WO2010064403A1 - 生体高分子と生体分解性合成高分子を含む組成物の製造方法 - Google Patents

生体高分子と生体分解性合成高分子を含む組成物の製造方法 Download PDF

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WO2010064403A1
WO2010064403A1 PCT/JP2009/006495 JP2009006495W WO2010064403A1 WO 2010064403 A1 WO2010064403 A1 WO 2010064403A1 JP 2009006495 W JP2009006495 W JP 2009006495W WO 2010064403 A1 WO2010064403 A1 WO 2010064403A1
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WO
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biopolymer
synthetic polymer
biodegradable synthetic
compound
composition
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PCT/JP2009/006495
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Inventor
大屋章二
中村健太郎
Original Assignee
富士フイルム株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L101/00—Compositions of unspecified macromolecular compounds
    • C08L101/16—Compositions of unspecified macromolecular compounds the macromolecular compounds being biodegradable
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/26—Mixtures of macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/041—Mixtures of macromolecular compounds

Definitions

  • the present invention relates to a composition containing a biopolymer and a biodegradable synthetic polymer uniformly, and particularly suitable for medical use, and a method for producing the same.
  • Cardiovascular diseases such as heart disease and cerebrovascular disease are the cause of death next to cancer, and it is a big problem to obtain treatment results for these diseases in modern times.
  • surgical procedures such as vascular bypass surgery (eg, coronary artery bypass surgery), aneurysm clipping and replacement with artificial blood vessels have been performed for many years.
  • the operation is (1) it is necessary to open an incision in the chest and head, (2) the heart is stopped at times, and a heart-lung machine may be required, (3) the incision part
  • a typical example of endovascular treatment is a stent.
  • a stent is a medical device that expands a tubular portion (blood vessel, trachea, esophagus, etc.) of a human body from the inside.
  • a stent is used to maintain the patency of the blood vessel after the stenotic blood vessel is opened by a balloon catheter.
  • Typical properties required for the stent include (1) flexibility, (2) strength and durability, and (3) tissue affinity (thrombus formation and familiarity with tissue). (4) There is no tissue necrosis caused by compression of the tissue by the stent, and (5) the stent does not move from the indwelling site (need to make the substrate of the tissue at the neck of the indwelling site).
  • the stent is mainly made of shape memory alloy.
  • a polymer-coated stent that is, a drug releasing stent
  • the coating layer on the stent surface is made of a non-degradable synthetic polymer, and there are concerns about inflammation and toxicity over the long term.
  • the polymer layer on the stent surface or the stent itself (strut) is made to be a biodegradable synthetic polymer, but a stent composed only of a biodegradable polymer is fragile, and more There is a need for highly flexible stents.
  • a synthetic polymer generally has a relatively strong strength but is fragile, and has a particular problem in flexibility.
  • biopolymers have a problem that they are flexible but insufficient in strength, and a material having these advantages has been desired.
  • biopolymers are generally water-soluble and biodegradable synthetic polymers are hydrophobic, it has been difficult to produce a composition having both properties.
  • Non-Patent Document 1 discloses a fiber-like material in which a gelatin chain and a poly ( ⁇ -caprolactone: PLCA) chain created by an electrospinning method are entangled. This material is a constituent of the present invention. Unlike the above, the fiber diameter of the nonwoven fabric composition physically solves the problem of flexibility.
  • PLCA poly ( ⁇ -caprolactone: PLCA) chain created by an electrospinning method
  • the present invention provides a composition containing a biopolymer and a biodegradable synthetic polymer that has flexibility and strength and is particularly suitable for medical use, and a method for producing the same.
  • the present inventors have homogenized biopolymers and biodegradable synthetic polymers using organic fluorine compounds, and include biopolymers and biodegradable synthetic polymers.
  • a medical composition having both properties of a biopolymer and a biodegradable synthetic polymer and having high flexibility and strength can be produced, and the present invention has been completed.
  • step (a) a step of dissolving or suspending a biopolymer and a biodegradable synthetic polymer in a liquid containing an organic fluorine compound; and (b) a mixture obtained in step (a).
  • a method for producing a composition comprising a biopolymer and a biodegradable synthetic polymer, comprising a step of removing the organic fluorine compound.
  • the biopolymer is a protein or a polysaccharide.
  • the protein is at least one selected from the group consisting of collagen, gelatin, albumin, casein, fibroin, fibrin, laminin, fibronectin, and vitronectin.
  • the protein is at least one selected from the group consisting of collagen, gelatin, albumin, casein, and fibrin.
  • the protein is gelatin.
  • the biopolymer is crosslinked by heat, light, or a crosslinking agent.
  • the crosslinking agent is an aldehyde, a condensing agent, a vinyl sulfone, an enzyme, or cyanamide.
  • the biodegradable synthetic polymer is a compound selected from the group consisting of polylactic acid, polyglycolic acid, poly ( ⁇ -caprolactone), trimethylene carbonate, and polyhydroxyl alkanoate, a copolymer thereof, or a derivative thereof. is there.
  • the organic fluorine compound is a compound having 2 to 8 carbon atoms.
  • the organic fluorine compound is a compound having 2 to 3 carbon atoms.
