WO2012064088A2 - 올란자핀 함유 고분자 미립구를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

올란자핀 함유 고분자 미립구를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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Definitions

  • composition comprising an elanzapine-containing polymer microspheres as an active ingredient
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an elanzapine-containing polymer microspheres as an active ingredient, specifically, a step of mixing a water-insoluble organic solvent and a dispersion solvent; Mixing a high molecular compound, olanzapine, and a water-insoluble organic solvent to form a dispersed phase; Mixing the dispersion phase with a dispersion solvent in which a water-insoluble organic solvent is mixed to prepare an emulsion, but maintaining the temperature of the emulsion at o ° c to lcrc; Schizophrenia comprising olanzapine-containing polymer microspheres prepared by the method comprising the step of removing the water-insoluble organic solvent from the emulsion by adding a base or an acid while maintaining the prepared emulsion at o ° c to 10 ° c and related psychoses, bipolar mania (bipolar mania), bipolar disorder (bipolar disorder), ⁇ seizures
  • Olanzapine is a yellow crystalline solid that is almost insoluble in water and is widely used for the treatment of central nervous system diseases. It is usually given by oral administration. To date, more than 5.6 million patients have been treated with olanzapine. Olanzapine is an antagonist of dopamine at the D-1 and D-2 receptors, and is also an antimuscarin It is antimuscarinic, anti-choliiergic and hit gonast at the 5HT-2 receptor site. This compound also has an antagonist activity in the alpha-receptor activated by noradrenaline. This activity has the potential to relax the compound with a relaxing, anxiolytic, or anti-vomiting effect to treat mental conditions such as schizophrenia, schizophrenic disorder, and acute mania. It is known to be useful and effective in treating mild anxiety when administered at low doses.
  • parenteral administration of antipsychotics is desirable when oral administration of the drug to the patient is impossible or its consistency is not reliable, but frequent injections are not recommended for patients requiring long-term treatment due to the nature of the disease.
  • the method used for delayed release of the drug is to prepare the active drug material in ester form, but in the case of elanzapine, the formation of the ester product is not easy.
  • olanzapine is a metastable drug, which has a poor discoloration tendency, and is particularly prone to hydrolysis in a solution or a wet environment, even at room temperature or under a cold condition.
  • Microencapsulation designed to solve this problem, refers to a manufacturing process in which a drug is enclosed in a microsphere composed of a high molecular compound (microspheres in the following description include a nanosphere). Since spheres are usually j units in size, they can be administered intramuscularly or subcutaneously to humans or animals, and can be manufactured to have varying drug release rates to control drug delivery periods. can do. Therefore, a single dose can maintain effective drug concentrations for long periods of time, minimizing the total dose required for treatment, and improving patient compliance with drug treatments. There has been great interest in the preparation of polymeric microspheres.
  • Poly-d, l-lactide-glycolide (poly—d, l-lacUdeco-glycolide (PLGA)) is most widely used as a polymer compound in preparing polymer microspheres through microencapsulation.
  • PLGA is a biocompatible high molecular compound that is hydrolyzed in vivo and converted into non-toxic lactic acid and glycolic acid. Therefore, the pharmaceutical industry is putting a lot of effort into the development of pharmaceutical formulations using PLGA.
  • microsphere products made from PLGA are currently available such as Risperdal Const a, Sandostatin LAR, and Vivitrol. ) And the Lupron Depot. Each of these was administered to the patient once in two weeks to release the release of risperidone, octreotide acetate, naltrexone and leuprol ide acetate. Adjust up to 4 months.
  • Such drug-containing polymer microspheres are conventionally prepared by solvent evaporation or solvent extraction using an organic solvent such as methylene chloride and ethyl acetate.
  • Dispersion organic solvents commonly used to dissolve PLGA polymer compounds are methylene chloride, which can dissolve PLGA copolymers of various molecular weights and lactide: glycolide ratios, and has a water solubility of 1.32% by weight. Because it is low and does not mix well with water, it is suitable for making oil-in-water type emulsions. And due to the low boiling point (boiling point) of 39.8 ° C, small amounts of methylene chloride molecules diffused from the emulsion droplets into the water evaporate well through the water and air interface. If this process is repeated continuously, microspheres are produced as methylene chloride is removed from the emulsion droplets. Finally, thanks to the low boiling point The advantage of drying and removing residual methylene chloride present in the microspheres is very easy.
  • methylene chloride is an optimal organic solvent for making kerosene, which has strong volatility, does not mix well with water and has a much lower boiling point than water, it has the following serious problems: (a) experimentally Identified carcinogens; (b) Destroys the atmospheric ozone layer, causing environmental toxicity, and consequently increasing human skin cancer. (c) Substances and Disease charge of redundancy department of the US Department of Health and Human Services (Agency for Toxic Substances and Disease. Registry) belongs to one of the 38 kinds of toxic hazardous substances as required by the most demanding above.
  • the water solubility is about 1.32% by weight, so that only a small fraction of the total amount of methylene chloride used is dissolved in water and evaporated, which takes considerable time to completely remove the methylene chloride in the emulsion droplets.
  • the emulsion is stirred overnight to remove methylene chloride from the emulsion, and the temperature of the reactor may be increased or a reduced pressure may be introduced to shorten the microsphere production time. (See US Patent Nos. 3,691, 090, 3,891, 570, 6,270, 700 and 6, 572, 894).
  • the solvent extraction method used in the preparation of drug-containing polymer microspheres is a method of effectively extracting the organic solvent in the emulsion droplets using a large amount of solubilizing solvent.
  • the solubilizing solvent generally used is water, and the degree of water solubility of the organic solvent greatly affects the amount of water required.
  • methylene chloride has a water solubility of 1.32% by weight, so a very large amount of water can be used to extract the metalene chloride in the emulsion.
  • the solvent extraction method has a higher water solubility as compared with methylene chloride: ethyl acetate is mainly used.
  • Ethyl acetate has a water solubility of 8.7% by weight and can be extracted with a relatively small amount of water compared to methylene chloride, and has the advantage of being a non-halogenated organic solvent.
  • the boiling point of ethyl acetate is 77 ° C., which is much higher than that of methylene chloride, which is 39.8 ° C., and has a disadvantage in that it is relatively difficult to remove residual solvents when drying.
  • PLGA high molecular weight compounds having a specific molecular weight and lactide: glycolide ratio are insoluble in ethyl acetate.
  • 6,368,632 and Crab 6,572,894 and the like disclose a technique that utilizes a solvent evaporation method and a solvent extraction method at the same time.
  • some organic solvents are removed by evaporation and the remaining organic solvents are removed by solvent extraction.
  • US Pat. No. 4,389, $ 40 discloses an oil-in-water emulsion by dissolving a drug and a PLGA polymer in methylene chloride and then emulsifying it in water to produce an oil-in-water emulsion, and then evaporating 40 to 60% by weight of methylene chloride.
  • a method for producing microspheres is disclosed by removing via methylene chloride and extracting the remaining methylene chloride with a large amount of water.
  • Korean Patent No. 10-0918092 the present inventors have disclosed a method for preparing drug-containing polymer microspheres comprising adding ammonia solution to convert a water-soluble organic solvent into a water-soluble organic solvent.
  • a method for preparing drug-containing polymer microspheres comprising adding ammonia solution to convert a water-soluble organic solvent into a water-soluble organic solvent.
  • the microspheres are not individually dispersed after drying, which may cause problems in the injection process, decrease in drug release reproducibility, and it is difficult to obtain a product license from the regulatory authority because the residual solvent amount exceeds the permission limit. Occurs.
  • the present inventors studied the method of reducing the amount of residual solvent of the elanzapine-containing polymer microspheres prepared by the method for preparing polymer microspheres in which the water-insoluble organic solvent is removed using an acid or a base. It was found that when the water-insoluble organic solvent used in the above was added to the dispersion solvent in advance, the concentration of the residual organic solvent in the prepared polymer microspheres was further reduced. In addition, when the step of removing the water-insoluble organic solvent using an acid or a base at a low temperature while studying to solve the decomposition phenomenon of some polymer compounds according to the administration of olanzapine found that the problem of decomposition of the polymer compound is overcome. The present invention has been completed.
  • an object of the present invention is to mix a water-insoluble organic solvent and a dispersion solvent
  • the olanzapine-containing polymer microspheres prepared by the method are active ingredients. Including schizophrenia and related psychosis, bipolar mania, bipolar disorder, seizure, obsessive 3 ⁇ 4 " ° fl (obsessive / compulsive disorder), generalized anxiety disorder, Pharmaceutical compositions for the treatment or prevention of diseases and / or symptoms selected from the group consisting of post traumatic distress syndrome, extreme 'shyness', diabetic nerve pain and depression To provide.
  • Another object of the present invention is to mix a water-insoluble organic solvent and a dispersion solvent; Mixing a high molecular compound, olanzapine, and a water-insoluble organic solvent to form a dispersed phase; The dispersed phase of the above step is mixed with a dispersion solvent in which a water-insoluble organic solvent is mixed, so that 0 / W (oil-in-water), 0 / OCoi 1-in-oi 1) or W / 0 / W (water-in) preparing an oi l-in-water type emulsion, and maintaining the temperature of the emulsion at 0 ° C.
  • General i zed anxiety disorder, after trauma It provides a method for treating or preventing a disease and / or symptom selected from the group consisting of post traumatic distress syndrome, extreme shyness, diabetic nerve pain and depression. .
  • Another object of the present invention is to mix a water-insoluble organic solvent and a dispersion solvent; Mixing a high molecular compound, elanzapine and a water-insoluble organic solvent to form a dispersed phase; The dispersed phase of the above step is mixed with a dispersion solvent in which a water-insoluble organic solvent is mixed to form an oil-in-water (VO / oil-in-oil) type or a water-in-oi (W / 0 / W) type.
  • VO / oil-in-oil oil-in-oil
  • W / 0 / W water-in-oi
  • a l-in-water type emulsion but the bath temperature of the emulsion is maintaining a 0 ° C to 10 ° C; and, while maintaining the above-prepared emulsion as 0 ° C to 10 ° C by the addition of base or acid Schizophrenia and related psychosis, bipolar mania, bipolar disorder, seizure, compulsion of olanzapine-containing polymer microspheres prepared by a method comprising the step of removing the water-insoluble organic solvent from the emulsion Obsessive / compulsive disorder, generalized anxiety disorder, post traumatic distress syndrome, extreme shyness, diabetic nerve pain, and depression Diseases and / or Symptoms Selected from the Group It is to provide a use for the manufacture of a preparation for treating or preventing the disease.
  • Another object of the present invention is the step of mixing a water-insoluble organic solvent and a dispersion solvent; Mixing a high molecular compound, elanzapine and a water-insoluble organic solvent to form a dispersed phase; The dispersion phase is mixed with a dispersion solvent in which a water-insoluble organic solvent is mixed to form a 0 / W (oil-in-water), OAXoi 1-in-oi 1) or W / 0 / W (water-in oi l-in).
  • bipolar mania bipolar disorder
  • seizure obsessive compulsive disorder (obsess ive / compul si ve disorder)
  • general i zed anxiety disorder post traumatic distress syndrome, extreme shyness, diabetic nerve pain
  • depression to provide a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of diseases and / or symptoms selected from the group consisting of.
  • Another object of the present invention is the step of mixing a water-insoluble organic solvent and a dispersion solvent; Mixing a high molecular compound, olanzapine, and a water-insoluble organic solvent to form a dispersed phase; The dispersed phase is mixed with a dispersion solvent in which the water-insoluble organic solvent is mixed to form an oil-in-water (VO / oil-in-oil) type or a water-in-oi 1 (W / 0 / W) type.
  • VO / oil-in-oil oil-in-water
  • W water-in-oi 1
  • was prepared in the -in- water) type oil temperature of the emulsion is maintaining a 0 ° C to 10 ° C; while maintaining the emulsion produced in step (c) to 0 ° C to 10 ° C base or acid Olanzapine prepared by the method comprising the steps of removing the water-insoluble organic solvent from the emulsion; and obtaining the polymer microspheres from which the water-insoluble organic solvent prepared in the step is removed and redispersing in a warmed dispersion solvent.
  • Schizophrenia and related psychosis bipolar mania, bipolar disorder, seizure, obsessive compulsive disorder (obsessive / compulsive) characterized by administering an effective amount of the containing polymeric microspheres to an individual in need thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preventing a water, comprising: mixing a water insoluble organic solvent with a dispersion solvent, mixing a high molecular compound, olanzapine, and a water insoluble organic solvent to form a dispersed phase; O / W oil-in-water type, O / C oH-in-oi 1) or W / 0 / W (water-in oi 1—in-water) ) Preparing an emulsion but maintaining the temperature of the emulsion at between o ° c and io ° c; Removing the water-insoluble organic solvent from the oil by adding a base or an acid while maintaining the oil prepared above at 0 ° C.
  • Bipolar mania bipolar mania
  • bipolar disorder bipolar disorder
  • seizures seiizure
  • compulsive disorders obsess ive / compul si ve disorder
  • anxiety disorders general i zed anxiety disorder
  • trauma ⁇ stress disorder ⁇ symptoms Provided for the manufacture of a formulation for the treatment or prevention of diseases and / or symptoms selected from the group consisting of post traumatic distress syndrome, extreme shyness, diabetic nerve pain and depression. will be. It is another object of the present invention to provide a pharmaceutical formulation comprising the pharmaceutical composition.
  • the present invention comprises the steps of mixing a water-insoluble organic solvent and a dispersion solvent; Mixing a high molecular compound, olanzapine, and a water-insoluble organic solvent to form a dispersed phase; The dispersion phase is mixed with a dispersion solvent in which a water insoluble organic solvent is mixed (VW (oil-in-water) type, OAXoi 1-in-oi 1 type) or W / O / W (water-in oil-in-water). )) Preparing an emulsion but maintaining the silver of the emulsion at 0 ° C.
  • Schizophrenia and related psychosis bipolar mania, bipolar disorder, seizure, obsessive compulsive disorder (obsess i ve / compu 1 si ve disorder), general i zed anxiety disorder,
  • Schizophrenia and related psychosis bipolar mania, bipolar disorder, seizure, obsessive compulsive disorder (obsess i ve / compu 1 si ve disorder), general i zed anxiety disorder,
  • diseases and / or symptoms selected from the group consisting of post traumatic distress syndrome, extreme shyness, diabetic ' nerve pain and depression It provides a pharmaceutical composition.
  • the present invention comprises the steps of mixing a water-insoluble organic solvent and a dispersion solvent; Mixing a high molecular compound, olanzapine and a water-insoluble organic solvent to form a dispersed phase; The dispersed phase of the above step is mixed with a dispersion solvent in which a water-insoluble organic solvent is mixed.
  • elanzapine-containing polymer microspheres prepared by a method comprising the step of removing the water-insoluble organic solvent in , Bipolar disorder, seizure, obsessive ive / compul si ve disorder, generalized anxiety disorder, post traumatic distress syndrome, extreme shame extreme shyness) '' diabetic 'nerve pain (diabetic nerve pain), and disease, and / or selected from the group consisting of depression, there is provided a method for treating or preventing the symptoms.
  • the step of mixing a water-insoluble organic solvent and a dispersion solvent Mixing a high molecular compound, olanzapine, and a water-insoluble organic solvent to form a dispersed phase;
  • the dispersed phase of the above step is mixed with a dispersion solvent in which a water-insoluble organic solvent is mixed, so that 0 / W (oi 1-in-water) type, 0 / O oi 1-in-oi 1 type or W / 0 / W (water preparing an emulsion of -in oi 1-in-water), wherein the emulsion has a degree of silver maintained at 0 ° C to 10 ° C; And removing the water-insoluble organic solvent from the emulsion by adding a base or an acid while maintaining the prepared emulsion at 0 ° C to 10 ° C, and
  • Related psychosis bipolar mania, bipolar ' disorder, seizure, compulsion.
  • the present invention provides the use of olanzapine-containing high molecular weight microspheres for the preparation of an agent for treating or preventing a disease and / or symptom selected from the group consisting of diabetic nerve pain and depression.
  • the present invention comprises the steps of mixing a water-insoluble organic solvent and a dispersion solvent; Mixing a high molecular compound, olanzapine and a water-insoluble organic solvent to form a dispersed phase; The dispersed phase is mixed with a dispersion solvent in which the water-insoluble organic solvent is mixed to form 0 / W (oil-in-water), 0 / O oi 1-in—oi 1) or W / 0 / W (water- preparing an oil-in-water emulsion, but maintaining the temperature of the emulsion at 0 ° C.
  • Schizophrenia and related psychosis bipolar mania, bipolar disorder, seizure, obsessive / compulsive disorder, generalized anxiety disorder, trauma Provides a method for treating or preventing a disease and / or symptom selected from the group consisting of post traumatic distress syndrome, extreme shyness, diabetic nerve pain, and depression. .
  • the present invention comprises the steps of mixing a water-soluble organic solvent and a dispersion solvent; Mixing a high molecular compound, olanzapine and a water-insoluble organic solvent to form a dispersed phase; The dispersion phase is mixed with a dispersion solvent in which the water-insoluble organic solvent is mixed (VW (oil-in-water) type, OAXoi 1-in-oi 1 type) or W / 0 / W (water-in oil-in-type). preparing an oil-type emulsion, but having an oil temperature of 0 ° C.
  • olanzapine-containing polymer microspheres prepared by a method comprising obtaining the removed polymeric microspheres and redispersing them in a warmed dispersion solvent disorder), to small (seizure), obsessive-compulsive disorder (obsess ive / compul si ve disorder ), ' generalized anxiety disorder (generalized anxiety disorder), trauma ⁇ stress disorder (post traumatic distress syndrome), extreme shyness (extreme shyness) And the use of olanzapine-containing polymeric microspheres for the preparation of a formulation for treating or preventing a disease and / or condition selected from the group consisting of diabetic nerve pain and depression.
  • the present invention provides a pharmaceutical formulation comprising the pharmaceutical composition.
  • step (C) The dispersion phase of step (b) is mixed with the dispersion solvent in which the water-insoluble organic solvent of step (a) is mixed (VW (oil-in-water) type, 0/0 (oil-in)).
  • VW oil-in-water
  • 0/0 oil-in
  • step (D) removing the water-insoluble organic solvent from the emulsion by adding a base or an acid while maintaining the emulsion prepared in step (c) at 0 ° C to 10 ° C.
  • It is characterized in that it comprises an olanzapine-containing polymer microspheres prepared by a method comprising as an active ingredient.
  • step (a) the water-insoluble organic solvent and the dispersion solvent are mixed.
