WO2014077655A1 - 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립구 - Google Patents

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WO2014077655A1
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WO
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anastrozole
polymer
release
fine particles
sustained
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PCT/KR2013/010506
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김홍기
신호철
오준교
이규호
김훈택
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에스케이케미칼 (주)
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Publication date
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Definitions

  • the present invention relates to an anastrozole-containing sustained-release polymer microspheres, and more specifically, (a) preparing a polymer microparticle comprising a polymer compound and anastrozole; And (b) treating the polymer fine particles of step (a) with an aqueous solution of alcohol to lower the Tg of the polymer compound so as to be TgA, and the average serum concentration of anastrozole during the release period. (C ave) maximum serum concentration (C m a ratio of 1 to 20 anastrozole-containing polymer-release fine particles for and to a pharmaceutical composition comprising the same.
  • Anastrozole is a nonsteroidal inhibitor of an effective and selective aromatase (estrogen synthase) that converts adrenal androgens to estrogens.
  • Anastrosol is used for the treatment of advanced cancer in postmenopausal women whose disease progresses following tamoxifen treatment.
  • Anastrozole is also recognized and approved for the treatment of postmenopausal women with hormone receptor positive or black hormone receptor unknown, locally advanced or metastatic cancer, and also adjuvant in postmenopausal women with hormone receptor positive early cancer. It is recognized and approved for treatment.
  • Such drugs are available commercially as AstraZeneca's oral administration ARIMIDEX®.
  • Anastrozole is currently orally administered lmg daily. To maintain the best efficacy, patients should take anastrozole daily.
  • Microencapsulation designed to solve this problem, refers to a manufacturing process in which a drug is enclosed in a formulation of a microsphere composed of a polymer compound (in the description below, a microsphere includes a nanosphere). Since spheres are usually in the size of um, they can be administered to humans or animals by intramuscular or subcutaneous injection, and can be manufactured to have various drug release rates, thereby controlling the drug delivery period. Therefore, it is possible to maintain the effective drug concentration for a long time with only one dose, thereby minimizing the total dose of drug required for treatment, and to improve the patient's drug dosage level. There is great interest in the preparation of polymer microspheres.
  • Poly-d, l-lactide-coglycolide (poly-d, l-lact ideco—glycolide) (PLGA) is the most widely used polymer compound for the production of macromolecules through microcapsulation. do.
  • PLGA is a biocompatible high molecular compound that is hydrolyzed in vivo and converted into non-toxic lactic acid and glycolic acid. Therefore, the pharmaceutical industry is putting a lot of effort into the development of pharmaceutical formulations using PLGA.
  • microsphere products made from PLGA are currently available such as Risperdal Const a, Sandostatin LAR, and Beebit. Vivitrol) and Lupron Depot.
  • Anastrozole has a molecular weight of 293.4 and a relatively insoluble solubility of 0.53 mg / ml, which is not suitable for use in sustained-release preparations.
  • the conventional method is exposed to water phase for a long time, so that the content of anthrosol in the microspheres decreases and the encapsulation efficiency decreases.
  • the inventors of the present invention while studying a method for producing polymer microspheres, have found a polymer microsphere which is a sustained release drug delivery material capable of continuously releasing anastrozole, and completed the present invention.
  • an object of the present invention is to prepare a polymer fine particle comprising (a) a polymer compound and anastrozole; And (b) treating the polymer fine particles of step (a) with an aqueous solution of alcohol to lower the Tg of the polymer compound to 3 ⁇ 4 ⁇ , and the average of anastrozole during the release period. It is to provide anastrozole-containing sustained-release polymer fine particles having a maximum serum concentration (a ratio of 1 to 20) relative to the serum concentration (C ave ).
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer, which comprises the anastrozole-containing sustained release polymer fine particles as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preventing or treating cancer, which comprises administering the anastrozole-containing sustained release polymer fine particles in an effective amount to an individual in need thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a use for the manufacture of a prophylactic or therapeutic agent of the anastrozole-containing sustained-release polymer fine particles.
  • the present invention comprises the steps of (a) preparing a polymer particulate comprising a polymer compound and anastrozole; And (b) treating the polymer fine particles of step (a) with an aqueous solution of alcohol to lower the Tg of the polymer compound so as to be Tg A.
  • Maximum serum concentration (Cm a ratio) relative to mean serum concentration (C ave ) is from 1 to
  • the present invention provides a pharmaceutical preparation for preventing or treating cancer comprising the anastrozole-containing sustained-release polymer fine particles as an active ingredient. Provide the sacred offering.
  • the present invention provides a method for preventing or treating cancer, characterized by administering the anastrozole-containing sustained release polymer microparticles in an effective amount to an individual in need thereof. .
  • the present invention provides a use of the anastrozole-containing sustained-release polymer microparticles for the prevention or treatment of cancer.
  • the present invention provides a method for preparing a polymer comprising: (a) preparing a high molecular fine particle comprising a high molecular compound and anastrozole; And (b) treating the polymer fine particles of step (a) with an alcohol-containing solution to lower the Tg of the polymer compound so as to be TgA, and the average of anastrozole during the release period.
  • An anastrozole-containing sustained-release polymer microparticles having a ratio of maximum serum concentration (C max ) to serum concentration (C ave ) of 1 to 20 are provided.
  • the washing process of the present invention undergoes a step of preparing the polymer microparticles prior to the treatment of the aqueous solution of alcohol, wherein the preparation of the polymer microparticles can be carried out by conventional methods known in the art.
  • a method of preparing and coagulating it into fine particles, ⁇ ) a polymer compound and an organic solvent containing a drug are sprayed in heated air to solidify the polymer to aggregate into a miracle, or iii) to an organic solvent containing a high molecular compound and a drug.
  • Polymeric fine particles can be prepared by adding non-solvent to induce phase separation and transferring it to additional non-solvent to solidify the polymer and form the fine particles.
  • the 0 / W type, the 0/0 type or the W / 0 containing the polymer compound, the drug and the dissolving solvent prepares a / W emulsion.
  • a dispersed phase containing a polymer compound and a drug may be used for the preparation of the 0 / W or 0/0 type emulsion. It can be added to the dispersion solvent, and to prepare a W / 0 / W type emulsion, the aqueous solution in which the drug is dissolved is emulsified in the solvent in which the high molecular compound is dissolved.
  • W / 0 type emulsions can be prepared and added back to the dispersion solvent to produce W / 0 / W type emulsions.
  • These drug-containing polymer microparticles are prepared by agglomeration of the emulsion into microparticles by solvent evaporation or solvent extraction, or by ammono lysis or hydrolysis.
  • Ammono lysis process adds ammonia
  • hydrolysis process causes a ⁇ onolysis or hydrolysis reaction to add an acid or a base
  • the water-insoluble organic solvent converts the water-insoluble organic solvent into a water-soluble solvent.
  • City is additionally included.
  • the solvent evaporation method is not limited thereto.
  • the method described in US Pat. Nos. 6,471,996, 5,985,309, and 5,271,945 and the like may be used.
  • emulsify it in a dispersion medium such as water to prepare an oil-in-water (0 / W, oi 1-in-water) emulsion, and then diffuse the organic solvent in the emulsion into the dispersion medium to prepare the air / water interface.
  • the solvent extraction method includes a conventional solvent extraction method used for the preparation of drug-containing polymer microparticles, such as effectively extracting the organic solvent in the emulsion droplets using a large amount of solubilizing solvent.
  • Agglomeration by ammonolysis can be carried out using a 0 / W type, W / 0 / W type, or 0/0 type emulsion containing a water-insoluble organic solvent, for example, as described in Korean Patent No. 918092.
  • the polymer compound in order to produce the polymer fine particles by spray drying, the polymer compound is dissolved in a volatile organic solvent, and the drug is dissolved or dispersed together in the polymer solution.