  • the organic fluorine compound is 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol, 2,2,2-trifluoroethanol, or hexafluoroacetone.
  • the biopolymer and the biodegradable synthetic polymer obtained by the above-described method of the present invention have a microphase separation structure, and include the biopolymer and the biodegradable synthetic polymer.
  • a composition is provided.
  • a composition can be prepared using only a highly biocompatible substrate, (2) a composition having mechanical properties similar to biological tissue can be prepared, and (3) a biodegradable synthetic polymer.
  • a composition with higher biocompatibility than (4) can be prepared, and (4) a composition with high cell affinity compared to a biodegradable synthetic polymer can be prepared.
  • the method for producing a composition comprising a biopolymer and a biodegradable synthetic polymer according to the present invention comprises (a) a step of dissolving or suspending the biopolymer and the biodegradable synthetic polymer in a liquid containing an organic fluorine compound; And (b) a biopolymer and a biodegradable synthetic polymer, including a step of removing the organic fluorine compound from the mixture obtained in step (a).
  • the biopolymer used in the present invention may be any of polysaccharides, proteins, and derivatives thereof.
  • the polysaccharide glycosaminoglycan, chitosan, and chitin are preferable.
  • the protein is preferably a protein such as globular or fibrous, preferably collagen, gelatin, albumin, casein, fibroin, fibrin, laminin, fibronectin, or vitronectin, more preferably collagen, gelatin, albumin, casein, fibroin, Laminin. Most preferred are collagen, gelatin, albumin, and casein, and among these, gelatin is most preferred.
  • origin of the protein is not particularly limited, and any of cows, pigs, fish, and gene recombinants can be used.
  • gene recombinant those described in, for example, EP0926543B, WO2004 / 085473, EP1398324A, EP1014176A, US6645712 can be used.
  • the biodegradable synthetic polymer used in the present invention is a compound selected from the group consisting of polylactic acid, polyglycolic acid, poly ( ⁇ -caprolactone), trimethylene carbonate, polyhydroxyl alkanoate, a copolymer thereof, or a derivative thereof. Is preferred.
  • the organic fluorine compound used in the present invention is not particularly limited, but must be capable of dissolving or suspending both the biopolymer and the biodegradable synthetic polymer, and is preferably liquid at room temperature. Furthermore, a solvent that can be distilled off when the solution or suspension containing the biopolymer and the biodegradable synthetic polymer is applied is preferable. Of these, non-aromatic organic fluorine compounds having 2 to 8 carbon atoms or aromatic fluorine-containing esters, carboxylic acids and nitriles having 6 to 12 carbon atoms are preferable.
  • non-aromatic organic fluorine compound having 2 to 8 carbon atoms fluorine-containing alcohols, fluorine-containing amides, fluorine-containing esters, fluorine-containing carboxylic acids and fluorine-containing ethers having 2 to 8 carbon atoms are preferable. It may be partially substituted with a halogen atom other than fluorine. Of these, a fluorine-containing alcohol having 2 to 3 carbon atoms is more preferable. Most preferred are 1,1,1-3,3,3-hexafluoro-2-propanol, 2,2,2-trifluoroethanol, hexafluoroacetone, trifluoroacetic acid, and pentafluoropropionic acid. Further, since the solvent is compatible with various solvents, it may be used as a mixed solvent with a compatible solvent.
  • the composition of the present invention is produced by drying a mixture in which a biopolymer and a biodegradable synthetic polymer are dissolved or suspended in an organic fluorine compound.
  • a film can be formed by pouring a mixture obtained by dissolving or suspending a biopolymer and a biodegradable synthetic polymer in an organic fluorine compound onto a substrate or a mold and drying.
  • the shape of the composition may be any film, fiber, powder, sponge, non-woven fabric, particulate or the like that can be molded, but according to a preferred embodiment of the present invention, the composition of the present invention
  • the film or medical material obtained as described above is preferably coated on a stent. Since the thickness of the composition provided by the present invention can be arbitrarily changed, it is not particularly limited as long as the effect of the present invention can be achieved, but is generally from 0.1 mm to 1 mm, preferably from 1 mm. 200 ⁇ m.
  • the composition in which the poorly water-soluble compound prepared by this method is encapsulated in a biopolymer and a biodegradable synthetic polymer may be crosslinked as necessary.
  • the crosslinking method is not particularly limited. Examples of the crosslinking method include physical crosslinking, chemical crosslinking, thermal crosslinking, photocrosslinking, enzyme crosslinking and the like.
  • chemical crosslinking or enzymatic crosslinking using a crosslinking agent chemical crosslinking agent or enzyme).
  • Commonly widely used chemical crosslinking agents include aldehydes such as glutaraldehyde and formaldehyde, condensing agents such as carbodiimide and cyanamide, and photodimerizable groups such as vinyl sulfones, diepoxides, cinnamyl groups, vinyl groups, and coumarins.
  • aldehydes such as glutaraldehyde and formaldehyde
  • condensing agents such as carbodiimide and cyanamide
  • photodimerizable groups such as vinyl sulfones, diepoxides, cinnamyl groups, vinyl groups, and coumarins.
  • the crosslinking agent containing is mentioned. More preferred are glutaraldehyde and transglutaminase. Most preferred is enzyme crosslinking with glutaraldehyde.
