KR101334011B1 - 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립구 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립구에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 고분자 화합물 및 아나스트로졸(Anastrozole)을 용매에 용해시키고, 이를 미립자로 응집시키는 고분자 미립자의 제조방법에 있어서; 응집된 고분자 미립자를 알콜 수용액으로 처리하여 방출기간 동안의 아나스트로졸의 평균 혈청 농도(Cave)에 대한 최대 혈청 농도(Cmax) 비율이 1 내지 20인 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립구 제조방법, 상기 제조방법으로 제조한 고분자 미립구 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립자 제조방법은 방출기간 동안의 아나스트로졸의 평균 혈청 농도(Cave)에 대한 최대 혈청 농도(Cmax) 비율을 1 내지 20로 낮춰주는 고분자 미립자를 제조할 수 있게 하므로, 이를 이용하여 지속방출성을 갖는 서방출형 암 치료용 약학적 조성물을 제조하는데 효과적이다.

Description

아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립구{Microsphere for sustained-release of Anastrozole}
본 발명은 아나스트로졸 함유 서방출형(Sustained-release) 고분자 미립구에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 (a) 고분자 화합물 및 아나스트로졸(Anastrozole)을 포함하는 고분자 미립자를 제조하는 단계; 및 (b) 상기 (a) 단계의 고분자 미립자를 알콜 수용액으로 처리하여 고분자 화합물의 Tg를 낮추어 TgΔ로 되도록 하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조되고, 방출기간 동안의 아나스트로졸의 평균 혈청 농도(Cave)에 대한 최대 혈청 농도(Cmax) 비율이 1 내지 20인 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립자 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
아나스트로졸은 아드레날 안드로겐을 에스트로겐으로 전환시키는, 유효하고 선택적인 아로마타제(에스트로겐 합성 효소)의 비스테로이드성 억제제이다. 아나스트로졸은, 타목시펜 치료에 따라 질병이 진행되는, 폐경기 여성들의 진행성 암의 치료에 사용된다. 아나스트로졸은 또한 호르몬 수용체 양성 혹은 호르몬 수용체 미지의, 국소적으로 진행된 혹은 전이성 암을 갖는 폐경기 여성의 치료를 위해 인식되고 승인되어 있으며, 또한 호르몬 수용체 양성의 조기 암을 갖는 폐경기 여성의 아주반트 치료를 위해 인식되고 승인되어 있다. 이러한 약제는 AstraZeneca사의 경구 투여제 ARIMIDEX®로 시판되고 있다.
아나스트로졸은 현재 경구투여로 매일 1mg을 투여받게 되어 있다. 약효를 최상으로 유지하기 위하여서는 환자는 아나스트로졸을 매일 복용해야 한다.
그러나 치료 기간이 장기간 또는 평생인 경우에 환자가 이러한 처방을 완벽히 지키기는 어려운 실정이다. 또한 한번에 1일 분량의 아나트스로졸을 투여하여 모두 또는 거의 소진하는 기존 방식에 의하면 체내 아나스트로졸의 농도가 1일 단위로 반복적으로 증가/감소하여 바람직하지 않다. 무엇보다 약을 복용할 때마다 자신이 암환자임을 상기할 수밖에 없는 환자에게 매일 복용해야하는 형태의 제제는 바람직하지 않다.
따라서 환자의 편의 및 치료의 효율성 및 환자의 삶의 질 향상을 위하여 아나스트로졸의 서방형 제제의 개발이 필요한 실정이다.
수액제, 현탁제 및 유제와 같은 종래 주사제형들은 근육이나 피하 투여 후 재빨리 체내에서 제거되기 때문에 만성질환 치료시에는 빈번한 주사투여가 필수적이었다. 이러한 문제점을 해결하고자 고안된 마이크로캅셀화(microencapsulation)는 고분자 화합물로 구성된 미립구(microsphere, 이하의 서술에서 미립구는 초미립구(nanosphere)를 포함함) 제형에 약물을 봉입시키는 제조공정을 지칭하는데, 미립구는 보통 um 단위의 크기를 지니므로 인체나 동물에 근육 또는 피하주사로 투여 가능하며, 다양한 약물 방출속도를 지니도록 제조할 수 있어 약물 전달기간을 제어할 수 있다. 그러므로 단 한 번의 투여만으로도 장시간 동안 유효한 치료약물농도를 유지할 수 있어 치료에 필요한 약물 총 투여량을 극소화시킬 수 있으며, 환자의 약물치료 순응도를 향상시킬 수 있어, 현재 유수한 전 세계 제약회사에서 약물 함유 고분자 미립구 제조에 지대한 관심을 보이고 있다.