  • this solution or dispersion
  • the solvent evaporates instantaneously and the polymer solidifies to form polymer microparticles.
  • the polymer compound in order to produce the polymer microparticles by phase separation, the polymer compound is dissolved in an organic solvent, and the drug is dissolved in the polymer solution or in a solid powder state. Disperse or dissolve in water and disperse in organic solvent. A small amount of nonsolvent is added to this solution (or dispersion) to induce phase separation, which is transferred to an additional nonsolvent to solidify the polymer to Form granules.
  • polymer compound of step (a) is polylactic acid, polylactide, polylactic
  • the average serum concentration of anastrozole during the release period of the present invention is the average serum concentration of anastrozole during the release period of the present invention.
  • the maximum serum concentration (C ave ) of the anastrozole-containing sustained-release polymer microparticles having a C ma ratio of 1 to 20 is obtained by treating the polymer compound and the polymer microparticles containing anastrozole with an aqueous solution of alcohol. It characterized in that it comprises a step (b) to lower the Tg to be TgA.
  • the alcoholic aqueous solution is characterized in that 1 alcohol 60% (v / v) of the aqueous alcohol solution.
  • the alcohol used may be a low-cost alcohol such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, pentane, nucleic acids, and the like having 1 to 6 carbon atoms, preferably ethanol.
  • Tg represents the glass transition temperature, the temperature at which molecules in the polymer compound become active and start to move. In general, low molecular weight materials change from solid to liquid phase when heat is applied to the solid phase.However, when polymers are heated in the solid state, physical properties change, so they are not liquid but exist in a flexible state. The temperature is called Tg. Tg according to the type or content of each polymer compound is determined by manufacturer information or DSC or TGA method (Macromol. Res., Vol. 19, No. 11, (2011); CG Park et al., MPS PharmSciTech, Vol. 9, No. 4, December (2008); measurements according to Dorati et al.), which will be apparent to those skilled in the art.
  • the treatment of the aqueous alcohol solution is contacted with the aqueous alcohol solution for a predetermined time in a predetermined temperature range, for example, may be performed by immersing or soaking the polymer fine particles in the aqueous alcohol solution.
  • the method for producing an anastrozole-containing sustained-release polymer microparticles of the present invention may further include the step of heating the polymer microparticles to a temperature higher than the TgA of the polymer compound in the microparticles and treating them with an aqueous solution of alcohol. .
  • the aqueous alcohol solution is 1 to 60% (v / v) of the aqueous solution of alcohol. More preferably 10 to 50% (v / v), and most preferably 20 to 30% (v / v).
  • the alcohol used may be a low-cost alcohol such as ethane, ethane, propane, isopropanol, butanol, pentanol, nucleic acid, such as low alcohols having 1 to 6 carbon atoms, preferably ethanol
  • step (a ) preparing a polymer microparticle comprising a polymer compound and anastrozole; (b) heating the polymer fine particles of step (a) to a temperature higher than the TgA of the polymer lean-composite; And (c.) Reducing the Tg of the polymer compound to ⁇ ⁇ by treating with the polymer fine particle »alcohol solution of step (b).
  • step (A) preparing a polymer microparticle comprising a polymer compound and anastrozole; (b) treating the polymer fine particles of step (a) with an aqueous alcohol solution to lower the polymer compound and Tg to Tg /; And (c) heating the polymer fine particles of step (b) to a temperature higher than 3 ⁇ 4 ⁇ of the polymer compound in the fine particles.
  • the temperature may be in the range from 1 ° C. higher than the TgA temperature to 50 ° C. higher than the TgA temperature, that is, TgA + rC to TgA + 50 ° C.
  • TgA + rC to TgA + 40 ° C.
  • TgA + 4 ° C. to TgA + 4 (C.
  • the treatment step of the aqueous alcohol solution after raising to a temperature higher than the TgA temperature is performed to reduce the maximum serum concentration (a ratio) to the average serum concentration (C ave ) of anastrozole after the coagulation of the polymer fine particles.
  • the treatment steps may be performed sequentially or after the temperature increase without heating, for example, a process such as a washing and drying step may be further included before, during or after each step.
  • the treatment of the polymer fine particles may be performed by contacting with the aqueous alcohol solution for a predetermined time in a predetermined temperature range, for example, by immersing or soaking the polymer fine particles in the aqueous alcohol solution. .
  • the treatment time may vary depending on the type of the polymer compound, the concentration of the aqueous alcohol solution, the treatment temperature, and the like, and may be, for example, treated for more than 0 second to 48 hours.
  • the treatment time may be up to 48 hours, preferably up to 24 hours. If the processing time is too long, there is a disadvantage that the drug content of the microparticles can escape the ethane in an aqueous solution to reduce the drug content of the microparticles.
  • the lower limit of the processing time is 0.001,
  • the present invention provides an anastrozole-containing sustained-release polymer microparticles produced by the above-described production method.
  • the polymer microparticles are characterized in that the ratio of the maximum serum concentration (C max ) to the average serum concentration (C ave ) of the anastrozole during the release period is 1 to 20.
  • the ratio may preferably be 1 to 10 , more preferably 1 to 7, most Preferably 1 to 4.
  • the maximum serum concentration (C nax ) used in the present invention is the maximum serum concentration of the drug that occurs during the monitored release period, and the mean serum concentration (C ave ) releases the area under the curve (AUV) of the release profile.
  • Mean serum concentration of drug calculated by dividing period.
  • ⁇ 96> should indicate that the mean serum concentration above a certain value during the release period can tanael or the drug, can be a time "maximum serum concentration ratio of the average serum concentration of accompanying side effects due to high drug. Therefore, the small ratio of the maximum serum concentration (C max ) to the average serum concentration (C ave ) of the drug during the release period does not significantly exceed the average release of the drug, which means that the drug can be expressed without side effects. It means continuous release.
  • anastrozole is not suitable for making into a sustained release formulation, but the present invention has great significance in that it compensates for the disadvantages of such anastrozole.
  • the anastrozole-containing polymer microparticles of the present invention was continuously released for 28 to 91 days (see Example 1-2). Therefore, the anastrozole-containing polymer microparticles of the present invention is characterized by having a sustained release of 10 to 200 days.
  • the sustained release may be more preferably 10 days to 150 days, and most preferably 20 to 120 days. More precisely 20 to 100 days.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer, comprising the anastrozole-containing sustained release polymer microparticles as an active ingredient.
  • Anastrozole of the present invention is a nonsteroidal inhibitor of an effective and selective aromatase (estrogen synthase) that converts adrenal androgens to estrogens in peripheral tissues.
  • Anastrozole is used in the treatment of advanced or locally advanced breast cancer in postmenopausal women and as an initial breast cancer adjuvant therapy.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is effective in treating or preventing cancer.
  • composition of the present invention improves the sustained release of anastrozole to give a single administration Only by maintaining the effective therapeutic drug concentration for a long time, it is possible to reduce the number of administration, improve the patient's drug treatment.
  • the total effective amount of the pharmaceutical composition of the present invention may be administered to a patient in a single dose, by a fractionated treatment protocol administered for a long time in multiple doses. May be administered.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may vary the content of the active ingredient depending on the extent of the disease.
  • Preferably the preferred total dose of the composition of the present invention may be about O.Olug to 500 mg, most preferably O.lug to lOOmg per patient body weight per day.
  • the dosage of the composition is determined by taking into consideration the various factors such as the age, weight, health condition, sex, severity of the disease, diet and excretion rate, as well as the route and frequency of treatment of the pharmaceutical composition. In this regard, one of ordinary skill in the art will be able to determine an appropriate effective dosage according to the specific use of the composition as a therapeutic agent.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is not particularly limited to its formulation, route of administration and method of administration as long as the effect of the present invention is achieved.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered orally or parenterally.