  • the water-insoluble organic solvent of the present invention can dissolve the polymer compound used for the production of polymer microspheres known in the art, hydrolyzed by acid or base, and all hydrolysis products are well dissolved in water. Any melting component can be used without limitation.
  • compounds having amide, ester, anhydride and halogen acid structures are well known to be hydrolyzed by acid / base.
  • a compound having an anhydride structure undergoes a hydrolysis reaction to produce a water-soluble carboxylic acid, and a compound having an ester structure is hydrolyzed to a water-soluble carboxylic acid and an alcohol.
  • Compounds having a halogen acid structure are hydrolyzed to water-soluble carboxylic acids and halogen acids (HF, HC1, HBr, HI, etc.).
  • Compounds having an amide structure are hydrolyzed into carboxylic acids and amines, so that the amides are included in the water-insoluble organic solvent of the present invention when the amines produced are soluble in water.
  • the water-insoluble organic solvent in the present invention is a compound having an acid halogen structure, a compound having an anhydride structure, a phosphoric anhydride compound, an ester structure Compound, carboxylic ester compound, phosphoric ester compound, sulfuric acid ester compound, nitrate ester compound, boric ester compound, compound with amide structure and carboxylic amides Compound, preferably methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, methyl formate formate, ethyl formate, isopropyl formate Propyl formate, butyl formate, methyl dichloroacetate, methyl chloroacetate, ethyl chloroacetate, ethyl dichloroacetate dichloroacetate, methyl f luoroacetate, methyl dif luoroacetate, ethyl f luoroacetate
  • the dispersion solvent used in the present invention includes an aqueous dispersion solvent or a non-aqueous dispersion solvent containing an emulsifier, and in the case of preparing 0 / W and W / 0 / W emulsions, the aqueous dispersion solvent is 0/0.
  • a non-aqueous dispersion solvent may be used.
  • Aqueous dispersants include hydrophilic emulsifiers such as polyvinyl alcohol and polysorbate series (eg polysorbate 20, polysorbate 60, polysorbate 65, polysorbate 80, polysorbate 85).
  • An aqueous solution containing an emulsifier such as) or a cosolvent thereof may be used.
  • a lipophilic emulsifier such as silicone oil, vegetable oil, toluene or xylene containing an emulsifier such as glycerin esters of fatty acids and lecithin can be used.
  • the concentration of the emulsifier in the dispersion solvent may be 0.05 to 15% (w / v).
  • the amount of the water-insoluble organic solvent mixed in the dispersion solvent may vary depending on the type of the polymer compound used to prepare the polymer microspheres, the type of the encapsulated drug, and the type of the dispersion solvent.
  • the water-insoluble organic solvent is accommodated. It can be added below water solubility. If the amount is too small, the surface structure of the polymer microspheres becomes porous, and the initial release amount of the drug is increased, and when the water is added over the water solubility, it is difficult to remove the organic solvent, thereby increasing the concentration of the residual organic solvent.
  • step (b) the polymer compound, elanzapine, and a water-insoluble organic solvent are mixed to form a dispersed phase.
  • the "disperse phase" of the present invention refers to a mixture of a polymer compound and a drug dissolved in a water-insoluble organic solvent.
  • Ollanzapine is a thienobenzodiazepine family of atypical antipsychotic drugs used to treat schizophrenia, bipolar disorder and central nervous system disease.
  • Olanzapine of the present invention has a structure of formula (1) and can be separated and purified from nature, commercially available and can be prepared by chemical synthesis methods known in the art. ⁇ 70>
  • step (b) Examples of the water-insoluble organic solvent of step (b) are as described above in step (a).
  • the water-insoluble organic solvent of step (b) may preferably be the same kind of organic solvent as used in step (a), and if necessary, the water-insoluble organic solvent may be one or more other organic solvents.
  • a mixed cosolvent can adjust the solubility of the drug to be enclosed in the microspheres or control the curing rate of the emulsion droplets as desired.
  • the polymer compound to be used in the present invention may be used without limitation as long as it is a polymer compound known in the art, and preferably, polytactic acid, polylactide, polylactic-co-glycolic acid, polylactide- Co-glycolide (PLGA), polyphosphazine, polyiminocarbonate, polyphosphoester, polyanhydride, polyorthoester, copolymer of lactic acid and caprolactone, polycaprolactone, polyhydroxyvalate, poly Hydroxybutyrate, polyamino acid, copolymers of lactic acid and amino acids, and combinations thereof, more preferably polylactide-co-glycolide (PLGA).
  • the polymer compound used in the present invention may be a polymer compound whose terminal is treated so as not to undergo hydrolysis by an acid or a base, and for example, PLGA, esterified PCL ( Polycaprolactone), esterified polyanhydrides.
  • the polymer compound may be used in an amount of 1 to 500 parts by weight, preferably 1 to 50 parts by weight, based on 1 part by weight of olanzapine. ⁇ 80>
  • step (c) the dispersed phase of step (b) is mixed with the dispersion solvent in which the water-insoluble organic solvent of step (a) is mixed to form a 0 / W (oil-in-water) type, OAXoi l_in_oi 1).
  • a 0 / W oil-in-water
  • OAXoi l_in_oi 1 water-in-water
  • a polymer compound, an olanzapine, and a water-insoluble organic solvent are mixed to form a dispersed phase, and the dispersion in which the water-insoluble organic solvent is added. It can be prepared by mixing with a solvent, and in order to prepare OAXoil in oil type emulsion, a high molecular compound, olanzapine, and an organic solvent are mixed to form a dispersed phase, and a dispersion solvent using an organic solvent which is not compatible with the previously used organic solvent.
  • W / 0 / W (water-in- oil-in-water) emulsions are prepared by emulsifying an aqueous solution in which olanzapine is dissolved in a water-insoluble organic solvent in which a high molecular compound is dissolved.
  • a water-in-oil-type emulsion can be prepared by mixing a / 0 (water-in-oil) emulsion and then mixing it with a water-insoluble organic solvent-dispersed solvent. have.
  • the volume ratio of the dispersed phase mixed in step (C) and the dispersed solvent in which the water-insoluble organic solvent is mixed may be preferably 1: 3 to 100, and most preferably 1: 4 to 20.
  • the ratio of the dispersion solvent is less than the above range, the formation of the emulsion does not occur well, and if it is above the above range, there is a problem that the waste solution is excessively increased.
  • step (d) the oil prepared in step (C) is added with a base or an acid while maintaining 0 ° C to 10 ° C to remove the water-insoluble organic solvent from the oil.
  • the step of removing the water-insoluble organic solvent from the emulsion by adding a base or an acid solution is preferably performed by a hydrolysis reaction.
  • Hydrolysis reaction is a reaction that adds water and decomposes into two substances. In case of compound having ester structure, it is hydrolyzed to carboxylic acid and alcohol, and in case of compound having anhydride structure, it is hydrolyzed to carboxylic acid. In the case of a compound having a hydrolysis, the compound is hydrolyzed to carboxylic acid and an amine. In the case of a compound having a halogen acid structure, the compound is hydrolyzed to carboxylic acid and a halogen acid (HF, HCl, HBr, HI, etc.).
  • the base solution may be added so that the molar ratio of the water-insoluble organic solvent and the molar number of the base solution is 1: 0.1 to 10, more preferably 1: 0.2 to 5, and even more preferably 1: 0.3 to 3, most preferably 1: 0.5 to 1.5.
  • the temperature of the emulsion of step (C) and step (d) may vary depending on the type of the polymer compound, the water-insoluble organic solvent, the base or the acid, but preferably 0 ° C to 1 (C, most preferably May be 0 ° C to 4 ° C.
  • the temperature of the emulsion exceeds 10 ° C, the decomposition of the polymer compound occurs during the preparation of the elanzapine-containing polymer microspheres, and if the temperature falls below o ° c, the water-soluble dispersion solvent may freeze. have.
  • the base is preferably sodium hydroxide (NaOH), lithium hydroxide (LiOH), potassium hydroxide
  • the acid is preferably hydrochloric acid (HC1), nitric acid (HN0 3 ), Sulfuric acid (H 2 SO 4 ), acetic acid (C3 ⁇ 4C00H), boric acid ( ⁇ 3 ⁇ 3 ⁇ 4), and carbonic acid (H 2 CO 3 ).
  • Olanzapine-containing polymer microspheres prepared as described above are conventional solvent evaporation or It does not require a solvent extraction process, and it can be easily manufactured in a short time while minimizing wastewater generation using a small amount of water.
  • the concentration of residual organic solvent in the prepared polymer microspheres is low and the decomposition of polymer compounds is also prevented. .
  • the rate of release of olanzapine in the body can also be controlled, eliminating the discomfort and disadvantages of frequent drug intake or injections.
  • the present invention comprises the steps of (a) mixing a water-insoluble organic solvent and a dispersion solvent;
  • step (c) The dispersed phase of step (b) is mixed with the dispersion solvent in which the water-insoluble organic solvent of step (a) is mixed to form a 0 / W (oi l-in—water) type, OAKoi 1—in- oi 1) type or W / 0 / W (water-in oi l-in-water) emulsion, but the temperature of the emulsion is maintained at 0 ° C to 10 ° C;
  • step (d) removing the water-insoluble organic solvent from the oil by adding a base or an acid while maintaining the oil prepared in step (c) at 0 ° C to 10 ° C;
  • step (e) obtaining the polymer microspheres from which the water-insoluble organic solvent prepared in step (d) is removed and redispersing in a warmed dispersion solvent
  • Schizophrenia and related psychosis bipolar mani a, bipolar disorder, seizure, obsessive ive, including olanzapine-containing polymer microspheres prepared by a method comprising ⁇ 103> / compul si ve disorder, generalized anxiety disorder, post traumat ic distress syndrome, extreme shyness, diabet ic nerve pain and depression It provides a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of symptoms selected from the group consisting of.
  • Steps (a) to (d) are as described above.
  • step (e) the polymer microspheres from which the water-insoluble organic solvent prepared in step (d) is removed are redispersed in a warmed dispersion solvent.
  • Dispersion solvents used in the redispersion process of the present invention includes an aqueous dispersion solvent or a non-aqueous dispersion solvent containing an emulsifier, the aqueous solvent in the production of 0 / W type and W / 0 / W type emulsion
  • a non-aqueous dispersion solvent may be used.
  • Aqueous dispersion solvents include hydrophilic emulsifiers such as polyvinyl alcohol and polysorbate series (eg polysorbate 20, polysorbate 60, polysorbate 65, polysorbate 80, polysorbate 85).
  • Non-aqueous dispersants may include lipophilic emulsifiers, for example silicone oils containing vegetable oils such as glycerin esters of fatty acids, lecithin, vegetable oils, toluene or xylene. have.
  • the concentration of the emulsifier in the redispersion solvent may be 0.05 to 15% (w / v).
  • the temperature of the heated dispersion solvent may vary depending on the type and amount of the water-insoluble organic solvent and the polymer compound, preferably 2 C C to 80 ° C, more preferably 30 ° C to 50 It may be ° C and most preferably it may be 30 ° C to 40 ° C. If the temperature of the dispersion solvent is lowered to 2 (rc below), the amount of residual organic solvent may increase, and if it exceeds sere, deformation of the polymer microspheres may occur.
  • the polymeric microspheres redispersed in the heated dispersion solvent further reduce the concentration of the organic solvent in the microspheres.
  • ⁇ 113> In a pharmaceutical composition of the present invention.
  • Elanzapine-containing polymer microspheres contained as an active ingredient do not require a conventional solvent evaporation or solvent extraction process, and can be easily manufactured in a short time while minimizing waste water generation using a small amount of water.
  • the concentration of residual organic solvent was low and the decomposition of high molecular compounds was also prevented.
  • the composition of the present invention can adjust the release rate of the body of the olanzapine can eliminate the inconvenience and disadvantages from the drug intake or injection found.
  • Elanzapine of the present invention is a thienobenzodiazepine family of drugs and is an atypical antipsychotic drug used for the treatment of schizophrenia, bipolar disorder and central nervous system diseases.
  • diseases that can be treated with olanzapine include schizophrenia and related psychosis, bipolar mania and / or bipolar disorder, seizure, obsessive / compulsive disorder, and panic anxiety Including but not limited to generalized anxiety disorder, post traumatic distress syndrome, extreme shyness, diabetic nerve pain, stop smoking and depression It is not limited to.
  • composition of the present invention is schizophrenic and related psychosis, bipolar mania
  • olanzapine-containing polymer microspheres contained as an active ingredient of the present invention do not require a conventional solvent evaporation or solvent extraction process, and can be easily prepared in a short time while minimizing waste water generation using a small amount of water.
  • composition of the present invention can control the release rate of the olanzapine in the body can eliminate the inconvenience and disadvantages resulting from frequent drug intake or injection.
  • the total effective amount of the pharmaceutical composition of the present invention may be administered to a patient in a single dose, and by a long-term fractional treatment protocol in multiple doses. May be administered.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may vary the content of the active ingredient depending on the extent of the disease.
  • the preferred total dose of the composition of the present invention is about 1 kg of patient weight per day To 500 mg, most preferably 0.1 // g to 100 mg.
  • the dosage of the composition is determined by taking into consideration the various factors such as the age, weight, health status, sex, severity of the disease, diet and excretion rate, as well as the route and frequency of treatment of the pharmaceutical composition. In this regard, one of ordinary skill in the art will be able to determine the appropriate effective dosage for the particular use of the composition as a therapeutic agent.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is not particularly limited to its formulation, route of administration and method of administration as long as the effect of the present invention is exhibited.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may, be administered orally or parenterally administered.
  • Parenteral methods of administration include: It may be, but is not limited to, intravenous, intramuscular, intraarterial, intramedullary, intradural, intracardiac, transdermal, subcutaneous, intraperitoneal, intranasal, intestinal, topical, sublingual, or rectal administration.
  • the present invention provides a pharmaceutical formulation comprising the pharmaceutical composition of the present invention. All.
  • the pharmaceutical formulation of the present invention is characterized by comprising the pharmaceutical composition of the present invention.
  • the pharmaceutical formulation of the present invention is not particularly limited in its dosage form as long as it exhibits the effect of the present invention.
  • compositions of the present invention may be prepared by methods known in the art as powders, granules, tablets, pills, sugar tablets, capsulants, solutions, gels, syrups, slurries, suspensions, and the like. It can be formulated using.
  • Formulations for parenteral administration may be formulated in the form of injections, creams, lotions, external ointments, oils, humectants, gels, aerosols and nasal preparations in the art.
  • the pharmaceutical formulation of the present invention may be an injection.
  • Injections of the invention may preferably be intravenous, subcutaneous or intramuscular injections.
  • Suitable carriers when formulated as injectables may include pharmaceutically acceptable isotonic agents, solubilizers, analgesics, stabilizers, monolayers and preservatives known in the art.
  • pharmaceutically acceptable means physiologically acceptable and does not normally cause an allergic reaction or similar reaction, such as gastrointestinal disorders, dizziness, etc. when administered to humans or animals.
  • Pits, sodium sulfite and ascorbic acid, and the like, and preservatives include benzalkonium chloride, methyl or propyl-paraben and chlorobutanol.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may contain 0.001 to 99.999% by weight and 99.999 to 0.001% by weight of a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Effective amount' in the present invention refers to the delivery of a drug or schizophrenia and related psychosis, bipolar mania, bipolar disorder, seizures ( seizure), obsessive-compulsive disorder (obsess ive / corapul si ve disorder ), ' generalized anxiety disorder (generalized anxiety disorder), posttraumatic stress disorder (post traumatic distress syndrome), extreme shame Stadium (extreme shyness), diabetic nerve pain refers to an amount that shows the effect of treating or preventing a selected symptom in a group consisting of diabetic nerve pain and depression,
  • the 'subject' may be an animal, preferably a mammal, particularly an animal including a human, or may be a cell, tissue, organ, or the like derived from the animal. The subject may be a patient in need of treatment.
  • the residual solvent of the polymer microspheres prepared according to the existing method (Korean Patent Application No. 10-0918092), and a dispersion solvent in which various concentrations of water-insoluble organic solvents are added in advance.
  • the residual solvent of the prepared polymer microspheres was measured. As a result, when the organic solvent was added to the dispersion solvent in advance, it was confirmed that the concentration of the residual solvent was lowered up to a level of 25% (see Example 1).
  • the residual solvent concentration according to the dispersion solvent temperature in the redispersion step was compared.
  • the concentration of the residual solvent was measured by dividing it into two stages until the end of stirring by redispersing in PVA solution and warming the temperature of the first and second stages at 33 ° C. or maintaining at room temperature.
  • the polymeric microspheres prepared by simultaneously applying the conditions of maintaining the dispersion solvent temperature of the two stages of redispersion and the condition of using the dispersion solvent to which the water-soluble organic solvent is added in advance are used.
  • the residual solvent of was measured.
  • the amount of water-insoluble organic solvent added in advance to the dispersion solvent was set in various ways and the results were compared.
  • the polymer microspheres containing lanzapine were stably prepared, and the amount of the residual solvent was reduced in a concentration-dependent manner depending on the amount of the water-insoluble organic solvent previously added to the dispersion solvent.
  • the spherical polymer microspheres were stably produced even if the organic solvent was previously added to the dispersion solvent (see Example 3).
  • the lanzapine-containing polymer microspheres were prepared and the concentration change of the residual solvent was calculated accordingly.
  • the ratio of the dispersed phase and the solvent is 1: 4 or 1: 6, the residual amount of the used solvent (EA or EF) decreases compared to the case of 1:10, but the residual amount of ethanol was confirmed to increase. Therefore, it was confirmed that the concentration of the residual solvent of the polymer microspheres can be controlled by controlling the ratio of the dispersed phase and the dispersed solvent.
  • the ratio of the dispersed phase and the solvent and the amount of the organic solvent premixed with the dispersion solvent are different, and the temperature of the redispersion step is maintained at 40 ° C.
  • the dispersed phase is fixed with 1 ⁇ 21 ethyl formate dissolved in 250 mg of polymer compound, and the amount of the dispersion solvent is 20ml, 30ml, and 40ml, and the amount of organic solvent added to the dispersion solvent in advance is 0% to 10%.
  • Polymer microspheres were each prepared by increasing up to.
  • the yield of the polymer microspheres was generally good, and it was confirmed that there was no change in the molecular weight of the polymer compound before and after the preparation of the polymer microspheres (see Example 5).
  • the polymer microspheres containing the olanza pin were prepared by reflecting all the conditions of the above example, and the residual solvent amount, the olanzapine encapsulation rate, the yield of the polymer microspheres, and the molecular weight of the polymer compound were measured. .