마이크로캅셀화를 통해 고분자 미립구를 제조하는 데에 폴리-d,l-락타이드-코-글리콜라이드(poly-d,l-lactideco-glycolide, PLGA)가 고분자 화합물로서 가장 널리 사용된다. PLGA는 생체 내에서 가수분해되어 무독성의 락트산(lactic acid)과 글리콜산(glycolic acid)으로 변환되는 생체친화적인 고분자 화합물이다. 그러므로 제약 산업계는 PLGA를 사용한 의약품 제형의 개발에 많은 노력을 기울이고 있는데, 현재 시판되는 PLGA로 만든 미립구 제품의 예로서 리스퍼달 콘스타(Risperdal Consta), 산도스타틴(Sandostatin) LAR, 비비트롤(Vivitrol), 그리고 루프론 데포트(Lupron Depot) 등을 들 수 있다.
아나스트로졸은 분자량이 293.4이며, 물용해도가 0.53mg/ml로 비교적 잘 녹는 물질로서 지속방출형 제제로 만들기 적합하지 않다. 특히 고분자 미립구 형태의 서방형 제제로 만드는 경우 기존의 방법에 의하면 장시간 수상에 노출되어 미립구 내의 아나트스로졸 함량이 낮아지고 봉입효율이 떨어지게 된다.
따라서 아나스트로졸을 체내에서 지속적으로 방출하여 환자의 투약 횟수를 현저히 감소시킬 수 있는 새로운 형태의 아나스트로졸 제제 개발이 시급한 실정이다.
이에 본 발명자들은 고분자 미립구 제조방법을 연구하던 중, 아나스트로졸을 지속적으로 방출할 수 있는 서방출형 약물 전달 물질인 고분자 미립구를 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 (a) 고분자 화합물 및 아나스트로졸(Anastrozole)을 포함하는 고분자 미립자를 제조하는 단계; 및 (b) 상기 (a) 단계의 고분자 미립자를 알콜 수용액으로 처리하여 고분자 화합물의 Tg를 낮추어 TgΔ로 되도록 하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조되고, 방출기간 동안의 아나스트로졸의 평균 혈청 농도(Cave)에 대한 최대 혈청 농도(Cmax) 비율이 1 내지 20인 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립자를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립자를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 본 발명의 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 (a) 고분자 화합물 및 아나스트로졸(Anastrozole)을 포함하는 고분자 미립자를 제조하는 단계; 및 (b) 상기 (a) 단계의 고분자 미립자를 알콜 수용액으로 처리하여 고분자 화합물의 Tg를 낮추어 TgΔ로 되도록 하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조되고, 방출기간 동안의 아나스트로졸의 평균 혈청 농도(Cave)에 대한 최대 혈청 농도(Cmax) 비율이 1 내지 20인 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립자를 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 상기 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립구를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
다른 정의가 없는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자들에 의해 통상적으로 이해되는 동일한 의미를 가진다. 다음의 참고문헌은 본 발명의 명세서에 사용된 여러 용어들의 일반적인 정의를 갖는 기술(skill)의 하나를 제공한다: Singleton et al., DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOTY (2ded.1994); THE CAMBRIDGE DICTIONARY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY (Walkered.,1988); 및 Hale & Marham, THE HARPER COLLINS DICTIONARY OF BIOLOGY.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 (a) 고분자 화합물 및 아나스트로졸(Anastrozole)을 포함하는 고분자 미립자를 제조하는 단계; 및 (b) 상기 (a) 단계의 고분자 미립자를 알콜 수용액으로 처리하여 고분자 화합물의 Tg를 낮추어 TgΔ로 되도록 하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조되고, 방출기간 동안의 아나스트로졸의 평균 혈청 농도(Cave)에 대한 최대 혈청 농도(Cmax) 비율이 1 내지 20인 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립자를 제공한다.
본 발명의 제조방법은 알콜 수용액의 처리에 앞서 고분자 미립자의 제조단계를 거치게 되는데, 이 때의 고분자 미립자의 제조는 당업계에 공지된 통상의 방법에 의할 수 있다.
