TW202410900A - 預防或治療呼吸系統疾病的吸入用藥物組合物 - Google Patents

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君寧 李
劉陽
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大陸商立生醫藥（蘇州）有限公司
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公開了一種吸入用藥物組合物，包括長效β 2激動劑和長效毒蕈鹼拮抗藥。長效β 2激動劑可包括奧達特羅；或長效β 2激動劑可包括阿福特羅，且組合物的pH值可為3.5–5.5；或長效β 2激動劑可包括茚達特羅，且組合物的pH值可為2.5–4.5；或長效毒蕈鹼拮抗藥可包括雷芬那辛，且組合物的pH值可為3.5–5.5；長效毒蕈鹼拮抗藥可包括格隆溴銨，且組合物的pH值可為2.5–4.55；或長效毒蕈鹼拮抗藥包括噻托溴銨，且所述組合物的pH值為2.0–4.0。公開了該藥物組合物在製備預防或治療哮喘、慢性阻塞性肺病等呼吸系統疾病的吸入用藥物組合物的用途。

Description

預防或治療呼吸系統疾病的吸入用藥物組合物
本申請涉及預防或治療疾病的藥物的領域，更具體涉及一種預防或治療哮喘、慢性阻塞性肺病等呼吸系統疾病的吸入用藥物組合物。
慢性阻塞性肺病（COPD）是在世界上患病率不斷增加的嚴重呼吸性病症。在中國預計患病率約1億多，它目前是英國和美國的第四大死亡原因，2020年在全球疾病影響排到第三。
COPD是可預防和治療的疾病，其特徵在於非完全可逆的氣流限制。氣流阻塞通常是漸進的，與主要由抽煙引起的肺對有毒顆粒或氣體的異常炎性響應有關。雖然COPD影響肺部，其也產生顯著的全身性影響。COPD與粘液過度分泌、肺氣腫、支氣管炎有關。
COPD治療的主要目標包括戒煙、緩解症狀、改善生理機能和限制併發症，如換氣異常和疾病的發作。不過，COPD治療的整個手段涉及維持衛生保健的組合，如戒煙、避免室內室外污染物和過敏原以及避免職業性接觸過敏原、隨著疾病的進展逐步使用藥物和補充治療。
目前，治療或預防COPD和哮喘的療法包括使用長效支氣管擴張劑或一種或多種吸入皮質類固醇（ICS）。
目前，治療或預防COPD和哮喘的療法包括使用長效支氣管擴張劑和吸入皮質類固醇中的一種或多種聯合用藥。
吸入支氣管擴張劑是COPD療法的基礎，因為其能夠緩解症狀、減少疾病發作和改善生活質量。這些藥物還改善了氣流限制和充氣過度，從而減少呼吸活動並改善運動耐量。而且，支氣管擴張劑可以減少呼吸肌疲勞和改善粘液纖毛清除功能。
更具體而言，支氣管擴張劑的選擇包括β 2激動劑和抗膽鹼能藥物。而且β 2激動劑可以是短效的以用於立即減輕哮喘症狀，或者長效的以用於長期預防哮喘症狀。
長效β 2激動劑（LABA）或超長效β 2激動劑（ULABA）在患有哮喘和COPD的患者中有改善肺功能、減少症狀並防範運動誘發的呼吸困難的作用。LABA通過引起氣道平滑肌的延長鬆弛而引起支氣管擴張。除了延長的支氣管擴張之外，LABA也發揮其他作用，如抑制氣道平滑肌細胞增殖和炎性介質釋放，以及非平滑肌作用，如刺激粘膜纖毛轉運功能、呼吸道粘膜的細胞保護以及弱化中性粒細胞募集和活化。
另外，使用LABA減少了藥物服用的頻率。市售每日兩次的LABA包括沙美特羅、福莫特羅、阿福特羅，市售每日一次的超長效β 2激動劑ULABA包括茚達特羅、維蘭特羅、卡莫特羅和奧達特羅。
抗膽鹼能藥物也用於支氣管擴張劑，是β 2激動劑、特別是LABA潛在的替代物。不過，抗膽鹼能藥物也可以與LABA一起服用來治療哮喘。抗膽鹼能藥物通過與乙醯膽鹼競爭迷走神經或神經肌肉結處的受體位點來發揮作用。這可防止由哮喘刺激物誘導的反射的傳遞。
使用抗膽鹼能藥物在老年患者中提供了有利之處，因為β 2激動劑的響應性隨著年齡增大而下降。而且在不耐受β 2激動劑的使用的患者中使用抗膽鹼能藥物也將是有利的。
儘管β 2激動劑和抗膽鹼能藥物提供了支氣管收縮的症狀緩解，但是COPD作為炎症的另一要素需要用類固醇進行單獨治療。大多數吸入皮質類固醇需要多次給藥。
皮質類固醇顯示出對如COPD等呼吸性病症的病理中涉及的炎性細胞和炎性介質的抑制作用。利用皮質類固醇／糖皮質激素進行治療被認為是對於COPD目前已有的最有潛力和有效的療法的一種。
不過，皮質類固醇使用一直受到限制，這是由於與其使用有關的可能的副作用，包括對下丘腦–腦垂體–腎上腺（HPA）軸的抑制、對兒童骨骼生長和對老年人的骨密度的不利影響、眼科併發症（白內障形成和青光眼）和皮膚萎縮。
COPD急性加重的治療藥物仍然有限，包括支氣管擴張劑、吸入皮質類固醇和抗生素，並且需要新型、有效的抗炎藥。根據發表在《呼吸研究》上的一項初步研究結果，吸入高分子量透明質酸可縮短COPD急性加重患者的呼吸衰竭持續時間和無創通氣。高分子透明質酸是一種天然存在的糖，在細胞基質中含量豐富，包括在肺中。具有多種特性，使其成為急性加重COPD治療劑的有吸引力的候選者。
目前存在若干市售的包含LABA和吸入皮質類固醇的組合的吸入用藥物組合物。該組合用於治療哮喘和慢性阻塞性肺病的實例為沙美特羅／丙酸氟替卡松（Advair ®diskus與Advair ®HFA）和富馬酸福莫特羅二水合物／布地奈德。
因此，在受到如COPD等呼吸病症的影響的患者中，與高劑量的ICS本身相比，支氣管擴張劑與ICS的聯合療法可改善肺效率、減少炎性反應和提供症狀緩解。選擇特定支氣管擴張劑和ICS在固定劑量聯合療法的製劑中起到非常重要的作用。
而且，聯合療法降低了費用，還提供了對於呼吸性病症的控制。將劑量頻率降至最低是為了改善患者對療法的依從性而簡化COPD治療的主要步驟。
US 2009/0088408 A1公開了抗膽鹼能藥物、皮質類固醇和P模擬物的藥物組合物及其在呼吸疾病的治療中的應用。該應用的實例為含有噻托溴銨或異丙托溴銨的可吸入粉末或懸浮氣霧劑組合物。
US 2005/0042174 A1公開了β 2激動劑、抗膽鹼能藥物和抗炎性類固醇的聯合給藥。
WO 2006/105401 A1公開了抗膽鹼能藥物與皮質類固醇和長效β 2激動劑組合，其用於同時或依次使用，來預防或治療呼吸性、炎性或阻塞性氣道疾病。
US 2008/0279948 A1公開了包含β 2激動劑、格隆溴銨和糠酸莫米松的藥物。該應用的實例包含β 2激動劑馬來酸茚達特羅。
US 2008/0286363 A1公開了包含β 2激動劑（如馬來酸茚達特羅）、格隆溴銨和皮質類固醇的藥物。該應用的實例包含皮質類固醇：3-甲基噻吩-2-羧酸-(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-氯-6-氟-11-羥基-17-甲氧基羰基-10,13,16-三甲基-3-側氧-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3 H-環戊[a]菲-17-基酯。
US 2010/0166671 A1公開了包含抗毒覃鹼劑、β 2激動劑和皮質類固醇的藥物。該應用的實例包括格隆溴銨、富馬酸福莫特羅和糠酸莫米松。
US 7,439,393 B2公開了用於治療呼吸疾病的某些苯乙醇胺衍生物。還公開了該化合物與其他治療劑在聯合療法中的應用。
US 2008/0041369 A1公開了無推進劑的氣霧劑製劑，其特別包含奧達特羅、皮質類固醇（如布地奈德、倍氯米松或氟替卡松）和抗膽鹼能藥物（如噻托溴銨、氧托溴銨或異丙托銨）。
US 2005/0239778 A1公開了特別包含奧達特羅和至少一種其他活性物（如類固醇）的藥物組合。
US 2008/0317862 A1公開了用於治療炎性或阻塞性氣道疾病的包含抗毒覃鹼劑和皮質類固醇的藥物。特別是，該應用公開了包含格隆溴銨和糠酸莫米松的氣霧劑組合物。
US 2006/0069073 A1公開了格隆銨與作為第二活性物的一種或多種類固醇的組合。
CN 112804997 A公開了馬來酸茚達特羅和格隆溴銨的組合的吸入溶液。
TW 202012369 A1、CN 111936124 A公開了無助推劑的氣霧劑製劑，其特別包含格隆銨可藥用的鹽、茚達特羅可藥用的鹽和水。還公開了該組合特別適合借助霧化器將活性藥物形成氣霧用於哮喘及COPD的治療應用。
CN 109715160 A公開了含有茚達特羅或其衍生物的氣霧劑，組分中額外包括格隆溴銨的至少一種藥學上可接受的鹽或至少一種皮質類固醇（如布地奈德、莫米松、倍氯米松、氟替卡松和其藥學上可接受的鹽）。
US 2021/0322311 A1公開了一種無助推劑的液體製劑，其特別含有噻托溴銨和奧達特羅及其生理上可接受的鹽。
US 7,056,916 B2公開了含有奧達特羅的吸入製劑，包括吸入粉霧劑、含助推劑的氣霧劑或不含助推劑的吸入溶液。
US 2020/0368214 A1公開了一種不含助推劑的吸入噴霧劑，其特別包含維蘭特羅或烏美溴銨或維蘭特羅和烏美溴銨兩者的藥物組合。
WO 2021/009573 A1公開了一種用聚合物或共聚物作為內部塗層的壓力容器，該壓力容器中特別包含了烏美溴銨或維蘭特羅或兩者的藥物組合。
WO 2020/100040 A1公開了一種含助推劑的吸入器，其特別包含烏美溴銨和維蘭特羅的藥物組合及配方。
CN 112752572 A公開了一種液態、無助推劑的藥物製劑以及通過將藥物製劑於吸入器霧化來使用藥物的方法。該液態、無推進劑的藥物製劑，特別包含了選自蕪地溴銨、三苯乙酸維蘭特羅及其組合中的活性物質。
WO 2020/220855 A1公開了一種不含助推劑的霧化吸入製劑及其製備方法，該製劑特別包含活性成分蕪地溴銨和維蘭特羅。含蕪地溴銨和維蘭特羅的藥物組合穩定性好，不含拋射劑，霧化出來的霧滴粒徑有利於肺部吸入。
CN 113274596 A公開了用於治療呼吸系統疾病的加壓定量罐，罐內至少包含皮質類固醇、LABA藥劑、LAMA藥劑和HFA152a或HFO推進劑的製劑。特別是，該應用涉及含有福莫特羅、倍氯米松和格隆溴銨的氣霧劑。
CN 111150728 A公開了一種格隆溴銨和福莫特羅組合的穩定的加壓氣霧劑溶液組合物。
WO 2020/229966 A1公開了一種含有格隆溴銨的穩定的混懸型氣霧劑。該氣霧劑的處方組成還包含一種或更多種β 2激動劑。該應用的實例為含有格隆溴銨和福莫特羅的複方氣霧劑。
CN 112804991 A公開了一種無助推劑的液體製劑以及經吸入器霧化使用的方法。特別是，該製劑為蕪地溴銨和福莫特羅的組合氣霧劑。
