.50MPaで、粉砕圧力が0.45MPaの条件で粉砕し乾燥粉末を得た後、乾燥粉末を20mgずつヒプロメロースカプセルに充填する。うち、乾燥粉末は、粒子サイズD10が1.447μmで、D50が3.269μmで、D90が6.988μmである。安息角が35.3度で、かさ密度が0.26g/cm3で、タップ密度が0.43g/cm3で、Carr流動指数が60.0である。
ペラミビルの三水和物原料1.3kgをジェットミルで粉砕し、供給速度が135Vで、供給圧力が0.42MPaで、粉砕圧力が0.40MPaの条件で粉砕し乾燥粉末を得た後、乾燥粉末を20mgずつヒプロメロースカプセルに充填する。うち、乾燥粉末は、粒子サイズD10が2.034μmで、D50が5.716μmで、D90が12.67μmである。安息角が34.1度で、かさ密度が0.23g/cm3で、タップ密度が0.39g/cm3で、Carr流動指数が61.0である。
ペラミビルの三水和物原料1.3kgをジェットミルで粉砕し、供給速度が140Vで、供給圧力が0.40MPaで、粉砕圧力が0.35MPaの条件で粉砕し乾燥粉末を得た後、乾燥粉末を15mgずつヒプロメロースカプセルに充填する。うち、乾燥粉末は、粒子サイズD10が2.89μmで、D50が7.78μmで、D90が16.39μmである。安息角が33.7度で、かさ密度が0.24g/cm3で、タップ密度が0.41g/cm3で、Carr流動指数が65.0である。
ペラミビルの三水和物原料1.3kgをジェットミルで粉砕し、供給速度が120Vで、供給圧力が0.60MPaで、粉砕圧力が0.40MPaの条件で粉砕し乾燥粉末を得た後、乾燥粉末を15mgずつヒプロメロースカプセルに充填する。うち、乾燥粉末は、粒子サイズD10が1.332μmで、D50が3.015μmで、D90が5.658μmである。安息角が38.4度で、かさ密度が0.28g/cm3で、タップ密度が0.47g/cm3で、Carr流動指数が66.0である。
吸入噴霧剤のNGI送達実験
1.サンプルの準備
実施例1の乾燥粉末をNGI送達し、サンプルの体外沈着率をテストする。サンプルは、単回投与量カプセルに充填され、3回テストされ、毎回10粒のカプセルを送達する。
サンプルは、NGI送達でテストし、NGIの各受けカップ/トレイ内のサンプルトレイをそれぞれ洗浄し、メスフラスコで定容し、HPLC含有量検出法で含有量を検出する。
異なる粒子サイズの体外沈着率の比較実験
実施例3~6のサンプルは、NGI体外沈着率についてテストされ、実験結果は以下のとおりである。
安定性実験
実施例3のサンプルは、それぞれ第0日目、第5日目、第10日目、30日目に高温(60度)の条件でサンプリングし、そのNGIの体外沈着率を調べる。
A型A/PR/8/34インフルエンザウィルスに感染されたマウスの体内に対する、ペラミビル粉霧剤を噴霧化投与の保護効果
SPF級Balb/cのマウス80匹は、雄と雌が各半分で、体重が16.9~22.6gで、性別と体重に従って無作為にそれぞれ、正常対照組、ウィルスモデル組、リン酸オセルタミビルカプセル組(タミフル)(10mg/kg)、ペラミビル静脈注射組(10mg/kg)、ペラミビル粉霧剤(実施例3)I~IV組(0.1mg/kg、0.3mg/kg、0.9mg/kg、2.7mg/kg)の8つの組に分け、各組には10匹の動物がいる。各組のマウスは、エチルエーテルで軽く麻酔し、A型A/PR/8/34インフルエンザウィルス液(インフルエンザウィルス原液を4℃に予冷したブランク培地で5LD50濃度に希釈)を60μL/匹で鼻から滴下し、正常対照組は、等量のブランク培地を鼻から滴下する。連日投与する前に、ペラミビル静脈注射剤は、0.9%の塩化ナトリウム注射剤で1.0mg/mLの薬液に調製し、リン酸オセルタミビルカプセルは、純水で0.5mg/mLの薬液に調製する。各組のマウスは、点鼻でウイルスに感染させてモデリングした2時間後に投与され、うち、ペラミビル粉霧剤の各組の動物には、対応する用量のペラミビル粉霧剤を投与され、ペラミビル静脈注射組には、10mL/kgのペラミビル薬液を静脈注射することによって投与され、リン酸オセルタミビルのカプセル組には、20mL/kgのリン酸オセルタミビルの薬液を強制経口投与され、正常対照組とモデル対照組には、気管から同量の空気を注入し、毎日1回、連続5日投与され、点鼻でモデリングした翌日をウィルス感染後の第1日(D1)とする。
A型A/PR/8/34インフルエンザウィルスに感染されたマウスの肺組織のウイルス力価に対する、ペラミビル粉霧剤の噴霧化投与の影響