바람직하게는 i) 유제를 통한 용매증발/추출 또는 용매 분해 방법, ii) 분무 건조에 의한 방법 또는 iii) 상분리에 의한 방법에 의할 수 있으며, 더 바람직하게는 i) 고분자 화합물, 약물 및 분산용매를 포함하는 O/W(oil-in-water)형, O/O(oil-in-oil)형 또는 W/O/W(water-in oil-in-water)형 유제를 제조하고, 이를 미립자로 응집시키는 방법, ii) 고분자 화합물, 약물을 포함한 유기용매를 가열된 공기 중에 분무하여, 고분자를 고화시켜 미립자로 응집시키는 방법 또는 iii) 고분자 화합물, 약물을 포함한 유기용매에 비용매를 첨가하여 상분리를 유도하고, 이를 추가적인 비용매에 옮기어 고분자를 고화시켜 미립자로 응집시키는 방법에 의해서 고분자 미립자를 제조할 수 있다.
이를 보다 구체적으로 설명하면,
고분자 미립자의 제조 방법 중, 유제를 제조하여 이를 고분자 미립자로 응집시키는 방법으로 제조하기 위하여 우선 고분자 화합물, 약물 및 분산용매를 포함하는 O/W형, O/O형 또는 W/O/W형 유제를 제조한다.
유제의 제조는 당업계에 공지된 통상적인 방법이 이용될 수 있으며, 보다 구체적으로, O/W형 또는 O/O형 유제의 제조를 위해서는 고분자 화합물 및 약물을 포함하는 분산상을 분산용매에 첨가하여 제조할 수 있으며, W/O/W형 유제의 제조를 위해서는 약물이 녹아있는 수용액을 고분자 화합물이 녹아있는 용매에 유화시켜 W/O형 유제를 만든 후 이를 다시 분산용매에 첨가하여 W/O/W형 유제를 제조할 수 있다.
이러한 약물 함유 고분자 미립자는 용매증발법 또는 용매추출법에 의해 유제를 미립자로 응집시키거나 ammonolysis 또는 hydrolysis 과정에 의한 응집에 의해 제조된다. ammonolysis 과정에 의하는 경우 암모니아의 첨가, hydrolysis 과정에 의하는 경우 산 또는 염기의 첨가로 ammonolysis 또는 hydrolysis 반응이 일어나 수불용성인 유기용매가 수용성 용매로 변환되는 수불용성 유기용매가 유제의 제조시 추가로 포함된다.
용매증발법은 이에 제한되지는 않으나, 예를 들어, 미국 특허 제6,471,996호, 제5,985,309호 및 제5,271,945호 등에 기재된 방법, 고분자 화합물을 녹인 유기용매 상에 약물을 분산 또는 녹인 후, 물과 같은 분산매에 유화시켜 수중유형(O/W, oil-in-water) 유제를 제조한 다음, 유제에 있는 유기용매를 분산매로 확산시켜 공기/물 계면을 통하여 유기용매를 증발시킴으로써 약물 함유 고분자 미립자를 형성시킬 수 있다.
용매추출법은 유제방울에 있는 유기용매를 대량의 가용화 용매를 사용하여 효과적으로 추출하는 것과 같이 약물 함유 고분자 미립자의 제조에 사용되는 통상의 용매추출법을 포함한다.
아울러, 용매증발법과 용매추출법을 동시에 적용시키는 방법, 예를 들어, 미국 특허 제4,389,840호, 제4,530,840호, 제6,544,559호, 제6,368,632호 및 제6,572,894호 등에 기재된 방법 등이 포함된다.
ammonolysis 과정에 의한 응집은 예를 들어, 대한민국 특허 제918092호에 기재된 방법과 같이 수불용성 유기용매가 포함된 O/W형, W/O/W형, 또는 O/O형 유제에 ammonia를 첨가하여 ammonolysis를 유도하여 상기 수불용성 유기용매를 수용성 용매로 변환시켜 미립자를 응집시키는 방법을 나타낸다.
hydrolysis 과정에 의한 응집은 예를 들어, 대한민국 특허출원 제2009-109809호, 제2010-70407호에 기재된 방법과 같이 수불용성 유기용매가 포함된 O/W형, W/O/W형 또는 O/O형 유제에 NaOH, LiOH, KOH와 같은 염기 또는 HCl, H2SO4와 같은 산 용액을 첨가하여 에스테르의 가수분해 반응의 일종인 hydrolysis을 유도하여 상기 수불용성 유기용매를 수용성 용매로 변환시켜 미립자를 응집시키는 방법을 나타낸다.