WO 2020/084549 A1公開了一種含格隆溴銨和福莫特羅的霧化劑組成及製備方法，用於肺炎和阻塞性氣管疾病的治療。
US 2018/0104184 A1公開了一種含噻托溴銨和福莫特羅的霧化劑組成和製備方法，用於肺炎和阻塞性氣管疾病的治療。
US 6,433,027 B1公開了一種關於抗膽鹼能化合物的新型藥物組合物及其製備過程。該應用的實例為包含塞托溴銨和福莫特羅的吸入噴霧劑。
CN 111481550 A公開了一種包含噻托溴銨和阿福特羅的藥物組合。其應用實例包括含有這兩種活性成分的氣霧劑和吸入霧化劑。
WO 2010/048384 A1公開了一種用於預防和／或治療氣道和／或呼吸到疾病的組合物和方法。特別是，該應用公開了包含阿福特羅（( R, R)-福莫特羅）和噻托溴銨的吸入液體製劑。
CN 107233311 A公開了一種以阿福特羅和格隆溴銨為活性成分的霧化劑及其製備方法。
US 2017/0027908 A1或JP 2017-061456 A公開了一種吸入藥物組合物，用於預防和／或治療呼吸道、炎症或阻塞性氣道疾病。其特別包含格隆溴銨、β 2激動劑和皮質類固醇。
提供了一種吸入用藥物組合物，包括一種或多種支氣管擴張劑，特別是包括長效β 2激動劑和長效毒蕈鹼拮抗藥。在一些實施方式中，提供了一種或多種支氣管擴張劑，特別是長效β 2激動劑和長效毒蕈鹼拮抗藥，在製備用於預防和／或治療呼吸系統疾病的吸入用藥物組合物的用途。在一些實施方式中，還提供了該藥物組合物的製備方法。在一些實施方式中，還提供了該藥物組合物在用於預防和／或治療呼吸系統疾病的用途。在一些實施方式中，該藥物組合物是用於預防和／或治療呼吸系統疾病。在一些實施方式中，提供了預防和／或治療呼吸系統疾病的方法，包括施用該藥物組合物。
在一些實施方式中，呼吸系統疾病包括呼吸性、炎性或阻塞性氣道疾病。在一些實施方式中，呼吸系統疾病包括哮喘。在一些實施方式中，呼吸系統疾病包括慢性阻塞性肺病。
在一些實施方式中，長效β 2激動劑包括奧達特羅（Olodaterol）或由其組成。在一些實施方式中，長效β 2激動劑包括阿福特羅（Arformoterol）或由其組成，且組合物的pH值為3.0–5.5，例如為3.5–5.5，例如為4.0–5.5，更例如為4.5–5.5。在一些實施方式中，長效β 2激動劑包括茚達特羅（Indacaterol）或由其組成，且組合物的pH值為2.5–4.5，例如為3.0–4.5，或例如為2.5–4.0，更例如為3.0–4.0。在一些實施方式中，長效毒蕈鹼拮抗藥包括雷芬那辛（Revefenacin）或由其組成，且組合物的pH值為3.5–5.5，例如為4.0–5.5，更例如為4.5–5.5。在一些實施方式中，長效毒蕈鹼拮抗藥包括格隆溴銨（Glycopyrrolate bromide）或由其組成，且組合物的pH值為2.5–4.5，例如為2.5–4.0，更例如為2.5–3.5。在一些實施方式中，長效毒蕈鹼拮抗藥包括噻托溴銨（Tiotropium）或由其組成，且組合物的pH值為2.0–4.0，例如為2.5–4.0，更例如為2.5–3.5。
在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括選自由茚達特羅、福莫特羅（Formoterol）、阿福特羅、維蘭特羅（Vilanterol）、卡莫特羅（Carmoterol）、以及奧達特羅所組成的組中的至少一個，或由其組成。在一些實施方式中，所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括選自格隆溴銨、烏美溴銨（Umeclidinium）、噻托溴銨（Tiotropium）、阿地溴銨（Aclidinium bromide）、以及雷芬那辛所組成的組中的至少一個，或由其組成。
在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括茚達特羅，且所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括格隆溴銨。在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括茚達特羅，且所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括烏美溴銨。在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括茚達特羅，且所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括噻托溴銨。在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括茚達特羅，且所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括阿地溴銨。在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括茚達特羅，且所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括雷芬那辛。在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括福莫特羅，且所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括格隆溴銨。在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括福莫特羅，且所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括烏美溴銨。在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括福莫特羅，且所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括噻托溴銨。在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括福莫特羅，且所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括阿地溴銨。在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括福莫特羅，且所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括雷芬那辛。在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括阿福特羅，且所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括格隆溴銨。在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括阿福特羅，且所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括烏美溴銨。在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括阿福特羅，且所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括噻托溴銨。在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括阿福特羅，且所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括阿地溴銨。在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括阿福特羅，且所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括雷芬那辛。在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括維蘭特羅，且所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括格隆溴銨。在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括維蘭特羅，且所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括烏美溴銨。在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括維蘭特羅，且所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括噻托溴銨。在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括維蘭特羅，且所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括阿地溴銨。在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括維蘭特羅，且所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括雷芬那辛。在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括卡莫特羅，且所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括格隆溴銨。在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括卡莫特羅，且所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括烏美溴銨。在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括卡莫特羅，且所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括噻托溴銨。