  • Parenteral administration methods include, but are not limited to, intravenous, intramuscular, intraarterial, intramedullary, intradural, intracardiac, transdermal, subcutaneous, intraperitoneal, intranasal, intestinal, topical, sublingual or rectal Administration.
  • the present invention provides a method for preventing or treating cancer, comprising administering an anastrozole-containing sustained release polymer microparticles of the present invention in an effective amount to an individual in need thereof.
  • the present invention provides a use of the anastrozole-containing sustained release polymer microparticles of the present invention for the manufacture of a prophylactic or therapeutic agent for cancer.
  • the term 'effective amount' refers to an amount that exhibits a therapeutic and prophylactic effect of a muscle disease.
  • the term 'subject' refers to an animal, preferably a mammal, and particularly a human. It may be an animal, or may be a cell, tissue, organ or the like derived from an animal. The subject may be a patient in need of treatment.
  • the present invention provides a pharmaceutical formulation comprising the pharmaceutical composition of the present invention do.
  • the pharmaceutical formulation of the present invention is characterized by comprising the pharmaceutical composition of the present invention.
  • the pharmaceutical formulation of the present invention is not particularly limited in its formulation as long as it shows the effect of the present invention.
  • the composition of the present invention is a powder, granules, tablets, pills, sugar tablets, capsules, solutions, gels, syrups, slurries, suspensions, etc. using methods known in the art.
  • Formulations for parenteral administration may be formulated by methods known in the art in the form of injections, creams, lotions, external ointments, oils, humectants, gels, aerosols and nasal inhalants.
  • the pharmaceutical formulation of the invention may be an injection.
  • Injections of the invention may preferably be intravenous, subcutaneous or intramuscular injections.
  • Suitable carriers when formulated as injectables include pharmaceutically acceptable isotonic agents, solubilizers, analgesics, stabilizers, buffers, preservatives and the like known in the art.
  • pharmaceutically acceptable refers to physiologically acceptable and, when administered to humans or animals, typically does not cause allergic reactions such as gastrointestinal disorders, dizziness, or the like.
  • Suitable stabilizers include sodium bisulfite, sodium sulfite and ascorbic acid, and preservatives include benzalkonium chloride, methyl or propyl-paraben and chlorobutane.
  • the method for producing an anastrozole-containing sustained release polymer microparticles of the present invention reduces the ratio of the maximum serum concentration (C max ) to the average serum concentration (C ave ) of anastrozole during the release period from 1 to 20. Since it is possible to prepare the polymer microparticles, it is effective to prepare a pharmaceutical composition for the treatment of sustained release cancer having a sustained release using it.
  • FIG. 1 is a graph showing the sustained release of the anastrozole-containing polymer microspheres of the present invention.
  • X-axis number of days of sustained release
  • Y-axis blood anastrozole concentration (ng / mU
  • graph line 1-preparation method of [Table 2] 1 substance / 2-preparation method of [Table 2] 2 substance / 3 -Method 3 substance of [Table 2] / 4-Method 4 substance of [Table 2]) ⁇ 123> ' . .
  • the C max / C ave ratio of the prepared polymer microspheres was measured.
  • the maximum serum concentration (C max ) is the maximum amount of drug that occurs during the monitored release period. Serum concentration, the average serum concentration (C ave) is emitting period (T last) blood levels of the release profile of up-time curve (AUC last) average serum of the drug calculated by dividing the area under the discharge period (T last) Means concentration.
  • the C nax / C ave ratio of the polymer microspheres prepared by the above method was all 20 or more
  • Polymer microspheres manufacturing method was prepared by adding an aqueous solution of ethanol to the manufacturing method of ⁇ Comparative Example 1>.
  • the method of treating ethane with aqueous solution is
  • the mixture was mixed with 20% (v / v) aqueous ethanol at 25T: for 60 minutes, and then heated to 40 ⁇ : (3 ⁇ 4 ⁇ + 1 ⁇ O and treated for 60 minutes.
  • the serial number 1 material was 28 days
  • the serial number 2 material was 42 days
  • the serial number 3 material was .77 days
  • the serial number 4 material was continuously released for 91 days.
  • the method for producing an anastrozole-containing sustained-release polymer microparticles according to the present invention lowers the ratio of the maximum serum concentration (C max ) to the average serum concentration (C ave ) of the anastrozole during the release period from 1 to 20. Since it is possible to prepare the polymer microparticles, it can be used to prepare a pharmaceutical composition for the treatment of sustained release cancer having a sustained release, it is highly industrially applicable.

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Abstract

본 발명은 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립구에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 고분자 화합물 및 아나스트로졸 (Anastrozole)을 용매에 용해시키고, 이를 미립자로 응집시키는 고분자 미립자의 제조방법에 있어서; 웅집된 고분자 미립자를 알콜 수용액으로 처리하여 방출기간 동안의 아나스트로졸의 평균 혈청 농도(Cave)에 대한 최대 혈청 농도 (Cmax) 비율이 1 내지 20인 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립구 제조방법， 상기 제조방법으로 제조한 고분자 미립구 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립자 제조방법은 방출기간 동안의 아나스트로졸의 평균 혈청 농도 (Cave)에 대한 최대 혈청 농도 (Cmax) 비율을 1 내지 20로 낮춰주는 고분자 미립자를 제조할 수 있게 하므로, 이를 이용하여 지속방출성을 갖는 서방출형 암 치료용 약학작 조성물을 제조하는데 효과적이다.

Description

【명세서 ]
【발명의 명칭】
아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립구
【기술분야】
<ι> 본 출원은 2012년 11월 19일에 출원된 대한민국 특허출원 제 10-2012— 0131238 호 (출원번호)를 우선권으로 주장하고， 상기 명세서 전체는 본 출원의 참고문헌이 다.
<2> 본 발명은 아나스트로졸 함유 서방출형 (Sustained-release) 고분자 미립구에 관한 것으로， 더욱 상세하게는 (a) 고분자 화합물 및 아나스트로졸 (Anastrozole)을 포함하는 고분자 미립자를 제조하는 단계 ; 및 (b) 상기 (a) 단계의 고분자 미립자 를 알콜 수용액으로 처리하여 고분자 화합물의 Tg를 낮추어 TgA로 되도록 하는 단 계를 포함하는 제조방법에 의해 제조되고 방출기간 동안의 아나스트로졸의 평균 혈청 농도 (Cave)에 대한 최대 혈청 농도 (Cma 비율이 1 내지 20인 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립자 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
<3>
【배경기술】
<4> 아나스트로졸은 아드레날 안드로겐을 에스트로겐으로 전환시키는， 유효하고 선택적인 아로마타제 (에스트로겐 합성 효소)의 비스테로이드성 억제제이다. 아나스 트로졸은， 타목시펜 치료에 따라 질병이 진행되는, 폐경기 여성들의 진행성 암의 치료에 사용된다. 아나스트로졸은 또한 호르몬 수용체 양성 흑은 호르몬 수용체 미 지의, 국소적으로 진행된 혹은 전이성 암을 갖는 폐경기 여성의 치료를 위해 인식 되고 승인되어 있으며， 또한 호르몬 수용체 양성의 조기 암을 갖는 폐경기 여성의 아주반트 치료를 위해 인식되고 승인되어 있다. 이러한 약제는 AstraZeneca사의 경 구 투여제 ARIMIDEX®로 시판되고 있다.
<5> 아나스트로졸은 현재 경구투여로 매일 lmg을 투여받게 되어 있다. 약효를 최 상으로 유지하기 위하여서는 환자는 아나스트로졸을 매일 복용해야 한다.