  • a material having desired flexibility can be obtained by changing the concentration and blending ratio of the biopolymer, the biodegradable synthetic polymer and the crosslinking agent.
  • the composition produced by the production method of the present invention has a “microphase separation structure”.
  • “Microphase separation structure” means a structure in which the arrangement of chemically different components on the nanometer scale is controlled, specifically a hydrophilic region composed of biopolymers and a hydrophobic region composed of biodegradable synthetic polymers Refers to the structure in which is placed. That is, according to another aspect of the present invention, a composition in which a biopolymer and a biodegradable synthetic polymer have a microphase separation structure is provided.
  • the microphase separation structure can be confirmed with a TEM, a confocal laser scanning microscope, or the like.
  • the domain size is preferably in the range of “1 to 300 nm” as an average diameter, and more preferably in the range of “10 to 100 nm”.
  • the composition prepared by the production method of the present invention can encapsulate a compound such as a drug in a finely dispersed state. If the method of the present invention is used, it is possible to encapsulate particularly poorly water-soluble compounds.
  • the finely dispersed state referred to in the present specification is a state in which a compound having a size that cannot be detected by the stereomicroscope (MZ16A, manufactured by Leica) is uniformly dispersed in the matrix.
  • the drug is in a state of molecular dispersion. More specifically, it refers to a state where the particle size of the encapsulated compound is uniformly dispersed at 0.001 ⁇ m to 10 ⁇ m when observed with a scanning microscope (SEM).
  • the particle size of the compound is preferably 0.01 ⁇ m to 2 ⁇ m, and most preferably 0.01 ⁇ m to 0.5 ⁇ m.
  • the sparingly soluble compound may be any water-soluble compound such as a coloring agent or a drug.
  • the logarithm (Log P) of the distribution coefficient of 1-octanol / water (pH 7.4 buffer solution) obtained by the flask-shaking method is widely used as an index of hydrophilic-hydrophobicity of a compound. You may obtain
  • LogP in this specification is calculated using the Hansch-Leo fragment method CLOGP program embedded in the system: PCModels of Daylight Chemical Information Systems)
  • Log P of the poorly water-soluble compound to be encapsulated in the present invention is preferably 1 or more and 20 or less, more preferably 1 or more and 15 or less, particularly preferably 2 or more and 10 or less, and most preferably 3 or more and 5 or less. is there.
  • preferred compounds are those having a solubility in 1,1,1-3,3,3-hexafluoro-2-propanol of 50 mg / ml to 1000 mg / ml, More preferred is a compound of 100 mg / ml to 500 mg / ml. These compounds can maintain the finely dispersed state referred to in the present invention even at a high concentration.
  • solubility with respect to the hexafluoroisopropanol of this invention is measured as follows.
  • Drug is a physiologically active ingredient.
  • specific examples include transdermal absorption agents, topical therapeutic agents, oral therapeutic agents, cosmetic ingredients, and supplement ingredients.
  • Specific examples of the drug are preferably an immunosuppressant (eg, rapamycin, tacrolimus, cyclosporine), an anticancer agent (eg, paclitaxel, topotecin, taxotere, docetaxel, enocitabine, 17-AAG), an antipyretic analgesic (eg, aspirin, Acetaminophen, sulpyrine), antiepileptic agents (eg phenytoin, acetazolamide, carbamazepine, clonazepam, diazepam, nitrazepam), anti-inflammatory analgesics (eg alclofenac, aluminoprofen, ibuprofen, indomethacin, epirizole, oxaprozin, ketoprofen, diclo
  • composition produced by the method of the present invention is not particularly limited, but is preferably a medical use as described above.
  • a biopolymer having biodegradability can be used for the hydrophilic matrix to be coated, and the drug can be encapsulated in the hydrophilic matrix at a high concentration. Later, the hydrophilic matrix can be expected to degrade. In addition, since many of these drugs are poorly water-soluble, it is difficult to encapsulate the drugs in a hydrophilic matrix.
  • the possibility of application to a drug-releasing stent using an immunosuppressant or an anticancer agent as a drug can be expected.
  • it can be applied to transdermal absorption agents, topical therapeutic agents, oral therapeutic agents, cosmetics, supplements, color materials, and the like.
  • Additives that can be used in the present invention include humectants (for example, agar, diglycerin, distearyldimonium hectorite, butylene glycol, polyethylene glycol, propylene glycol, sodium hyaluronate, hexylene glycol, yoquinin extract, petrolatum.
  • humectants for example, agar, diglycerin, distearyldimonium hectorite, butylene glycol, polyethylene glycol, propylene glycol, sodium hyaluronate, hexylene glycol, yoquinin extract, petrolatum.
  • Softeners eg, glycerin, mineral oil
  • emollient ingredients eg, isopropyl isostearate, polyglyceryl isostearate, isotridecyl isononanoate, octyl isononanoate, oleic acid, glyceryl oleate, cocoa butter, cholesterol, mixed fatty acid triglycerides, Dioctyl succinate, sucrose acetate stearate, cyclopentasiloxane, sucrose distearate, octyl palmitate, hydroxy stearate Octylate, aralkyl behenate, sucrose polybehenate, polymethylsilsesquioxane, myristyl alcohol, cetyl myristate, myristyl myristate, hexyl laurate), and transdermal absorption enhancers (eg, ethanol, isopropyl myristate, Citric acid,
  • a desired drug may be added in the step of dissolving or suspending the biopolymer or biodegradable synthetic polymer in a liquid containing an organic fluorine compound.