在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括卡莫特羅，且所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括阿地溴銨。在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括卡莫特羅，且所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括雷芬那辛。在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括奧達特羅，且所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括格隆溴銨。在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括奧達特羅，且所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括烏美溴銨。在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括奧達特羅，且所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括噻托溴銨。在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括奧達特羅，且所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括阿地溴銨。在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括奧達特羅，且所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括雷芬那辛。
在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑的含量為1–100 µg/mL，例如為5–100 µg/mL，例如為5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、14、15、16、17、18、19、20、22、24、25、26、28、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、或100 µg/mL或其中任意二個數值之間的範圍。在一些實施方式中，所述長效毒蕈鹼拮抗藥的含量為1–100 µg/mL，例如為5–100 µg/mL，例如為5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、14、15、16、17、18、19、20、22、24、25、26、28、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、或100 µg/mL或其中任意二個數值之間的範圍。在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑和所述長效毒蕈鹼拮抗藥的重量比例為100 : 1–1 : 100，例如為1: 80–80 : 1，更例如為1: 60–60 : 1，更例如為1: 50–50 : 1，更例如為1: 40–40 : 1，更例如為1: 30–30 : 1，更例如為1: 20–20 : 1，更例如為1: 15–15 : 1。在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑和所述長效毒蕈鹼拮抗藥的重量比例為100 : 1–1 : 1，例如為1: 80–1 : 1，更例如為1: 60–1 : 1，更例如為1: 50–1 : 1，更例如為1: 40–1 : 1，更例如為1: 30–1 : 1，更例如為1: 20–1 : 1，更例如為1: 15–1 : 1。在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑和所述長效毒蕈鹼拮抗藥的重量比例為1 : 1–1 : 100，例如為1: 1–80 : 1，更例如為1: 1–60 : 1，更例如為1: 1–50 : 1，更例如為1: 1–40 : 1，更例如為1: 1–30 : 1，更例如為1: 1–20 : 1，更例如為1: 1–15 : 1。
在一些實施方式中，所述組合物還包括透明質酸。在一些實施方式中，所述透明質酸是高分子量透明質酸（high molecular weight hyaluronic acid，HMW-HA）。在一些實施方式中，所述透明質酸的重量百分比為0.500%以下。在一些實施方式中，所述透明質酸的重量百分比為0.001%–0.500 %，例如為0.010%–0.400 %，例如為0.100%–0.300 %，例如為0.300%。在一些實施方式中，高分子量透明質酸的分子量範圍為1,000,000–10,000,000道爾頓。
在一些實施方式中，所述藥物組合物還包括氯化鈉、乙二胺四乙酸（EDTA）、和／或環糊精。在一些實施方式中，所述藥物組合物還包括氯化鈉。在一些實施方式中，所述藥物組合物還包括EDTA、或環糊精。在一些實施方式中，所述藥物組合物還包括EDTA。在一些實施方式中，所述藥物組合物還包括環糊精。在一些實施方式中，所述藥物組合物還包括EDTA、和環糊精。在一些實施方式中，所述藥物組合物還包括吐溫，例如是吐溫80。在一些實施方式中，所述藥物組合物還包括油酸乙酸。在一些實施方式中，所述組合物還包括糖皮質激素。在一些實施方式中，環糊精包括α-環糊精、β-環糊精或γ-環糊精。在一些實施方式中，環糊精選自由α-環糊精、β-環糊精和γ-環糊精所組成的組。在一些實施方式中，環糊精包括α-環糊精或由其組成。在一些實施方式中，環糊精包括β-環糊精或由其組成。在一些實施方式中，環糊精包括γ-環糊精或由其組成。在一些實施方式中，環糊精包括羥丙基-β-環糊精或磺丁基-β-環糊精。在一些實施方式中，環糊精選自由羥丙基-β-環糊精和磺丁基-β-環糊精所組成的組。在一些實施方式中，環糊精包括羥丙基-β-環糊精或由其組成。在一些實施方式中，環糊精包括磺丁基-β-環糊精或由其組成。
在一些實施方式中，所述氯化鈉的重量百分比為1.00%以下。在一些實施方式中，所述氯化鈉的重量百分比為0.01%–1.00 %，例如為0.10%–1.00 %，更例如為0.50%–1.00 %，更例如為0.85%。在一些實施方式中，所述EDTA的重量百分比為0.100%以下。在一些實施方式中，所述EDTA的重量百分比為0.001%–0.100 %，例如為0.010%–0.050 %，例如為0.020%–0.040 %，例如為0.030%。在一些實施方式中，所述環糊精的重量百分比為10%以下，例如為5.0%以下，例如為2.5%以下，例如為1.50%以下。在一些實施方式中，所述環糊精的重量百分比為0.01%–10 %，例如為0.01%–5.0 %，例如為0.01%–2.5 %，例如為0.01%–1.50 %，例如為0.01%–1.00 %，例如為0.10%–1.00 %，更例如為0.20%–0.80 %，更例如為0.25%–0.75 %，更例如為0.30%–0.70 %，更例如為0.40%–0.60 %，更例如為0.50%。在一些實施方式中，所述吐溫的重量百分比為0.100%以下。在一些實施方式中，所述吐溫的重量百分比為0.001%–0.100 %，例如為0.010%–0.050 %，例如為0.020%–0.040 %，例如為0.030%。
在一些實施方式中，所述藥物組合物還包括緩衝液，例如是檸檬酸／檸檬酸鹽緩衝液，更例如是檸檬酸／檸檬酸鈉緩衝液。在一些實施方式中，所述藥物組合物還包括pH調節劑，例如是鹽酸、更例如是稀鹽酸。
在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括奧達特羅，所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括雷芬那辛。在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括奧達特羅，所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括雷芬那辛，且所述組合物的pH值為4.0–5.5。在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括奧達特羅，所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括雷芬那辛，且所述組合物還包括EDTA。
在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括阿福特羅，所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括雷芬那辛，且所述組合物的pH值為4.0–5.5，例如為4.5–5.5，或例如為4.0–5.0。在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括阿福特羅，所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括雷芬那辛，且所述組合物還包括EDTA。在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括阿福特羅，所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括雷芬那辛，且所述組合物還包括緩衝液，例如是檸檬酸／檸檬酸鹽緩衝液，更例如是檸檬酸／檸檬酸鈉緩衝液。在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括阿福特羅，所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括雷芬那辛，且所述組合物還包括緩衝液，例如是檸檬酸／檸檬酸鹽緩衝液，更例如是檸檬酸／檸檬酸鈉緩衝液，且所述緩衝液的濃度為0.1 mM以上，例如是0.1 mM至20 mM，例如是0.1 mM至10 mM，更例如是1 mM至10 mM。在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括阿福特羅，所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括雷芬那辛，且所述組合物還包括氯化鈉，例如是重量百分比為1.00%以下的氯化鈉，更例如是重量百分比為0.01%–1.00 %的氯化鈉。