  • the organic solvent and PLGA can be decomposed by the same mechanism by the base. However, since the amount of organic solvent is higher than PLGA and is extremely low molecular weight, most of the decomposition by the added base will decompose the organic solvent. However, when the reaction temperature with the base is high, the flexibility of the PLGA may be increased, and the difference in the reaction between the organic solvent and the PLGA may be reduced. In consideration of this point, it is expected that the degradation of PLGA may be prevented when the first stage temperature is lowered, thereby preparing polymer microspheres with the first stage temperature as 4 ° C.
  • the polymer microspheres were prepared using a water insoluble organic solvent different from that used in the above examples.
  • Polymer microspheres were prepared using ethyl acetate as a water-insoluble organic solvent, and the amount of residual solvent, the amount of olanzapine encapsulation, and the yield of polymer microspheres were measured, and the amount of residual solvent was kept low. The yield was found to be mostly at least 70% favorable (see Example 7-2: K
  • composition containing the olanzapine-containing polymer microspheres of the present invention can be used as an injection because of its good dispersibility and injectability. (See Example 8). ⁇ 154>
  • the present invention provides an olanzapine prepared by a method comprising mixing a water-insoluble organic solvent and a dispersion solvent and removing the water-insoluble organic solvent from an emulsion using a base or an acid. It provides a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of schizophrenia, bipolar disorder and central nervous system diseases containing the polymeric microspheres containing.
  • the production method of the present invention does not require a conventional solvent evaporation or solvent extraction process, it is possible to easily prepare the olanzapine-containing polymer microspheres within a short time while minimizing the generation of wastewater using a small amount of water, It is possible to keep the concentration of residual solvent low and to prevent degradation of high molecular compounds during the manufacturing process, which is effective for the manufacture of sustained-release drugs.
  • FIG. 1 is a graph showing measurement results of residual solvents of high molecular weight microspheres prepared without adding a water-insoluble organic solvent to a dispersion solvent in advance.
  • FIG. 2 is an electron micrograph of polymer microspheres containing elanzapine.
  • Figure 2A is a photograph of the polymer microspheres prepared by maintaining the temperature at 33 ° C during the manufacturing process and
  • Figure 2B is a photograph of the polymer microspheres prepared without the heating step. In both cases, the polymer microspheres were well formed into a spherical shape, and the lanzapine was well encapsulated into the polymer microspheres.
  • FIG. 3 is an electron micrograph of the polymer microspheres prepared by maintaining a two-step temperature at 40 ° C and increasing the amount of elanzapine and the polymer compound.
  • Figure 3A is a picture of polymer microspheres when the amount of olanzapine is 60mg
  • Figure 3B is a picture of polymer microspheres when the amount of olanzapine is 80mg.
  • 5 is an electron micrograph of polymer microspheres prepared by varying the concentration and the organic solvent added in advance to the dispersion solvent (Add: amount of water insoluble organic solvent (ethyl formate) previously added to the dispersion solvent (ml )).
  • 6 is a standard calibration curve prepared for measuring the molecular weight of the polymer compound before and after the preparation of the polymer microspheres.
  • FIG. 7 is an electron micrograph of polymer granules containing olanzapine. Olanzapine-containing polymer microspheres of Example 8.
  • FIG. 8 is a graph showing the result of measuring the concentration of olanzapine concentration after injection of a composition containing olanzapine-containing polymer microspheres into a pellet (manufacture number is a preparation number of the olanzapine-containing polymer microspheres of Example 8).
  • FIG. 9 is a graph showing the results of measuring the concentration of olanzapine concentration in blood after injecting a composition containing olanzapine-containing polymer microspheres (Production No. is the preparation number of the olanzapine-containing polymer microspheres of Example 8).
  • An emulsion was prepared by dissolving 0.25 g of 75252.5E PLGA polymer in ethyl formate (EF) 1/21 and emulsifying it in 40 ml of 0.5% polyvinyl alcohol (PVA). 3.4 ml of 28% NH 3 solution to be reacted with EF was added to the emulsion to react for 30 minutes, and distilled water was added and filtered. The microspheres were separated and again redispersed in 0. PVA 80 ml and stirred.
  • the 75252.5E PLGA polymer section used for this experiment is as follows.
  • Microsphere residual solvent analysis was performed using the following gas chromatography (GC) method.
  • the GC instrument used GC-2010 from shimadzu (Japan) and ZB-624 from phenomenex (USA) for the column, the temperature of the SPL was maintained at 200 ° C and the split ratio of the sample was 15, Carrier gas uses high purity nitrogen gas. Two minutes were maintained at 54.3 kPa (flow rate 1.3 ml / min) and three minutes at 40 kPa at a rate of _50 ° C. The pressure was then reduced to 100 kPa at rate 80 and maintained for 2 minutes. The column temperature was maintained at 80 ° C for 5.1 minutes and raised to 180 ° C at 20 CTC per minute for 2 minutes.
  • GC gas chromatography
  • a flame ionization detector (FID) was used as the detector and the temperature was 22 CTC. About 50 mg of polymer microspheres samples were taken, weighed accurately and completely dissolved in 2 ml tetrahydrofuran. After 4 times dilution with pentanol (pentanol), the precipitated polymer was filtered through a filter and injected into GC.
  • FID flame ionization detector
  • the residual organic solvent concentration remaining in the polymer microspheres was measured according to whether the water-insoluble organic solvent was previously mixed with the dispersion solvent.
  • the polymer microspheres were prepared according to the polymer microsphere manufacturing conditions as shown in Table 2 below.
  • Olanzapine according to [1] was dissolved in 4 ml of ethyl formate (EF), and then 20 ml of 0.5% poly vinyl alcohol (PVA) containing EF organic solvent according to [Table 1].
  • Emulsions were prepared by emulsification. An equivalent of 10 N NaOH to be reacted with EF was added to the emulsion to react for 30 minutes, distilled water was added, and then filtered. The microspheres were separated and again redispersed in 80 ml of 0.1% PVA and stirred.
  • Residual dissolution test according to the dispersion solvent temperature in the dispersing phase.
  • the temperature of the aqueous phase is changed through the reaction of acid or base to remove the water-soluble organic solvent, which will affect the amount of residual solvent. It was damaged. Therefore, the process of preparing the polymer microspheres is divided into one step until the reaction is completed by adding a base or an acid solution, and the process is completed after the reaction is terminated by redispersing the microspheres separated by filtration into the PVA solution. It was. At this point, we examined which temperature plays an important role in reducing residual solvent.
  • Polymer microsphere manufacturing process is as follows. 60 mg of 3 ⁇ 4zapine and 250 mg of 7525 2.5E PLGA were dissolved in 4 ml of ethyl formate. This dispersed phase was emulsified in 20 ml of 0.5% PVA aqueous solution of 1 ml of ethyl formate pre-dissolved to give an emulsion. Thereafter, 6.2 ml of 10N NaOH was added to induce a reaction for 30 minutes, thereby preparing polymer microspheres. Polymeric microspheres were separated, redispersed in 0.1% PVA 80ml and stirred, and the polymer microspheres were separated and vacuum dried. In the above process, steps 1 and 2 were performed under the temperature conditions of the following [Table 3], and the residual solvent was measured in the same manner as in ⁇ Example 1>.
  • steps 1 and 2 were performed under the temperature conditions of the following [Table 5], and the residual solvent was measured in the same manner as in ⁇ Example 1>.
  • Step 1 Heat to 33 ° C 0.08 0.55
  • the concentration of the residual solvent can be kept low when the second step temperature was maintained at 40 ° C or more.
  • the concentration of the solvent remaining in the polymer microspheres decreased as the concentration of the organic solvent added in advance to the dispersion solvent increased.
  • the spherical polymer microspheres are stably prepared even when the organic solvent is added to the dispersion solvent in advance, and the size of the polymer microspheres prepared is decreased as the concentration of the organic solvent added in advance to the dispersion solvent increases. It was confirmed.
  • the polymer microspheres were prepared by adjusting the concentration to 4.
  • the dispersion phase, the dispersion solvent, and the ratio adjustment were The amount of powdery phase or the amount of dispersion solvent was adjusted, respectively.
  • the organic solvent constituting the dispersed phase was also tested using ethyl acetate and ethyl formate, respectively, and the solvent decomposition reagent was also tested using NaOH and ammonia, respectively.
  • the residual solvent of the polymer microspheres prepared in ⁇ Example 4-1> was measured in the same manner as in ⁇ Example 1>.
  • the yield of the polymer microspheres is obtained by measuring the weight of the recovered polymer microspheres by placing the polymer microspheres recovered in advance and weighing the recovered polymer microspheres.
  • the ratio of the dispersed phase and the dispersed solvent was 1: 4 or
  • Example 1 to Example 4 the concentration of the water-insoluble organic solvent mixed in the dispersion solvent, the dispersion solvent temperature change in the redispersion stage (second stage), and the ratio of the dispersion phase and the dispersion solvent were changed. The concentration of the residual solvent was measured.
  • the dispersed phase used a solution in which 250 mg of 4.5A PLGA was dissolved in 1/21 of ethyl formate.
  • a dispersion solvent 20, 30, 40 ml of 0.5% PVA was used, and the water-insoluble organic solvent (ethyl formate) previously added to the dispersion solvent was added from 0 ml to 4 ml depending on the amount of the dispersion solvent.
  • Solvent decomposition was performed by using ION NaOH, which was calculated by adding 1: 1 equivalent of Dodo Tok taking into account the total amount of ethyl formate added.
  • the reaction proceeds at room temperature until the step of terminating the reaction by adding a base or an acid solution (step 1), and terminating stirring by re-dispersing the polymer microspheres separated through filtration in a PVA solution. 40 ° C was maintained until (step 2).
  • Residual solvent analysis of the prepared polymer microspheres was measured in the same manner as in ⁇ Example 1>. The same manufacturing process and residual solvent analysis were repeated twice to indicate all of the values.
  • the yield of the polymer microspheres prepared in ⁇ Example 5-1> was measured. The measurement was carried out in the same manner as in ⁇ Example 4-2>.
  • a standard calibration curve as shown in FIG. 6 was obtained using a standard product. Based on this, the molecular weight of 4.5A PLGA and 4.5A PLGA of the prepared polymer microspheres were determined. As a result, as shown in [Table 11], the molecular weight of 4.5A PLGA of the polymer microspheres of the present invention was 55421 to 58409, and it was confirmed that no significant change appeared compared with 57542, which is 4.5A molecular weight before manufacture.
  • Olanzapine-containing polymer microspheres were prepared under the conditions according to [Table 12].
  • olanzapine and 250 mg of 4.5A PLGA were dissolved in 4 ml of ethyl formate, and the dispersed phase was emulsified in ethyl solvent, pre-added dispersion solvent (0.5% PVA) according to [Table 12]. Made an emulsion. Then ION NaOH solution was added to cause a reaction for 30 minutes, high distilled water was added, and the polymer microspheres were separated by filtration. The separated polymer microspheres were redispersed in 0.1% PVA solution and dried in vacuo.
  • the reaction proceeds at room temperature until the step of terminating the reaction by adding a base or an acid solution (step 1), and after completion of the reaction, the polymer microspheres separated by filtration are redispersed in the PVA solution to terminate the stirring. 40 ° C was maintained until the step (step 2).
  • the yield of the prepared polymer microspheres was calculated according to the following equation after weighing the polymer microspheres prepared in a drying container by lyophilization.
  • the encapsulation amount and the encapsulation rate of the prepared polymer microspheres were measured as follows.
  • the UPLC analyzer used ACQUITY from Waters (Germany), and the column was HSS C18 (aters ACQUITY UPLC, Germany).
  • the mobile phase was a mixture of ammonium acetate buffer and acetonitrile 50:50, and the diluent was a mixture of acetonitrile and water 50:50.
  • Inclusion amount 0 (detected drug weight / microsphere weight) X 100
  • Encapsulation Rate Encapsulation / (Theoretical Encapsulation) X 100
  • the molecular weight change of PLGA in the polymer microspheres prepared in ⁇ Example 6-1> was measured by gel permeation analysis (GPC) before and after the preparation of the polymer microspheres.
  • the organic solvent and PLGA can be decomposed by the same mechanism by the base.
  • the amount of organic solvent is larger than PLGA and is extremely low molecule, most of the decomposed bases will decompose the organic solvent.
  • the flexibility of the PLGA may be increased, and the difference in reactivity between the organic solvent and the PLGA may be reduced. In view of this, the experiment was conducted in anticipation that the decomposition of PLGA could be prevented when the first stage temperature was lowered to 4 ° C.
  • olanzapine-containing polymer microspheres were prepared under the conditions according to [Table 16].
  • the olanzapine-containing polymer microspheres of the present invention can be prepared by keeping the temperature of the first step low.
  • Olanzapine-containing polymer microspheres were prepared using the water-insoluble organic solvent (ethyl formate) and other water-insoluble organic solvents used in Example 6.
  • the water-insoluble organic solvent used was ethyl acetate (EA), and the preparation conditions were prepared under the conditions shown in [Table 19].
  • EA ethyl acetate
  • 60 mg of olanzapine and 250 mg of 4.5A PLGA were dissolved in 4 ml of ethyl acetate, and the dispersed phase was emulsified in the prepared dispersion solvent (0.5% PVA) to which ethyl acetate was prepared according to [Table 19].
  • ION NaOH solution was added to cause a reaction for 30 minutes, distilled water was added and the polymer microspheres were separated by filtration. The separated polymer microspheres were redispersed in 0.1% PVA solution and dried in vacuo.
  • step 1 In the preparation of the polymer microspheres, adding a base or an acid solution to terminate the reaction (step 1) proceeds at 4 ° C. After completion of the reaction, the polymer microspheres separated through filtration are redispersed in a PVA solution to terminate stirring. 40 ° C was maintained until the step (step 2).
  • the residual solvent amount of the polymer microspheres prepared in ⁇ Example 1> was measured in the same manner as in ⁇ Example 1>.
  • the elanzapine-containing polymer fine particles' spheres were prepared using various PLGA.
  • PLGA 100 mg and olanzapine were dissolved in an organic solvent (ethyl formate) to prepare a dispersed phase.
  • the ratio of the dispersed phase to the solvent was 1: 5, and the solvent was mixed with 0.5% PVA at a ratio of 10: 1 ethyl formate.
  • 10M NaOH was administered according to [Table 22] and the reaction was induced for 30 minutes to prepare a polymer microspheres.
  • the produced polymer microspheres were washed with distilled water, redispersed in a 0.1% PVA solution at 40 ° C. and stirred, and the polymer microspheres were separated and dried in vacuo.
  • Example 8-1 The olanzapine-containing polymer microspheres prepared in Example 8-1 were suspended in physiological saline containing carboxymethyl salulose (CMC) and twen 20 at a concentration of 30% (w / v), followed by A syringe was used to soak 1 ml into the syringe and flush again to see if injection was possible.
  • CMC carboxymethyl salulose
  • the present invention provides an elanzapine-containing polymer microsphere prepared by a method comprising mixing a water-insoluble organic solvent and a dispersion solvent and removing the water-insoluble organic solvent from an oil using a base or an acid.
  • the production method of the present invention does not require a conventional solvent evaporation or solvent extraction process, it is possible to easily prepare the olanzapine-containing polymer microspheres in a short time while minimizing the generation of waste water using a small amount of water and the prepared polymer microspheres It is possible to keep the concentration of the residual solvent in the low and to prevent the decomposition of the polymer compound during the manufacturing process is effective in the manufacture of sustained-release drugs, it is highly industrially available.

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Abstract

본 발명은 올란자핀 함유 고분자 미립구를 유효성분으로 포함하는 약학적 조 성물에 관한 것으로，구체적으로는 수불용성 유기용매와 분산용매를 흔합하는 단 계; 고분자 화합물， 올란자핀 및 수불용성 유기용매를 흔합하여 분산상을 만드는 단계; 상기 분산상을 수불용성 유기용매가 흔합된 분산용매에 흔합하여 유제를 제 조하되 유제의 온도는 0°C 내지 10°C로 유지하는 단계; 제조한 유제를 0°C 내지 10 °c로 유지하면서 염기 또는 산을 첨가하여 유제에서 수불용성 유기용매를 제거하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 올란자핀 함유 고분자 미립구를 유효성분으로 포함하는 정신 분열병 및 관련 정신병, 양극성 조증 (bipolar mania), 양극성 장애 (bipolar disorder), 발작 (seizure), 강박 장애 (obsessive/compulsive disorder), 범 불안 장애 (generalized anxiety disorder ), 외상후 스트레스 장애 증상 (post traumatic distress syndrome), 극단적인 부끄러움 (extreme shyness), 당뇨병성 신 경 통증 (diabetic nerve pain) 및 우울증으로 이루어진 군에서 선택된 질병 및 /또 는 증상의 치료 또는 예방용 약학적 조성물， 예방 또는 치료방법， 그 용도에 관한 것이다. 본 발명의 제조방법은 기존의 용매증발 또는 용매추출 공정을 필요로 하지 않고， 적은 양의 물을 사용하여 폐수 발생을 최소화하면서 빠른 시간 내에 간편하 게 울란자핀 함유 고분자 미립구를 제조할 수 있으며 제조된 고분자 미립구 내의 잔류용매의 농도를 낮게 유지할 수 있으며 제조과정 중 고분자 화합물의 분해도 방 지할 수 있어 지속 방출형 의약품 제조에 효과적이다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
을란자핀 함유 고분자 미립구를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 【기술분야】
<ι> 본 출원은 2010년 11월 8알에 출원된 대한민숙 특허출원 제 10-2010-0110185 호를 우선권으로 주장하고， 상기 명세서 전체는 본 출원의 참고문헌이다.
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<3> , 본 발명은 을란자핀 함유 고분자 미립구를 유효성분으로 포함하는 약학적 조 성물에 관한 것으로， 구체적으로는 수불용성 유기용매와 분산용매를 흔합하는 단 계; 고분자 화합물, 올란자핀 및 수불용성 유기용매를 흔합하여 분산상을 만드는 단계; 상기 분산상을 수불용성 유기용매가 흔합된 분산용매에 흔합하여 유제를 제 조하되 유제의 온도는 o°c내지 lcrc로 유지하는 단계; 제조한 유제를 o°c 내지 10 °c로 유지하면서 염기 또는 산을 첨가하여 유제에서 수불용성 유기용매를 제거하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 올란자핀 함유 고분자 미립구를 유효성분으로 포함하는 정신 분열병 및 관련 정신병， 양극성 조증 (bipolar mania), 양극성 장애 (bipolar disorder) , ■발작 (seizure) , 강박 장애 (obsessiv compul'sive disorder) , 범 불안 장애 (generalized anxiety disorder), 외상후 스트레스 장애 증상 (post traumatic distress syndrome) , 극단적인 부끄러움 (extreme shyness) , 당뇨병성 신 경 통증 (diabetic nerve pain) 및 우울증으로 이루어진 군에서 선택된 질병 및 /또 는 증상의 치료 또는 예방용 약학적 조성물， 예방 또는 치료방법 및 그 용도에 관 한 것이다.