SPF級Balb/cのマウス84匹は、雄と雌が各半分であり、体重が21.2~2266gで、性別と体重に従って無作為にそれぞれ、正常対照組、ウィルスモデル組、リン酸オセルタミビルカプセル組(タミフル)(10mg/kg)、ペラミビル静脈注射組(10mg/kg)、ペラミビル粉霧剤(実施例3)I~III組(0.1mg/kg、0.3mg/kg、0.9mg/kg)に7つの組に分け、各組には12匹の動物がいる(うち、組内のF04~F06、M04~M06は24時間の赤血球凝集力価の測定に使用され、F01~F03、M01~M03は48時間の赤血球凝集力価の測定に使用された)。各組のマウスは、エチルエーテルで軽く麻酔し、A型A/PR/8/34インフルエンザウィルス液(インフルエンザウィルス原液を4℃に予冷したブランク培地で5LD50濃度に希釈)を60μL/匹で鼻から滴下し、正常対照組は、等量のブランク培地を鼻から滴下する。連日投与する前に、ペラミビル静脈注射剤は0.9%の塩化ナトリウム注射剤で1.0mg/mLの薬液に調製し、リン酸オセルタミビルカプセルは、純水で0.5mg/mLの薬液に調製する。各組のマウスは、いずれも点鼻でウイルスに感染させてモデリングした2時間後に投与され、うち、ペラミビル粉霧剤の各組の動物には、対応する量のペラミビル粉霧剤を投与し、ペラミビル静脈注射組には、ペラミビル薬液を10mL/kgで静脈注射することによって投与し、リン酸オセルタミビルカプセル組には、20mL/kgのリン酸オセルタミビルの薬液を強制経口投与し、正常対照組とモデル対照組には、気管から同量の空気を注入し、毎日1回、連続2日投与する。
Claims (9)
- ペラミビル乾燥粉末吸入剤であって、
前記乾燥粉末吸入剤は、ペラミビルまたはその許容可能な塩またはその水和物で調製され、単回投与製剤の乾燥粉末投与量が5~30mgであり、前記乾燥粉末の粒子サイズ分布は、D10が1.3~3μmで、D50が3~6μmで、D90が6~13μmであることを特徴とする、ペラミビル乾燥粉末吸入剤。 - 前記乾燥粉末の安息角が33~37度、好ましくは34度、35度、36度であり、かさ密度が0.23~0.28g/cm3、好ましくは0.24g/cm3、0.25g/cm3、0.26g/cm3、0.27g/cm3であり、タップ密度が0.39-0.44g/cm3、好ましくは0.40g/cm3、0.41g/cm3、0.42g/cm3、0.43g/cm3であることを特徴とする、請求項1に記載のペラミビル乾燥粉末吸入剤。
- 前記乾燥粉末のCarr流動指数が58~65、好ましくは59、60、61、62であることを特徴とする、上記のいずれか1項に記載のペラミビル乾燥粉末吸入剤。
- 前記乾燥粉末において、4.46μm未満の薬物微粒子の割合(FPF)は、30%を超え45%の未満、好ましくは32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、40%、41%、より好ましくは34~38%であることを特徴とする、上記のいずれか1項に記載のペラミビル乾燥粉末吸入剤。
- 前記乾燥粉末の空気力学の粒子サイズは2.5μmを超え3.6μmの未満、好ましくは2.8~3.5μm、または2.6~3.1μm、または2.9~3.4μm、より好ましくは3.0~3.2μm、または3.1~3.3μmであることを特徴とする、上記のいずれか1項に記載のペラミビル乾燥粉末吸入剤。
- 前記乾燥粉末の粒子サイズは、D10が1.3~2.0μmであり、好ましくは、D10が1.4μm、1.5μm、1.6μm、1.7μm、1.8μm、1.9μm、2.1μmであり、好ましくは、D50が3.5μm、4.5μm、5μm、5.5μmであり、好ましくは、D90が6.2μm、6.5μm、7μm、7.5μm、7.8μm、8.0μm、8.4μm、9.0μm、10μm、11μm、12μmであることを特徴とする、上記のいずれか1項に記載のペラミビル乾燥粉末吸入剤。
- 乾燥粉末吸入剤は、ペラミビル三水化物から製造されることを特徴とする、上記のいずれか1項に記載のペラミビル乾燥粉末吸入剤。
- ペラミビル乾燥粉末吸入製剤であって、
請求項1~6のいずれか1項に記載の乾燥粉末から製造されるカプセル剤型、小胞剤型及びリポジトリ剤型は、単位製剤の剤型当たりの乾燥粉末の薬物負荷量が5~30mg、好ましくは20mgであることを特徴とする、ペラミビル乾燥粉末吸入製剤。 - ペラミビル乾燥粉末吸入剤の調製方法であって、
ペラミビル三水化物を気流で粉砕し、供給圧力が0.4~0.5MPa、粉砕圧力が0.4~0.6MPaの条件で粉砕することによって、乾燥粉末を得ることを特徴とする、請求項1~6のいずれか1項に記載のペラミビル乾燥粉末吸入剤の調製方法。
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