고분자 미립자의 제조 방법 중, 분무 건조(spray drying)에 의해 고분자 미립자를 제조하기 위하여, 고분자 화합물을 휘발성 유기용매에 녹이고, 약물은 이 고분자 용액에 함께 녹이거나 분산시킨다. 이 용액(또는 분산액)을 가열된 공기 중에 분무하면, 용매가 순간적으로 증발되며 고분자가 고화되어 고분자 미립자가 형성된다.
고분자 미립자의 제조 방법 중, 상분리(코아세르베이션, phase separation)에 의해 고분자 미립자를 제조하기 위하여, 고분자 화합물을 유기용매에 녹이고, 약물은 이 고분자 용액에 함께 녹이거나, 고체 분말 상태로 분산시키거나, 물에 녹인 후 유기 용매에 분산시킨다. 이 용액(또는 분산액)에 비용매를 조금씩 첨가하여 상분리를 유도하고, 이를 추가적인 비용매에 옮기어 고분자를 고화시켜 고분자 미립자를 형성시킨다.
고분자 미립자 제조방법 중, 가장 바람직한 방법은 본 발명인이 이전에 출원(대한민국 출원번호 제10-2010-0070407호)한 발명에 기재된 방법이다.
또한 상기 (a) 단계의 고분자 화합물은 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 락트산과 카프로락톤의 공중합체, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산, 락트산과 아미노산의 공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 한다.
다시 말하면, 본 발명의 방출기간 동안의 아나스트로졸의 평균 혈청 농도(Cave)에 대한 최대 혈청 농도(Cmax) 비율이 1 내지 20인 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립자는 고분자 화합물 및 아나스트로졸(Anastrozole)을 포함하는 고분자 미립자를 알콜 수용액으로 처리하여 고분자 화합물의 Tg를 낮추어 TgΔ로 되도록 하는 단계(상기 (b) 단계)를 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 알콜 수용액은 1 내지 60%(v/v)의 알콜 수용액인 것을 특징으로 한다. 더 바람직하게는 10 내지 50%(v/v)일 수 있고, 가장 바람직하게는 20 내지 30%(v/v)일 수 있다. 또한, 사용되는 알콜은 저가 알콜인 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 펜탄올, 헥산올 등 탄소수 1 내지 6의 저가알콜 일 수 있으며, 바람직하게는 에탄올일 수 있다.
Tg는 고분자 화합물에서 분자들이 활성을 가지며 움직이기 시작하는 온도인 유리전이 온도(glass transition temperature)를 나타낸다. 일반적으로 저분자 물질은 고체상에 열을 가하면 고체상에서 액상으로 상변화를 하지만, 고분자의 경우 고체 상태에서 열을 가하면 물성의 변화가 발생하여 액상이 아니면서 유연한 상태로 존재하게 되며, 이런 변화가 발생하는 온도를 Tg 라고 한다. 각 고분자 화합물의 종류 또는 함량에 따른 Tg는 제조사 정보 또는 DSC 또는 TGA 방법(Macromol. Res., Vol. 19, No. 11, (2011); C. G. Park et al., AAPS PharmSciTech, Vol. 9, No. 4, December (2008); Dorati et al.)에 따른 측정으로 확인할 수 있고, 이는 당업자에게 자명한 것이다.
상기와 같은 알콜의 처리로 고분자 미립자 내의 고분자 화합물의 Tg값이 감소(감소된 Tg값을 TgΔ라고 함)되어 고분자 미립자의 표면 및 내부의 공극구조가 닫히거나 채워져 고분자 미립자가 보다 조밀해지는 효과가 있다. 이러한 알콜 처리의 효과는 본 발명인이 이전에 출원한 대한민국 특허 출원번호 제10-2012-0041030호에 기재되어 있다.
또한, 상기 알콜 수용액 처리는 미리 정해진 온도 범위에서 미리 정해진 시간동안 알콜 수용액과 접촉하는 것으로, 예를 들어 고분자 미립자를 알콜 수용액에 넣거나 담가 두는 것에 의해 수행될 수 있다.
한편, 본 발명의 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립자의 제조방법은 고분자 미립자를 상기 미립자 내의 고분자 화합물의 TgΔ보다 높은 온도로 승온하여 알콜 수용액으로 처리하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다.