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[배경기술】
<5> 오늘날 중추신경계 장애 또는 심각한 정신적 상태를 치료하기 위한 항정신성 약물이 많이 개발 되어 사용되고 있다. 그러나 이러한 약물들 "은 종종 부작용을 일 으키며， 약물 치료에 부분적으로만 반웅하는 경우 또는 약물 치료에 반응하지 않는 경우가 전체 약물 투여 환자의 40%~80%에 이른다.
<6> 올란자핀 (Olanzapine)은 물에 거의 불용성인 노란색 결정형 고체로 중추 신 경계 질환의 치료에 유용하며 폭넓게 사용되고 있다. 주로 경구투여 방식으로 제공 되며， 지금까지 560만 이상의 환자가 올란자핀으로 치료를 받고 있다. 올란자핀은 D-1 및 D— 2 수용체에서 도파민의 안타고니스트 (antagonist)이고, 또한 항무스카린 성 (antimuscarinic), 항콜린성 (anti-cholii^ergic)이고, 5HT-2 수용체 부위의 안타 고나스트이다. 또한， 이 화합물은 노르아드레날린에 의해 활성화된 알파-수용체에 서 안타고니스트 활성을 갖는다. 이와 같은 활성은 상기 화합물이 이완, 불안 완 화, 또는 항-구토성을 동반한 잠재적 신경 이완 효과가 있어서， 정신 분열증， 정신 분열형 장애， 및 급성 조증 (acute mania)과 같은 정신 상태를 치료하는데 유용하며 적은 용량으로 투여시 경미한 불안상태를 치료하는데 효과적이라고 알려져 있다.
<7> 정신질환자들은 순종적이지 않아서 적절한 양의 약물을 투여하고 있는지 여 부를 평가하기 어렵다. 또한 몇몇 경우에 이들 환자는 이들이 나타내는 과활동성, 흔란성 또는 거부성 흥분 상태로 인하여 치료하기가 어렵다. 더구나， 수술후 섬망， 정신박약과 연관된 거동장애， 감정장애， 적웅장애, 인격장애， 불안장애와 같은 정 신병 이외의 다른 원질환이 또한 환자가흥분되도록 유도할 수 있다.
<8> 이렇게 환자에게 약물의 경구투여가 불가능하거나 그 일관성을 신뢰할 수 없 는 경우 항정신병제의 비경구적 투여가 바람직하나， 질환 특성상 장기간 치료를 요 하는 환자에게 잦은 주사제 처방은 바람직하지 않다.
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<10> 따라서 투여 빈도를 내리고, 적절한 양의 약물이 일관되게 투여되고 이에 대 한 순응성을 평가하기 위해서는 장시간 혈중 내에서 지속적으로 약물 방출이 가능 하며 근육내 투여가능한 형태로 제제화하는 것이 바람직하다.
<11> ·일반적으로 약물의 방출지연을 위하여 사용되는 방법은 활성약물의 재료를 에스테르 형태로 제조하는 것이나 을란자핀의 경우 에스테르 생성물의 형성이 쉽지 않다. 또한 올란자핀은 준안정성 약물로 좋지 않은 변색성향을 가지며， 특히 실온 이나 넁장하에서도 용액 또는 습윤 환경에서 가수분해를 일으키기 쉽다.
<12> 따라서 최종 제제의 균질성과 안정성을 보장하며 , 효과적으로 올란자핀의 방 출을 지연시킬 수 있는 형태의 제제 개발이 시급한 실정이다.
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<14> 수액제， 현탁제 및 유제와 같은 종래 주사제형들은 근육이나 피하 투여 후 재빨리 체내에서 제거되기 때문에 만성질환 치료시에는 빈번한 주사투여가 필수적 이었다. 이러한 문제점을 해결하고자 고안된 마이크로캅셀화 (microencapsulation) 는 고분자 화합물로 구성된 미립구 (microsphere, 이하의 서술에서 미립구는 초미립 구 (nanosphere)를 포함함) 제형에 약물을 봉입시키는 제조공정을 지칭하는데, 미립 구는 보통 j 단위의 크기를 지니므로 인체나 동물에 근육 또는 피하주사로 투여 가능하며， 다양한 약물 방출속도를 지니도록 제조할 수 있어 약물 전달기간을 제어 할 수 있다. 그러므로 단 한 번의 투여만으로도 장시간 동안 유효한 치료약물농도 를 유지할 수 있어 치료에 필요한 약물 총 투여량을 극소화시킬 수 있으며， 환자의 약물치료 순응도를 향상시킬 수 있어， 현재 유수한 전 세계 제약회사에서 약물 함 유 고분자 미립구 제조에 지대한 관심을 보이고 있다.
<15> 마이크로캅셀화를 통해 고분자 미립구를 제조하는 데에 폴리 -d,l-락타이드- 코-글리콜라이드 (poly— d,l-lacUdeco-glycolide, PLGA)가 고분자 화합물로서 가장 널리 사용된다. PLGA는 생체 내에서 가수분해되어 무독성의 락트산 (lactic acid)과 글리콜산 (glycol ic acid)으로 변환되는 생체친화적인 고분자 화합물이다. 그러므로 제약 산업계는 PLGA를 사용한 의약품 제형의 개발에 많은 노력을 기울이고 있는데， 현재 시판되는 PLGA로 만든 미립구 제품의 예로서 리스퍼달 콘스타 (Risperdal Const a) , 산도스타틴 (Sandostatin) LAR, 비비트롤 (Vivitrol), 그리고 루프론 데포 트 (Lupron Depot) 등을 들 수 있다. 이들 각각은， 환자에게 1회 주사 투여되어 리 스페리돈 (risperidone), 옥트레오타이드 아세테이트 (octreotide acetate), 날트렉 손 (naltrexone) 및 루프롤라이드 아세테이트 (leuprol ide acetate)의 방출을 2주에 서 4개월까지 조절한다.
<16> 이러한 약물 함유 고분자 미립구는 메틸렌 클로라이드 및 에틸 아세테이트와 같은 유기용매를 사용하는 용매증발법 또는 용매추출법에 의해 통상적으로 제조된 다.
<17> 먼저, 용매증발법에 대하여 간략히 설명하자면 (미국 특허 계 6,471,996호， 제
5 ,985 ,309호 및 제 5 ,271， 945호 참조)， 고분자 화합물을 녹인 유기용매 상에 약물을 분산 또는 녹인 후, 물과 같은 분산매에 유화시켜 수중유형 (0/W, oil-in-water) 유 제를 제조한 다음， 유제에 있는 유기용매를 분산매로 확산시켜 공기 /물 계면을 통 하여 유기윳매를 증발시킴으로써 약물 함유 고분자 미립구를 형성한다. 이때， 유기 용매의 분산매로의 확산을 촉진하기 위하여 감압， 온도 상승, 과량의 물을 사용한 유기용매 추출 등의 기법을 활용한다. PLGA고분자 화합물을 녹이기 위해 일반적으 로 사용되는 분산유기용매는 메틸렌 클로라이드로서, 이 메틸렌 클로라이드가 다양 한 분자량과 락타이드: 글리콜라이드 비를 지닌 PLGA공중합체를 잘 녹일 수 있고， 물 용해도가 1.32 중량 %로 낮아 물과 잘 섞이지 않으므로 수중유형 형태의 유제를 만들기에 적합하기 때문이다. 그리고 39.8°C의 낮은 끓는점 (비점)에 기인하여 유제 액체방울로부터 물로 확산한 소량의 메틸렌 클로라이드 분자들아 물과 공기 계면을 통하여 잘 증발된다. 이러한 과정이 지속적으로 반복되면 유제방울로부터 메틸렌 클로라이드가 제거됨에 따라 미립구가 만들어진다. 마지막으로， 낮은 비점 덕분에 미립구에 존재하는 잔류 메틸렌 클로라이드를 건조하여 제거하는 것이 매우 손쉽다 는 장점을 갖는다.
<18> 이처럼， 메틸렌 클로라이드는 강한 휘발성을 지니고 물과 잘 섞이지 않으며 물 보다 훨씬 낮은 비점을 갖는 등유제를 만들기 위한 최적의 유기용매임에도 불구 하고, 다음과 같은 심각한 문제점들을 갖는다: (a) 실험적으로 확인된 발암물질이 다; (b) 대기의 오존층을 파괴시켜 환경독성을 야기하며， 이러한 결과로 인체 피부 암 발생을 증가시킨다. (c) 미국 보건복지부 소속의 복성 물질 및 질병 담당 부서 (Agency for Toxic Substances and Disease . Registry)에서 규정하고 있는 가장 위 험한 38가지 독성 유해물질 중의 하나에 속한다. (d) 물용해도가 약 1.32 중량 %로 낮아 사용된 총량의 메틸렌 클로라이드 중 극히 일부만이 물에 용해되어 증발되므 로 유제방울에 있는 메틸렌 클로라이드가 완전히 제거되려면 상당한 시간이 소요된 다. 예로서， 미국 특허 제 6,884,435호에서는 유제로부터 메틸렌 클로라아드를 제거 하기 위하여 밤새 유제를 교반하고 있으며， 미립구 제조시간을 단축하기 위해 반웅 조 (reactor)의 온도를 상승시키거나 또는 감압조건을 도입하기도 한다 (미국 특허 제 3,691, 090호, 제 3，891，570호, 제 6，270，700호 및 제 6, 572, 894호 참조).
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<20> 한편， 약물 함유 고분자 미립구의 제조에 사용되는 용매추출법은 유제방울에 있는 유기용매를 대량의 가용화 용매를 사용하여 효과적으로 추출하는 방법이다. 유기용매가 유제방을로부터 추출되면， 녹아있던 고분자 화합물이 경화되어 유제방, 울이 미립구로 전환된다. 일반적으로 사용되는 가용화 용매는 물인데, 유기용매의 물 용해도 정도가 필요로 되는 물의 양에 큰 영향을 미친다. 예를 들면， 메틸렌 클 로라이드의 경우 물용해도가 1.32 중량%이므로 매우 많은 양의 물을 사용해야만 유 제에 있는 메탈렌 클로라이드를 추출할 수가 있다. 하지만， 이 경우 메틸렌 클로라 이드를 함유하는 폐수가 다량 생성되어 이러한 폐수의 처리가 또한 문제가 되므로， 용매추출법에는 메틸렌 클로라이드에 비하여 물용해도가 높^: 에틸 아세테이트가 주로 사용된다. 에틸 아세테이트는 물용해도가 8.7 중량 % 에 달하여 메틸렌 클로라 이드에 비하여 상대적으로 적은 양의 물로도 추출아가능하며, 또한 비할로겐화 유 기용매라는 장점을 갖는다. 하지만， 에틸 아세테이트의 비점은 77 °C로서 메틸렌 클 로라이드의 비점인 39.8°C보다 훨씬 높아 건조시 잔류용매를 제거하는 것이 상대적 으로 함들다는 단점을 갖는다. 또한， 특정 분자량과 락타이드: 글리콜라이드 비를 지닌 PLGA 고분자화합물이 에틸 아세테이트에 잘 녹지 않는 물성을 나타낸다.
<21> <22> 이에， 미국 특허 제 4, 389, 840호, 제 4，530，840호， 제 6,544，559호， 제
6,368,632호 및 게 6，572，894호 등은 용매증발법과 용매추출법을 동시에 활용하는 기술을 개시한다. 즉, 유제를 만든 후 일부 유기용매는 증발과정을 통하여 제거하 고 잔존하는 유기용매는 용매추출법을 사용하여 제거한다. 예를 들면， 미국 특허 제 4，389，$40호의 경우 약물과 PLGA 고분자 화합물을 메틸렌 클로라이드에 녹인 후 물에 유화시켜 수중유형 유제를 제조한 다음， 40 내지 60 중량 %의 메틸렌 클로라이 드를 증발과정을
<23> 통해 제거하고 잔존하는 메틸렌 클로라이드를 다량의 물로 추출함으로써 미 립구를 제조하는 방법을 개시하고 있다.
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<25> 그러나 이들 기존의 방법은 모두 사용된 유기용매의 물용해도가 층분히 높지 않기 때문에 아주 과량의 물 (유기용매의 물용해도 X 10배 이상)을 사용해야 한다. 따라서 아를 위해 매우 큰 용량의 반응조가 필요하고， 유기용매를 함유하는 폐수가 다량 생성되어 폐수 처리를 위한 부대비용이 증가하는 비효율성 문제에 직면하게 된다. 또한, 미립구 내에 잔존하는 유기용매를 효과적으로 계거하기도 어렵다는 문 제점을 갖는다.
<26> 본 발명자들은 대한민국 등록특허 제 10-0918092호에서는 암모니아 용액을 첨 가하여 수블용성 유기용매를 수용성 유기용매로 변환시키는 단계를 포함하는 약물 함유 고분자 미립구 제조방법을 개시하였다. 상기 방법에 의하여 폐수 발생을 최소 화하면사 간편하고 신속하게 고분자 미립구를 제조할 수 있다. 그러나 이러한 방법 에 의하는 경우에도 고분자 미립구 내의 잔존 유기용매의 양이 1% 이상을 차지하고 있는 문제가 있다.
<27> 미립구에 현저한 양의 유기용매가 잔류하는 경우 건조 도중 발생하는 미립구 간의 웅집 현상이 두드러진다. 그러므로 건조 후 미립구가 개별적으로 분산되지 않 아 주사과정께 문제가 발생할 소지가 커지고, 약물방출 재현성이 떨어지며， 또한 잔류용매 양이 허가 한계치를 초과하여 규제당국으로부터 제품허가를 받기가 어려 워지는 문제점아 발생한다.
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<29> 따라서 최종 제제의 균질성과 안정성을 보장하며, 제조된 고분자 미립구 내 의 잔존 유기용매의 양이 극소화된, 효과적으로 을란자핀을 지속 방출 할 수 있는 형태의 제제 개발이 시급한 실정이다.
<30> 【발명의 상세한 설명】
[기술적 과제】
<31> 이에 본 발명자들은 수불용성 유기용매를 산이나 염기를 이용하여 제거하는 고분자 미립구 제조방법에 의하여 제조된 을란자핀 함유 고분자 미립구의 잔류 용 매의 양을 줄이는 방법에 관하여 연구하던 중 분산상 제조에 사용되는 수불용성 유 기용매를 분산용매에 미리 추가하는 경우 제조된 고분자 미립구의 잔류 유기용매의 농도가 더욱 줄어드는 것을 ^견하였다. 또한 올란자핀의 투여에 따른 일부 고분자 화합물의 분해 현상을 해결하기 위하여 연구하던 중 산이나 염기를 이용하여 수불 용성 유기용매를 제거하는 단계를 저온으로 유지하는 경우 고분자 화합물의 분해 문제가 극복되는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
<33> 따라서 본 발명의 목적은 수불용성 유기용매와 분산용매를 흔합하는 단계;
고분자 화합물， 을란자핀 및 수불용성 유기용매흩 흔합하여 분산상을 만드는 단계; 상기 분산상을 수블용성 유기용매가 흔합된 분산용매에 흔합하여 0/W(oil-in- water)형， 0/0(oi 1-in-oi 1 )형 또는 W/0/ (water-in oi l-in-water)형 유제를 제조하 되 유제의 온도는 0°C 내지 10°C로 유지하는 단계; 및 상기 제조한 유제를 0°C 내 지 10°C로 유지하면서 염기 또는 산을 첨가하여 유제에서 수불용성 유기용매를 제 거하는 단계를 포함하는.방법에 의해 제조된 올란자핀 함유 고분자 미립구를 유효 성분으로 포함하는 정신 분열병 및 관련 정신병， 양극성 조증 (bipolar mania), 양 극성 장애 (bipolar disorder) , 발작 (seizure), 강박 ¾"°fl (obsessive/compulsive disorder), 범 불안 장애 (generalized anxiety disorder), 외상후 스트레스 장애 증상 (post traumatic distress syndrome) , 극단적인 '부끄러움 (extreme shyness) , 당뇨병성 신경 통증 (diabetic nerve pain) 및 우울증으로 이루어진 군에서 선택된 질병 및 /또는 증상의 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
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본 발명의 또다른 목적은 수불용성 유기용매와 분산용매를 흔합하는 단계; 고분자 화합물， 올란자핀 및 수불용성 유기용매를 흔합하여 분산상을 만드는 단계; 상기 단계의 분산상을 수불용성 유기용매가 흔합된 분산용매에 흔합하여 0/W(oil- in-water)형 , 0/OCoi 1-in-oi 1)형 또는 W/0/W(water-in oi l-in-water)형 유제를 제 조하되 유제의 온도는 0°C 내지 10°C로 유지하는 단계; 및 상기 제조한 유제를 0°C 내지 C로 유지하면서 염기 또는 산을 첨가하여 유제에서 수불용성 유기용매를 제거하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 올란자핀 함유 고분자 미립구의 유 효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 특징으로 하는 정신 분열병 및 관 련 정신병， 양극성 조증 (bipolar mania), 양극성 장애 (bipolar disorder), 발작 (seizure) , 강박 장애 (obsessive/compulsive disorder) , 범 불안 장애 (general i zed anxiety disorder) , 외상후. 스트레스 장애 증상 (post traumatic distress syndrome), 극단적인 부끄러움 (extreme shyness), 당뇨병성 신경 통증 (diabetic nerve pain) 및 우울증으로 이루어진 군에서 선택된 질병 및 /또는 증상을 치료 또 는 예방하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 수불용성 유기용매와 분산용매를 흔합하는 단계; 고분자 화합물, 을란자핀 및 수불용성 유기용매를 흔합하여 분산상을 만드는 단계; 상기 단계의 분산상을 수불용성 유기용매가 흔합된 분산용매에 흔합하여 0/W(oil- in— water)형， (VO(oil-in-oil)형 또는 W/0/W(water-in oi l-in-water)형 유제를 제 조하되 유제의 온도는 0°C 내지 10°C로 유지하는 단계; 및 상기 제조한 유제를 0°C 내지 10°C로 유지하면서 염기 또는 산을 첨가하여 유제에서 수불용성 유기용매를 제거하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 올란자핀 함유 고분자 미립구의 정 신 분열병 및 관련 정신병, 양극성 조증 (bipolar mania), 양극성 장애 (bipolar disorder) , 발작 (seizure), 강박 장애 '(obsessive/compulsive disorder) , 범 불안 장애 (generalized anxiety disorder) , 외상早 스트레스 장애 증상 (post traumatic distress syndrome) , 단적인 부끄러움 (extreme shyness) , 당뇨병성 신경 통증 (diabetic nerve pain) 및 우울증으로 이루어진 군에서 선택된 질병 및 /또는 증상 을 치료 또는 예방하는 제제를、제조하기 위한 용도를 제공하는 것이다.