在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括茚達特羅，所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括格隆溴銨，且所述組合物的pH值為2.5–4.0，例如為3.0–4.0，或例如為2.5–3.5，更例如為3.0–3.5，更例如為3.5。在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括茚達特羅，所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括格隆溴銨，且所述組合物還包括EDTA和／或環糊精，例如是包括環糊精，更例如是包括EDTA和環糊精。在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括茚達特羅，所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括格隆溴銨，且所述組合物還包括透明質酸鈉。在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括茚達特羅，所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括格隆溴銨，且所述組合物還包括透明質酸鈉，以及選自由EDTA和環糊精所組成的組中的至少一個。在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括茚達特羅，所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括格隆溴銨，且所述組合物還包括透明質酸鈉和環糊精。
在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括茚達特羅，所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括雷芬那辛，且所述組合物的pH值為3.0–4.5，例如為3.5–4.5，更例如為3.5–4.0，或例如為4.0–4.5，更例如為4.0。在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括茚達特羅，所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括雷芬那辛，且所述組合物還包括EDTA和／或環糊精，例如是包括環糊精，更例如是包括EDTA和環糊精。
在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括茚達特羅，所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括噻托溴銨，且所述組合物的pH值為2.0–4.0，例如為2.5–4.0，例如為2.5–3.5，例如為2.5–3.0，更例如為2.5。在一些實施方式中，所述長效β 2激動劑包括茚達特羅，所述長效毒蕈鹼拮抗藥包括噻托溴銨，且所述組合物還包括環糊精。
在一些實施方式中，所述組合物是霧化吸入用藥物組合物。在一些實施方式中，所述組合物是通過震動篩、超聲噴霧或空氣壓縮機給藥的霧化吸入用藥物組合物。
在一些實施方式中，所述藥物組合物是吸入噴霧劑（Soft Mist）、氣霧劑（MDI）或霧化吸入劑（Nebulizer）。
在一些實施方式中，所述藥物組合物通過定量吸入器（MDI）的形式使用。
在一些實施方式中，所述藥物組合物還包括，賦形劑、拋射劑、共溶劑、填充劑、非揮發性組分、緩衝液、pH調節劑、表面活性劑、防腐劑、絡合劑、抗氧化劑、或其組合，的一種或多種輔料。
在一些實施方式中，所述藥物組合物為噴霧劑，所述噴霧劑的製備方法包括在溶劑中混合支氣管擴張劑和高分子量透明質酸，特別是混合長效β 2激動劑、長效毒蕈鹼拮抗藥、和高分子量透明質酸。
在一些實施方式中，所述藥物組合物為氣霧劑，所述氣霧劑的製備方法包括在溶劑中混合支氣管擴張劑、高分子量透明質酸、和拋射劑，特別是混合長效β 2激動劑、長效毒蕈鹼拮抗藥、高分子量透明質酸、和拋射劑。在一些實施方式中，所述拋射劑為氫氟烷烴。在一些實施方式中，所述氫氟烷烴為1,1,1,2-四氟乙烷和／或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷。在一些實施方式中，所述氫氟烷烴為1,1,1,2-四氟乙烷。在一些實施方式中，所述氫氟烷烴為1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷。在一些實施方式中，所述氫氟烷烴為1,1,1,2-四氟乙烷和1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷。
在一些實施方式中，所述藥物組合物的活性物質存在于固定或自由組合中，用於與賦形劑一起，適於吸入應用的藥物形式中同時、順次或分開給藥。
在本申請的實施方式中，提及到長效β 2激動劑、長效毒蕈鹼拮抗藥或其他組分，例如是茚達特羅、福莫特羅、阿福特羅、維蘭特羅、卡莫特羅、以及奧達特羅，格隆溴銨、烏美溴銨、噻托溴銨、阿地溴銨、以及雷芬那辛，透明質酸例如高分子量透明質酸、EDTA、油酸乙酸……等等，都包括提及到這些組分或其藥學上可接受的鹽，除非另有具體說明。舉例來說：本申請的實施方案中提及到本申請的藥物組合物包括長效β 2激動劑和長效毒蕈鹼拮抗藥，即應當視為本申請的這些實施方案中提及到本申請的藥物組合物包括長效β 2激動劑或其藥學上可接受的鹽、和長效毒蕈鹼拮抗藥或其藥學上可接受的鹽；本申請的實施方案中提及到本申請的藥物組合物包括EDTA即應當視為本申請的這些實施方案中提及到本申請的藥物組合物包括EDTA及其藥學上可接受的鹽；依此類推。
為更進一步闡述本申請為了達成預定目的所採取的技術手段及功效，以下結合附圖及較佳實施例，對依據本申請的具體實施方式、結構、特徵及其功效，詳細說明如下。
如本申請中所使用的術語「和／或」（或者是「且／或」、「及／或」）是指並且涵蓋一個或多個相關聯的所列項目的任何和所有可能的組合。當在兩個或多個項目的列表中使用時，術語「和／或」（或者是「且／或」、「及／或」）表示所列出的項目中的任何一個可以單獨使用，或者可以使用兩個或多個所列出的項目的任何組合。例如，如果組合物（或組合、構造、命題等）被描述為包括（或包含）組分（或條件）A、B、C和／或（或者是「且／或」、「及／或」）D，則該組合物（或組合、構造、命題等）可以單獨包含A，單獨包含B，單獨包含C，單獨包含D，包含A和B的組合，包含A和C的組合，包含A和D的組合，包含B和C的組合，包含B和D的組合，包含C和D的組合，包含A、B和C的組合，包含A、B和D的組合，包含A、C和D的組合，包含B、C和D的組合，或包含A、B、C和D的組合。
如本申請中所使用的，包括如實施例中所使用的且除非另有明確規定，所有數字都可以看成如同以「基本上」、「大約」或「約」措辭開頭一樣，即使該術語並未明確出現。當描述幅度和／或位置以表明所描述的數值和／或位置在合理的預期值和／或位置範圍內時，可以使用短語「大約」或「約」。例如，數值可以是所述數值（或數值範圍）的±0.1%、所述數值（或數值範圍）的±1%、所述數值（或數值範圍）的±2%、所述數值（或數值範圍）的±5%、所述數值（或數值範圍）的±10%、所述數值（或數值範圍）的±15%、所述數值（或數值範圍）的±20%等。本申請所述的任何數值範圍旨在包括其中所含的所有子範圍或中間值。
對具體參數的數值和數值範圍的公開不排除對本申請有用的其他數值和數值範圍。可以預想的是，給定參數的兩個或更多個具體示例數值可以確定參數可要求的數值範圍的端點。例如，如果參數X在本申請中舉例為具有數值A且還舉例為具有數值Z，則可以預期參數X可以具有從大約A到大約Z的數值範圍。類似地，可以預期公開參數的兩個或者更多個數值範圍（無論這些範圍是嵌套的、有重疊的還是截然不同的）就包括了使用所公開範圍的端點可以要求的數值範圍的所有可能組合。例如，如果參數X在本申請中示例為具有1–10範圍內的值，則它還描述了參數X的子範圍，包括僅作為例子的，如：1–9、1–8、1–7、2–9、2–8、2–7、3–9、3–8、3–7、2–8、3–7、4–6或7–10、8–10或9–10。範圍包括其端點以及端點內的值，例如範圍0–5包括0、＞0、1、2、3、4、＜5和5。
實施例 1 鹽酸奧達特羅 – 雷芬那辛組合物在不同 pH 值與 EDTA 存在下的穩定性測試
用5 mM（mmol/L）的檸檬酸溶液和檸檬酸鈉溶液分別配製 pH為4.0、4.5、5.0、5.5（pH為5.0的溶液兩份，其餘溶液各1份）的緩衝液。稱取處方量的氯化鈉，用200 mL的pH緩衝液溶解，精密加入處方量的鹽酸奧達特羅與雷芬那辛，混合均勻，用pH緩衝液定容各溶液至250 mL。然後，向其中1份pH 5.0的藥液中，加入EDTA，攪拌至完全溶解。將所得藥液以每支2 mL灌裝至低密度聚乙烯塑料瓶中。實驗配方見表1。 [表1] 鹽酸奧達特羅與雷芬那辛組合物實驗配方
成分 樣品1 樣品2 樣品3 樣品4 樣品5
鹽酸奧達特羅（mg） 17.1 17.1 17.1 17.1 17.1
雷芬那辛（mg） 21.25 21.25 21.25 21.25 21.25
氯化鈉（g） 2.1875 2.1875 2.1875 2.1875 2.1875
檸檬酸／檸檬酸鈉緩衝液 調節至pH 4.0 調節至pH 4.5 調節至pH 5.0 調節至pH 5.5 調節至pH 5.0
EDTA（mg） 0 0 0 0 150.47
注射用水（mL） 足量至250 mL
進行穩定性測試，測定初始狀態和在60°C放置2周後的樣品中，奧達特羅與雷芬那辛的含量。結果如表2。 [表2] 鹽酸奧達特羅與雷芬那辛組合物穩定性測試實驗結果