<6> 그러나 치료 기간이 장기간 또는 평생인 경우에 환자가 이러한 처방을 완벽 히 지키기는 어려운 실정이다. 또한 한번에 1일 분량의 아나트스로졸을 투여하여 모두 또는 거의 소진하는 기존 방식에 의하면 체내 아나스트로졸의 농도가 1일 단 위로 반복적으로 증가 /감소하여 바람직하지 않다. 무엇보다 약을 복용할 때마다 자 신이 암환자임을 상기할 수밖에 없는 환자에게 매일 복용해야하는 형태의 제제는 바람직하지 않다. <7> 따라서 환자의 편의 및 치료의 효율성 및 환자와삶의 질 향상을 위하여 아 나스트로졸의 서방형 제제의 개발이 필요한 실정이다.
<8>
<9> 수액제， 현탁제 및 유제와 같은 종래 주사제형들은 근육이나 피하 투여 후 재빨리 체내에서 제거되기 때문에 만성질환 치료시에는 빈번한 주사투여가 필수적 이었다. 이러한 문제점을 해결하고자 고안된 마이크로갑셀화 (microencapsulation) 는 고분자 화합물로 구성된 미립구 (microsphere, 이하의 서술에서 미립구는 초미립 구 (nanosphere)를 포함함) 제형에 약물을 봉입시키는 제조공정을 지칭하는데， 미립 구는 보통 um 단위의 크기를 지니므로 인체나 동물에 근육 또는 피하주사로 투여 가능하며， 다양한 약물 방출속도를 지니도록 제조할 수 있어 약물 전달기간을 제어 할 수 있다. 그러므로 단 한 번의 투여만으로도 장시간 동안 유효한 치료약물농도 를 유지할 수 있어 치료에 필요한 약물 총 투여량을 극소화시킬 수 있으며， 환자의 약물치료 순웅도를 향상시킬 수 있어， 현재 유수한 전 세계 제약회사에서 약물 함 유 고분자 미립구 제조에 지대한 관심을 보이고 있다.
<ιο> 마이크로갑샐화를 통해 고분자 미립구를 제조하는 데에 폴리— d,l-락타이드- 코-글리콜라이드 (poly-d,l-lact ideco— glycol ide, PLGA)가 고분자 화합물로서 가장 널리 사용된다. PLGA는 생체 내에서 가수분해되어 무독성의 락트산 (lactic acid)과 글리콜산 (glycol ic acid)으로 변환되는 생체친화적인 고분자 화합물이다. 그러므로 제약 산업계는 PLGA를 사용한 의약품 제형의 개발에 많은 노력을 기울이고 있는데， 현재 시판되는 PLGA로 만든 미립구 제품의 예로서 리스퍼달 콘스타 (Risperdal Const a), 산도스타틴 (Sandostatin) LAR, 비비트를 (Vivitrol), 그리고 루프론 데포 트 (Lupron Depot) 등을 들 수 있다.
<11>
<12> 아나스트로졸은 분자량이 293.4이며， 불용해도가 0.53mg/ml로 비교적 잘 녹 는 물질로서 지속방출형 제제로 만들기 적합하지 않다. 특히 고분자 미립구 형태의 서방형 제제로 만드는 경우 기존의 방법에 의하면 장시간 수상에 노출되어 미립구 내의 아나트스로졸 함량이 낮아지고 봉입효율이 떨어지게 된다.
<13>
<14> 따라서 아나스트로졸을 체내에서 지속적으로 방출하여 환자의 투약 횟수를 현저히 감소시킬 수 있는 새로운 형태의 아나스트로졸 제제 개발이 시급한 실정이 다■
【발명의 상세한 설명] [기술적 과제】
<15> 이에 본 발명자들은 고분자 미 립구 제조방법을 연구하던 중， 아나스트로졸을 지속적으로 방출할 수 있는 서 방출형 약물 전달 물질인 고분자 미 립구를 발견하여 , 본 발명을 완성하였다 .
<16>
<17> 따라서 본 발명의 목적은 (a) 고분자 화합물 및 아나스트로졸 (Anastrozole) 을 포함하는 고분자 미 립자를 제조하는 단계 ; 및 (b) 상기 (a) 단계의 고분자 미 립 자를 알콜 수용액으로 처 리하여 고분자 화합물의 Tg를 낮추어 ¾ Δ 로 되도록 하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조되고， 방출기간 동안의 아나스트로졸의 평균 혈청 농도 (Cave)에 대한 최 대 혈청 농도 (놔 비율이 1 내지 20인 아나스트로졸 함유 서 방출형 고분자 미 립자를 제공하는 것 이다 .
<18>
<19> . 본 발명의 다른 목적은 상기 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미 립자를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것 이다 .
<20>
<21> 본 발명 의 다른 목적은 상기 아나스트로졸 함유 서 방출형 고분자 미 립자를 이를 필요로 하는 개체에 유효량으로 투여하는 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것 이다 .
<22>
<23> 본 발명의 다른 목적은 상기 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미 립자의 암 예방 또는 치료제 제조를 위 한 용도를 제공하는 것 이다 .
<24>
[기술적 해결방법 ]
<25> 상기 본 발명의 목적을 달성하기 위해， 본 발명은 ( a) 고분자 화합물 및 아 나스트로졸 (Anastrozole)을 포함하는 고분자 미 립자를 제조하는 단계 ; 및 (b) 상기 (a) 단계의 고분자 미 립자를 알콜 수용액으로 처 리하여 고분자 화합물의 Tg를 낮추 어 Tg A로 되도록 하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조되고， 방출기간 동안 의 아나스트로졸의 평균 혈청 농도 (Cave)에 대한 최 대 혈청 농도 (Cma 비율이 1 내지
20인 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미 립자를 제공한다 .
<26>
<27> 본 발명의 다른 목적을 달성하기 위해， 본 발명은 상기 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미 립자를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조 성물올 제공한다.
<28>
<29> 본 발명의 다른 목적을 달성하기 위해， 본 발명은 상기 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립자를 이를 필요로 하는 개체에 유효량으로 투여하는 것을 특 징으로 하는 암 예방또는 치료 방법을 제공한다.
<30>
<31> 본 발명의 다른 목적을 달성하기 위해， 본 발명은 상기 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립자의 암 예방 또는 치료제 제조를 위한 용도를 제공한다.
<32>
<33>
<34> 다른 정의가 없는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당 업자들에 의해 통상적으로 이해되는 동일한 의미를 가진다. 다음의 참고문헌은 본 발명의 명세서에 사용된 여러 용어들의 일반적인 정의를 갖는 기술 (Skill)의 하나 를 제공한다: Singleton et al .， DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BI0L0TY (2ded.l994); THE CAMBRIDGE DICTIONARY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY (Walkered.,1988); 맟 Hale & Marham, THE HARPER COLLINS DICTIONARY OF BIOLOGY.
<35>
<36> 이하 본 발명을 상세히 설명한다.
<37>
<38> 본 발명은 (a) 고분자 화합물 및 아나스트로졸 (Anastrozole)을 포함하는 고 분자 미립자를 제조하는 단계 ; 및 (b) 상기 (a) 단계의 고분자 미립자를 알콜 수용 액으로 처리하여 고분자 화합물의 Tg를 낮추어 TgA로 되도록 하는 단계를 포함하 는 제조방법에 의해 제조되고， 방출기간 동안의 아나스트로졸의 평균 혈청 농도 (Cave)에 대한 최대 혈청 농도 (Cmax) 비율이 1 내지 20인 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립자를 제공한다.
<39>
<40> 본 발명의 쎄조방법은 알콜 수용액의 처리에 앞서 고분자 미립자의 제조단계 를 거치게 되는데， 이 때의 고분자 미립자의 제조는 당업계에 공지된 통상의 방법 에 의할 수 있다.