  • PSK poly (lactic acid-glycolic acid) copolymer
  • Example 2 Measurement of flexibility of swollen film
  • the film covering the holed part of the stage is pushed with a plunger at a constant speed, a stress-strain curve is created from the stress obtained when the plunger is pushed in, and it is flexible depending on the magnitude of the breaking strain Sex was evaluated.

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Abstract

　本発明の課題は、柔軟性を有すると同時に強度も有し、特に医療用途に適した、生体高分子及び生分解性合成高分子を含む組成物、及びその製造方法を提供することである。本発明によれば、(a) 生体高分子及び生分解性合成高分子を有機フッ素化合物を含む液に溶解又は懸濁させる工程；及び(b) 工程(a)で得られた混合物から有機フッ素化合物を除去する工程を含む、生体高分子と生体分解性合成高分子を含む組成物の製造方法が提供される。

Description

生体高分子と生体分解性合成高分子を含む組成物の製造方法
　本発明は、生体高分子と生分解性合成高分子を均一に含む、特に医療用途に適した組成物およびその製造方法に関する。
　心疾患や脳血管疾患等の循環器疾患は癌に次ぐ死因であり、現代ではこれらの疾患の治療成績を挙げることは大きな課題である。これら循環器疾患において、血管バイパス手術（例：冠動脈バイパス術）、動脈瘤のクリッピング術および人工血管への置換術等の外科処置が長年行われている。しかし、該手術は、（１）胸部や頭部を切開する必要があって大掛かりであること、（２）時に心臓を停止させ人工心肺装置を必要とする場合があること、（３）切開部分が大きく治癒に時間を要する（入院期間が長い）こと等の問題がある。
　近年、主に大腿部よりカテーテルを挿入し、患部の治療を行う血管内治療が検討されている。該治療法は、血管の内腔から治療部位に到着するため、外科手術に必要な開胸や開頭を必要とせず、体にとって侵襲の少ない治療方法として注目を浴びている。血管内治療の代表として、ステントが挙げられる。ステントは人体の管状の部分（血管、気管、食道など）を内部から広げる医療機器である。例えば、心筋梗塞の治療において、狭窄した血管をバルーンカテーテルにより狭窄部位を開いた後、血管の開存を維持するためにステントは用いられている。
　該ステントとして求められている代表的な性質は、（１）屈曲性があること、（２）強度と耐久性を有すること、（３）組織親和性（血栓形成や組織とのなじみ）を有すること、（４）ステントによる組織の圧迫を原因となる組織の壊死が無いこと、（５）ステントが留置部位から移動しないこと（留置部位のネック部分の組織の基質化が必要）である。
　ステントは主に形状記憶合金からなっている。近年、ステントによる中長期での血管の再狭窄を防ぐため、該ステント表面に高分子をコーティングしたもの、即ち薬剤放出型ステントが上市されている。しかし、該ステント表面のコーティング層は非分解性の合成高分子からなっており、長期での炎症や毒性の懸念がなされている。該問題点を解決するため、ステント表面のポリマー層又はステント自体（ストラット）を生分解性合成高分子とするこころみがなされているが、生体分解性高分子のみからなるステントは脆弱であり、より柔軟性の高いステントが必要とされている。
　上記の例に示されるように、特に医療用途に高分子材料を使用したい場合、一般に合成高分子は比較的強度が強いが脆弱であり、柔軟性に特に課題があった。一方で、生体高分子は、柔軟性はあるが強度不足という問題があり、これらの利点を併せ持つ材料が所望されていた。しかしながら、生体高分子は一般に水溶性で、生分解性の合成高分子は疎水性であることから、両者の性質を併せ持つ組成物を作製することはこれまで困難であった。
　また、非特許文献１には、エレクトロスピニング法にて作成されたゼラチン鎖とポリ（ε―カプロラクトン：ＰＬＣＡ）鎖を絡みあわせたファイバー状材料が開示されているが、この材料は本発明の構成とは異なり、又、不織布状組成物のファイバー径によって物理的に柔軟性の問題を解決している。
Lee at al.,Biomaterials 2008 article in press
　本発明は、柔軟性を有すると同時に強度も有し、特に医療用途に適した、生体高分子及び生分解性合成高分子を含む組成物、及びその製造方法を提供することを解決すべき課題とする。
　本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、生体高分子及び生分解性合成高分子を、有機フッ素化合物を用いて均一化し、生体高分子と生体分解性合成高分子を含む組成物を製造することによって、生体高分子と生体分解性合成高分子の両方の性質を併せ持ち、柔軟性及び強度が高い医療用組成物を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
　即ち、本発明によれば、(a) 生体高分子及び生分解性合成高分子を有機フッ素化合物を含む液に溶解又は懸濁させる工程；及び(b) 工程(a)で得られた混合物から有機フッ素化合物を除去する工程を含む、生体高分子と生体分解性合成高分子を含む組成物の製造方法が提供される。