初始值 60°C放置2周
奧達特羅含量 雷芬那辛含量 奧達特羅含量 雷芬那辛含量
樣品1 100.4% 99.9% 99.0% 99.5%
樣品2 99.0% 99.3% 97.7% 99.7%
樣品3 99.6% 97.7% 97.7% 97.7%
樣品4 98.4% 98.8% 96.5% 98.7%
樣品5 98.9% 99.3% 97.6% 99.9%
可以看到，所有樣品經60°C放置2周處理後，奧達特羅含量的變化在2%內，雷芬那辛含量幾乎無變化，穩定性較好。
實施例 2 酒石酸阿福特羅－雷芬那辛組合物在不同 pH 值的穩定性測試
分別用適量5mM的檸檬酸溶液和檸檬酸鈉溶液混合，配製成pH為4.0、4.5和5.0的3份緩衝液。各取其中450 mL pH緩衝液，精密加入處方量的氯化鈉、酒石酸阿福特羅與雷芬那辛，混合均勻，緩衝液定容至500 mL，將所得藥液以2 mL每支的量灌裝至低密度聚乙烯塑料瓶中，所配製的實驗配方見表3。 [表3] 酒石酸阿福特羅－雷芬那辛組合物實驗配方
成分 樣品1 樣品2 樣品3
酒石酸阿福特羅（mg） 5.5 5.5 5.5
雷芬那辛（mg） 42.5 42.5 42.5
氯化鈉（g） 4.375 4.375 4.375
檸檬酸／檸檬酸鈉緩衝液 調節至pH 4.0 調節至pH 4.5 調節至 pH 5.0
足量至500 mL
進行穩定性測試，測定初始狀態和在25±2°C放置4周後的樣品中，阿福特羅與雷芬那辛的含量。結果如表4。 [表4] 酒石酸阿福特羅－雷芬那辛組合物穩定性測試實驗結果
初始值 25±2°C放置4周
阿福特羅含量 雷芬那辛含量 阿福特羅含量 雷芬那辛含量
樣品1 101.1% 98.4% 98.6% 98.0%
樣品2 98.1% 98.5% 96.4% 97.7%
樣品3 99.0% 97.7% 97.2% 97.4%
可以看到，所有樣品經25±2°C放置4周處理後，阿福特羅含量的變化在3%範圍內，雷芬那辛含量幾乎無變化，穩定性較好。市售酒石酸阿福特羅吸入溶液的長期存儲條件為2–8°C，加速條件為25±2°C，在加速條件可儲存3個月。
實施例 3 酒石酸阿福特羅－雷芬那辛 – 透明質酸組合 物在不同 pH 值以及不同 EDTA 濃度下的穩定性測試
向450 mL體積的5 mM的檸檬酸／檸檬酸鈉緩衝液（pH分別為4.5、5.5、5.0、4.5和5.5）中，依次加入處方量的氯化鈉，攪拌溶解後，再加入精密稱量的處方量的酒石酸阿福特羅、雷芬那辛和透明質酸，混合均勻，用pH緩衝液定容至500 mL，將所得藥液以2 mL每支的量灌裝至低密度聚乙烯塑料瓶中，所配製的實驗配方見表5。 [表5] 酒石酸阿福特羅－雷芬那辛–透明質酸組合物實驗配方
成分 樣品1 樣品2 樣品3 樣品4 樣品5
酒石酸阿福特羅（mg） 5.5 5.5 5.5 5.5 5.5
雷芬那辛（mg） 42.5 42.5 42.5 42.5 42.5
高分子量透明質酸（g） 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
EDTA（mg） 50 50 150 250 250
氯化鈉（g） 4.375 4.375 4.375 4.375 4.375
檸檬酸／檸檬酸鈉緩衝液 調節至pH 4.5 調節至pH 5.5 調節至pH 5.0 調節至pH 4.5 調節至pH 5.5
足量至500 mL
進行穩定性測試，測定初始狀態和在25±2°C放置4周後的樣品中，阿福特羅與雷芬那辛的含量。結果如表6。 [表6] 阿福特羅－雷芬那辛–透明質酸組合物穩定性測試結果
初始值 25±2°C放置4周
阿福特羅含量 雷芬那辛含量 阿福特羅含量 雷芬那辛含量
樣品1 102.6% 98.2% 100.1% 98.3%
樣品2 100.4% 97.8% 98.8% 97.2%
樣品3 105.7% 99.4% 100.9% 98.1%
樣品4 100.8% 98.7% 98.4% 99.6%
樣品5 105.1% 100.8% 103.5% 99.2%
可以看到，所有樣品經25±2°C放置4周處理後，阿福特羅含量的變化在5%範圍內，雷芬那辛含量幾乎無變化。
實施例 4 酒石酸阿福特羅－雷芬那辛組合物在不同緩衝液濃度的穩定性測試
準備不同濃度的pH為5的檸檬酸／檸檬酸鈉緩衝液各1 L（其中未加緩衝液的用稀鹽酸調節pH）。向緩衝液中加入處方量的氯化鈉，攪拌溶解後，加入雷芬那辛和酒石酸阿福特羅，攪拌至全部溶解。將所得藥液以2 mL每支的量灌裝至低密度聚乙烯塑料瓶中，再用鋁箔袋密封，所配製的實驗配方見表7。 [表7] 酒石酸阿福特羅－雷芬那辛組合物實驗配方
樣品1 樣品2 樣品3 樣品4
雷芬那辛（µg/mL） 25 25 25 25
酒石酸阿福特羅（µg/mL） 10 10 10 10
氯化鈉（%，w/w） 0.85 0.85 0.85 0.85
檸檬酸／檸檬酸鈉緩衝液（mM） 0 0.1 1 10
pH 5 5 5 5
進行穩定性測試，測定初始狀態和在25°C，60%RH（相對濕度，Relative Humidity）條件下放置3個月後的樣品中，阿福特羅與雷芬那辛的含量與樣品pH值，結果如表8和圖1–3。圖1為不同緩衝液濃度的阿福特羅－雷芬那辛組合物的穩定性測試中，雷芬那辛含量的變化。圖2為不同緩衝液濃度的阿福特羅－雷芬那辛組合物的穩定性測試中，阿福特羅含量的變化。圖3為不同緩衝液濃度的阿福特羅－雷芬那辛組合物的穩定性測試中，pH值的變化。 [表8] 阿福特羅－雷芬那辛組合物穩定性測試結果
雷芬那辛含量 阿福特羅含量 pH值
0個月 1個月 2個月 3個月 0個月 1個月 2個月 3個月 0個月 1個月 2個月 3個月
樣品1 100% 97% 95% 91% 98% 87% 74% 58% 5.0 6.6 6.6 6.6
樣品2 100% 98% 97% 94% 99% 97% 90% 83% 5.1 6.7 6.7 6.7
樣品3 99% 96% 98% 96% 99% 99% 99% 98% 5.0 5.3 5.3 5.3
樣品4 102% 98% 98% 99% 101% 98% 98% 97% 5.0 5.0 5.0 5.0
可以看到，加入pH緩衝液後，有利於產品穩定；同時，隨著pH緩衝液濃度升高，活性藥物成分雷芬那辛和阿福特羅的穩定性均顯著提高，且在放置期間pH也更加穩定。
實施例 5 酒石酸阿福特羅－雷芬那辛組合物在不同 pH 值的穩定性測試
配製1 mM的pH分別為4.5、4.75、5.25、5.5的檸檬酸／檸檬酸鈉緩衝液，加入處方量的氯化鈉，攪拌至全部溶解，再加入處方量的雷芬那辛和酒石酸阿福特羅，攪拌至全部溶解。將所得藥液以2 mL每支的量灌裝至低密度聚乙烯塑料瓶中，再用鋁箔袋密封，所配製的實驗配方見表9。 [表9] 酒石酸阿福特羅－雷芬那辛組合物實驗配方
樣品1 樣品2 樣品3 樣品4
雷芬那辛（µg/mL） 12.5 12.5 12.5 12.5
阿福特羅（µg/mL） 10 10 10 10
氯化鈉（%，w/w） 0.85 0.85 0.85 0.85
pH 4.5 4.75 5.25 5.5
進行穩定性測試，測定初始狀態和在40°C，75%RH或25°C，60%RH條件下放置3個月後的樣品中，阿福特羅與雷芬那辛的含量與樣品pH值。結果如表10。 [表10] 酒石酸阿福特羅－雷芬那辛組合物穩定性測試結果
40°C，75%RH 25°C，60%RH 25°C，60%RH
雷芬那辛含量 阿福特羅含量 pH
0個月 1個月 2個月 3個月 0個月 1個月 2個月 3個月 0個月 1個月 2個月 3個月
樣品1 100% 98% 96% 97% 101% 98% 97% 94% 4.5 4.4 4.5 4.5
樣品2 99% 98% 97% 97% 103% 101% 101% 98% 4.7 4.7 4.7 4.7
樣品3 100% 98% 98% 98% 102% 100% 101% 99% 5.3 5.2 5.2 5.2
樣品4 99% 97% 97% 95% 100% 99% 100% 98% 5.5 5.5 5.5 5.5
可以看到，在40°C，75%RH 放置3個月後，pH值為 4.5–5.5範圍的酒石酸阿福特羅－雷芬那辛組合物中雷芬那辛含量降低在5%以內，藥液較穩定；在25°C、60%RH條件下存放2個月後，pH值為 4.5–5.5範圍的酒石酸阿福特羅－雷芬那辛組合物中阿福特羅含量降低在5%以內，相較于阿福特羅溶液對溫度較敏感，其市售的單方溶液產品在25°C、60%RH條件下可存儲6周，進一步說明在一些實施方式中，該組合物在pH值4.5–5.5範圍內較穩定。
實施例 6 酒石酸阿福特羅－雷芬那辛組合物加入輔料的穩定性測試
另外，考察了酒石酸阿福特羅－雷芬那辛組合物（以pH為5的10mM的檸檬酸-檸檬酸鈉緩衝液為溶媒）中加入氯化鈉、EDTA和吐溫等輔料對產品穩定性的影響。實驗配方如表11。將配製完的藥液裝入低密度聚乙烯瓶內，再用鋁箔袋密封。 [表11] 酒石酸阿福特羅－雷芬那辛組合物實驗配方
樣品1 樣品2 樣品3 樣品4 樣品5
雷芬那辛（µg/mL） 20 20 20 20 20
阿福特羅（µg/mL） 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5
pH 5 5 5 5 5
氯化鈉（%，w/w） 無 0.85 0.85 0.85 0.85
EDTA（%，w/w） 無 無 無 0.02 0.02
吐溫（%，w/w） 無 無 0.02 無 0.02
進行穩定性測試，測定初始狀態和在加速45 °C，75%RH條件下放置3個月後的樣品中，阿福特羅與雷芬那辛的含量與樣品pH值。結果如表12和圖4、5。圖4為不同種類輔料的酒石酸阿福特羅－雷芬那辛組合物的穩定性測試中，雷芬那辛含量的變化。圖5為不同種類輔料的酒石酸阿福特羅－雷芬那辛組合物的穩定性測試中，阿福特羅含量的變化。 [表12] 酒石酸阿福特羅－雷芬那辛組合物穩定性測試結果
雷芬那辛含量 阿福特羅含量
0個月 1個月 2個月 3個月 0個月 1個月 2個月 3個月
樣品1 101% 92% 89% 89% 101% 98% 98% 97%
樣品2 102% 99% 98% 98% 101% 98% 98% 97%
樣品3 102% 97% 97% 97% 101% 97% 98% 96%