<41>
<42> 바람직하게는 i) 유제를 통한 용매증발 /추출 또는 용매 분해 방법， Π) 분무 건조에 의한 방법 또는 iii) 상분리에 의한 방법에 의할 수 있으며, 더 바람직하게 는 i) 고분자 화합물， 약물 및 분산용매를 포함하는 0/W(oil-in-water)형, 0/0(oil-in— oil)형 또는 water— in oi 1-in-water)형 유제를 제조하고， 이를 미립자로 웅집시키는 방법， Π) 고분자 화합물， 약물을 포함한 유기용매를 가열된 공기 중에 분무하여 , 고분자를 고화시켜 미람자로 응집시키는 방법 또는 iii) 고 분자 화합물, 약물을 포함한 유기용매에 비용매를 첨가하여 상분리를 유도하고， 이 를 추가적인 비용매에 옮기어 고분자를 고화시켜 미립자로 웅집시키는 방법에 의해 서 고분자 미립자를 제조할 수 있다.
<43>
<44> 이를 보다 구체적으로 설명하면，
<45> 고분자 미립자의 제조 방법 중， 유제를 제조하여 이를 고분자 미립자로 응집 시키는 방법으로 제조하기 위하여 우선 고분자 화합물, 약물 및 분산용매를 포함하 는 0/W형， 0/0형 또는 W/0/W형 유제를 제조한다.
<46>
<47> 유제의 제조는 당업계에 공지된 통상적인 방법이 이용될 수 있으며， 보다 구 체적으로， 0/W형 또는 0/0형 유제의 제조를 위해서는 고분자 화합물 및 약물을 포 함하는 분산상을 분산용매에 첨가하여 제조할 수 있으며， W/0/W형 유제의 제조를 위해서는 약물이 녹아있는 수용액을 고분자 화합물이 녹아있는 용매에 유화시켜
W/0형 유제를 만든 후 이를 다시 분산용매에 첨가하여 W/0/W형 유제를 제조할 수 있다.
<48>
<49> 이러한 약물 함유 고분자 미립자는 용매증발법 또는용매추출법에 의해 유제 를 미립자로 응집시키거나 ammono lysis 또는 hydrolysis 과정에 의한 응집에 의해 제조된다. ammono lysis 과정에 의하는 경우 암모니아의 첨가， hydrolysis 과정에 의하는 경우 산 또는 염기의 첨가로 a麵 onolysis 또는 hydrolysis 반응이 일어나 수불용성인 유기용매가 수용성 용매로 변환되는 수불용성 유기용매가 유제의 제조 시 추가로 포함된다.
<50>
<5i> 용매증발법은 이에 제한되지는 않으나, 예를 들어， 미국 특허 제 6,471,996 호, 제 5 ,985， 309호 및 제 5 ,271 ,945호 등에 기재된 방법ᅳ 고분자 화합물을 녹인 유 기용매 상에 약물을 분산 또는 녹인 후， 물과 같은 분산매에 유화시켜 수중유형 (0/W, oi 1-in-water) 유제를 제조한 다음， 유제에 있는 유기용매를 분산매로 확산 시켜 공기 /물 계면을 통하여 유기용매를 증발시킴으로써 약물 함유 고분자 미립자 를 형성시킬 수 있다.
<52>
<53> 용매추출법은 유제방울에 있는 유기용매를 대량의 가용화 용매를 사용하여 효과적으로 추출하는 것과 같이 약물 함유 고분자 미립자의 제조에 사용되는 통상 의 용매추출법을 포함한다.
<54>
<55> 아울러， 용매증발법과 용매추출법을 동시에 적용시키는 방법， 예를 들어， 미 국 특허 제 4,389,840호， 게 4,530,840호, 제 6，544，559호， 게 6, 368,632호 및 제 6， 572， 894호 등에 기재된 방법 등이 포함된다.
<56>
<57> ammono lysis 과정에 의한 응집은 예를 들어, 대한민국 특허 제 918092호에 기 재된 방법과 같이 수불용성 유기용매가 포함된 0/W형， W/0/W형， 또는 0/0형 유제에 a睡 onia를 첨가하여 ammonolysis를 유도하여 상기 수불용성 유기용매를 수용성 용 매로 변환시켜 미립자를 응집시키는 방법을 나타낸다.
<58>
<59> hydrolysis 과정에 의한 응집은 예를 들어, 대한민국 특허출원 계 2009-
109809호， 제 2010-70407호에 기재된 방법과 같이 수불용성 유기용매가 포함된 0/W 형， 형 또는 0/0형 유제에 NaOH, LiOH, K0H와 같은 염기 또는 HCl, H2S04와 같 은 산 용액을 첨가하여 에스테르의 가수분해 반응의 일종인 hydrolysis을 유도하여 상기 수불용성 유기용매를 수용성 용매로 변환시켜 미립자를 응집시키는 방법을 나 타낸다.
<60>
<6i> 고분자미립자의 제조 방법 중， 분무 건조 (spray drying)에 의해 고분자 미 립자를 제조하기 위하여， 고분자 화합물을 휘발성 유기용매에 녹이고, 약물은 이 고분자 용액에 함께 녹이거나 분산시킨다. 이 용액 (또는 분산액)을 가열된 공기 중 에 분무하면， 용매가 순간적으로 증발되며 고분자가 고화되어 고분자 미립자가 형 성된다.
<62> 고분자 미립자의 제조 방법 중， 상분리 (코아세르베이션, phase separation) 에 의해 고분자 미립자를 제조하기 위하여 , 고분자 화합물을 유기용매에 녹이고， 약물은 이 고분자 용액에 함께 녹이거나, 고체 분말 상태로 분산시키거나, 물에 녹 인 후 유기 용매에 분산시킨다. 이 용액 (또는 분산액)에 비용매를 조금씩 첨가하여 상분리를 유도하고， 이를 추가적인 비용매에 옮기어 고분자를 고화시켜 고분자 미 립자를 형성시킨다.
<63> 고분자 미립자 제조방법 중， 가장 바람직한 방법은 본 발명인이 이전에 출원
(대한민국 출원번호 제 10-2010-0070407호)한 발명에 기재된 방법이다.
<64>
<65> 또한 상기 (a) 단계의 고분자 화합물은 폴리락트산， 폴리락타이드， 폴리락틱
-코 -글리콜산， 폴리락타이드 -코-글리콜라이드 (PLGA), 폴리포스파진， 폴리이미노카 보네이트, 폴리포스포에스테르， 폴리안하이드라이드， 폴리오르쏘에스테르， 락트산 과 카프로락톤의 공중합체， 폴리카프로락톤， 폴리하이드록시발레이트， 폴리하이드 록시부티레이트， 폴리아미노산， 락트산과 아미노산의 공중합체 및 이들의 흔합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 한다.
<66>
<67> 다시 말하면, 본 발명의 방출기간 동안의 아나스트로졸의 평균 혈청 농도
(Cave)에 대한 최대 혈청 농도 (Cma 비율이 1 내지 20인 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립자는 고분자 화합물 및 아나스트로졸 (Anastrozole)을 포함하는 고분자 미립자를 알콜 수용액으로 처리하여 고분자 화합물의 Tg를 낮추어 TgA로 되도록 하는 단계 (상기 (b) 단계)를 포함하는 것을 특징으로 한다.
<68>
<69> 상기 알콜 수용액은 1 내자 60%(v/v)의 알콜 수용액인 것을 특징으로 한다.
더 바람직하게는 10 내지 50%(v/v)일 수 있고, 가장 바람직하게는 20 내지 30¾(v/v)일 수 있다. 또한， 사용되는 알콜은 저가 알콜인 메탄올， 에탄올， 프로판 올, 이소프로판올， 부탄올, 펜탄을， 핵산을 등 탄소수 1 내지 6의 저가알콜 일 수 있으며 , 바람직하게는 에탄올일 수 있다.