　好ましくは、生体高分子はタンパク質又は多糖である。
　好ましくは、タンパク質はコラーゲン、ゼラチン、アルブミン、カゼイン、フィブロイン、フィブリン、ラミニン、フィブロネクチン、及びビトロネクチンからなる群より選ばれる少なくとも一種である。
　好ましくは、タンパク質はコラーゲン、ゼラチン、アルブミン、カゼイン、及びフィブリンからなる群より選ばれる少なくとも一種である。
　好ましくは、タンパク質はゼラチンである。
　好ましくは、生体高分子は、熱、光、または架橋剤により架橋されている。
　好ましくは、架橋剤はアルデヒド類、縮合剤類、ビニルスルホン類、酵素類、又はシアナミドである。
　好ましくは、生分解性合成高分子はポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（ε―カプロラクトン）、トリメチレンカーボネート、及びポリヒドロキシルアルカノエートからなる群から選ばれる化合物、その共重合体、あるいはその誘導体である。
　好ましくは、有機フッ素化合物は、炭素数２から８の化合物である。
　好ましくは、有機フッ素化合物は、炭素数２から３の化合物である。
　好ましくは、有機フッ素化合物は、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール、２，２，２－トリフルオロエタノール、又はヘキサフルオロアセトンである。
　本発明によればさらに、上記した本発明の方法により得られる、生体高分子と生分解性合成高分子がミクロ相分離構造を有している、生体高分子と生体分解性合成高分子を含む組成物が提供される。
　本発明によれば、（１）生体適合性の高い基材のみで組成物を作製でき、（２）生体組織類似の力学特性を持つ組成物を作製でき、（３）生分解性合成高分子に比べてより生体適合性の高い組成物を作製でき、そして（４）生分解性合成高分子に比べて細胞親和性の高い組成物を作製できる。
　以下、本発明についてさらに具体的に説明する。
　本発明による生体高分子と生体分解性合成高分子を含む組成物の製造方法は、(a) 生体高分子及び生分解性合成高分子を有機フッ素化合物を含む液に溶解又は懸濁させる工程；及び(b) 工程(a)で得られた混合物から有機フッ素化合物を除去する工程を含む、生体高分子と生体分解性合成高分子を含む。
　本発明で用いる生体高分子は、多糖、タンパク質、およびそれらの誘導体のいずれでも構わない。多糖としてはグリコサミノグリカン、キトサン、キチンが好ましい。タンパク質としては、球状、繊維状等のタンパク質が好ましく、好ましくはコラーゲン、ゼラチン、アルブミン、カゼイン、フィブロイン、フィブリン、ラミニン、フィブロネクチン、又はビトロネクチンである、より好ましくはコラーゲン、ゼラチン、アルブミン、カゼイン、フィブロイン、ラミニンである。最も好ましくはコラーゲン、ゼラチン、アルブミン、カゼインであり、このなかでもゼラチンが最も好ましい。また、タンパク質の由来は特に限定するものではなく、牛、豚、魚、および遺伝子組み換え体のいずれも用いることができる。遺伝子組み換え体としては、例えばEP0926543B,WO2004／085473号明細書、EP1398324A、EP1014176A、US6645712に記載のものを用いることができる。
　本発明で用いる生分解性合成高分子は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（ε―カプロラクトン）、トリメチレンカーボネート、ポリヒドロキシルアルカノエートからなる群から選ばれる化合物、その共重合体、あるいはその誘導体が好ましい。
　本発明に用いる有機フッ素化合物は特に限定するものではないが、生体高分子と生分解性合成高分子をともに溶解または懸濁できることが必要であり、常温で液体のものが好ましい。さらに、生体高分子と生分解性合成高分子を含む該溶液または懸濁液を、塗布した際に溶媒が留去可能である溶媒が好ましい。このうち、好ましくは炭素数２～８である非芳香族有機フッ素化合物又は炭素数６～１２の芳香族含フッ素エステル類、カルボン酸類、ニトリル類である。炭素数２～８である非芳香族有機フッ素化合物としては、炭素数２～８のフッ素含有アルコール類、フッ素含有アミド類、フッ素含有エステル類、フッ素含有カルボン酸、フッ素含有エーテル類が好ましい。フッ素以外のハロゲン原子で一部が置換されていても構わない。このうちより好ましくは炭素数が２から３であるフッ素含有アルコールである。最も好ましくは1,1,1-3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール、2,2,2-トリフルオロエタノール、ヘキサフルオロアセトン、トリフルオロ酢酸、およびペンタフルオロプロピオン酸である。また、該溶媒は種々の溶媒と相溶性があるため、相溶性のある溶媒との混合溶媒として利用しても構わない。
　本発明により提供される組成物の製造方法について説明する。本発明の組成物は、生体高分子と生分解性合成高分子とを有機フッ素化合物に溶解又は懸濁した混合物を乾燥することによって製造する。例えば、生体高分子と生分解性合成高分子とを有機フッ素化合物に溶解又は懸濁した混合物を基板上又は型に流し込み、乾燥することによってフィルムを形成することができる。組成物の形状はフィルム状、ファイバー状、粉体、スポンジ状、不織布状、粒子状等成型可能なものであれば何でも構わないが、本発明の好ましい態様によれば、本発明の組成物は、上記のようにして得られるフィルム或いは医療材料上、好ましくはステント上にコーティングされた形態のものである。本発明により提供される組成物の厚さは、任意に変えられるため、本発明の効果が達成できる限りは特に限定されないが、一般的には0.1 μmから1 mmであり、好ましくは1 μmから200μmである。