<35> 또한 본 발명의 다른 목적은 수불용성 유기용매와 분산용매를 흔합하는 단 계 ; 고분자 화합물 , 을란자핀 및 수불용성 유기용매를 흔합하여 분산상을 만드는 단계; 상기 분산상을 수불용성 유기용매가 흔합된 분산용매에 흔합하여 0/W(oil- in-water)형 , OAXoi 1-in-oi 1 )형 또는 W/0/W(water-in oi l-in-water)형 유제를 제 조하되 유제의 온도는 0°C 내지 10°C로 유지하는 단계; 상기 제조한 유제를 0°C 내 지 10°C로 유지하면서 염기 또는 산을 첨가하여 유제에서 수불용성 유기용매를 제 거하는 단계 ; 및 제조한 수불용성 유기용매가 제거된 고분자 미립구를 수득하여 가 온된 분산용매에 재분산하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 올란자핀 함유 고분자 미립구를 유효성분으로 포함하는 정신 분열병 및 관련 정신병， 양극성 조증 (bipolar mania), .양극성 장애 (bipolar disorder), 발작 (seizure), 강박 장애 (obsess ive/compul si ve disorder) , 범 불안 장애 (general i zed anxiety disorder) , 외상후 스트레스 장애 증상 (post traumatic distress syndrome), 극단적인 부끄러 움 (extreme shyness), 당뇨병성 신경 통증 (diabetic nerve pain) 및 우울증으로 이 루어진 군에서 선택된 질병 및 /또는 증상의 치료 또는 예방용 약학적 조성물 제 공하는 것이다. 또한 본 발명의 다른 목적은 수불용성 유기용매와 분산용매를 흔합하는 단 계; 고분자 화합물, 올란자핀 및 수불용성 유기용매를 흔합하여 분산상을 만드는 단계; 상기 분산상을 상기 수불용성 유기용매가 흔합된 분산용매에 흔합하여 0/W(oil— in— water)형, (VO(oil-in-oil)형 또는 W/0/W(water-in oi 1-in— water)형 유 제를 제조하되 유제의 온도는 0°C 내지 10°C로 유지하는 단계; 상기 (c)단계에서 제조한 유제를 0°C 내지 10°C로 유지하면서 염기 또는 산을 참가하여 유제에서 수 불용성 유기용매를 제거하는 단계; 및 상기 단계에서 제조한 수불용성 유기용매가 제거된 고분자 미립구를 수득하여 가온된 분산용매에 재분산하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 올란자핀 함유 고분자 미립구의 유효량을 이를 필요로 하는 개 체에 투여하는 것을 특징으로 하는 정신 분열병 및 관련 정신병, 양극성 조증 (bipolar mania) , 양극성 장애 (bipolar disorder) , 발작 (seizure), 강박 장애 (obsessive/compulsive disorder) , 범 불안 장애 (generalized anxiety disorder) , 외상후 스트레스 장애 증상 (post traumatic distress syndrome), 극단적인 부끄러 움 (extreme shyness), 당뇨병성 신경 통증 (diabetic nerve pain) 및 우울증으로 이 루어진 군에서 선택된 질병 및 /또는 증상을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다. 또한 본 발명의 다른 목적은 수불용성 유기용매와 분산용매를 흔합하는 단 계; 고분자 화합물， 올란자핀 및 수불용성 유기용매를 흔합하여 분산상을 만드는 단계; 상기 분산상을 상기 수불용성 유기용매가 흔합된 분산용매에 흔합하여 O/W oil-in-water)형， O/C oH-in-oi 1)형 또는 W/0/W(water-in oi 1— in-water)형 유 제를 제조하되 유제의 온도는 o°c 내지 io°c로 유지하는 단계; 상기에서 제조한 유 제를 0 ° C 내지 io°C로 유지하면서 염기 또는 산을 첨가하여 유제에서 수불용성 유 기용매를 제거하는 단계; 및 상기 제조한 수불용성 유기용매가 제거된 고분자 미립 구를 수득하여 가온된 분산용매에 재분산하는 단계를 포함하는 단계를 포함하는 방 법에 의해 제조된 올란자핀 함유 고분자 미립구의 정신 분열병 및 관련 정신병， 양극성 조증 (bipolar mania) , 양극성 장애 (bipolar disorder) , 발작 (seizure), 강 박 장애 (obsess ive/compul si ve disorder) , 범 불안 장애 (general i zed anxiety disorder) , 외상早 스트레스 장애 ■증상 (post traumatic distress syndrome) , 극단 적인 부끄러움 (extreme shyness), 당뇨병성 신경 통증 (diabetic nerve pain) 및 우 을증으로 이루어진 군에서 선택된 질병 및 /또는 증상을 치료 또는 예방하는 제제를 제조하기 위한 용도를 제공하는 것이다. 또한 본 발명의 다른 목적은 상기 약학적 조성물을 포함하는 약학적 제제를 제공하는 것이다.
<38>
[기술적 해결방법]
<39> 상기와 같은 목적을 달성하기 위하여， 본 발명은 수불용성 유기용매와 분산 용매를 흔합하는 단계; 고분자 화합물, 올란자핀 및 수불용성 유기용매를 흔합하여 분산상을 만드는 단계; 상기 분산상을 수불용성 유기용매가 흔합된 분산용매에 흔 합하여 (VW(oil-in-water)형, OAXoi 1-in-oi 1 )형 또는 W/O/W (water- in oil-in- water)형 유제를 제조하되 유제의 은도는 0°C 내지 10°C로 유지하는 단계; 및 상기 제조한 유제를 0°C 내지 10°C로 유지하면서 염기 또는 산을 첨가하여 유제에서 수 불용성 유기용매를 제거하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 올란자핀 함유 고분자 미립구를 유효성분으로 포함하는 정신 분열병 및 관련 정신병 , 양극성 조증 (bipolar mania) , 양극성 장애 (bipolar disorder) , 발작 (seizure), 강박 장애 ( obsess i ve/ compu 1 s i ve disorder) , 범 불안 장애 (general i zed anxiety disorder) , 외상후 스트레스 장애 증상 (post traumatic distress syndrome), 극단적인 부끄러 움 (extreme shyness), 당뇨병성 신경 통증 (diabetic 'nerve pain) 및 우울증으로 이 루어진 군에서 선택된 질병 및 /또는 증상의 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제 공한다.
<40>
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여， 본 발명은 수불용성 유기용매와 분산 용매를 흔합하는 단계; 고분자 화합물， 올란자핀 및 수불용성 유기용매를 흔합하 여 분산상을 만드는 단계 ; 상기 단계의 분산상을 수불용성 유기용매가 흔합된 분 산용매에 흔합하여 0/W(oil-in-water)형， OAXoi 1— in-oi 1 )형 또는 W/0/W(water-in oil-in-water)형 유제를 제조하되 유제의 온도는 0°C 내지 10°C로 유지하는 계; 및 상기 제조한 유제를 o°c 내지 icrc로 유지하면서 염기 또는 산을 첨가하여 유제 에서 수불용성 유기용매를 제거하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 을란자핀 함유 고분자 미립구의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 특징으로 하는 정신 분열병 및 관련 정신병, 양극성 조증 (bipolar mania), 양극성 장애 (bipolar disorder) , 발작 (seizure), 강박 장애 (obsess ive/compul si ve disorder) , 범 불안 장애 (generalized anxiety disorder), 외상후 스트레스 장애 증상 (post traumatic distress syndrome) , 극단적인 부끄러움 (extreme shyness) ''당뇨병성'신 경 통증 (diabetic nerve pain) 및 우울증으로 이루어진 군에서 선택된 질병 및 /또 는 증상을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 수불용성 유기용매와 분산용매를 흔합 하는 단계; 고분자 화합물， 올란자핀 및 수불용성 유기용매를 흔합하여 분산상을 만드는 단계; 상기 단계의 분산상을 수불용성 유기용매가 흔합된 분산용매에 흔합 하여 0/W(oi 1-in-water)형, 0/O oi 1-in-oi 1)형 또는 W/0/W(water-in oi 1-in-water) 형 유제를 제조하되 유제의 은도는 0°C 내지 10°C로 유지하는 단계; 및 상기 제조 한 유제를 0°C 내지 10°C로 유지하면서 염기 또는 산을 첨가하여 유제에서 수불용 성 유기용매를 제거하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 올란자핀 함유 고분 자 미립구의 정신 분열병 및 관련 정신병， 양극성 조증 (bipolar mania), 양극성 장애 (bipolar' disorder) , 발작 (seizure), 강박. ¾"°fl (obsess ive/compul si ve disorder), 범 불안 장애 (general i zed anxiety disorder), 외상후 스트레스 장애 증상 (post traumatic distress syndrome) , 극단적인 '부끄러움 (extreme shyness) , 당뇨병성 신경 통증 (diabetic nerve pain) 및 우울증으로 이루어진 군에서 선택된 질병 및 /또는 증상을 치료 또는 예방하는 제제를 제조하기 위한 올란자핀 함유 고 분자 미립구의 용도를 제공한다. 본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여， 본 발명은 수불용성 유기용매와 분 산용매를 흔합하는 단계; 고분자 화합물， 을란자핀 및 수불용성 유기용매를 흔합하 여 분산상을 만드는 단계 ; 상기 분산상을 수불용성 유기용매가 흔합된 분산용매에 흔합하여 0/W(oil-in— water)형， 0/0(oi 1-in— oi 1 )형 또는 W/0/W(water-in oi 1-in- water)형 유제를 제조하되 유제의 온도는 0°C 내지 10°C로 유지하는 단계; 상기 제 조한 유제를 0°C 내지 10°C로 유지하면서 염기 또는 산을 첨가하여 유제에서 수불 용성 유기용매를 제거하는 단계; 및 제조한 수불용성 유기용매가 제거된 고분자 미 립구를 수득하여 가온된 분산용매에 재분산하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조 된 올란자핀 함유 고분자 미립구를 유효성분으로 포함하는 정신 분열병 및 관련 정 신병, 양극성 조증 (bipolar mania), 양극성 장애 (bipolar disorder), 발작 (seizure), 강박 장애 (obsessive/compulsive disorder), '범 불안 장애 (general i zed anxiety disorder) , 외상후 .스트레스 장애 증상 (post traumatic distress syndrome) , 극단적인 부끄러움 (extreme shyness) , 당뇨병.성 '신경 통증 (diabetic nerve pain) 및 우울증으로 이루어진 군에서 선택된 질병 및 /또는 증상의 치료 또 는 예방용 약학적 조성물을 제공한다.
<42>
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여， 본 발명은 수불용성 유기용매와 분 산용매를 흔합하는 단계 ; 고분자 화합물， 올란자핀 및 수불용성 유기용매를 흔합하 여 분산상을 만드는 단계 ; 상기 분산상을 상기 수불용성 유기용매가 흔합된 분산용 매에 흔합하여 0/W(oil-in-water)형， 0/O oi 1-in— oi 1 )형 또는 W/0/W(water-in oil- in-water)형 유제를 제조하되 유제의 온도는 0°C 내지 10°C로 유지하는 단계; 상기 (c)단계에서 제조한 유제를 0°C 내지 10°C로 유지하면서 염기 또는 산을 첨가하여 유제에서 수불용성 유기용매를 제거하는 단계; 및 상기 단계에서 제조한 수불용성 유기용매가 제거된 고분자 미립구를 수득하여 가온된 분산용매에 재분산하는 단계 를 포함하는 방법에 의해 제조된 올란자핀 함유 고분자 미립구의 유효량을 이를 필 요로 하는 개체에 투여하는 것을 특징으로 하는 정신 분열병 및 관련 정신병， 양극 성 조증 (bipolar mania) , 양극성 장애 (bipolar disorder) , 발작 (seizure), 강박 장 애 (obsessive/compulsive disorder) , 범 불안 장애 (generalized anxiety disorder) , 외상후 스트레스 장애 증상 (post traumatic distress syndrome) , 극단 적인 부끄러움 (extreme shyness), 당뇨병성 신경 통증 (diabetic nerve pain) 및 우 울증으로 이루어진 군에서 선택된 질병 및 /또는 증상을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
<43> 본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여， 본 발명은 수블용성 유기용매와 분 산용매를 흔합하는 단계; 고분자 화합물， 올란자핀 및 수불용성 유기용매를 흔합하 여 분산상을 만드는 단계 ; 상기 분산상을 상기 수불용성 유기용매가 흔합된 분산 용매에 흔합하여 (VW(oil-in-water)형, OAXoi 1-in-oi 1 )형 또는 W/0/W(water-in oil-in-water)형 유제를 제조하되 유제의 온도는 0°C 내지 10°C로 유자하는 단계; 상기에서 제조한 유제를 0°C 내지 10°C로 유지하면서 염기 또는 산을 첨가하여 유 제에서 수불용성 유기용매를 제거하는 단계; 및 상기 제조한 수불용성 유기용매가 제거된 고분자 미립구를 수득하여 가온된 분산용매에 재분산하는 단계를 포함하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 올란자핀 함유 고분자 미립구의 정신 분열병 및 관련 정신병, 양극성 조증 (bipolar mania), 양극성 장애 (bipolar disorder), 발 작 (seizure), 강박 장애 (obsess ive/compul si ve disorder) , '범 불안 장애 (generalized anxiety disorder) , 외상早 스트레스 장애 증상 (post traumatic distress syndrome), 극단적인 부끄러움 (extreme shyness) , 당뇨병성 신경 통증 (diabetic nerve pain) 및 우울증으로 이루어진 군에서 선택된 질병 및 /또는 증상 을 치료 또는 예방하는 제제를 제조하기 위한 올란자핀 함유 고분자 미립구의 용도 를 제공한다.
<44> 본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여， 본 발명은 상기 약학적 조성물을 포함하는 약학적 제제를 제공한다.
<45>
<46> 이하 본 발명의 내용을 보다 상세히 설명하기로 한다 .
<47>
<48> 본 발명의 약학적 조성물은
<49> (a) 수불용성 유기용매와 분산용매를 흔합하는 단계;
<50> (b) 고분자 화합물， 올란자핀 및 수불용성 유기용매를 흔합하여 분산상을만 드는 단계；
<5i> (c) 상기 (b)단계의 분산상을 상기 (a)단계의 수불용성 유기용매가 흔합된 분산용매에 흔합하여 (VW(oil-in-water)형， 0/0(oil-in— oil)형 또는 W/0/W(water- in oil-in-water)형 유제를 제조하되 유제꾀 온도는 0°C 내지 10°C로 유지하는 단 계; 및
<52> (d) 상기 (c)단계에서 제조한 유제를 0°C 내지 10°C로 유지하면서 염기 또는 산을 첨가하여 유제에서 수불용성 유기용매를 제거하는 단계
<53> 를 포함하는 방법에 의해 제조된 올란자핀 함유 고분자 미립구를 유효성분으 로 포함하는 것을 특징으로 한다.
<54>
<55> 상기 단계를 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
<56>
<57> (a) 단계에서는 수불용성 유기용매와 분산용매를 흔합한다.
<58> <59> 본 발명의 수불용성 유기용매는 당업계에 공지되어 있는 고분자 미립구의 제 조를 위하여 사용되는 고분자 화합물을 녹일 수 있으며， 산이나 염기에 의해 가수 분해 되며, 가수분해 산물이 모두 물에 잘 녹는 성분이면 제한 없이 사용될 수 있 다. 일반적으로 아미드 (amide), 에스테르 (ester), 안하이드라이드 (anhydride) 및 할로겐 산 (halogen acid) 구조를 가진 화합물은 산 /염기에 의해 가수분해 되는 것 으로 잘 알려져 있다. 안하이드라이드 구조를 가진 화합물은 가수분해 반응을 거쳐 수용성인 카르복시산이 생성되며, 에스테르 구조를 가진 화합물은 수용성인 카르복 시산과 알코을로 가수분해된다. 할로겐산 구조를 가진 화합물은 수용성인 카르복시 산과 할로겐산 (HF, HC1, HBr, HI 등)으로 가수분해된다. 아미드 구조를 가진 화합 물의 경우 카르복시산과 아민으로 가수분해되므로 이때 생성되는 아민이 물에 용해 되는 산물인 경우 상기 아미드는 본 발명의 수불용성 유기용매에 포함된다.
<60> 본 발명에서의 수불용성 유기용매는 할로겐산 (acid halogen) 구조를 지닌 화 합물, 안하이드라아드 (anhydride) 구조를 지닌 화합물， 포스포릭 안하이드라이드 (phosphoric anhydride) 화합물， 에스테르 구조를 지닌 화합물， 카르복실 에스테르 (carboxylic esters) 화합물， 포스포릭 에스테르 (phosphoric esters) 화합물， 황산 에스테르 화합물， 질산 에스테르 화합물， 붕산 에스테르 화합물， 아미드 (amide) 구 조를 지닌 화합물 및 카르복실 아미드 (carboxylic amides) 화합물일 수 있으며, 바 람직하게는 메틸 아세테이트 (methyl acetate), 에틸 아세테이트 (ethyl acetate), 프로필 아세테이트 (propyl acetate), 이소프로필 아세테이트 (isopropyl acetate), 부틸 아세테이트 (butyl acetate), 메틸 포르메이트 (methyl formate), 에틸 포르메 이트 (ethyl formate)， 이소프로필 포르메이트 (isopropy formate)， 프로필 포르메 이트 (propyl formate) , 부틸 포르메이트 (butyl formate), 메틸 다이클로로아세테이 트 (methyl dichloroacetate)， 메틸 클로로아세테이트 (methyl chloroacetate) , 에틸 클로로아세테이트 (ethyl chloroacetate), 에틸 다이클로로아세테이트 (ethyl dichloroacetate), 메틸 플루로아세테이트 (methyl f luoroacetate) , 메틸 다이플루 로아세테이트 (methyl dif luoroacetate) , 에틸 풀루로아세테이트 (ethyl f luoroacetate)， 에틸 다이플루로아세테이트 (ethyl dif luoroacetate) , 말레익 안하 이드라이드 (maleic anhydride) , 아세트 '안하이드라이드 (acet c anhydride), 프로피 오닉 안하이드라이드 (propkinic anhydride) , 포스포릭 안하이드라이드 (phosphoric anhydride), 아세트아마이드 (acetamide)， 프로피온아마이드 (propionamide)， 부틸아 마이드 (butylamide) 및 카르복실 아마이드 (carboxyl amide) 일 수 있다.