<70> Tg는 고분자 화합물에서 분자들이 활성을 가지며 움직이기 시작하는 온도인 유리전이 온도 (glass transition temperature)를 나타낸다. 일반적으로 저분자 물 질은 고체상에 열을 가하면 고체상에서 액상으로 상변화를 하지만， 고분자의 경우 고체 상태에서 열을 가하면 물성의 변화가 발생하여 액상이 아니면서 유연한 상태 로 존재하게 되며， 이런 변화가 발생하는 온도를 Tg 라고 한다. 각 고분자 화합물 의 종류 또는 함량에 따른 Tg는 제조사 정보 또는 DSC 또는 TGA 방법 (Macromol. Res. , Vol. 19, No. 11, (2011)； C. G. Park et al. , MPS PharmSciTech, Vol. 9， No. 4， December (2008)； Dorati et al.)에 따른 측정으로 확인할 수 있고， 이는 당업자에게 자명한 것이다.
<71> <72> 상기와 같은 알콜의 처리로 고분자 미립자 내의 고분자 화합물의 Tg값이 감 소 (감소된 Tg값을 Tg 라고 함)되어 고분자 미립자의 표면 및 내부의 공극구조가 닫히거나 채워져 고분자 미립자가 보다 조밀해지는 효과가 있다. 이러한 알콜 처리 의 효과는 본 발명인이 이전에 출원한 대한민국 특허 출원번호 제 10-2012— 0041030 호에 기재되어 있다.
<73>
<74> 또한， 상기 알콜 수용액 처리는 미리 정해진 온도 범위에서 미리 정해진 시 간동안 알콜 수용액과 접촉하는 것으로， 예를 들어 고분자 미립자를 알콜 수용액에 넣거나 담가 두는 것에 의해 수행될 수 있다.
<75>
<76> 한편， 본 발명의 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립자의 제조방법은 고분자 미립자를 상기 미립자 내의 고분자 화합물의 TgA보다 높은 온도로 승온하 여 알콜 수용액으로 처리하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다.
<77> 고분자 미립자를 승온시켜 알콜 수용액으로 처리하는 상기 단계에서 상기 알 콜 수용액은 1 내지 60%(v/v)의 알콜 수용액인 것을 특징으로 한다. 더 바람직하게 는 10 내지 50%(v/v)일 수 있고， 가장 바람직하게는 20 내지 30%(v/v)일 수 있다. 또한, 사용되는 알콜은 저가 알콜인 쩨탄을， 에탄을, 프로판을, 이소프로판올, 부 탄올， 펜탄올， 핵산올 등 탄소수 1 내지 6의 저가알콜 일 수 있으며, 바람직하게는 에탄올일 수 있다 ·
<78> --
<79> 즉, (a) 고분자 화합물 및 아나스트로졸을 포함하는 고분자 미립자를 제조하 는 단계 ; (b) 상기 (a) 단계의 고분자 미립자를 상기 고분자 희—합물의 TgA보다 높 은 온도로 승온하는 단계; 및 (c.) 상기 (b) 단계의 고분자 미립자 » 알콜 수용액으 로 처리하여 고분자 화합물의 Tg를 낮추어 Τ Δ로 되도록 하는 단계를 포함할 수 있다.
<80>
<81> 또한， 승온 단계를 알콜 수용액 처리 이후로 하여
<82> (a) 고분자 화합물 및 아나스트로졸을 포함하는 고분자 미립자를 제조하는 단계; (b) 상기 (a) 단계의 고분자 미립자를 알콜 수용액으로 처리하여 고분자 화 합물와 Tg를 낮추아 Tg/ 로 되도록 하는 단계; 및 (c) 상기 (b) 단계의 고분자 미 립자를 상기 미립자 내의 고분자 화합물의 ¾Δ보다 높은 온도로 승온하는 단계를 포함할수 있다. <83>
<84> 상기에서 온도는 TgA 온도보다 1°C 높은 온도에서 TgA 온도보다 50°C 높은 온도까지의 범위， 즉 TgA+rC 내지 TgA+50°C일 수 있다. 바람직하게는 TgA+rC 내지 TgA+40°C일 수 있다. 더 바람직하게는 TgA+4°C 내지 TgA+4( C 일 수 있다.
<85>
<86> 상기 TgA 온도보다 높은 온도로 승은 후 알콜 수용액의 처리 단계는 고분자 미립자의 웅집 후 아나스트로졸의 평균 혈청 농도 (Cave)에 대한 최대 혈청 농도 ( a 비율을 감소시키기 위하여 수행되며, 승온 없이 종료되거나 승온 후 처리 단계가 순차적으로 수행될 수 있으며， 예를 들어 세척 및 건조 단계 등의 공정이 상기 각 단계에 앞서， 도중에 또는 이후에 추가로 포함될 수 있다.
<87>
<88> 본발명의 제조방법에서 고분자 미립자의 처리는 미리 정해진 온도 범위에서 미리 정해진 시간동안 알콜 수용액과 접촉하는 것으로 예를 들어 고분자 미립자를 알콜 수용액에 넣거나 담가두는 것에 꾀해 수행될 수 있다. .
<89>
<90> 처리 시간은 고분자 화합물의 종류， 알콜 수용액의 농도， 처리 온도 등에 따 라 달라질 수 있으나， 예를 들어 0초 초과 내지 48시간 이하 동안 처리할 수 있다. 처리 시간은 48시간 이하일 수 있으며， 바람직하게는 24시간 이하 일 수 있다. 처 리 시간이 지나치게 길 경우， 미립자 내부의 약물이 에탄을 수용액으로 빠져나가 미립자의 약물 함량이 감소될 수 있는 단점이 있다. 처리 시간의 하한은 0.001,
0.01, 0.1, 1， 2, 3, 4， 5， 6, 7, 8， 9， 10초, 1， 2， 3， 4， 5， 6, 7， 8' 9, 10， 11， 12， 13， 14， 15, 16, 17， 18, 19, 20, 21, 22， 23, 24， 25, 26, 27， 28， 29, 30， 35, 40， 45, 50， 55분， 1시간일 수 있으며, 상한은 48， 47, 46， 45， 44， 43, 42， 41， 40， 39, 38， 37， 36， 35, 34, 33, 32， 31， 30, 29， 28， 27, 26, 25, 24시 간일 수 있다.
<91>
<92> 본 발명은 상기에 전술한 제조방법에 의해 제조된 아나스트로졸 함유 서방출 형 고분자 미립자를 제공한다 .
<93> 상기 고분자 미립자는 방출기간 동안의 아나스트로졸의 평균 혈청 농도 (Cave) 에 대한 최대 혈청 농도 (Cmax) 비율이 1 내지 20인 것을 특징으로 한다. 상기 비율 은 바람직하게는 1 내지 10일 수 있고， 더 바람직하게는 1 내지 7일 수 있고， 가장 바람직하게는 1 내지 4일 수 있다.
<94> 본 발명에 사용된 최대 혈청 농도 (Cnax)는 모니터링 되는 방출기간 동안 발생 되는 약물의 최대 혈청 농도이고， 평균 혈청 농도 (Cave)는 방출 프로필의 곡선 (AUV) 아래의 면적을 방출 기간으로 나누어 계산된 약물의 평균 혈청 농도를 의미한다.
<95>
<96> 방출 기간 동안의 평균 혈청 농도가 일정한 값 이상을 나타내어야 약효를 나 타낼 수 있으며， 이 때 평균 혈청 농도에 '대한 최대 혈청 농도 비율이 높으면 약물 에 의한부작용이 수반될 수 있다. 따라서 방출기간 동안의 약물의 평균 혈청 농도 (Cave)에 대한 최대 혈청 농도 (Cmax) 비율이 작다는 것은 약물의 최대 방출량이 평균 방출량을 크게 벗어나지 않으며, 이는 부작용 없이 약효를 나타낼 수 있도록 약물 을 지속적으로 방출한다는 것을 의미한다.