　該手法により作成した難水溶性化合物を生体高分子及び生分解性合成高分子に封入した組成物は、必要に応じて架橋を行っても良い。生体高分子及び生分解性合成高分子の架橋度を制御することで、生体内分解性、強度、構造等の各種性質を作り分けることが可能となる。架橋方法は特に限定することはない。架橋方法としては例えば物理架橋、化学架橋、熱架橋、光架橋、酵素架橋等が挙げられる。好ましくは、架橋剤（化学架橋剤又は酵素）を用いる、化学架橋または酵素架橋である。化学架橋剤としては一般的に広く利用されているグルタルアルデヒドやホルムアルデヒド等のアルデヒド類、カルボジイミド、シアナミド等の縮合剤類、ビニルスルホン類、ジエポキシド、シンナミル基、ビニル基、クマリン等の光二量化性基を含む架橋剤が挙げられる。より好ましくはグルタルアルデヒド、トランスグルタミナーゼである。最も好ましくはグルタルアルデヒドによる酵素架橋である。
　本発明の製造方法においては、生体高分子と生分解性合成高分子及び架橋剤の濃度、配合比を変化させることによって、所望の柔軟性を有する材料を得ることができる。
　本発明の製造方法で製造された組成物は「ミクロ相分離構造」を持つ。「ミクロ相分離構造」とは、ナノメートルスケールで化学的に異なる成分の配置を制御された構造、具体的には生体高分子からなる親水性領域と生分解性合成高分子からなる疎水性領域が配置される構造を指す。すなわち、本発明の別の側面によれば、生体高分子と生分解性合成高分子がミクロ相分離構造を有している組成物が提供される。ミクロ相分離構造はＴＥＭ、共焦点レーザー走査型顕微鏡等により確認することができる。本発明においてはドメインの大きさが、直径の平均値で「１～３００ｎｍ」の範囲にあることが好ましく、さらに「１０～１００ｎｍ」の範囲にあることが好ましい。
　本発明の製造方法で作成された組成物は、薬剤等の化合物を微分散状態で封入することができる。本発明の手法を用いれば、特に難水溶性化合物を封入することが可能である。本明細書で言う微分散状態とは、封入されている難水溶性薬剤が、実体顕微鏡（ライカ社製、MZ16A）にて検出不能であるサイズの化合物がマトリックス中に均一に分散している状態か、薬剤が分子分散している状態をさす。更に詳細には、走査型顕微鏡（SEM）で観察した場合に、封入されている化合物の粒径が0.001μｍ～10μｍで均一に分散している状態を言う。化合物の粒径として好ましくは0.01μｍ～2μｍ、最も好ましくは0.01μｍ～0.5μｍである。
　難溶性化合物は、色素剤、薬剤等、難水溶性の化合物であればいずれでも構わない。一般に化合物の親水－疎水性の指標として、フラスコシェイキング法により得られる１－オクタノール/水（ｐＨ7.4緩衝溶液）の分配係数の対数（Log P）が広く用いられているが、実測する代わりに計算により求めても良い。（本明細書におけるLogPは、Daylight Chemical Information Systems社のシステム：PCModelsに組み込まれたHansch-Leoのフラグメント法CLOGPプログラムを使用して計算している。）
　LogPが負である親水性化合物の親水性マトリックスへの封入は容易で、既に報告されている。しかし、難水溶性化合物、すなわちLog P が 1以上の化合物の親水性マトリックスへの均一な封入は困難であることが知られていた。本発明で封入する難水溶性化合物のLog Pは好ましくは１以上２０以下であり、さらに好ましくは１以上１５以下であり、特に好ましくは２以上１０以下であり、最も好ましくは３以上５以下である。
　本発明で封入される難水溶性化合物のうち、好ましい化合物は、1,1,1-3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールに対する溶解度が50mg/ml～1000mg/mlの化合物であり、更に好ましくは100mg/ml～500mg/mlの化合物である。これらの化合物は高濃度でも本発明でいう微分散状態を保持できる。なお、本発明のヘキサフルオロイソプロパノールに対する溶解度は以下のように測定する。1,1,1-3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールへ、化合物の濃度を段階的に変化させて添加した物を作成し、どの濃度で析出が起きているかを確認することで、その化合物の1,1,1-3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールへの溶解度とした。尚、溶解・不溶解の判断は、上記混合液を超小型遠心機（チビタンII XX42CF00T；テックジャム株式会社製）にて20秒間遠心し、沈殿が生じているかを確認することで行った。