고분자 미립자를 승온시켜 알콜 수용액으로 처리하는 상기 단계에서 상기 알콜 수용액은 1 내지 60%(v/v)의 알콜 수용액인 것을 특징으로 한다. 더 바람직하게는 10 내지 50%(v/v)일 수 있고, 가장 바람직하게는 20 내지 30%(v/v)일 수 있다. 또한, 사용되는 알콜은 저가 알콜인 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 펜탄올, 헥산올 등 탄소수 1 내지 6의 저가알콜 일 수 있으며, 바람직하게는 에탄올일 수 있다.
즉, (a) 고분자 화합물 및 아나스트로졸을 포함하는 고분자 미립자를 제조하는 단계; (b) 상기 (a) 단계의 고분자 미립자를 상기 고분자 화합물의 TgΔ보다 높은 온도로 승온하는 단계; 및 (c) 상기 (b) 단계의 고분자 미립자를 알콜 수용액으로 처리하여 고분자 화합물의 Tg를 낮추어 TgΔ로 되도록 하는 단계를 포함할 수 있다.
또한, 승온 단계를 알콜 수용액 처리 이후로 하여
(a) 고분자 화합물 및 아나스트로졸을 포함하는 고분자 미립자를 제조하는 단계; (b) 상기 (a) 단계의 고분자 미립자를 알콜 수용액으로 처리하여 고분자 화합물의 Tg를 낮추어 TgΔ로 되도록 하는 단계; 및 (c) 상기 (b) 단계의 고분자 미립자를 상기 미립자 내의 고분자 화합물의 TgΔ보다 높은 온도로 승온하는 단계를 포함할 수 있다.
상기에서 온도는 TgΔ 온도보다 1℃ 높은 온도에서 TgΔ 온도보다 50℃ 높은 온도까지의 범위, 즉 TgΔ+1℃ 내지 TgΔ+50℃일 수 있다. 바람직하게는 TgΔ+1℃ 내지 TgΔ+40℃일 수 있다. 더 바람직하게는 TgΔ+4℃ 내지 TgΔ+40℃ 일 수 있다.
상기 TgΔ 온도보다 높은 온도로 승온 후 알콜 수용액의 처리 단계는 고분자 미립자의 응집 후 아나스트로졸의 평균 혈청 농도(Cave)에 대한 최대 혈청 농도(Cmax) 비율을 감소시키기 위하여 수행되며, 승온 없이 종료되거나 승온 후 처리 단계가 순차적으로 수행될 수 있으며, 예를 들어 세척 및 건조 단계 등의 공정이 상기 각 단계에 앞서, 도중에 또는 이후에 추가로 포함될 수 있다.
본 발명의 제조방법에서 고분자 미립자의 처리는 미리 정해진 온도 범위에서 미리 정해진 시간동안 알콜 수용액과 접촉하는 것으로 예를 들어 고분자 미립자를 알콜 수용액에 넣거나 담가 두는 것에 의해 수행될 수 있다.
처리 시간은 고분자 화합물의 종류, 알콜 수용액의 농도, 처리 온도 등에 따라 달라질 수 있으나, 예를 들어 0초 초과 내지 48시간 이하 동안 처리할 수 있다. 처리 시간은 48시간 이하일 수 있으며, 바람직하게는 24시간 이하 일 수 있다. 처리 시간이 지나치게 길 경우, 미립자 내부의 약물이 에탄올 수용액으로 빠져나가 미립자의 약물 함량이 감소될 수 있는 단점이 있다. 처리 시간의 하한은 0.001, 0.01, 0.1, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10초, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55분, 1시간일 수 있으며, 상한은 48, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24시간일 수 있다.
본 발명은 상기에 전술한 제조방법에 의해 제조된 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립자를 제공한다.
상기 고분자 미립자는 방출기간 동안의 아나스트로졸의 평균 혈청 농도(Cave)에 대한 최대 혈청 농도(Cmax) 비율이 1 내지 20인 것을 특징으로 한다. 상기 비율은 바람직하게는 1 내지 10일 수 있고, 더 바람직하게는 1 내지 7일 수 있고, 가장 바람직하게는 1 내지 4일 수 있다.
본 발명에 사용된 최대 혈청 농도(Cmax)는 모니터링 되는 방출기간 동안 발생되는 약물의 최대 혈청 농도이고, 평균 혈청 농도(Cave)는 방출 프로필의 곡선(AUV)아래의 면적을 방출 기간으로 나누어 계산된 약물의 평균 혈청 농도를 의미한다.