樣品4 103% 99% 99% 99% 101% 98% 99% 97%
樣品5 102% 99% 98% 98% 101% 98% 99% 97%
可以看到，相較於未加入輔料或是加入EDTA和吐溫，加入輔料氯化鈉顯著有利於雷芬那辛的穩定性。而氯化鈉、EDTA和吐溫的加入對提高阿福特羅溶液的穩定性無顯著影響。
實施例 7 馬來酸茚達特羅－格隆溴銨組合物在不同 pH 值的穩定性測試
按如下配方配製不同pH的馬來酸茚達特羅和格隆溴銨的軟霧溶液。準備6份濃度為0.02 mM檸檬酸溶液各500 mL。用1 M（mol/L）的氫氧化鈉溶液調節pH至2.5、3.0、3.5、4.0、4.5和5.0。向其中加入馬來酸茚達特羅、格隆溴銨，配液過程中，為提高茚達特羅的溶解，將藥液統一在30°C的水浴中超聲20 min至無可見顆粒物。實驗配方如表13。 [表13] 馬來酸茚達特羅－格隆溴銨組合物實驗配方
樣品1 樣品2 樣品3 樣品4 樣品5 樣品6
馬來酸茚達特羅（μg/mL） 60 60 60 60 60 60
格隆溴銨（μg/mL） 25 25 25 25 25 25
pH 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0
溶媒 注射用水
將藥液裝於玻璃瓶內，進行穩定性測試，測定初始狀態和在60°C下放置4周後的樣品中，茚達特羅與格隆溴銨的含量與總雜質含量，結果如表14和圖6–8。圖6為不同pH值的馬來酸茚達特羅－格隆溴銨組合物的穩定性測試中，茚達特羅含量的變化。圖7為不同種類輔料的馬來酸茚達特羅－格隆溴銨組合物的穩定性測試中，格隆溴銨含量的變化。圖8為不同種類輔料的馬來酸茚達特羅－格隆溴銨組合物的穩定性測試中，總雜質含量的變化。 [表14] 馬來酸茚達特羅－格隆溴銨組合物穩定性測試結果
茚達特羅含量 格隆溴銨含量 總雜質含量
0周 2周 4周 0周 2周 4周 0周 2周 4周
樣品1 97.3% 95.9% 95.4% 98.3% 96.9% 93.3% 0.09% 0.77% 1.04%
樣品2 99.5% 97.7% 97.5% 96.4% 95.0% 91.7% 0.09% 0.69% 0.95%
樣品3 99.6% 98.1% 98.0% 96.3% 94.3% 91.4% 0.08% 0.47% 0.70%
樣品4 98.9% 97.3% 96.7% 96.7% 94.7% 90.2% 0.09% 0.91% 1.42%
樣品5 97.7% 93.4% 91.1% 96.3% 91.8% 80.5% 0.09% 1.84% 3.82%
樣品6 98.8% 92.3% 88.3% 98.8% 85.3% 72.6% 0.09% 3.67% 6.44%
可以看到，分析不同pH的藥液在穩定性期間的變化可知，茚達特羅和格隆溴銨在pH = 5和pH = 4.5的穩定性均較差。茚達特羅在pH 2.5–4之間較穩定，在pH 3.5時最好，而格隆溴銨在pH2.5–3.5較穩定，綜合茚達特羅和格隆溴銨的含量以及總雜質含量的變化，確定在一些實施方式中，茚達特羅－格隆溴銨組合物的最佳pH為3.5。
實施例 8 馬來酸茚達特羅－格隆溴銨組合物加入輔料的穩定性測試
另外，考察了馬來酸茚達特羅－格隆溴銨組合物中加入EDTA和環糊精等輔料對穩定性的影響。實驗配方如表15。使用檸檬酸、檸檬酸鈉溶液調節pH至目標pH，將製備好的藥液裝入玻璃瓶內密封。 [表15] 馬來酸茚達特羅－格隆溴銨組合物實驗配方
樣品1 樣品2 樣品3 樣品4 樣品5 樣品6
格隆溴銨（µg/mL） 25 25 25 25 25 25
馬來酸茚達特羅（µg/mL） 60 60 60 60 60 60
pH 4.0 3.0
EDTA（w/w） 0 0 0.03% 0 0.03% 0.03%
環糊精（w/w） 0 0.50% 0.50% 0 0 0.50%
溶媒 注射用水
將藥液裝於玻璃瓶內，進行穩定性測試，測定初始狀態和在60°C下放置4周後的樣品中，茚達特羅含量、格隆溴銨含量、及總雜質含量，結果如表16和圖9–12。圖9為不同種類輔料的pH值為4的馬來酸茚達特羅－格隆溴銨組合物的穩定性測試中，茚達特羅含量和格隆溴銨含量的變化。圖10為不同種類輔料的pH值為4的馬來酸茚達特羅－格隆溴銨組合物的穩定性測試中，總雜質含量的變化。圖11為不同種類輔料的pH值為3的馬來酸茚達特羅－格隆溴銨組合物的穩定性測試中，茚達特羅含量和格隆溴銨含量的變化。圖12為不同種類輔料的pH值為3的馬來酸茚達特羅－格隆溴銨組合物的穩定性測試中，總雜質含量的變化。 [表16] 馬來酸茚達特羅－格隆溴銨組合物穩定性測試結果
茚達特羅含量 格隆溴銨含量 總雜質含量
0周 2周 4周 0周 2周 4周 0周 2周 4周
樣品1 98.9% 97.3% 96.7% 96.7% 94.7% 90.2% 0.09% 0.91% 1.42%
樣品2 99.4% 98.4% 98.8% 97.8% 96.5% 94.3% 0.09% 0.20% 0.30%
樣品3 99.4% 98.5% 99.0% 97.6% 96.4% 94.6% 0.09% 0.19% 0.26%
樣品4 99.5% 97.7% 97.5% 96.4% 95.0% 91.7% 0.09% 0.69% 0.95%
樣品5 98.7% 98.0% 97.7% 97.0% 94.9% 91.5% 0.09% 0.45% 0.80%
樣品6 99.8% 99.2% 99.8% 97.0% 95.9% 94.0% 0.09% 0.35% 0.43%
可以看到，在pH為4的組合物中，加入環糊精或同時加入環糊精和EDTA後，組合物中茚達特羅含量和格隆溴銨含量降低更少，總雜質含量增加得更少，說明加入環糊精、或環糊精和EDTA，能顯著提高藥液的穩定性。而在pH為3的組合物中，考察了加入EDTA及同時加入EDTA和環糊精的作用，穩定性趨勢說明，加入EDTA能提高組合物的穩定性，但是同時加入了EDTA和環糊精，相較於僅加入EDTA能更顯著提高組合物的穩定性。
實施例 9 馬來酸茚達特羅－格隆溴銨 – 透明質酸鈉組合物加入輔料的穩定性測試
按如下配方配製不同pH的馬來酸茚達特羅、格隆溴銨和透明質酸鈉的溶液。先準備8份20 mM的檸檬酸溶液各8份，用1 M的氫氧化鈉調節pH至2.5、3.0、3.5、4.0、4.5和5.0，加入格隆溴銨和馬來酸茚達特羅，使其溶解。考察加入EDTA和環糊精等輔料對藥液穩定性的影響。具體配方如表17。 [表17] 馬來酸茚達特羅－格隆溴銨–透明質酸鈉組合物實驗配方
樣品1 樣品2 樣品3 樣品4 樣品5 樣品6 樣品7 樣品8
格隆溴銨（µg/mL） 25 25 25 25 25 25 25 25
馬來酸茚達特羅（µg/mL） 60 60 60 60 60 60 60 60
pH 4.0 3.0
EDTA（w/w） 0 0.03% 0 0.03% 0 0.03% 0 0.03%
環糊精（w/w） 0 0 0.50% 0.50% 0 0 0.50% 0.50%
透明質酸鈉（w/w） 0.3% 0.3% 0.3% 0.3% 0.3% 0.3% 0.3% 0.3%
溶媒 注射用水
將藥液裝於玻璃瓶內，進行穩定性測試，測定初始狀態和在60°C下放置4周後的樣品中，茚達特羅含量、格隆溴銨含量、及總雜質含量，結果如表18和圖13–16。圖13為不同種類輔料的pH值為4的馬來酸茚達特羅－格隆溴銨–透明質酸鈉組合物的穩定性測試中，茚達特羅含量和格隆溴銨含量的變化。圖14為不同種類輔料的pH值為4的馬來酸茚達特羅－格隆溴銨–透明質酸鈉組合物的穩定性測試中，總雜質含量的變化。圖15為不同種類輔料的pH值為3的馬來酸茚達特羅－格隆溴銨–透明質酸鈉組合物的穩定性測試中，茚達特羅含量和格隆溴銨含量的變化。圖16為不同種類輔料的pH值為3的馬來酸茚達特羅－格隆溴銨–透明質酸鈉組合物的穩定性測試中，總雜質含量的變化。 [表18] 馬來酸茚達特羅－格隆溴銨–透明質酸鈉組合物穩定性測試結果
茚達特羅含量 格隆溴銨含量 總雜質含量
0周 2周 4周 0周 2周 4周 0周 2周 4周
樣品1 97.5% 90.7% 87.2% 98.1% 91.1% 78.7% 0.17% 2.36% 5.45%
樣品2 97.3% 92.0% 89.8% 97.9% 93.9% 84.9% 0.09% 1.71% 3.97%
樣品3 99.7% 97.6% 98.5% 97.8% 95.8% 94.1% 0.09% 0.34% 0.66%
樣品4 105.4% 98.1% 99.5% 103.0% 95.5% 94.4% 0.17% 0.20% 0.57%
樣品5 99.5% 97.7% 97.5% 96.4% 95.0% 91.7% 0.09% 0.69% 0.95%
樣品6 98.7% 98.0% 97.7% 97.0% 94.9% 91.5% 0.09% 0.45% 0.80%
樣品7 99.9% 97.5% 96.7% 96.9% 95.6% 92.7% 0.09% 0.68% 1.22%
樣品8 99.8% 99.2% 99.8% 97.0% 95.9% 94.0% 0.09% 0.35% 0.43%
可以看到，向pH為3.0和4.0的茚達特羅－格隆溴銨–透明質酸鈉組合物中，加入輔料EDTA、環糊精對藥液穩定性均有提高。對比加入環糊精和同時加入環糊精和EDTA的結果可知，環糊精對藥液穩定性的提高作用最好。
實施例 10 馬來酸茚達特羅－雷芬那辛組合物在不同 pH 值的穩定性測試
配製濃度20 mM的pH分別為2.5、3.0、3.5、4.0、5.5的檸檬酸／檸檬酸鈉緩衝液。按如下處方配比加入馬來酸茚達特羅，超聲至完全溶解。再加入氯化鈉、雷芬那辛，攪拌至全部溶解。將製備好的藥液裝入玻璃瓶內密封，所配製的實驗配方見表19。 [表19] 馬來酸茚達特羅－雷芬那辛組合物實驗配方
樣品1 樣品2 樣品3 樣品4 樣品5 樣品6
馬來酸茚達特羅（μg/mL） 45 45 45 45 45 45
雷芬那辛（μg/mL） 85 85 85 85 85 85
氯化鈉（%，w/w） 0.85 0.85 0.85 0.85 0.85 0.85
pH 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0
溶媒 注射用水