　薬剤は生理活性成分である。具体的には経皮吸収剤、局所治療剤、経口治療剤、化粧品成分、サプリメント成分が挙げられる。薬剤の具体例としては、好ましくは、免疫抑制剤（例えば、ラパマイシン、タクロリムス、シクロスポリン）、抗癌剤（例えば、パクリタキセル、トポテシン、タキソテール、ドセタキセル、エノシタビン、17-AAG）、解熱性鎮痛剤（例えばアスピリン、アセトアミノフェン、スルピリン）、抗てんかん剤（例えばフェニトイン、アセタゾラミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム）、消炎鎮痛剤（例えばアルクロフェナク、アルミノプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、エピリゾール、オキサプロジン、ケトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、ナプロキセン、ピロキシカム、フェンブフェン、フルフェナム酸、フルルビプロフェン、フロクタフェニン、ペンタゾシン、メチアジン酸、メフェナム酸、モフェゾラク）、脂溶性ビタミン（例えばビタミンA、ビタミンD2、ビタミンD3、ビタミンE、ビタミンK2）、合成抗菌剤（エノキシン、オフロキサシン、シノキサシン、スパルフロキサシン、チアンフェニコール、ナリジクス酸、トシル酸トスフロキサシン、ノルフロキサシン、ピペミド酸三水和物、ピロミド酸、フレロキサシン、レボフロキサシン）、抗真菌剤（例えばイトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、フルシトシン、ミコナゾール、ピマリシン）、抗生剤（例えばロキシスロマイシン、セフジトレンピボキシル、セフテラムピボキシル、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、アジスロマイシン）、抗ウイルス剤（アシクロビル、ガンシクロビル、ジダノシン、ジドブジン、ビタラビン）、ホルモン剤（例えばインスリン亜鉛、プロピオン酸テストステロン、安息香酸エストラジオール）、循環器官用薬（例えばアルプロスタジル）、抗血栓剤、消化器管用薬（オメプラゾール、ランソプラゾール、テプレノン、メトクロプラミド、ソファルコン）、糖尿病用剤（例えば塩酸ピオグリタゾン）、抗酸化剤、抗アレルギー剤（フマル酸クレマスチン、ロラタジン、メキタジン、ザフィルルカスト、プランルカスト、エバスチン、タザノラスト、トラニラスト、ラマトロバン、オキサトミド）、ステロイド抗炎症剤（例えば酢酸コルチゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸フルチカゾン、デキサメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ロトプレドノール、フルオロメトロン、ジフルプレドナード、フランカルボン酸モメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン）、化粧品成分、サルファ剤（例えばサラゾスルファピリジン、スルファジメトキシン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファメトピラジン、スルファモノメトキシン）、麻酔薬（例えばフェンタニル）、潰瘍性大腸炎治療剤（例えばメサラジン）またはサプリメント成分を用いることができる。
　本発明の方法で製造される組成物の用途は特に限定することはないが、上述したように好ましくは医療用途である。本発明で開発した手法では、コーティングする親水性マトリックスに生体内分解性を有する生体高分子を使用可能であり、かつ薬剤を高濃度に該親水性マトリックスに封入できることから、薬剤を一定期間放出した後、該親水性マトリックスが分解することが期待できる。また、これらの薬剤が難水溶性であるものが多いことから、薬剤の親水性マトリックスへの封入が困難である。該手法により、薬剤に免疫抑制剤や抗癌剤等を利用している薬剤放出型ステントへの応用の可能性が期待できる。その他、経皮吸収剤、局所治療剤、経口治療剤、化粧品、サプリメント、色素材等に応用が可能である。
　また、難水溶性化合物には、各種添加物を加えてもよい。本発明で用いることができる添加物としては、保湿剤（例えば、カンテン、ジグリセリン、ジステアリルジモニウムヘクトライト、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ヒアルロン酸ナトリウム、へキシレングリコール、ヨクイニンエキス、ワセリン）、柔軟剤（例えば、グリセリン、ミネラルオイル）、エモリエント成分（例えば、イソステアリン酸イソプロピル、イソステアリン酸ポリグリセリル、イソノナン酸イソトリデシル、イソノナン酸オクチル、オレイン酸、オレイン酸グリセリル、カカオ脂、コレステロール、混合脂肪酸トリグリセリド、コハク酸ジオクチル、酢酸ステアリン酸スクロース、シクロペンタシロキサン、ジステアリン酸スクロース、パルミチン酸オクチル、ヒドロキシステアリン酸オクチル、ベヘン酸アラキル、ポリベヘン酸スクロース、ポリメチルシルセスキオキサン、ミリスチルアルコール、ミリスチン酸セチル、ミリスチン酸ミリスチル、ラウリン酸ヘキシル）、及び経皮吸収促進剤（例えば、エタノール、ミリスチン酸イソプロピル、クエン酸、スクワラン、オレイン酸、メントール、N-メチル-2-ピロリドン、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸イソプロピル、オレイン酸オクチルドデシル、イソステアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、尿素、植物油、動物油）、防腐剤（例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、エチルパラベン、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、メチルパラベン）、色素剤（例えば、カオリン、カルミン、グンジョウ、酸化クロム、酸化鉄）、香料、pH調整剤（例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸）を挙げることができる。また本発明の好ましい態様によれば、本発明の組成物は、添加物として界面活性剤を含まないものである。