방출 기간 동안의 평균 혈청 농도가 일정한 값 이상을 나타내어야 약효를 나타낼 수 있으며, 이 때 평균 혈청 농도에 대한 최대 혈청 농도 비율이 높으면 약물에 의한 부작용이 수반될 수 있다. 따라서 방출기간 동안의 약물의 평균 혈청 농도(Cave)에 대한 최대 혈청 농도(Cmax) 비율이 작다는 것은 약물의 최대 방출량이 평균 방출량을 크게 벗어나지 않으며, 이는 부작용 없이 약효를 나타낼 수 있도록 약물을 지속적으로 방출한다는 것을 의미한다.
아나스트로졸은 지속방출형 제제로 만들기에 적합하지 않다고 알려져 있으나, 본 발명은 그러한 아나스트로졸의 단점을 보완했다는 점에서 큰 의의가 있다.
상기 본 발명의 아나스트로졸 함유 고분자 미립자의 지속 방출성을 측정해본 결과, 28 내지 91일 동안 지속적으로 아나스트로졸을 방출하였다(실시예 1-2 참조). 따라서 본 발명의 아나스트로졸 함유 고분자 미립자는 10 내지 200일의 지속방출성을 갖는 것을 특징으로 한다. 상기 지속 방출성은 더 바람직하게는 10일 내지 150일 일 수 있고, 가장 바람직하게는 20 내지 120일 수 있다. 더 정확하게는 20일 내지 100일 일 수 있다.
본 발명은 상기 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립구를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 아나스트로졸(Anastrozole)은 말초 조직에서 아드레날 안드로겐을 에스트로겐으로 전환시키는, 유효하고 선택적인 아로마타제(에스트로겐 합성 효소)의 비스테로이드성 억제제이다. 아나스트로졸은 폐경후 여성의 진행성 또는 국소 진행성 유방암의 치료시 사용되고, 초기 유방암 보조 치료제로서 사용된다.
따라서 본 발명에 따른 상기 약학적 조성물은 암 치료 또는 예방 효능이 있다.
본 발명의 조성물은 아나스트로졸의 지속 방출성을 향상시켜 단 한번의 투여만으로도 장시간 동안 유효한 치료 약물 농도를 유지할 수 있으므로, 투여 횟수를 줄일 수 있고, 환자의 약물치료 순응도를 향상 시킬 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 질환의 정도에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있다. 바람직하게 본 발명의 조성물의 바람직한 전체 용량은 1일당 환자 체중 1 당 약 0.01 내지 500mg, 가장 바람직하게는 0.1 내지 100mg일 수 있다. 그러나 상기 조성물의 용량은 약학적 조성물의 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율 등 다양한 요인들을 고려하여 환자에 대한 유효 투여량이 결정되는 것이므로, 이러한 점을 고려할 때 당 분야의 통상적인 지식을 가진 자라면 상기 조성물을 치료제로서의 특정한 용도에 따른 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명에 의한 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다. 예컨대, 본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여될 수 있다. 비경구적인 투여방법으로는 이에 한정되지는 않으나, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장내 투여일 수 있다.
따라서 본 발명은 본 발명의 약학적 조성물을 포함하는 약학적 제제를 제공한다. 본 발명의 약학적 제제는 본 발명의 약학적 조성물을 포함하는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 약학적 제제는 본 발명에 의한 효과를 보이는 한 그 제형이 특별히 제한되지 아니한다.
경구 투여용 제제의 경우에 본 발명의 조성물은 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액 등으로 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제형화될 수 있다. 비경구 투여용 제제의 경우에는 주사제, 크림제, 로션제, 외용연고제, 오일제, 보습제, 겔제, 에어로졸 및 비강 흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법으로 제형화할 수 있다.
바람직하게는 본 발명의 약학적 제제는 주사제 일 수 있다. 본 발명의 주사제는 바람직하게는 정맥, 피하 또는 근육 주사제일 수 있다. 주사제로 제형화하는 경우의 적합한 담체로는 당분야에 공지된 약학적으로 허용되는 등장제, 가용화제, 무통화제, 안정제, 완충물질 및 보존제 등을 사용할 수 있다. 상기 "약학적으로 허용되는"이란 생리학적으로 허용되고 사람이나 동물에 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증 등과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 것을 말한다. 적합한 안정제로는 나트륨 비설파이트, 나트륨 설파이트 및 아스코르브산 등이 있으며, 보존제로는 염화벤즈알코늄, 메틸 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올 등이 있다.