<97>
<98> 아나스트로졸은 지속방출형 제제로 만들기에 적합하지 않다고 알려져 있으 나， 본 발명은 그러한 아나스트로졸의 단점을 보완했다는 점에서 큰 의의가 있다. <99> 상기 본 발명의 아나스트로졸 함유 고분자 미립자의 지속 방출성을 측정해본 결과， 28 내지 91일 동안 지속적으로 아나스트로졸을 방출하였다 (실시예 1-2 참조 ). 따라서 본 발명의 아나스트로졸 함유 고분자 미립자는 10 내지 200일의 지속방 출성을 갖는 것을 특징으로 한다. 상기 지속 방출성은 더 바람직하게는 10일 내지 150일 알 수 있고， 가장 바람직하게는 20 내지 120일 수 있다. 더 정확하게는 20일 내지 100일 일 수 있다.
<100>
<101> 본 발명은 상기 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립자를 유효성분으로 포함하는 암 예방또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
<102> 본 발명의 아나스트로졸 (Anastrozole)은 말초 조직에서 아드레날 안드로겐을 에스트로겐으로 전환시키는， 유효하고 선택적인 아로마타제 (에스트로겐 합성 효소) 의 비스테로이드성 억제제이다. 아나스트로졸은 폐경후 여성의 진행성 또는 국소 진행성 유방암의 치료시 사용되고， 초기 유방암 보조 치료제로서 사용된다.
<103> 따라서 본 발명에 따른 상기 약학적 조성물은 암 치료 또는 예방 효능이 있 다.
<104>
<105> 본 발명의 조성물은 아나스트로졸의 지속 방출성을 향상시켜 단 한번의 투여 만으로도 장시간 동안 유효한 치료 약물 농도를 유지할 수 있으므로， 투여 횟수를 줄일 수 있고， 환자의 약물치료 순웅도를 향상 시킬 수 있다.
<106>
<107> 본 발명의 약학적 조성물의 총 유효량은 단일 투여량 (single dose)으로 환자 에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량 (multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치 료 방법 (fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약 학적 조성물은 질환의 정도에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있다. 바람직하게 본 발명의 조성물의 바람직한 전체 용량은 1일당 환자 체중 1 당 약 O.Olug 내지 500mg, 가장 바람직하게는 O.lug 내지 lOOmg일 수 있다. 그러나 상기 조성물의 용 량은 약학적 조성물의 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 연령， 체중， 건 강 상태， 성별， 질환의 중증도， 식이 및 배설율 등 다양한 요인들을 고려하여 환자 에 대한 유효 투여량이 결정되는 것이므로， 이러한 점을 고려할 때 당 분야의 통상 적인 지식을 가진 자라면 상기 조성물을 치료제로서의 특정한 용도에 따른 적절한 유효투여량을 결정할 수 있올 것이다.
<108> 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명에 의한 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다. 예컨대， 본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여될 수 있다. 비경구적인 투여방법으로는 이에 한정되지는 않으나， 정맥내， 근육내, 동맥내， 골수내， 경막내, 심장내， 경피， 피 하， 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장내 투여일 수 있다.
<109> 、
<110> 본 발명은 본 발명의 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립자를 이를 필 요로 하는 개체에 유효량으로 투여하는 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료 방 법을 제공한다.
<1Π> 본 발명은 본 발명의 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립자의 암 예방 또는 치료제 제조를 위한 용도를 제공한다.
<112>
<Π3> 상기에서 '유효량' 이란 환자에게 투여하였을 때， 근육 질환의 치료 및 예 방 효과를 나타내는 양을 말하며， 상기 '개체 (subject)' 란 동물， 바람직하게는 포유동물， 특히 인간을 포함하는 동물일 수 있으며， 동물에서 유래한 세포， 조직， 기관 등일 수도 있다. 상기 개체는 치료가 필요한 환자 (patient)일 수 있다.
<114>
<Π5> 따라서 본 발명은 본 발명의 약학적 조성물을 포함하는 약학적 제제를 제공 한다. 본 발명의 약학적 제제는 본 발명의 약학적 조성물을 포함하는 것을 특징으 로 한다. 본 발명의 약학적 제제는본 발명에 의한 효과를 보이는 한 그 제형이 특 별히 제한되지 아니한다.
<116> 경구 투여용 제제의 경우에 본 발명의 조성물은 분말， 과립， 정제, 환제， 당 의정제, 캡슐제， 액제， 겔제， 시럽제， 슬러리제， 현탁액 등으로 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제형화될 수 있다. 비경구 투여용 제제의 경우에는 주사제， 크림 제， 로션제， 외용연고제, 오일제， 보습제， 겔제， 에어로졸 및 비강 흡입제의 형태 로 당업계에 공지된 방법으로 제형화할 수 있다.
<117> 바람직하게는 본 발명의 약학적 제제는 주사제 일 수 있다. 본 발명의 주사 제는 바람직하게는 정맥， 피하 또는 근육 주사제일 수 있다. 주사제로 제형화하는 경우의 적합한 담체로는 당분야에 공지된 약학적 ^로 허용되는 등장제， 가용화제， 무통화제, 안정제, 완충물질 및 보존제 등을 사용할 수 있다. 상기 "약학적으로 허 용되는 "이란 생리학적으로 허용되고 사람이나 동물에 투여될 때， 통상적으로 위장 장애， 현기증 등과 같은 알레르기 반웅 또는 이와 유사한 반웅을 일으키지 않는 것 을 말한다 . 적합한 안정제로는 나트륨 비설파이트, 나트륨 설파이트 및 아스코르브 산 등이 있으며, 보존제로는 염화벤즈알코늄, 메틸 또는 프로필-파라벤 및 클로로 부탄을 등이 있다 ·
<118> 이들 제형은 모든 제약 화학에 일반적으로 공지된 처방서인 문헌
(Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed. , Mack Publishing Company , East on, PA, 1995)에 기재되어 있다.
<119>
【유리한 효과]
<120> 본 발명의 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립자 제조방법은 방출기간 동안의 아나스트로졸의 평균 혈청 농도 (Cave)에 대한 최대 혈청 농도 (Cmax) 비율을 1 내지, 20로 낮춰주는 고분자 미립자를 제조할 수 있게 하므로, 이를 이용하여 지속 방출성을 갖는 서방출형 암 치료용 약학적 조성물을 제조하는데 효과적이다.
<121>
【도면의 간단한 설명】
<122> 도 1은 본 발명의 아나스트로졸 함유 고분자 미립구의 지속 방출성을 나타내 는 그래프 이다. (X 축 ： 지속 방출일 수， Y 축 : 혈중 아나스트로졸 농도 (ng/mU, 그래프 선 : 1 - [표 2]의 제조방법 1 물질 / 2 - [표 2]의 제조방법 2 물질 / 3 - [ 표 2]의 제조방법 3 물질 / 4 - [표 2]의 제조방법 4물질) <123> ' . .
【발명의 실시를 위한 형태】
<124> 이하， 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
<125> 단， 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실 시예에 한정되는 것은 아니다.
<126>
<127> <비교예 1>
<128> 알콜수용액 미처리 아나스트로졸 함유고분자미립구제조
<129> ^ a/C^비율을측정
<130>
<i3i> 아래 [표 1]에 따라 아나스트로졸 함유 고분자 미립구를 제조하여， Cmax/Cave 비율을 측정하였고， 그 결과를 [표 1]에 기재하였다.