<6i> 더 바람직하게는 에틸 아세테이트 (ethyl acetate), 메틸 아세테이트 (methyl acetate), 메틸 포르메이트 (methyl formate), 에틸 포르메이트 (ethyl formate), 이 소프로필 포르메이트 (isopropyl formate), 프로필 포르메이트 (propyl formate), 아 세트 안하이드라이드 (acetic anhydride) 또는 프로피오닉 안하이드라이드 (propionic anhydride) 일 수.있다.
<62>
<63> 본 발명에 사용되는분산용매는 유화제를 함유하는 수성 분산용매 또는 비수 성 분산용매를 포함하며， 0/W형 및 W/0/W형 유제 제조시에는 수성 분산용매가， 0/0 형 유제 제조시에는 비수성 분산용매가 사용될 수 있다. 수성 분산용매로는 친수성 유화제， 예를 들어 폴리비닐 알코올 및 폴리소베이트 (Polysorbate) 계열 (예를 들면 폴리소베이트 20, 폴리소베이트 60, 폴리소베이트 65， 폴리소베이트 80, 폴리소베 이트 85)과 같은 유화제를 함유하는 수용액 또는 이의 공용매를 사용할 수 있다. 비수성 분산용매로는 친유성 유화제, 예를 들어 글리세린지방산에스터 (Glycerin Esters of Fatty Acids), 레시틴 (lecithin)과 같은 유화제를 함유하는 실리콘 오 일, 야채 기름， 를루엔 또는 자일렌을 사용할 수 있다. 상기 분산용매에 함유되어 있는 유화제의 농도는 0.05내지 15 %(w/v)일 수 있다.
<64>
<65> 상기 분산용매에 흔합되는 수불용성 유기용매의 양은 고분자 미립구 제조에 사용되는 고분자 화합물의 종류， 봉입되는 약물의 종류 및 분산용매의 종류에 따라 달라질 수 있으며 바람직하게는 수불용성 유기용매의 수용해도 (water solubility) 이하로 첨가될 수 있다. 지나치게 적은 양을 섞는 경우 고분자 미립구 표면 구조가 다공성이 되어 약물의 초기 방출양이 증가하며， 수용해도 이상 첨가하는 경우 유기 용매 제거가 어려워 잔류 유기용매의 농도가 증가된다.
<66>
<67> (b) 단계에서는 고분자 화합물， 을란자핀 및 수불용성 유기용매를 흔합하여 분산상을 만든다.
<68> 본 발명의 '분산상' 은 고분자 화합물 및 약물이 수불용성 유기용매에 녹아 흔합되어 있는 것을 말한다 .
<69> 을란자핀 (Olanzapine)은 thienobenzodiazepine 계열의 약물로서 정신분열증 양극성장애 및 중추신경계 질환의 치료에 사용되는 비정형 항정신병 약물이다. 본 발명의 올란자핀은 하기 화학식 1의 구조를 가지며 천연으로부터 분리 정제하거나， 상업적으로 구입하여 사용하거나 또는 당 업계에 공지된 화학적 합성법으로 제조할 수 있다. <70>
<71> < >
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<73>
<74> (b) 단계의 수불용성 유기용매의 예는 상기 (a) 단계에 전술한 바와 같다.
<75> (b) 단계의 수불용성 유기용매는 바람직하게는 상기 (a) 단계에서 사용된 것 과 동일한 종류의 유기용매일 수 있으며, 필요에 따라， 수불용성 유기용매는 1종 이상의 다른 유기용매가 흔합된 공용매를 사용함으로써 미립구에 봉입하고자 하는 약물의 용해도를 조절하거나 유제방울의 경화속도를 원하는 바에 따라 제어할 수 있다.
<76> 본 발명에 사용되는 고분자 화합물은 당업계에 공지되어 있는 고분자 화합물 이라면 제한 없이 사용할 수 있으나， 바람직하게는 폴리탁트산， 폴리락타이드, 폴 리락틱-코 -글리콜산， 폴리락타이드 -코-글리콜라이드 (PLGA), 폴리포스파진， 폴리이 미노카보네이트， 폴리포스포에스테르， 폴리안하이드라이드， 폴리오르쏘에스테르， 락트산과 카프로락톤의 공중합체， 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트， 폴리 하아드록시부티레이트， 폴리아미노산， 락트산과 아미노산의 공중합체 및 이들의 흔 합물일 수 있으며 더욱 바람직하게는 폴리락타이드 -코-글리콜라이드 (PLGA)일 수 있 다.
<77> 또한 바람직하게는 본 발명에 사용되는 고분자 화합물은 말단이 산 또는 염 기에 의한 가수분해가 일어나지 않도록 처리된 고분자 화합물일 수 있으며， 예를 들어 말단이 에스테르화 된 PLGA, 에스테르화 된 PCL (폴리카프로락톤)， 에스테르화 된 폴리안하이드라이드 일 수 있다.
<78>
<79> 상기 고분자 화합물은 올란자핀 1 중량부를 기준으로 1 내지 500 중량부， 바 람직하게는 1 내지 50 중량부의 양으로 사용할 수 있다. <80>
<8i> (c)단계에서는 상기 (b)단계의 분산상을 상기 (a)단계의 수불용성 유기용매 가 흔합된 분산용매에 흔합하여 0/W(oil-in-water)형, OAXoi l_in_oi 1)형 또는 W/0/W(water-in oi 1— in_water)형 유제를 제조하되 유제의 온도는 0°C 내지 10°C로 유지한다.
<82> 유제의 제조는 0/W(oil-in-water)형 유제의 제조를 위하여서는 고분자 화합 물， 올란자핀 및 수불용성 유기용매를 흔합하여 분산상을 만들고， 이를 수불용성 유기용매가 첨가된 분산용매에 흔합하여 제조할 수 있으며, OAXoil in oil)형 유 제의 제조를 위해서는 고분자화합물， 올란자핀 및 유기용매를 흔합하여 분산상을 만들고， 이를 앞서 사용한 유기용매와 흔합되지 않는 유기용매를 사용한 분산용매 에 흔합하여 제조할 수 있으며， W/0/W(water-in— oil-in-water)형 유제의 제조를 위 해서는 올란자핀이 녹아있는 수용액을 고분자 화합물이 녹아 있는 수불용성 유기용 매에 유화시켜 W/0(water-in-oil)형 유제를 만든 후 이를 다시 수불용성 유기용매 가 첨가된 분산용매에 흔합하여 W/0/W(water-in-oil-in-water)형 유제를 제조할 수 있다.
<83>
<84> (C) 단계에서 혼합되는 분산상과, 수불용성 유기용매가 흔합된 분산용매의 부피비는 바람직하게는 1 ： 3 내지 100일 수 있으며 가장 바람직하게는 1 ： 4 내지 20 일 수 있다.
<85> 분산용매의 비율이 상기 범위보다 작으면 에멀견 형성이 잘 일어나지 않으 며, 상기 범위보다 크면 폐용액이 지나치게 증가하는 문제가 있다.
<86>
<87> (d) 단계에서는 상기 (C)단계에서 제조한 유제를 0°C 내지 10°C를 유지하면 서 염기 또는 산을 첨가하여 유제에서 수불용성 유기용매를 제거한다.
<88>
<89> 본 발명에서 염기 또는 산 용액을 첨가하여 유제에서 수불용성 유기용매를 제거하는 단계는 바람직하게는 가수분해 반응에 의하여 이루어진다. 가수분해 반응 은 물아 첨가되어 2가지 물질로 분해되는 반응으로 에스테르 구조를 가진 화합물의 경우에는 카르복시산과 알코을로 가수분해되며， 안하이드라이드 구조를 가진 화합 물의 경우에는 카르복시산으로 가수분해되며， 아마이드 구조를 가진 화합물의 경우 에는 카르복시산과 아민으로 가수분해되며， 할로겐산 구조를 가진 화합물의 경우에 는 카르복시산과 할로겐산 (HF, HCl, HBr, HI 등)으로 가수분해되는 반응을 말한다. 이를 통해 하나의 층 (예를 들어， 수층 (water phase))에 소량으로 확산되어 있는 (또 는 녹아 있는) 상기 수불용성 유기용매를 물에 완전히 용해되는 수용성 유기용매로 변환시키고， 변환된 만큼 수불용성 유기용매가 수층으로 확산될 수 있도록 한다. 이러한 과정이 계속적으로 진행되어 유제 내에 수불용성 유기용매가 제거되어 유제 방을을 미립구로 경화시킴으로써 올란자핀 함유 고분자 미립구를 제조할 수 있다. 상기에서 유제 내에서의 수불용성 유기용매의 제거는 수불용성 유기용매를 완전히 또는 실질적으로 (검출되지 않는 수준으로) 없애는 것뿐만 아니라, 수불용성 유기용 매를 산 또는 염기 투입전의 초기 수준에 비해 감소시키는 것을 포함한다. 이 때， 유제방을의 빠른 경화에 기인하여 유제방울 입자간의 상호작용이 억제되어 웅집 없 이 목적하는 고분자 미립구를 얻을 수 있다. 이 때， 산은 상기 반응을 촉매하고 염 기는 반웅에 소모되며 일단 첨가되면 그 양이 수불용성 유기용매에 비해 적거나 많 아도 상기 반웅이 일어나는데에는 크게 지장이 없다. 다만, 너무 많은 몰수의 산 또는 염기를 첨가하면 올란자핀과 고분자 화합물의 안정성에 문제가 있을 수 있어 적절한 양을 고려해야 한다.
<90> 바람직하게는 염기 용액은 수불용성 유기용매의 몰 수와 염기 용액의 몰 수 비가 1:0.1 내지 10 이 되도록 첨가될 수 있으며， 더욱 바람직하게는 1:0.2 내지 5, 더 더욱 바람직하게는 1:0.3 내지 3， 가장 바람직하게는 1:0.5 내지 1.5가 되도 록 첨가될 수 있다.
<91> 상기 (C) 단계 및 (d) 단계의 유제의 온도는 고분자 화합물， 수불용성 유기 용매, 염기 또는 산의 종류에 따라 달라질 수 있으나 바람직하게는 0°C 내지 1( C, 가장 바람직하게는 0°C 내지 4°C일 수 있다.
<92> 유제의 온도가 10°C 초과 되는 경우 을란자핀 함유 고분자 미립구 제조과정 에서 고분자 화합물의 분해가 발생하며， o°c미만으로 내려가는 경우 수용성 분산용 매가 얼게 되므로 유제 형성이 잘 되지 않을 수 있다.
<93>
<94> 염기는 바람직하게는 수산화나트륨 (NaOH), 수산화리튬 (LiOH), 수산화칼륨
(K0H), 수산화암모늄 (N 0H), 수산화구리 (Cu(0H)2), 및 수산화철 (Fe(0H)3)일 수 있 으며, 산은 바람직하게는 염산 (HC1), 질산 (HN03), 황산 (H2S04), 아세트산 (C¾C00H), 붕산 (Η3β¾) 및 탄산 (H2C03)일 수 있다.
<95>
<96> 상기와 같이 제조된 올란자핀 함유 고분자 미립구는 기존의 용매증발 또는 용매추출 공정을 필요로 하지 않고， 적은 양의 물을 사용하여 폐수 발생을 최소화 하면서 빠른 시간 내에 간편하게 제조가능하며 제조된 고분자 미 립구 내의 잔류 유 기용매의 농도가 낮으며 고분자 화합물의 분해도 방지되 었다 . 또한 올란자핀의 체 내 방출 속도를 조절할 수 있어 잦은 약물 섭취 또는 주사에서 오는 블편함 및 불 이익을 제거할 수 있다.
<97>
<98> 한편 본 발명은 (a) 수불용성 유기용매와 분산용매를 흔합하는 단계 ;
<99> (b) 고분자 화합물 , 올란자핀 및 수불용성 유기용매를 흔합하여 분산상을 만 드는 단계；
<ioo> (c) 상기 (b)단계의 분산상을 상기 (a)단계의 수불용성 유기용매가 흔합된 분산용매에 흔합하여 0/W(oi l-in— water)형， OAKoi 1—in-oi 1 )형 또는 W/0/W(water- in oi l-in-water)형 유제를 제조하되 유제의 온도는 0°C 내지 10°C로 유지하는 단 계 ;
<ioi> (d) 상기 (c)단계에서 제조한 유제를 0°C 내지 10°C로 유지하면서 염기 또는 산을 첨가하여 유제에서 수불용성 유기용매를 제거하는 단계 ; 및
<i02> (e) 상기 (d) 단계에서 제조한 수불용성 유기용매가 제거된 고분자 미 립구를 수득하여 가온된 분산용매에 재분산하는 단계
<103> 를 포함하는 방법에 의해 제조된 올란자핀 함유 고분자 미 립구를 포함하는 정신 분열병 및 관련 정신병 , 양극성 조증 (bipolar mani a) , 양극성 장애 (bipolar disorder) , 발작 (seizure) , 강박 장애 (obsess ive/compul si ve disorder) , 범 불안 장애 (general ized anxiety disorder) , 외상早 스트레스 장애 증상 (post traumat ic distress syndrome) , 극단적 인 부끄러움 (extreme shyness) , 당뇨병성 신경 통증 (diabet ic nerve pain) 및 우울증으로 이루어진 군에서 선택된 증상의 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다 .
<104>
<105> 상기 단계를 구체적으로 설명하면 다음과 같다 .
<i06> (a) 단계 내지 (d) 단계는 전술한 바와 같다 .
<107>
<i08> (e) 단계에서는 상기 (d) 단계에서 제조한 수불용성 유기용매가 제거된 고분 자 미 립구를 수득하여 가온된 분산용매에 재분산한다.
<109> 본 발명의 재분산과정에 사용되는 분산용매는 유화제를 함유하는 수성 분산 용매 또는 비수성 분산용매를 포함하며 , 0/W형 및 W/0/W형 유제 제조시 에는 수성 분산용매가， 0/0형 유제 제조시에는 비수성 분산용매가 사용될 수 있다. 수성 분산 용매로는 친수성 유화제， 예를 들어 폴리비닐 알코을 및 폴리소베이트 (Polysorbate) 계열 (예를 들면 폴리소베이트 20， 폴리소베이트 60， 폴리소베이트 65, 폴리소베이트 80， 폴리소베이트 85)과 같은 유화제를 함유하는 수용액 또는 이 의 공용매를 사용할 수 있다. 비수성 분산용매로는 친유성 유화제， 예를들어 글리 세린지방산에스터 (Glycerin Esters of Fatty Acids), 레시틴 (lecithin)과 같은 유 화제를 함유하는 실리콘 오일, 야채 기름, 를루엔 또는 자일렌을 사용할 수 있다. 상기 재분산용매에 함유되어 있는 유화제의 농도는 0.05내지 15%(w/v)일 수 있다. <ιιο> 가온된 분산용매의 온도는 수불용성 유기용매 및 고분자 화합물의 종류 및 양에 따라 달라질 수 있으나， 바람직하게는 2C C 내지 80°C일 수 있으며, 더욱 바 람직하게는 30°C 내지 50°C 일 수 있으며 가장 바람직하게는 30°C내지 40°C일 수 있다. 상기 분산용매의 온도가 2(rc 미만으로 내려가면 잔류 유기용매의 양이 증가 할 수 있으며， sere를 초과하는 경우 고분자 미립구의 변형이 일어날 수 있다.
<111>
<112> 가온된 분산용매에 재분산된 고분자 미립구는 미립구 내의 유기용매 농도가 더욱 감소한다.
<113> 본 발명의 약학적 조성물에. 유효성분으로 함유된 을란자핀 함유 고분자 미립 구는 기존의 용매증발 또는 용매추출 공정을 필요로 하지 않고， 적은 양의 물을 사 용하여 폐수 발생을 최소화하면서 빠른 시간 내에 간편하게 제조가능하며 제조된 고분자 미립구 내의 잔류 유기용매의 농도가 낮으며 고분자 화합물의 분해도 방지 되었다. 또한 본 발명의 조성물은 올란자핀의 체내 방출 속도를 조절할 수 있어 찾 은 약물 섭취 또는주사에서 오는 불편함 및 불이익을 제거할 수 있다.
<114>
<ιΐ5> 본 발명의 을란자핀 (Olanzapine)은 thienobenzodiazepine 계열의 약물로서 정신분열증, 양극성장애 및 중추신경계 질환의 치료에 사용되는 비정형 항정신병 약물이다. 올란자핀으로 치료될 수 있는 질환의 예로는 정신 분열병 및 관련 정신 병， 양극성 조증 (bipolar mania) 및 /또는 양극성 ,장애 (bipolar disorder), 발작 (seizure) , 강박 장애 (obsessive/compulsive disorder) , 범 불안 장애 (generalized anxiety disorder) , 외상早 스트레스 장애 증상 (post traumatic distress syndrome), 극단적인 부끄러움 (extreme shyness), 당뇨병성 신경 ¾증( &1 1；^ nerve pain), 흡연 중지 및 우울증을 포함하지만， 이들에 제한되는 것은 아니다.
<116> <Π7> 따라서 본 발명의 조성물은 정신 분열병 및 관련 정신병， 양극성 조증
(bipolar mania) , 양극성 장애 (bipolar disorder) , '발작 (seizure)， 강박 장애 (obsessive/compulsive disorder) , 범 불안 장애 (generalized anxiety disorder) , 외상후 스트레스 장애 증상 (post traumatic distress syndrome) , 극단적인 부끄러 움 (extreme shyness), 당뇨병성 신경 통증 (diabetic nerve pain) 및 우울증으로 이 루어진 군에서 선택된 증상의 치료 또는 예방의 효능이 있다. 또한 본 발명 조성물 의 유효성분으로 함유된 올란자핀 함유 고분자 미립구는 기존의 용매증발 또는 용 매추출 공정을 필요로 하지 않고, 적은 양의 물을 사용하여 폐수 발생을 최소화하 면서 빠른 시간 내에 간편하게 제조가능하며 제조된 고분자 미립구 내의 잔류 유기 용매의 농도가 매우 낮으며 고분자 화합물의 분해도 방지되었다. 또한 본 발명의 조성물은 올란자핀의 체내 방출 속도를 조절할 수 있어 잦은 약물 섭취 또는 주사 에서 오는 불편함 및 불이익을 제거할 수 있다.
<118>
<ιΐ9> 본 발명의 약학적 조성물의 총 유효량은 단일 투여량 (single dose)으로 환자 에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량 (multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치 료 방법 (fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약 학적 조성물은 질환의 정도에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있다. 바람직하게 본 발명의 조성물의 바람직한 전체 용량은 1일당 환자 체중 1kg 당 약
Figure imgf000022_0001
내지 500mg, 가장 바람직하게는 0.1//g 내지 lOOmg일 수 있다. 그러나 상기 조성물의 용 량은 약학적 조성물의 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 연령， 체중, 건 강 상태， 성별， 질환의 중증도， 식이 및 배설율 등 다양한 요인들을 고려하여 환자 에 대한 유효 투여량이 결정되는 것이므로， 이러한 점을 고려할 때 당 분야의 통상 적인 지식을 가진 자라면 상기 조성물을 치료제로서의 특정한 용도에 따른 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다.