　薬剤等の化合物を本発明に封入する場合、生体高分子、生体分解性合成高分子を有機フッ素化合物を含む液に溶解あるいは懸濁させる工程において所望の薬剤を添加すればよい。
実施例１：ゼラチンとポリ（乳酸―グリコール酸）共重合体（PLGA）混合フィルムの作製
　ゼラチン（PSK、ブタ皮膚酸処理ゼラチン、ニッピ社製）とPLGA7520（Mw = 20,000PLA/PGA=75/25、和光純薬製）、PLGA5020（Mw = 20,000, PLA/PGA=50/50、和光純薬製）を用い、混合フィルムを作製した。
　ゼラチン、PLGAを含む１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロー２－プロパノール（HFIP）溶液（1.8 mLまたは0.9 mL）に25％グルタルアルデヒド（GA）水溶液を添加した（GAの最終濃度：0.1, 0.2, 0.3, 1.0,または5.0％）。続いて、あらかじめ作製した型（大きさ：3 cm x 3 cm）に流し込み、50℃で1晩静置した。得られたフィルムを大過剰のグリシン溶液（100ｍM）に37℃で2時間浸漬し、大過剰の水に37℃で1時間浸漬した。該フィルムを50℃、湿度95%にて5時間静置し、続いて1晩自然乾燥しゼラチン－PLGAフィルムを得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
実施例２：膨潤フィルムの柔軟性測定
　実施例１にて作製した混合フィルムの強度は山電製クリープメーター（RE2-33005B、プランジャーの直径＝5 mm、押し込み速度：0.5 mm/s）を用いた。あらかじめ膨潤した混合フィルム（膨潤条件：37℃水中にて1時間浸漬）を穴（直径＝10 mm）の開いたステージに固定した。該ステージの穴の開いた部分を覆っているフィルムを一定速度にてプランジャーで押し込み、該プランジャーを押し込む際に得られる応力から応力―ひずみ曲線を作成し、破断するひずみの大きさにより柔軟性を評価した。
　PLGA濃度（5％）、GA濃度（0.1％）を固定し、ゼラチン濃度を増加すると、ゼラチン濃度に従って破断時の歪み（破断歪み）が増加し、15％で最大の破断歪み（7.5±0.6）を得た。さらにゼラチンを増加すると、フィルムは脆くなり、破断歪みは6.2±0.5まで低下した。一方、ゼラチン濃度（10％）、GA濃度（0.2％）を固定し、PLGA濃度を増加すると、PLGA濃度の増加に従って破断歪みが増加し、PLGA濃度10％または15％で最大（PLGA10%: 8.2±0.5、PLGA15%: 8.4±0.6）となった。さらに、ゼラチン濃度（10％）、PLGA濃度（10％）に固定し、GA濃度を増加すると、GA濃度0.3％で最大の破断歪み（9.2±0.4）を有した。さらにGA濃度を増加すると、フィルムは脆くなり破断歪みは減少した。
　しかし、PLGA濃度を更に増加させると、フィルムは脆くなり、破断歪みは減少した（PLGA20％：6.8±0.5、PLGA30％：6.3±0.6）。また、PLGAの種類では破断歪みに影響を与えなかった。
　ゼラチン、PLGA、およびGA濃度を変化させることで、ゼラチン、PLGA単体では困難な柔軟性を得られたと言える。

Claims (12)

  1. (a) 生体高分子及び生分解性合成高分子を有機フッ素化合物を含む液に溶解又は懸濁させる工程；及び(b) 工程(a)で得られた混合物から有機フッ素化合物を除去する工程を含む、生体高分子と生体分解性合成高分子を含む組成物の製造方法。
  2. 生体高分子がタンパク質又は多糖である、請求項１に記載の方法。
  3. タンパク質がコラーゲン、ゼラチン、アルブミン、カゼイン、フィブロイン、フィブリン、ラミニン、フィブロネクチン、及びビトロネクチンからなる群より選ばれる少なくとも一種である、請求項２に記載の方法。
  4. タンパク質がコラーゲン、ゼラチン、アルブミン、カゼイン、及びフィブリンからなる群より選ばれる少なくとも一種である、請求項２に記載の方法。
  5. タンパク質がゼラチンである、請求項２に記載の方法。
  6. 生体高分子が、熱、光、または架橋剤により架橋されている、請求項１から５の何れかに記載の方法。
  7. 架橋剤がアルデヒド類、縮合剤類、ビニルスルホン類、酵素類、又はシアナミドである、請求項６に記載の方法。
  8. 生分解性合成高分子がポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（ε―カプロラクトン）、トリメチレンカーボネート、及びポリヒドロキシルアルカノエートからなる群から選ばれる化合物、その共重合体、あるいはその誘導体である、請求項１から７の何れかに記載の方法。
  9. 有機フッ素化合物が、炭素数２から８の化合物である、請求項１から８の何れかに記載の方法。
  10. 有機フッ素化合物が、炭素数２から３の化合物である、請求項１から９の何れかに記載の方法。
  11. 有機フッ素化合物が、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール、２，２，２－トリフルオロエタノール、又はヘキサフルオロアセトンである、請求項１から１０の何れかに記載の方法。
  12. 請求項１から１１の方法により得られる、生体高分子と生分解性合成高分子がミクロ相分離構造を有している、生体高分子と生体分解性合成高分子を含む組成物。
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