<132>
<133> 【표 1】
<134> 미립구 제조에 사용한 고분자 화합물 조성
Figure imgf000015_0001
<135>
<136> [표 1]의 조성에 따른 고분자 화합물 (PLGA, Poly(Lactic-Co-Glycolic Acid) 과 아나스트로졸 (AstraZeneca)을 고분자 화합물 /용매의 비율이 50mg/ml 이 되도톡 에틸 포르메이트에 넣고 완전히 녹여 분산상을 만든 후, 에틸 포르메이트가 첨가되 어 넁각된 폴리비닐알코을 (PVA, Polyvinyl alcohol), 분산용매) 수용액에 넣고 3 분간 교반하였다. 0.34mol 의 NaOH를 첨가하여 30분간 교반하였다. 생성된 고분자 미립구를 증류수로 세척 후 33°C의 PVA 수용액에 재분산 하여 교반한 후 여과하고 동결건조하여 고분자 미립구를 제조하였다.
<137>
<138> 상기 제조한 고분자 미립구의 Cmax/Cave 비율을 측정했다.
<139> 최대 혈청 농도 (Cmax)는 모니터링 되는 방출기간 동안 발생되는 약물의 최대 혈청 농도이고, 평균 혈청 농도 (Cave)는 방출 기간 (Tlast)까지의 방출 프로필의 혈중 농도 -시간 곡선 (AUClast)아래의 면적을 방출 기간 (Tlast)으로 나누어 계산된 약물의 평균 혈청 농도를 의미한다.
<i40> Cffiax/Cave 의 비율은 이렇게 구한 최대 혈청 농도 (Cnax)를 평균 혈청 농도 (Cave)
로 나눈 값으로 측정하였다.
<141> Cmax I Cave 의 비율 =■ C^x I ( AUCiast/Tiast )
<142> 상기 방법으로 제조한 고분자 미립구의 Cnax/Cave 비율은 모두 20이 넘었고，
70가까이의 높은 바율까지 보였다.
<143>
<144> <실시예 1>
<145> 알콜수용액 처리 아나스트로졸함유고분자더립구의 우/C 비율및 지속 방출성 측정
<146>
<147> <1-1>알콜수용액 처리 아나스트로졸함유고분자미립구 제조
<148> 및 C^ax/Cave비율측정
<149> 아래 [표 2]에 따라 아나스트로졸 함유 고분자 미립구를 제조하여， Cmax/Cave
비율을 측정하였고， 그 결과를 [표 2]에 기재하였다.
<150>
<151> [표 2】
Figure imgf000016_0001
<152>
<153> 고분자 미립구 제조방법은 상기 <비교예 1>의 제조방법에 에탄올 수용액 처 리를 추가하여 제조하였다. 에탄을 수용액 처리방법은 웅집된 고분자 미립자를
20%(v/v) 농도의 에탄올 수용액에 25T：에서 60분간 섞어준 후， 40Τ:(¾Δ+1ΓΟ로 승온하여 다시 60분간 처리했다.
<154> 상기 제조한 고분자 미립구의 Cnax/Cave 비율을 측정결과， 그 값이 비교예 1 보다 월등하게 줄어든 것을 확인할 수 있다.
<155>
<156> <1-2>지속방출성 측정
<157> 제조된 고분자 미립구의 약물 방출의 체내 지속성을 측정하였다. 각 제조된 고분자 미립구를 부형제 용액 (CMC, Tween20이 포함된 생리식염수 (saline))에 현탁 하여 암컷 rat 의 근육에 투여하였다. 채혈은 지정된 채혈시간에 rat 의 안와정맥 총에서 Na-heparinized capillary를 아용하여 채혈하였다. 채혈한 혈액은 12,000 rpm에서 5분간 원심분라 후 plasma를 분리하여 혈중 아나스트로졸 농도 분석에 사 용하였다.
<158> 결과는 [도 1]에 ¾시하였다. 상기 [표 2]에서 제조번호 1 물질은 28일, 제 조번호 2 물질은 42일， 제조번호 3 물질은.77일 , 제조번호 4 물질은 91일 동안 지 속적으로 방출되었다.
<159>
【산업상 이용가능성】
<160> 본 발명의 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립자 제조방법은 방출기간 동안의 아나스트로졸의 평균 혈청 농도 (Cave)에 대한 최대 혈청 농도 (Cmax) 비율을 1 내지 20로 낮춰주는 고분자 미립자를 제조할 수 있게 하므로， 이를 이용하여 지속 방출성을 갖는 서방출형 암 치료용 약학적 조성물을 제조할 수 있어, 산업상 이용 가능성이 높다.

Claims

[청구의 범위]
【청구항 1】
(a) 고분자 화합물 및 아나스트로졸 (Anastrozole)을 포함하는 고분자 미립자 를 제조하는 단계 ; 및
(b) 상기 (a) 단계의 고분자 미립자를 알콜 수용액으로 처리하여 고분자 화 합물의 Tg를 낮추어 Tg \로 돠도록 하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조되 고， 방출기간 동안의 아나스트로졸의 평균 혈청 농도 (Cave)에 대한 최대 혈청 농도
(( ax) 비율이 1 내지 20인 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립자.
【청구항 2】
제 1항에 있어서 , 상기 (a) 단계의 고분자 미립자 제조방법은 고분자 화합물， 아나스트로졸 및 분산용매를 포함하는 (VW(oil-in-water)형 , 0/0(oi 1-in-oi 1)형 또 는 W/0/W(water-in oi 1-in-water)형 유제를 제조하고, 이를 미립자로 응집시킨 방 법인 것을 특징으로 하는 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립자.
【청구항 3】
제 1항에 있어서， 상기 (a) 단계의 고분자 미립자의 제조방법은 고분자 화합 물， 약물을 포함한 유기용매를 가열된 공기 중에 분무하여， 고분자를 고화시켜 미 립자로 응집시킨 방법인 것을 특징으로 하는 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립자.
【청구항 4】
제 1항에 있어서， 상기 (a) 단계의 고분자 미립자의 제조방법은 고분자 화합 물， 약물을 포함한 유기용매에 비용매를 첨가하여 상분리를 유도하고 이를 추가적 인 비용매에 옮기어 고분자를 고화시켜 미립자로 웅집시킨 방법인 것을 특징으로 하는 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립자.
【청구항 5】
제 1항에 있어서， 상기 (b) 단계의 알콜 수용액은 1 내지 60%(v/v)의 알콜 수 용액인 것을 특징으로 하는 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립자.
【청구항 6】 제 1항에 있어서， 상기 (b) 단계는 고분자 미립자를 상기 고분자 화합물의 ¾ Δ보다 높은 온도로 승온하여 알콜 수용액으로 처리하는 단계를 추가적으로 포함하 는 것을 특징으로 하는 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립자.
【청구항 7】
제 6항에 있어서， 상기 (b) 단계에 추가적으로 포함되는 단계의 알콜 수용액 은 1 내지 60¾(v/v)의 알콜 수용액인 것을 특징으로 하는 아나스트로졸 함유 서방 출형 고분자 미립자.
[청구항 8】
제 6항에 있어서， 상기 (b) 단계에 추가적으로 포함되는 단계에서 승온된 온 도는 TgA+rc 내지 ¾Δ+50Τ인 것을 특징으로 하는 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립자.
【청구항 9】
제 1항에 있어서， 상기 (a) 단계의 고분자 화합물은 폴리락트산， 폴리락타이 드， 폴리락틱-코 -글리콜산， 폴리락타이드 -코-글리콜라이드 (PLGA), 폴리포스파진， 폴리이미노카보네이트， 폴리포스포에스테르， 폴리안하이드라이드， 폴리오르쏘에스 테르， 락트산과 카프로락톤의 공중합체， 폴리카프로락톤， 폴리하이드록시발레이트， 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산, 락트산과 아미노산의 공중합체 및 이들 의 흔합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립자.
[청구항 10】
제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항의 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립 자를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
【청구항 11】
제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항의 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립 자를 이를 필요로 하는 개체에 유효량으로 투여하는 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료 방법. 【청구항 12】
제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항의 아나스트로졸 함유 서방출형 고분자 미립 ¬의 암 예방 또는 치료제 제조를 위한 용도.
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