<120>
<121> 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명에 의한 효과를 보이는 한 그 제형， 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다. 예컨대， 본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여될 '수 있다. 비경구적인 투여방법으로는 이에 . 한정되지는 않으나， 정맥내， 근육내， 동맥내， 골수내， 경막내， 심장내， 경피, 피 하， 복강내， 비강내, 장관, 국소, 설하또는 직장내 투여일 수 있다.
<122> ,
<123> 따라서 본 발명은 본발명의 약학적 조성물을 포함하는 약학적 제제를 제공한 다. 본 발명의 약학적 제제는 본 발명의 약학적 조성물을 포함하는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 약학적 제제는 본 발명에 와한 효과를 보이는 한 그 제형이 특별 히 제한되지 아니한다.
<124> 경구 투여용 제제의 경우에 본 발명의 조성물은 분말， 과립， 정제, 환제， 당 의정제， 캡술제， 액제， 겔제， 시럽계, 슬러리제, 현탁액 등으로 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제형화될 수 있다. 비경구 투여용 제제의 경우에는 주사제， 크림 제, 로션제， 외용연고제, 오일제， 보습제， 겔제， 에어로졸 및 비강 홉입제의 형태 로 당업계에 공지된 방법으로 제형화할 수 있다.
<125> 바람직하게는 본 발명의 약학적 제제는 주사제 일 수 있다. 본 발명의 주사 제는 바람직하게는 정맥, 피하 또는 근육 주사제일 수 있다. 주사제로 제형화하는 경우의 적합한 담체로는 당분야에 공지된 약학적으로 허용되는 등장제， 가용화제, 무통화제, 안정제， 완층물질 및 보존제 등을 사용할 수 있다. 상기 "약학적으로 허용되는' '이란 생리학적으로 허용되고 사람이나 동물에 투여될 때， 통상적으로 위 장 장애， 현기증 등과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 것을 말한다. 적합한 안정제로는 나트륨 비설파이트， 나트륨 설파이트 및 아스코르 브산 등이 있으며， 보존제로는 염화벤즈알코늄， 메틸 또는 프로필-파라벤 및 클로 로부탄올 등이 있다.
<126>
<127> 이들 제형은 모든 제약 화학에 일반적으로 공지된 처방서인 문헌
(Remington' s Pharmaceutical Sciences, 19th ed. , Mack■ Publishing Com any , East on, PA, 1995)에 기재되어 있다.
<128>
바람직하게는 본 발명에 따른 약학적 조성물 0.001~99.999중량 % 및 약학적으 로 허용되는 담체 99 ·999~0.001중량 %를 포함할수 있다. ' 본 발명에서 '유효한 양'이라 함은 본 발명의 조성물 또는 제제가투여 대상 인 개체 내에서 약물이 전달되거나 정신 분열병 및 관련 정신병, 양극성 조증 (bipolar mania) , 양극성 장애 (bipolar disorder) , 발작 (seizure), 강박 장애 (obsess ive/corapul si ve disorder) , '범 불안 장애 (generalized anxiety disorder) , 외상후 스트레스 장애 증상 (post traumatic distress syndrome), 극단적인 부끄러 움 (extreme shyness), 당뇨병성 신경 통증 (diabetic nerve pain) 및 우울증으로 이 루어진 군에서 선택된 증상의 치료 또는 예방하는 효과를 나타내는 양을 말하며， 상기 '개체 (subject)'란 동물， 바람직하게는 포유동물， 특히 인간을 포함하는 동물 일 수 있으며， 동물에서 유래한 세포， 조직， 기관 등일 수도 있다. 상기 개체는 치 료가 필요한 환자 (patient)일 수 있다.
<129> 본 발명의 일실시예에서는 기존의 방법 (대한민국 등톡특허 제 10-0918092호) 에 따라 제조된 고분자 미립구의 잔류용매를 측정하고, 다양한 농도의 수불용성 유 기용매를 미리 첨가한 분산용매를 사용하여 제조된 고분자 미립구의 잔류용매를 측 정하였다. 그 결과 분산용매에 유기용매를 미리 첨가하는 경우 잔류 용매의 농도가 최고 25%수준까지 낮아지는 것을 확인하였다 (실시예 1 참조).
<130>
<131> 본 발명의 다른 일실시예에서는 재분산 단계의 분산용매 온도에 따른 잔류용 매 농도를 비교하였다. 고분자 미립구 제조 과정을 염기 또는 산 용액을 가하여 반 응을 종결시키는 시점까지를 1단계， 반응 종결 후 여과를 통해 분리한 미립구를
PVA 용액에 재분산시켜 교반을 종결하는 시점까지를 2단계로 나누고 1단계 및 2단 계의 온도를 33°C로 가온하거나 실온으로 유지하는 등 각각 달리하여 잔류 용매의 농도를 측정하였다.
<132> 그 결과， 1단계 가온 여부와는 상관없이 2단계 온도를 높게 유지하는 경우 잔류 용매의 양이 현격히 줄어드는 것을 확인하였다. 이러한 결과는 고분자 화합물 의 종류를 달리하거나 고분자 화합물의 용량을 증가시키는 경우에도 동일하게 나타 났다. 또한 올란자핀이 고분자 미립구 내에 잘 봉입 되어 있는 올란자핀 함유 고분 자 미립구가 제조되는 것도 확인하였다 (실시예 2 참조).
<133>
<134> 본 발명의 다른 일실시예에서는 2단계인 재분산 단계의 분산용매 온도를 높 게 유지하는 조건과 수블용성 유기용매를 미리 첨가한 분산용매를 사용하는 조건을 동시에 적용하여 제조된 고분자 미립구의 잔류용매를 측정하였다. 분산용매에 미리 첨가되는 수불용성 유기용매의 양을 다양하게 설정하여 그 결과를 비교하였다. 그 결과 을란자핀을 함유한 고분자 미립구가 안정적으로 제조되며 , 잔류용매의 양은 분산용매에 미리 첨가되는 수불용성 유기용매의 양에 따라 농도 의존적으로 감소되 는 것을 확인하였다. 또한 분산용매에 유기용매가 미리 첨가되어도 구형의 고분자 미립구가 안정적으로 제조되는 것을 확인하였다 (실시예 3 참조).
<135> <136> 본 발명의 다른 일실시예에서는 분산상과 분산용매의 비율을 달리하여 을란 자핀 함유 고분자 미립구를 제조하고 이에 따른 잔류 용매의 농도 변화를 축정하였 다. 그 결과 분산상과 분산용매의 비율이 1:4 또는 1:6인 경우에는 1:10인 경우에 비하여 사용용매 (EA 또는 EF)의 잔류량이 줄어들지만 에탄올의 잔류량이 증가하는 것을 확인하였다. 따라서 분산상과 분산용매의 비율 조절을 통해 고분자 미립구의 잔류 용매의 농도 조절이 가능한 것을 확인하였다. 또한 분산상과 분산용매의 비율 조절이 분상상의 양 및 분산용매의 양 중 어떤 것을 조절하였는가에 따른 차이는 없는 것을 확인하였다 (실시예 4 참조).
<137>
<138> 본 발명의 다른 일실시예에서는 상기 실시예들의 조간을 종합하여 분산상과 분산용매의 비율 및 분산용매에 미리 흔합되는 유기용매의 양을 달리하고 재분산 단계의 온도를 40°C로 유지하여 고분자 미립구를 제조하여 이에 따른 특성 변화를 측정하였다. 분산상을 250mg의 고분자 화합물이 녹아있는 ½1의 에틸 포르메이트로 고정하고, 분산용매의 양을 20ml, 30ml , 및 40ml로 하며 분산용매 대비 분산용매에 미리 첨가되는 유기용매의 양을 0%에서 10% 까지 증가시켜 각각 고분자 미립구를 제조하였다.
<139> 그 결과 분산용매에 유기용매를 미리 첨가하는 경우 다른 조건의 변화에도 불구하고 잔류용매의 농도가 일정 수준 이하로 억제되는 것을 확인하였으며， 실시 예 4에서 밝혀진 분산상이 분산용매에 1:10이상의 비율로 흔합되는 경우에 있어서 증가되는 에탄올 잔류량 증가도 없는 것을 확인하였다.
<140> 또한 고분자 미립구 수득율은 전반적으로 양호하게 나타났으며， 고분자 미립 구 제조 전， 후의 고분자 화합물의 분자량 변화도 없는 것을 확인하였다 (실시예 5 참조).
<141>
<142> 본 발명의 다른 일실시예에서는 상기 실시예의 조건을 모두 반영하여 올란자 핀이 함유된 고분자 미립구를 제조하고 잔류용매양， 올란자핀 봉입율， 고분자 미립 구 수득율 및 고분자 화합물의 분자량을 측정하였다.
<143> 그 결과 잔류용매 농도는 매우 낮게 측정되었으며， 올란자핀 봉입을 및 고분 자 미립구 수득율도 대부분 70% 이상으로 양호한 것을 확인하였다 (실시예 6—2 참 조).
<144> 제조된 을란자핀 함유 고분자 미립구의 고분자 화합물의 미립구 제조 전， 후 분자량 변화를 측정한 결과 올란자핀이 함유되지 아니한 경우와 달리 올란자핀이 함유된 고분자 미립구 제조과정에서는 고분자 미립구 제조에 사용된 고분자 화합물 의 분해가 일어나는 것을 확인하였다 (실시예 6—3 참조).
<145> 이는 실시예 5에서 확인한 바와 같이 올란자핀을 함유하지 아니하는 고분자 미립구 제조과정에서는 나타나지 아니한 문제점으로 을란자핀이 고분자 미립구 제 조과정에서 고분자 화합물의 에스테르 결합 분해에 관여하기 때문인 것으로 추정되 었다.
<146> 유기용매와 PLGA는 염기에 의해 동일한 기작에 의해 분해될 수 있다. 그러나 유기용매의 양이 PLGA 보다 많으며 월등히 저분자이므로 첨가되는 염기에 의한 분 해는 대부분 유기용매를 분해하게 된다. 그러나 염기와의 반웅시 온도가 높은 경우 PLGA의 유연성이 높아지며， 염기에 대한 유기용매와 PLGA의 반웅성 차이가 줄어들 수 있다. 이러한 점을 감안하여 1단계 온도를 내리는 경우 PLGA의 분해를 막을 수 있을 것으로 예상하여 1단계 온도를 4°C로 하여 고분자 미립구를 제조하였다.
<147> 1단계 온도를 4°C로 하여 제조된 고분자 미립구의 제조 전， 후 PLGA분자량을 측정한 결과 PLGA의 분자량 감소 정도가 1단계 온도를 실온으로 하는 경우에 비하 여 월등히 감소한 것을 확인하였다. 또한 1단계 온도를 4°C로 하여 제조한 고분자 미립구의 봉입율 및 미립구 수득율을 측정한 결과, 봉입율 및 고분자 미립구 수득 율은 대부분 70% 이상으로 실온의 경우와 동일하게 양호한 것을 확인하였다 (실시예 6-4 참조).
<148>
<149> 본 발명의 다른 일실시예에서는 상기 실시예에서 사용한 것과 다른 수불용성 유기용매를 사용하여 고분자 미립구를 제조하였다.
<150> 에틸 아세테이트를 수불용성 유기용매로 하여 고분자 미립구를 제조하고 잔 류용매의 양, 올란자핀 봉입율 및 고분자 미립구 수득율을 측정한 결과 잔류용매의 양은 낮게 유지되며， 봉입율은 대부분 85% 이상， 수득을은 대부분 70% 이상으로 양 호한 것을 확인하였다 (실시예 7-2 참조: K
<151>
<152> 본 발명의 다른 일실시예에서는 을란자핀 함유 고분자 미립구를 제조하여 분 산성과 주사성을 시험한 후 렛에 주사한 후 혈중 올란자핀의 농도를 측정하는 방법 으로 약물동력학적 시험을 하였다.
<153> 그 결과 본 발명의 올란자핀 함유 고분자 미립구를 포함하는 조성물은 분산 성 및 주사성이 양호하여 주사제로 사용이 가능함을 확인하였으며， 렛에 주사시 혈 중 올란자핀이 80일까지 지속 방출되는 것을 확인하였다 (실시예 8 참조). <154>
【유리한 효과]
<155> 이상 살펴본 바와 같이, 본 발명은 수불용성 유기용매와 분산용매를 흔합하 는 단계 및 수불용성 유기용매를 염기 또는 산을 이용하여 유제에서 제거하는 단계 를 포함하는 방법에 따라 의해 제조된 올란자핀 함유 고분자 미립구를 포함하는 정 신분열증, 양극성장애 및 중추신경계 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제 공한다. 본 발명의 제조방법은 기존의 용매증발 또는 용매추출 공정을 필요로 하지 않고， 적은 양의 물을 사용하여 폐수 발생을 최소화하면서 빠른 사간 내에 간편하 게 올란자핀 함유 고분자 미립구를 제조할 수 있으며 조된 고분자 미립구 내의 잔 류용매의 농도를 낮게 유지할 수 있으며 제조과정 중 고분자 화합물의 분해도 방지 할 수 있어 지속 방출형 의약품 제조에 효과적이다.
<156>
【도면의 간단한 설명]
<157> 도 1은 분산용매에 수불용성 유기용매를 미리 첨가하지 아니하고 제조한 고 분자 미립구의 잔류 용매 측정 결과 그래프이다.
<158> 도 2는 을란자핀을 함유한 고분자 미립구의 전자현미경 사진이다. 도 2A는 제조과정에서 온도를 33°C로 유지하여 제조한 고분자 미립구의 사진이고 도 2B는 가온단계 없이 제조한 고분자 미립구의 사진이다. 두 경우 모두 고분자 미립구가 구형으로 잘 제조되었으며 을란자핀이 고분자 미립구 내로 잘 봉입되어 있는 것을 확인할 수 있다.
<159> 도 3은 2단계 온도를 40°C로 유지하고 을란자핀 및 고분자 화합물의 양을 증 가시켜 제조한 고분자 미립구의 전자현미경 사진이다. 도 3A는 올란자핀양이 60mg 인 경우의 고분자 미립구 사진이며, 도 3B는 올란자핀의 양이 80mg인 경우의 고분 자 미립구 사진이다.
<160> 도 4는 분산용매에 미리 첨가된 유기용매의 농도에 따른 고분자 미립구 내의 잔류 용매의 농도를 나타낸 그래프이다.
<161> 도 5는 분산용매에 미리 첨가된 유기용매와 농도를 달리하여 제조한 고분자 미립구의 전자현미경 사진이다 (Add ： 분산용매에 미리 첨가된 수불용성 유기용매( 에틸포르메이트)의 양 (ml)).
<162> 도 6은 고분자 미립구 제조 전, 후의 고분자 화합물의 분자량을 측정하기 위 하여 작성한 표준검량곡선이다.
<163> 도 7은 올란자핀이 함유된 고분자 마립구의 전자현미경 사진이다 (제조번호는 실시예 8의 올란자핀 함유 고분자 미립구의 제조번호이다).
<164> 도 8은 올란자핀 함유 고분자 미립구를 포함하는 조성물을 렛에 주사한 후 혈중 올란자핀 농도 변화를 측정한 결과 그래프이다 (제조번호는 실시예 8의 올란자 핀 함유 고분자 미립구의 제조번호이다).
<165> 도 9는 올란자핀 함유 고분자 미립구를 포함하는 조성물을 렛에 주사한 후 혈중 올란자핀 농도 변화를 측정한 결과 그래프이다 (제조번호는 실시예 8의 올란자 핀 함유 고분자 미립구의 제조번호이다) .
<166>
【발명의 실시를 위한 형태】
<167> 이하， 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
<168> 단， 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐， 본 발명의 내용이 하기 실 시예에 한정되는 것은 아니다.
<169>
<170> <실시예 1>
<171> 분산용데에 혼합된 수블용성 유기용데 농도에 따른잔류용매 농도 비교실험
<172>
<173> <1-1>기존방법에 의한고분자미림구 제조시 잔류용매 측정
<174> 75252.5E PLGA고분자 0.25g을 에틸 포르메이트 (EF) ½1에 녹인 후 0.5%폴 리비닐알코올 (PVA) 40ml에 유화시켜 유제를 제조하였다. EF와 반응시킬 28% NH3 용 액 3.4ml을 유제에 첨가하여 30분 반응 시키고 증류수를 첨가한 후 여과하였다. 미 립구를 분리하고 다시 0. PVA 80ml에 재분산하여 교반하였다. 본 실험을 위해 사 용한 75252.5E PLGA고분자 절보는 다음과 같다.
<175> 【표 1】
<176> 75252.5E PLGA고분자 정보
Figure imgf000028_0001
<177> 미립구 잔류 용매 분석은 다음과 같은 가스 크로마토그래피 (GC) 방법을 사용 하였다. GC 기기는 shimadzu사 (일본)의 GC-2010을 사용했고 컬럼의 경우 phenomenex사 (미국〉의 ZB-624를 사용하였다. SPL의 온도는 200°C를 유지했고， 샘플 의 split ratio는 15였다, Carrier gas는 고순도 질소가스를 사용하였다. 압력은 54.3 kPa (유속 1.3ml/min)에서 2분 유지하고 _50°C의 rate로 40kPa에서 3분을 유 지했다. 그 후 rate 80으로 100 kPa까지 압력을 을려 2분 동안 유지했다. Column의 온도는 80°C에서 5.1분을 유지하고 분당 20CTC의 속도로 180°C까지 올려 2분을 유 지했다. 검출기로 불꽃이온화검출기 (FID, flame ionization detector)를 사용했고 온도는 22CTC이었다. 고분자 미립구 샘플 50mg 정도를 취해 무게를 정확하게 달고 2ml 테트라하이드로퓨란 (tetrahydrofuran)에 완전히 녹였다. 이를 펜탄올 (pentanol)을 이용하여 4배 회석한 후, 침전된 고분자를 필터로 거른 후 GC에 주입 하였다.
<178> 그 결과 [도 1]에서 보는 바와 같이 잔류 용매가 1.5% 이상으로 나오는 것을 확인하였다.
<179>
<180> <1-2>분산용매에 흔합된 수불용성 유기용매 농도에 따른잔류용매 농도
<181> 분산용매에 수불용성 유기용매를 미리 흔합하는지 여부에 따라 고분자 미립 구에 남아 있는 잔류 유기용매 농도를 측정하였다.