將樣品放入高溫60 °C放置4周，進行穩定性測試，測定樣品中茚達特羅含量、雷芬那辛含量、及總雜質含量的變化（總雜使用面積歸一化法），如表20和圖17–19。圖17為不同pH值的馬來酸茚達特羅－雷芬那辛組合物的穩定性測試中，茚達特羅含量的變化。圖18為不同pH值的馬來酸茚達特羅－雷芬那辛組合物的穩定性測試中，茚達特羅含量的變化。圖19為不同pH值的馬來酸茚達特羅－雷芬那辛組合物的穩定性測試中，總雜質含量的變化。 [表20] 馬來酸茚達特羅－雷芬那辛組合物穩定性測試結果
茚達特羅含量 雷芬那辛含量 總雜質含量
0周 2周 4周 0周 2周 4周 0周 2周 4周
樣品1 97.8% 91.5% 85.9% 99.7% 68.5% 50.9% 0.18% 29.4% 32.13%
樣品2 98.9% 94.3% 90.0% 100.5% 85.0% 75.8% 0.14% 9.93% 16.9%
樣品3 98.4% 95.5% 92.1% 98.8% 92.8% 89.6% 0.12% 4.13% 7.39%
樣品4 98.0% 93.1% 85.5% 99.0% 95.5% 95.6% 0.12% 3.18% 6.35%
樣品5 97.9% 88.9% 77.1% 100.0% 98.1% 96.6% 0.13% 3.67% 7.00%
樣品6 98.0% 79.9% 61.6% 99.0% 97.9% 96.5% 0.14% 6.04% 11.00%
上述結果表明，馬來酸茚達特羅－雷芬那辛的複方溶液，在高溫條件下放置4周，藥液pH值在3.5至4.5之間較pH值2.5和5.0更穩定。
實施例 11 馬來酸茚達特羅－雷芬那辛組合物加入輔料的穩定性測試
另外，考察了在實施例10中的pH值為4的馬來酸茚達特羅－雷芬那辛組合物中加入EDTA（0.03 %w/w）和環糊精（0.05% w/w）等輔料對藥液穩定性的影響。實驗配方如表21。使用檸檬酸、檸檬酸鈉溶液調節pH至目標pH，將製備好的藥液裝入玻璃瓶內密封。 [表21] 馬來酸茚達特羅－雷芬那辛組合物中加入輔料助劑的配方
樣品1 樣品2 樣品3 樣品4
馬來酸茚達特羅（µg/mL） 45 45 45 45
雷芬那辛（µg/mL） 85 85 85 85
pH 4.0
EDTA（w/w） 0 0.03% 0 0.03%
環糊精（w/w） 0 0 0.05% 0.05%
溶媒 注射用水
將樣品放入60 °C高溫環境中放置4周，進行穩定性測試，測定樣品中總雜質含量的變化結果見表22和圖20。圖20為加入不同種類輔料的pH值為4的馬來酸茚達特羅－雷芬那辛組合物的穩定性測試中，總雜質含量的變化。 [表22] 馬來酸茚達特羅－雷芬那辛組合物中加入輔料助劑的總雜質含量變化結果
初始 2周 4周
樣品1 0.12% 3.18% 6.35%
樣品2 0.12% 3.12% 5.84%
樣品3 0.15% 2.85% 5.51%
樣品4 0.13% 2.71% 5.04%
結果表明，加入環糊精對藥液穩定性的改善更顯著，若同時向藥液中加入環糊精和EDTA，能顯著提高藥液的穩定性。
實施例 12 馬來酸茚達特羅－噻托溴銨組合物在不同 pH 值的穩定性測試
配製20 mM的pH分別為2.5、3.0、3.5、4.0、5.5的檸檬酸／檸檬酸鈉緩衝液，按表23處方配比加入馬來酸茚達特羅，超聲至完全溶解。再加入氯化鈉、噻托溴銨，攪拌至全部溶解。將製備好的藥液裝入玻璃瓶內密封，所配製的實驗配方見表23。 [表23] 馬來酸茚達特羅－噻托溴銨組合物實驗配方
樣品1 樣品2 樣品3 樣品4 樣品5 樣品6
馬來酸茚達特羅（μg/mL） 45 45 45 45 45 45
噻托溴銨（μg/mL） 30 30 30 30 30 30
氯化鈉（%，w/w） 0.85 0.85 0.85 0.85 0.85 0.85
pH 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0
溶媒 注射用水
將樣品放入高溫60 °C放置4周，進行穩定性測試，測定樣品中茚達特羅與噻托溴銨的含量及總雜質含量的變化如表24和圖21–22。圖21為不同pH值的馬來酸茚達特羅－噻托溴銨組合物的穩定性測試中，茚達特羅總雜質含量的變化。圖22為不同pH值的馬來酸茚達特羅－噻托溴銨組合物的穩定性測試中，噻托溴銨總雜質含量的變化。 [表24] 馬來酸茚達特羅－噻托溴銨組合物穩定性測試結果
茚達特羅含量 噻托溴銨含量 茚達特羅總雜 噻托溴銨總雜
初始 2周 4周 初始 2周 4周 初始 2周 4周 初始 2周 4周
樣品1 97.1% 97.7% 97.6% 99.2% 99.7% 97.3% 0.25% 0.88% 1.50% 0.00% 0.30% 1.45%
樣品2 95.5% 97.7% 95.0% 100.1% 98.9% 96.6% 0.24% 0.88% 2.11% 0.00% 1.13% 2.97%
樣品3 95.8% 95.4% 91.6% 99.3% 97.9% 94.1% 0.26% 2.14% 2.37% 0.00% 1.37% 4.74%
樣品4 97.2% 95.7% 93.9% 100.0% 96.0% 90.8% 0.24% 1.98% 3.63% 0.03% 4.04% 8.74%
樣品5 96.2% 94.5% 93.4% 99.2% 91.3% 82.7% 0.26% 3.09% 4.62% 0.00% 8.72% 16.14%
樣品6 93.5% 91.9% 86.7% 100.5% 67.6% 48.0% 0.35% 4.59% 8.86% 0.03% 32.38% 51.95%
結果表明，樣品pH在2.5至4.5時，茚達特羅的含量降低少於5%；對於噻托溴銨，在pH在2.5至3.5時，噻托溴銨含量的變化低於5%。同時，再結合茚達特羅和噻托溴銨的總雜結果分析，選擇馬來酸茚達特羅－噻托溴銨組合物合適的pH介於2.5至3.5之間更好。
實施例 13 茚達特羅－噻托溴銨組合物加入輔料的穩定性測試
另外，考察了在實施例12的pH值為3的馬來酸茚達特羅－噻托溴銨組合物中加入EDTA（0.03 %w/w）和環糊精（0.05% w/w）等輔料對穩定性的影響。實驗配方如表25。使用檸檬酸、檸檬酸鈉溶液調節pH至目標pH，將製備好的藥液裝入玻璃瓶內密封。 [表25] 茚達特羅－噻托溴銨組合物中加入輔料助劑的配方
樣品1 樣品2 樣品3
馬來酸茚達特羅（µg/mL） 45 45 45
噻托溴銨（µg/mL） 30 30 30
pH 3.0
EDTA（w/w） 0 0.03% 0
環糊精（w/w） 0 0 0.05%
溶媒 注射用水
將樣品放入60 °C高溫環境中放置4周，進行穩定性測試，測定樣品中總雜質含量的變化如表26和圖23。圖23為加入不同種類輔料的pH值為3的馬來酸茚達特羅－噻托溴銨組合物的穩定性測試中，總雜質含量的變化。 [表26] 茚達特羅－噻托溴銨組合物中加入輔料助劑的總雜質含量變化結果
初始 2周 4周
樣品1 0.22% 1.10% 1.94%
樣品2 0.23% 1.25% 1.90%
樣品3 0.24% 0.58% 0.98%
根據表26和圖23的總雜質含量變化結果可知，相較於未加入輔料或是加入EDTA加入環糊精能顯著提高藥液穩定性。
實施例 14 馬來酸茚達特羅－噻托溴銨組合物加入輔料的穩定性測試
另外，考察了在實施例12中pH值分別為3、4、5的馬來酸茚達特羅－噻托溴銨組合物中加入玻璃酸鈉的影響。實驗配方如表27。使用檸檬酸、檸檬酸鈉溶液調節pH至目標pH，將製備好的藥液裝入玻璃瓶內密封。 [表27] 馬來酸茚達特羅－噻托溴銨組合物中加入輔料助劑的配方
樣品1 樣品2 樣品3 樣品4 樣品5 樣品6
馬來酸茚達特羅（μg/mL） 45 45 45 45 45 45
噻托溴銨（μg/mL） 30 30 30 30 30 30
氯化鈉（w/w） 0.85% 0.85% 0.85% 0.85% 0.85% 0.85%
透明質酸鈉（w/w） 0.00 0.30%
pH 3.0 4.0 5.0 3.0 4.0 5.0
溶媒 注射用水
放入60 °C高溫環境中放置4周，進行穩定性測試，測定樣品中總雜質含量的變化如表28和圖24。圖24為加入或未加入玻璃酸鈉的pH值為3、4、或5的馬來酸茚達特羅－噻托溴銨組合物的穩定性測試中，總雜質含量的變化。圖24中的術語「無HA」、「加HA」分別意指「無添加透明質酸鈉」以及「添加透明質酸鈉」。 [表28] 馬來酸茚達特羅－噻托溴銨組合物中加入透明質酸鈉對總雜質變化的影響
初始 1周 2周
樣品1 0.22% 1.10% 1.94%
樣品2 0.22% 1.84% 3.37%
樣品3 0.32% 4.34% 8.49%
樣品4 0.34% 1.33% 2.20%
樣品5 0.22% 1.77% 3.08%
樣品6 0.33% 4.70% 8.92%
根據表28和圖24的總雜質變化結果可知，加入透明質酸鈉後，藥液的穩定性無明顯變化，且穩定性變化趨勢與未加入透明質酸鈉之前保持一致。
實施例 15 長效 β 2 激動劑 – 長效毒蕈鹼拮抗藥 – 透明質酸藥物 組合物的製備
鹽酸奧達特羅 – 雷芬那辛 – 透明質酸噴霧 劑的製備
精密稱取處方量的鹽酸奧達特羅、雷芬那辛、高分子量透明質酸、依地酸鈣鈉，加入處方量的乙醇攪拌均勻，加入適量注射用水以及適量苯紮氯銨，用檸檬酸／檸檬酸鈉緩衝液調節pH至4.5至5.5，灌裝製成噴霧劑。所製備的噴霧劑其具體的成分組成，如表29所示。 [表29] 奧達特羅–雷芬那辛–透明質酸氣霧劑的成分組成
成分 質量／噴
鹽酸奧達特羅 2.7 µg/噴
雷芬那辛 40μg
高分子量透明質酸 適量
依地酸鈣鈉 總配方0.03%
乙醇 1%
吐溫80 1%
苯紮氯銨 適量
檸檬酸 調節至pH 4.5–5.5的量
檸檬酸鈉
注射用水 定容
鹽酸奧達特羅 – 格隆溴銨 – 透明質酸氣霧劑 的製備
稱取處方量的油酸乙酯與吐溫80，混合均勻，精密加入處方量的鹽酸奧達特羅與格隆溴銨和高分子量透明質酸，混合均勻，將所得藥液轉移至添加了氫氟烷烴（HFA）拋射劑的混合容器中。所製備的氣霧劑其具體的成分組成，如表30所示。 [表30] 鹽酸奧達特羅–格隆溴銨–透明質酸氣霧劑的成分組成
成分 質量／噴
鹽酸奧達特羅 5 µg
格隆溴銨 50 µg
高分子量透明質酸 50 µg
油酸乙酯 100 μg
吐溫80 100 μg