이들 제형은 모든 제약 화학에 일반적으로 공지된 처방서인 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995)에 기재되어 있다.
본 발명의 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립자 제조방법은 방출기간 동안의 아나스트로졸의 평균 혈청 농도(Cave)에 대한 최대 혈청 농도(Cmax) 비율을 1 내지 20로 낮춰주는 고분자 미립자를 제조할 수 있게 하므로, 이를 이용하여 지속방출성을 갖는 서방출형 암 치료용 약학적 조성물을 제조하는데 효과적이다.
도 1은 본 발명의 아나스트로졸 함유 고분자 미립구의 지속 방출성을 나타내는 그래프 이다. (X 축 : 지속 방출일 수, Y 축 : 혈중 아나스트로졸 농도(ng/mL), 그래프 선 : 1 - [표 2]의 제조방법 1 물질/ 2 - [표 2]의 제조방법 2 물질/ 3 - [표 2]의 제조방법 3 물질 / 4 - [표 2]의 제조방법 4 물질)
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
< 비교예 1>
알콜 수용액 미처리 아나스트로졸 함유 고분자 미립구 제조
및 C max / C ave 비율을 측정
아래 [표 1]에 따라 아나스트로졸 함유 고분자 미립구를 제조하여, Cmax/Cave 비율을 측정하였고, 그 결과를 [표 1]에 기재하였다.
미립구 제조에 사용한 고분자 화합물 조성
제조번호 고분자 화합물: 약물의 혼합 중량 비율 고분자 화합물의
Lactide:Glycolide 비율		 Cmax/Cave 비율
1 7:3 50:50 21.1
2 7:3 75:25 37.8
3 6:4 85:15 59.1
4 7:3 100:0 69.2
[표 1]의 조성에 따른 고분자 화합물(PLGA, Poly(Lactic-Co-Glycolic Acid)과 아나스트로졸(AstraZeneca)을 고분자 화합물/용매의 비율이 50mg/ml 이 되도록 에틸 포르메이트에 넣고 완전히 녹여 분산상을 만든 후, 에틸 포르메이트가 첨가되어 냉각된 폴리비닐알코올(PVA, Poly(vinyl alcohol), 분산용매) 수용액에 넣고 3분간 교반하였다. 0.34mol 의 NaOH를 첨가하여 30분간 교반하였다. 생성된 고분자 미립구를 증류수로 세척 후 33℃의 PVA 수용액에 재분산 하여 교반한 후 여과하고 동결건조하여 고분자 미립구를 제조하였다.
상기 제조한 고분자 미립구의 Cmax/Cave 비율을 측정했다.
최대 혈청 농도(Cmax)는 모니터링 되는 방출기간 동안 발생되는 약물의 최대 혈청 농도이고, 평균 혈청 농도(Cave)는 방출 기간(Tlast)까지의 방출 프로필의 혈중 농도-시간 곡선(AUClast)아래의 면적을 방출 기간(Tlast)으로 나누어 계산된 약물의 평균 혈청 농도를 의미한다.
C max /C ave 의 비율은 이렇게 구한 최대 혈청 농도(Cmax)를 평균 혈청 농도(Cave)로 나눈 값으로 측정하였다.
C max / C ave 의 비율 = C max / (AUClast/Tlast)
상기 방법으로 제조한 고분자 미립구의 Cmax/Cave 비율은 모두 20이 넘었고, 70 가까이의 높은 비율까지 보였다.
< 실시예 1>
알콜 수용액 처리 아나스트로졸 함유 고분자 미립구의 C max /C ave 비율 및 지속방출성 측정
<1-1> 알콜 수용액 처리 아나스트로졸 함유 고분자 미립구 제조
및 C max /C ave 비율 측정
아래 [표 2]에 따라 아나스트로졸 함유 고분자 미립구를 제조하여, Cmax/Cave 비율을 측정하였고, 그 결과를 [표 2]에 기재하였다.
제조번호 고분자 화합물의
Lactide:Glycolide 비율		 Cmax/Cave 비율
1 50:50 2.2
2 65:35 1.9
3 75:25 2.9
4 85:15 3.4
고분자 미립구 제조방법은 상기 <비교예 1>의 제조방법에 에탄올 수용액 처리를 추가하여 제조하였다. 에탄올 수용액 처리방법은 응집된 고분자 미립자를 20%(v/v) 농도의 에탄올 수용액에 25℃에서 60분간 섞어준 후, 40℃(TgΔ+11℃)로 승온하여 다시 60분간 처리했다.
상기 제조한 고분자 미립구의 Cmax/Cave 비율을 측정결과, 그 값이 비교예 1 보다 월등하게 줄어든 것을 확인할 수 있다.
<1-2> 지속 방출성 측정
제조된 고분자 미립구의 약물 방출의 체내 지속성을 측정하였다. 각 제조된 고분자 미립구를 부형제 용액(CMC, Tween20이 포함된 생리식염수(saline))에 현탁하여 암컷 rat 의 근육에 투여하였다. 채혈은 지정된 채혈시간에 rat 의 안와정맥총에서 Na-heparinized capillary를 이용하여 채혈하였다. 채혈한 혈액은 12,000 rpm에서 5분간 원심분리 후 plasma를 분리하여 혈중 아나스트로졸 농도 분석에 사용하였다.
결과는 [도 1]에 표시하였다. 상기 [표 2]에서 제조번호 1 물질은 28일, 제조번호 2 물질은 42일, 제조번호 3 물질은 77일, 제조번호 4 물질은 91일 동안 지속적으로 방출되었다.
본 발명의 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립자 제조방법은 방출기간 동안의 아나스트로졸의 평균 혈청 농도(Cave)에 대한 최대 혈청 농도(Cmax) 비율을 1 내지 20로 낮춰주는 고분자 미립자를 제조할 수 있게 하므로, 이를 이용하여 지속 방출성을 갖는 서방출형 암 치료용 약학적 조성물을 제조할 수 있어, 산업상 이용가능성이 높다.

Claims (10)

  1. (a) 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 락트산과 카프로락톤의 공중합체, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산, 락트산과 아미노산의 공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 고분자 화합물 및 아나스트로졸(Anastrozole)을 포함하는 고분자 미립자를 제조하는 단계; 및
    (b) 상기 (a) 단계의 고분자 미립자를 탄소수 1 내지 6의 저가알콜 수용액으로 처리하여 고분자 화합물의 Tg를 낮추는 단계; 및
    (c) 상기 (b) 단계의 고분자미립자를 상기 미립자 내의 고분자 화합물의 낮아진 온도보다 1 내지 50℃ 높은 온도로 승온하여 탄소수 1 내지 6의 저가알콜 수용액으로 처리하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조되고, 방출기간 동안의 아나스트로졸의 평균 혈청 농도(Cave)에 대한 방출기간 동안의 아나스트로졸의 최대 혈청 농도(Cmax) 비율이 1 내지 20인 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립자.
  2. 제1항에 있어서, 상기 (a) 단계의 고분자 미립자 제조방법은 고분자 화합물, 아나스트로졸 및 폴리비닐알콜을 포함하는 O/W(oil-in-water)형, O/O(oil-in-oil)형 또는 W/O/W(water-in oil-in-water)형 유제를 제조하고, 이를 미립자로 응집시킨 방법인 것을 특징으로 하는 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립자.
  3. 제1항에 있어서, 상기 (a) 단계의 고분자 미립자의 제조방법은 고분자 화합물, 약물을 포함한 유기용매를 가열된 공기 중에 분무하여, 고분자를 고화시켜 미립자로 응집시킨 방법인 것을 특징으로 하는 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립자.
  4. 제1항에 있어서, 상기 (a) 단계의 고분자 미립자의 제조방법은 고분자 화합물, 약물을 포함한 유기용매에 비용매를 첨가하여 상분리를 유도하고, 이를 추가적인 비용매에 옮기어 고분자를 고화시켜 미립자로 응집시킨 방법인 것을 특징으로 하는 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립자.
  5. 제1항에 있어서, 상기 (b) 단계의 알콜 수용액은 1 내지 60%(v/v)의 알콜 수용액인 것을 특징으로 하는 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립자.
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 상기 (b) 단계의 저가알코올 수용액 또는 (c) 단계의 저가알코올 수용액은 1 내지 60%(v/v)의 저가 알콜 수용액인 것을 특징으로 하는 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립자.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제1항 내지 제5항 및 제7항 중 어느 한 항의 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립구를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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