1,1,1,2-四氟乙烷（HFA-134(a)）或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷（HFA-227） 足量
鹽酸奧達特羅 – 格隆溴銨 – 透明質酸 吸入噴霧劑的製備
稱取處方量的甘油與乙醇，混合均勻，精密加入處方量的鹽酸奧達特羅與格隆溴銨和高分子量透明質酸，混合均勻，用稀鹽酸調節pH至4.5至5.5，將所得藥液轉移至添加了HFA（氫氟烷烴）的混合容器中。所製備的吸入噴霧劑其具體的成分組成，如表31所示。 [表31] 奧達特羅–格隆溴銨–透明質酸吸入噴霧劑的成分組成
成分 質量／噴
鹽酸奧達特羅 5 µg
格隆溴銨 50 µg
高分子量透明質酸 適量
乙醇 總配方15-20%
甘油（0.08N） 總配方1%
稀鹽酸（0.08%） 調節至pH 4.5–5.5的量
1,1,1,2-四氟乙烷（HFA-134(a)）或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷（HFA-227） 足量
鹽酸奧達特羅 – 雷芬那辛 – 透明質酸吸入 噴霧劑的製備
稱取處方量的依地酸二鈉，混合均勻，精密加入處方量的鹽酸奧達特羅與雷芬那辛和高分子量透明質酸，混合均勻，用檸檬酸調節pH至4.5至5.5，灌裝製成吸入噴霧劑。所製備的吸入噴霧劑其具體的成分組成，如表32所示。 [表32] 奧達特羅–雷芬那辛–透明質酸吸入噴霧劑的成分組成
成分 質量／噴
鹽酸奧達特羅 5 µg
雷芬那辛 80 µg
高分子量透明質酸 適量
依地酸二鈉 0.25 µg
檸檬酸 調節至pH 4.5–5.5的量
注射用水 足量
鹽酸奧達特羅 – 雷芬那辛 – 透明質酸氣霧劑的製備
稱取處方量的丙二醇和乙醇，混合均勻，精密加入處方量的鹽酸奧達特羅與雷芬那辛和高分子量透明質酸，混合均勻，將所得藥液轉移至添加了HFA的混合容器中，混合、再循環並裝填入特製容器中。所製備的氣霧劑其具體的成分組成，如表33所示。 [表33] 奧達特羅–雷芬那辛–透明質酸氣霧劑的成分組成
成分 質量／噴/氣霧劑
鹽酸奧達特羅 5 µg
雷芬那辛 40 µg
高分子量透明質酸 適量
丙二醇 1%
乙醇 3%
1,1,1,2-四氟乙烷（HFA-134(a)） 足量
鹽酸奧達特羅 – 格隆溴銨 – 透明質酸氣霧劑 的製備
稱取處方量的油酸乙酸與吐溫80 , 混合均勻，精密加入處方量的維蘭特羅、格隆溴銨和高分子量透明質酸，混合均勻，將所得藥液轉移至添加了HFA的混合容器中。具體配方見表34。 [表34] 格隆溴銨–維蘭特羅–透明質酸氣霧劑配方
成分 質量／噴
維蘭特羅 5 µg
格隆溴銨 50 µg
高分子量透明質酸 適量
油酸乙酯 100g
吐溫80 100g
1,1,1,2-四氟乙烷（HFA-134(a)）或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷（HFA-227） 足量
鹽酸奧達特羅 – 格隆溴銨 – 透明質酸氣霧劑 的製備
稱取處方量的氯化鈉、EDTA用注射用水溶解，混合均勻，精密加入處方量的維蘭特羅與格隆溴銨和高分子量透明質酸，混合均勻，用檸檬酸、檸檬酸鈉緩衝液調節pH。將所得藥液轉移低密度聚乙烯小瓶內，並用鋁箔密封，具體配方見表35。 [表35] 格隆溴銨–維蘭特羅–透明質酸氣霧劑配方
成分 質量／霧化溶液
格隆溴銨 0.086%
維蘭特羅 0.006%
高分子量透明質酸 0.03%
檸檬酸 調節至pH 3–5的量
檸檬酸鈉
氯化鈉 0.85%
EDTA 0.001%
注射用水 99.2567%
鹽酸奧達特羅 – 格隆溴銨 – 透明質酸氣霧劑 的製備
稱取處方量的氯化鈉、EDTA用注射用水溶解，混合均勻，精密加入處方量的奧達特羅與格隆溴銨和高分子量透明質酸，混合均勻，用檸檬酸、檸檬酸鈉緩衝液調節pH。將所得藥液轉移低密度聚乙烯小瓶內，並用鋁箔密封，具體配方見表36。 [表36] 格隆溴銨–奧達特羅–透明質酸氣霧劑配方
成分 質量／霧化溶液
格隆溴銨 0.086%
鹽酸奧達特羅 0.006%
高分子量透明質酸 0.30%
檸檬酸 調節至pH 3–5的量
檸檬酸鈉
氯化鈉 0.85%
EDTA 0.001%
注射用水 99.2567%
上述實施方式僅為本申請的優選實施方式，不能以此來限定本申請保護的範圍，本發明所屬技術領域中具有通常知識者在本申請的基礎上所做的任何非實質性的變化及替換均屬於本申請所要求保護的範圍。
無
圖1繪示了不同緩衝液濃度的酒石酸阿福特羅－雷芬那辛組合物的穩定性測試中，雷芬那辛含量的變化。
圖2繪示了不同緩衝液濃度的酒石酸阿福特羅－雷芬那辛組合物的穩定性測試中，阿福特羅含量的變化。
圖3繪示了不同緩衝液濃度的酒石酸阿福特羅－雷芬那辛組合物的穩定性測試中，pH值的變化。
圖4繪示了不同種類輔料的酒石酸阿福特羅－雷芬那辛組合物的穩定性測試中，雷芬那辛含量的變化。
圖5繪示了不同種類輔料的酒石酸阿福特羅－雷芬那辛組合物的穩定性測試中，阿福特羅含量的變化。
圖6繪示了不同pH值的馬來酸茚達特羅－格隆溴銨組合物的穩定性測試中，茚達特羅含量的變化。
圖7繪示了不同種類輔料的馬來酸茚達特羅－格隆溴銨組合物的穩定性測試中，格隆溴銨含量的變化。
圖8繪示了不同種類輔料的馬來酸茚達特羅－格隆溴銨組合物的穩定性測試中，總雜質含量的變化。
圖9繪示了不同種類輔料的pH值為4的馬來酸茚達特羅－格隆溴銨組合物的穩定性測試中，茚達特羅含量和格隆溴銨含量的變化。
圖10繪示了不同種類輔料的pH值為4的馬來酸茚達特羅－格隆溴銨組合物的穩定性測試中，總雜質含量的變化。
圖11繪示了不同種類輔料的pH值為3的馬來酸茚達特羅－格隆溴銨組合物的穩定性測試中，茚達特羅含量和格隆溴銨含量的變化。
圖12繪示了不同種類輔料的pH值為3的馬來酸茚達特羅－格隆溴銨組合物的穩定性測試中，總雜質含量的變化。
圖13繪示了不同種類輔料的pH值為4的馬來酸茚達特羅－格隆溴銨–透明質酸鈉組合物的穩定性測試中，茚達特羅含量和格隆溴銨含量的變化。
圖14繪示了不同種類輔料的pH值為4的馬來酸茚達特羅－格隆溴銨–透明質酸鈉組合物的穩定性測試中，總雜質含量的變化。
圖15繪示了不同種類輔料的pH值為3的馬來酸茚達特羅－格隆溴銨–透明質酸鈉組合物的穩定性測試中，茚達特羅含量和格隆溴銨含量的變化。
圖16繪示了不同種類輔料的pH值為3的馬來酸茚達特羅－格隆溴銨–透明質酸鈉組合物的穩定性測試中，總雜質含量的變化。
圖17繪示了不同pH值的馬來酸茚達特羅－雷芬那辛組合物的穩定性測試中，茚達特羅含量的變化。
圖18繪示了不同pH值的馬來酸茚達特羅－雷芬那辛組合物的穩定性測試中，茚達特羅含量的變化。
圖19繪示了不同pH值的馬來酸茚達特羅－雷芬那辛組合物的穩定性測試中，總雜質含量的變化。
圖20繪示了不同種類輔料的pH值為4的馬來酸茚達特羅－雷芬那辛組合物的穩定性測試中，總雜質含量的變化。
圖21繪示了不同pH值的馬來酸茚達特羅－噻托溴銨組合物的穩定性測試中，茚達特羅總雜質含量的變化。
圖22繪示了不同pH值的馬來酸茚達特羅－噻托溴銨組合物的穩定性測試中，噻托溴銨總雜質含量的變化。
圖23繪示了加入不同種類輔料的pH值為3的馬來酸茚達特羅－噻托溴銨組合物的穩定性測試中，總雜質含量的變化。
圖24繪示了加入或未加入玻璃酸鈉的pH值為3、4、或5的馬來酸茚達特羅－噻托溴銨組合物的穩定性測試中，總雜質含量的變化。

Claims (14)

  1. 一種吸入用藥物組合物，包括： 長效β 2激動劑或其藥學上可接受的鹽；和 長效毒蕈鹼拮抗藥或其藥學上可接受的鹽， 其中 該長效β 2激動劑包括奧達特羅；或 該長效β 2激動劑包括阿福特羅，且該組合物的pH值為3.5–5.5；或 該長效β 2激動劑包括茚達特羅，且該組合物的pH值為2.5–4.5；或 該長效毒蕈鹼拮抗藥包括雷芬那辛，且該組合物的pH值為3.5–5.5；或 該長效毒蕈鹼拮抗藥包括格隆溴銨，且該組合物的pH值為2.5–4.5；或 該長效毒蕈鹼拮抗藥包括噻托溴銨，且該組合物的pH值為2.0–4.0。
  2. 如請求項1所述之吸入用藥物組合物，其中，該長效β 2激動劑包括奧達特羅，且該長效毒蕈鹼拮抗藥包括雷芬那辛。
  3. 如請求項1所述之吸入用藥物組合物，其中，該長效β 2激動劑包括阿福特羅，該長效毒蕈鹼拮抗藥包括雷芬那辛，且該組合物的pH值為4.0–5.5。
  4. 如請求項1所述之吸入用藥物組合物，其中，該長效β 2激動劑包括茚達特羅，該長效毒蕈鹼拮抗藥包括格隆溴銨，且該組合物的pH值為2.5–4.0。
  5. 如請求項1所述之吸入用藥物組合物，其中，該長效β 2激動劑包括茚達特羅，該長效毒蕈鹼拮抗藥包括雷芬那辛，且該組合物的pH值為3.0–4.5。
  6. 如請求項1所述之吸入用藥物組合物，其中，該長效β 2激動劑包括茚達特羅，該長效毒蕈鹼拮抗藥包括噻托溴銨，且該組合物的pH值為2.0–4.0。
  7. 如請求項1所述之吸入用藥物組合物，其中，該長效β 2激動劑選自茚達特羅、福莫特羅、阿福特羅、維蘭特羅、卡莫特羅、以及奧達特羅所組成的組中的至少一個。
  8. 如請求項1所述之吸入用藥物組合物，其中，該長效毒蕈鹼拮抗藥選自格隆溴銨、烏美溴銨、噻托溴銨、阿地溴銨、以及雷芬那辛所組成的組中的至少一個。
  9. 如請求項1所述之吸入用藥物組合物，其中，該長效β 2激動劑或其藥學上可接受的鹽的含量為1–100 µg/mL。
  10. 如請求項1所述之吸入用藥物組合物，其中，該長效毒蕈鹼拮抗藥或其藥學上可接受的鹽的含量為1–100 µg/mL。
  11. 如請求項1所述之吸入用藥物組合物，其中，該長效β 2激動劑或其藥學上可接受的鹽和該長效毒蕈鹼拮抗藥或其藥學上可接受的鹽的重量比例為100 : 1–1 : 100。
  12. 如請求項1至11任一項所述之吸入用藥物組合物，更包括透明質酸或其藥學上可接受的鹽。
  13. 如請求項1至11任一項所述之吸入用藥物組合物，更包括氯化鈉、EDTA或其藥學上可接受的鹽類、和／或環糊精或其衍生物類或其藥學上可接受的鹽類。
  14. 一種如請求項1至13任一項所述之吸入用藥物組合物在製備預防或治療呼吸系統疾病的吸入用藥物組合物的用途。
TW112133732A 2022-09-05 2023-09-05 預防或治療呼吸系統疾病的吸入用藥物組合物 TW202410900A (zh)

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