<182> 하기 [표 2]와 같은 고분자 미립구 제조 조건에 따라 고분자 미립구를 제조 하였다.
<183> 【표 2】
<184> 고분자 미립구 제조 조건
Figure imgf000029_0001
<185> 먼저 7525 2.5E 폴리락타이드 -코-글리콜라이드 (PLGA) 고분자 0.35 g 및 [표
1]에 따른 올란자핀을 에틸 포르메이트 (ethyl formate, EF) 4 ml에 녹인 후 [표 1] 에 따른 EF 유기용매가 미리 첨가된 0.5 % 폴리 (비닐 알코을) (Poly vinyl Alcohol), PVA) 20ml에 유화시켜 유제를 제조하였다. EF와 반응시킬 당량의 10 N NaOH를 유제에 첨가하여 30분 반응 시키고 증류수를 첨가한 후， 여과하였다. 미립 구를 분리하고 다시 0.1 % PVA 80 ml에 재분산하여 교반하였다.
<186>
<187> 그 결과 상기 [표 2]에서 보는 바와 같이 분산용매에 유기용매를 첨가하는 경우 잔류 유기용매의 농도가 낮아지는 것을 확인하였다. <실시예 2>
채분산단계의 분산용매 온도에 따른 잔류용데 농도비교실험 고분자 미립구 제조시 수블용성 유기용매 제거를 위한 산 또는 염기의 반응 을 통해 수상의 온도변화를 가져오고 이는 잔류용매의 양에 영향을 미칠 것이라 예 상하였다. 따라서 고분자 미립구 제조 과정을 나누어 염기 또는 산 용액을 가하여 반웅을 종결시키는 시점까지를 1단계 , 반응 종결 후 여과를 통해 분리한 미립구를 PVA 용액에 재분산시켜 교반을 종결하는 시점까지를 2단계로 정의하였다. 이 중 어 떤 단계에서의 온도가 잔류용매를 줄이는데 중요한 역할을 하는지를 알아보았다.
<2-1> 2.5E PLGA를이용한고분자미립구제조시 재분산단계의 분산용매 온 도에 따른 잔류용매 농도 비교실험
고분자 미립구 제조 과정은 다음과 같다. 60mg 을¾자핀과 250mg의 7525 2.5E PLGA를 4ml의 에틸 포르메이트에 녹였다. 이 분산상을 1ml의 에틸 포르메이트 를 미리 녹인 20ml의 0.5% PVA 수용액에 유화시켜 유제를 만들었다. 이 후 10N NaOH 6.2ml을 첨가하여 30분간 반응을 유도하여 고분자 미립구를 제조하였다. 고분 자 미립구를 분리하고 0.1% PVA 80ml에 재분산하여 교반한 후 고분자 미립구를 분 리하여 진공건초 하였다. 상기 과정에서 1단계와 2단계를 하기 [표 3]의 온도 조건하에서 각각 수행을 한후 <실시예 1>에서와 같은 방법으로 잔류 용매를 측정하였다.
【표 3】
75252.5E PLGA를 이용한 고분자 미립구 제조시 제조조건에 따른 잔류용매 농도
Figure imgf000030_0001
그 결과 [표 3]에서 보는 바와 같이 2단계를 가열하지 않은 경우 고분자 미 립구 내의 에탄올의 잔류량은 0.5%를 상회하지만, 2단계에서 수상 온도를 33°C로 유지하는 경우 에 탄올의 잔류량이 0.5% 이하로 줄어드는 것을 확인하였다. 또한 1 단계의 온도를 33°C로 유지한 경우와 그렇지 않은 경우는， 2단계 수상 온도를 33°C 로 유지하는 한， 잔류용매의 농도에는 큰 차이가 없는 것을 확인하였다.
<201> 이로서 2단계의 수상온도 조절이 잔류용매 제거에 중요한 역할을 하는 것을 확인하였다 .
<202>
<203> <2-2> 6535 4.5A PLGA를 이용한 고분자 미립구 제조시 재분산 단계의 분산용
매 온도에 따른 잔류용매 농도 비교실험
<204> 일반작으로 PLGA 분자량이 커 질수록 고분자 미 립구에 잔류하는 유기용매의 양이 증가된다 . 따라서 본 발명 의 방법 이 분자량이 큰 6535 4.5A PLGA를 사용하더 라도 잔류유기용매 문제를 극복할 수 있는지 시험하였다 .
<205> 사용한 PLGA 고분자 정보는 [표 4]와 같다 .
<206> 【표 4】
<207> 6535 4.5A PLGA 고분자 정보
Figure imgf000031_0001
<208> 고분자 미 립구 제조 과정은 <실시 예 2-1>과 동일하며 사용된 고분자만 7525
2.5E PLGA에서 6535 4.5A PLGA로 변경 되 었다 .
<209> ' 상기 과정에서 1단계와 2단계를 하기 [표 5]의 온도 조건하에서 각각 수행을 한 후 <실시 예 1>에서와 같은 방법으로 잔류 용매를 측정하였다 .
<2io> 또한 제조된 고분자 미 립구의 상태를 전자현미경 (SEM, Hitachi S-3000N, 일본， HV
20kv, Working Distance 15醒， Beam current 40) 촬영을 통하여 확인하였다 .
<211>
<212> . 【표 5】
<213> 6535 4.5A PLGA를 이용한 고분자 미 립구 제조시 제조조건에 따른 잔류용매 농도
체조조건 EF 잔류량 (%) EtOH 잔류량 (%)
1단계 : 33°C로 가열 0.08 0.55
2다계 : 33°C로 가열
1단계 : 가열하지 않음 0.26 1.12
2다겨ᅵ : 가염하지 않음 <2i4> 그 결과 [표 5]에서 보는 바와 같이 6535 4.5A를 사용한 경우에도， 2단계의 수상 온도를 331로 유지하는 경우 에틸 포르메이트 및 에탄올의 잔류양이 현격히 줄어드는 것을 확인하였다.
<215> 또한 전자현미경으로 고분자 미립구를 촬영한 결과 60mg 을란자핀이 고분자 미립구 내로 잘 봉입되어 았는 고분자 미립구가 제조되는 것을 확인하였다 ([도 2] 참조).
<216>
<217> <2-3>고분자사용량증가시 재분산단계의 분산용매 은도에 따른 잔류용매
농도 비교실험
<218> 분산상의 PLGA 농도를 증가시키는 경우에도 고분자 미립구 내의 잔류용매 농 도를 분산용매 온도 변화에 따라 감소시킬 수 있는지 알아보았다.
<2i9> 60mg 또는 80mg의 을란자핀과 400mg의 6535 4.5A PLGA를 4ml의 에틸 포르메 이트에 녹여 분산상을 만들었다. 이 후 <실시예 2-1>과 동일한 방법으로 고분자 미 립구를 제조하고， <실시예 1>에서와 같은 방법으로 잔류용매 농도를 측정하였다.
<220> 상기 과정에서 2단계 온도는 [표 6]에 기재된 바와 같다.
<221>
<222> 【표 6】
<223> 65354.5A PLGA를 이용한 고분자 미립구 제조시 제조조건에 따른 잔류용매 농도
Figure imgf000032_0001
<224> 그 결과 [표 6]에서 보는 바와 같이 PLGA 양을 400mg으로 증가시킨 경우에도
2단계 온도를 40°C이상으로 유지하는 경우 잔류 용매의 농도를 낮게 유지할 수 있 음을 확인하였다.
<225>
<226> 또한 상기 [표 6]의 3번 4번 배취의 고분자 미립구의 상태를 전자현미경
(SEM, Hitachi S-3000N, 일본， HV 20kv, Working Distance 15mm, Beam current 40) 촬영을 통하여 확인하였다.
<227> <228> 그 결과 투여된 을란자핀이 봉입된 고분자 미립구가 제조되는 것을 확인하였 다 ([도 3] 참조).
<229>
<230> <실시예 3>
<231> 분산용매에 흔합된 수블용성 유기용데 농도에 따른 잔류용매 농도 비교실험
<232> 상기 <실시예 1>에서 분산용매에 유기용매를 미리 첨가하는 경우 잔류 유기 용매의 농도가 낮아지는 것을 확인하였다. 이에 재분산 단계의 분산용매 온도를 높 게 유지하면서 분산용매에 흔합된 수불용성 유기용매의 양을 달리하여 이에 따른 잔류용매의 양을 측정하여 비교하였다.
<233> 500mg의 4.5A PLGA(Lactide ： Glycol ide=85: 15, 0.45 dL/g, SurModics
Pharmaceuticals Co. , 미국)를 4ml의 에틸 포르메이트에 녹여 분산상을 만들고 이 분산상을 0， 1， 2 또는 4ml의 에틸 포르메이트가 미리 첨가된 20ml의 0.5% PVA 수 용액에 각각 유화시켜 유제를 만들었다. 이 후 ION NaOH 6.2ml을 첨가하여 30분간 반응을 유도하여 고분자 미립구를 제조하였다. 고분자 미립구를 분리하고 40°C의 0.1% PVA 80ml에 재분산하여 교반한 후 고분자 미립구를 분리하여 진공건조하였다.
<234>
<235> 고분자 미립구 제조 후 <실시예 1>과 동일한 방법으로 잔류 용매를 측정하고
<실시예 2-2>와 동일한 방법으로 제조된 고분자 미립구를 촬영하였다.
<236>
<237> 그 결과 [도 4]에서 보는 바와 같이 분산용매에 미리 첨가된 유기용매와농 도가 증가할수록 고분자 미립구에 잔류하는 용매의 농도가 낮아지는 것을 확인하였 다. 또한 [도 5]에서 보는 바와 같이 분산용매에 유기용매가 미리 첨가되어도 구형 의 고분자 미립구가 안정적으로 제조되며 , 분산용매에 미리 첨가된 유기용매의 농 도가 증가할수록 제조되는 고분자 미립구의 크기도 작아지는 것을 확인하였다.
<238>
<239> <실시예 >
<240> 분산상과분산용매의 비율에 따른 잔류용매 농도비교실험
<241>
<242> <4-1>분산상과분산용매의 비율을달리하여 고분자미림구 제조
<243> 분산상과 분산용매의 비율을 변화시킴에 따른 잔류용매의 양의 변화를 알아 보기 위하여 [표 기와 같이 분산상 (0)과 분산용매 (¾ 의 비율을 1:10, 1:6 또는 1:4 로 조절하여 각각 고분자 미립구를 제조하였다. 분산상과 분산용매와 비율 조절은 분상상의 양 또는 분산용매의 양을 각각 조절하였다. 또한 분산상을 구성하는 유기 용매의 종류도 에틸 아세테이트와 에틸 포르메이트를 각각 사용하여 시험하였으며， 용매 분해 시약도 NaOH와 암모니아를 각각사용하여 시험하였다.
<244> 【표 7]
<245> 실험에 사용된 0/W 비율 및 용매분해 법
Figure imgf000034_0001
<246> 고분자 블랜드 lg(4A:2A = 6:4)과 을란자핀 0.333g을 넣고， 에틸 아세테이 트, 또는 에틸 포르메이트를 해당량 넣은 후 완전히 용해시킨 후 0.5¾ PVA를 해당 량 넣고 상온에서 교반시켰다. 당량의 10M의 NaOH 또는 암모니아 용액을 넣고 30분 간 교반하여 고분자 미립구를 제조하였다. 제조된 고분자 미립구는 필터하여 수득 하고 이를 0.1% PVA에 재분산하여 교반한 후 증류수로 세척하고 동결건조 시켰다.
<247>
<248> <4"2>제조된 고분자미림구의 수율 및 잔류용매 측정
<249> 상기 <실시예 4-1>에서 제조된 고분자 미립구의 잔류용매를 <실시예 1>에서 와 동일한 방법으로측정하였다.
<250>
<251> *고분자 미립구의 수율은 미리 무게를 측정한 접시쎄 회수한 고분자 미립구 를 놓고 진공 건조 후 무게를 측정하여 회수한 고분자 미립구의 무게 구한 후 하기 식에 의해 구한다.
<252> 수율 (%) = (회수한 고분자 미립구의 무게 ) /(제조 시 사용한 고분자와 약물의 무게 합) X 100 <253>
<254> 【표 8】
<255> 제조된 고분자 미립구의 수율 및 잔류용매 양
Figure imgf000035_0001
<256> 그 결과 [표 8]에서 보는 바와 같이 분산상과 분산용매의 비율이 1:4 또는
1:6인 경우에는 1:10인 경우에 비하여 사용용매 (EA 또는 EF)의 잔류량이 줄어들지 만 에탄올의 잔류량이 증가하는 것을 확인하였다. 분산상과 분산용매의 비율 조절 이 분상상와 양 및 분산용매의 양 중 어떤 것을 조절하였는가에 따른 차이는 없는 것을 확인하였다 ·
<257>
<258> <실시예 5>
<259> 분산상과분산용매 비율. 더리 첨가되는유기용매 농도및 재분산단계의 온 도변화에 따른고분자미립구 변화
<260>
<261> <5-1>고분자미립구제조및 잔류용매 측정
<262> 상기 <실시예 1> 내지 <실시예 4>에서 분산용매에 흔합된 수불용성 유기용매 농도 변화， 재분산 단계 (제 2단계 )의 분산용매 온도변화 및 분산상과 분산용매의 비 율변화에 따른 잔류용매의 농도를 측정하였다.
<263> 이러한 요소들을 모두 반영하여 고분자 미립구를 제조하고 잔류용매의 농도 를 측정하였다. <264> 분산상은 250mg의 4.5A PLGA를 ½1의 에틸 포르메이트에 녹인 용액을 사용하 였다. 분산용매는 20， 30, 40ml의 0.5% PVA를 사용하였으며, 분산용매에 미리 첨가 된 수불용성 유기용매 (에틸 포르메이트)는 분산용매 양에 따라 0ml에서부터 4ml 까 지 첨가하였다. 용매분해는 ION NaOH를 이용하였으며 이는 첨가된 총 에틸 포르메 이트의 양을 고려하여 1:1 당량이 되도톡 계산하여 첨가하였다. 고분자 미립구 제 조시 염기 또는 산 용액을 첨가하여 반응을 종결시키는 단계 (1단계)까지는 실온에 서 진행을 하고, 반응 종결 후 여과를 통해 분리한 고분자 미립구를 PVA 용액에 재 분산시켜 교반을 종결하는 단계 (2단계)까지는 40°C를 유지하였다.
<265> 제조된 고분자 미립구의 잔류용매 분석은 <실시예 1>에서와 같은 방법으로 측정하였다. 동일한 제조 공정 및 잔류용매 분석을 2회 반복하여 그 수치를 모두 표시하였다.
<266>
<267> 【표 9]
<268> 제조된 고분자 미립구의 잔류용매 양
Figure imgf000036_0001
<269> 그 결과 [표 9]에서 보는 바와 같이 분산용매에 에틸 포르메이트를 전혀 첨 가하지 않은 경우에 비하여 첨가하는 경우 잔류용매의 농도가 감소하는 것을 확인 하였으며， 특히 분산상과 분산용매의 비율이 1:10이며 (분산용매 PVA 양이 40ml) 분 산용매에 EF가 미리 첨가되지 않은 경우 잔류용매의 양이 증가하는 것을 확인하였 <270>
<271> <5-2>고분자미림구의 수득율측정
<272> 상기 <실시예 5-1>에서 제조한 고분자 미립구의 수득율을 측정하였다. 측정 은 <실시예 4-2>에서와 같은 방법으로 하였다.
<273>
<274> 그 결과 [표 10]에서 보는 바와 같이 모든 조건에 있어 고분자 미립구의 수 득율에는 문제가 없는 것을 확인하였다.
<275>
<276> 【표 10】
<277> 제조된 고분자 미립구의 수득율
Figure imgf000037_0001
<278>
<2?9> <5-3>고분자미립구제조 전, 후 4.5A PLGA의 분자량변화측정 (GPC)
<280> 상기 <실시예 5-1>에서 실시한 고분자 미립구 제조과정에서 PLGA의 분자량 변화 여부를 측정하기 위하여 고분자 미립구 제조 전， 후 4.5A PLGA의 분자량을 겔 투과분석 (gel permeation chromatography, GPC)을 통하여 측정하였다 .
<281>
<282> GPC의 경우 Agilent 1100(Agilent Technologies, Inc, 미국)을 사용하였고 이동상으로는 테트라하이드로퓨란 (tetrahydrofuran)을 사용하였다. 분석 컬럼은 Agilent 사의 PLgel 5um 100 A 79911GP— 504를 사용하고, 유속은 lml/min으로 유지 하였다. 표준검량곡선 작성을 위하여 Polymer Laboratories 사의 표준품 (분자량: 3390000, 1290000， 426600, 151700, 72200, 28500, 9860, 4950, 1300)을 사용하였 다. 분석샘플은 고분자 미립구 8mg을 테트라하이드로퓨란 2ml에 녹여 필터하여 사 용하였다. GPC주입량은 50ul이었다.
<283>
<284> 표준품을 이용하여 [도 6]와 같은 표준검량곡선을 구하였다. 이를 바탕으로 제조전 4.5A PLGA와 제조된 고분자 미립구의 4.5A PLGA의 분자량을 구하였다. 그 결과 [표 11]에서 보는 바와 같이 본 발명의 고분자 미립구의 4.5A PLGA의 분자량 은 55421 내지 58409로 제조전 4.5A분자량인 57542와 비교하여 유의적인 변화는 나 타나지 않음을 확안하였다.
<285> 이로서 본 발명의 고분자 미립구에서는 4.5A PLGA 고분자를 분해현상이 나타나지 아니함을 확인하였다.
<286>
<287> 【표 11】
<288> 4.5A PLGA의 분자량 비교
Figure imgf000038_0001
<289>
<290> <실시예 6>
<291> 올란자핀 함유고분자더립구제조
<292>
<293> <6-1>을란자핀 함유고분자미림구 제조
<294> [표 12]에 따른 조건으로 올란자핀 함유 고분자 미립구를 제조하였다.
<295> 60mg의 올란자핀과 250mg의 4.5A PLGA를 4ml의 에틸 포르메이트에 녹인 후 이 분산 상을 [표 12]에 따른， 에틸 포르메이트가 미리 첨가된 분산용매 (0.5% PVA)에 넣고 유화시켜 유제를 만들었다. 이후 ION NaOH 용액을 첨가하여 30분간 반응을 유발하 고증류수를 가한 후 고분자 미립구를 여과하여 분리하였다. 분리된 고분자 미립구 를 0.1% PVA 용액에 재분산시킨 후 진공건조하였다. 고분자 미립구 제조시 염기 또 는 산 용액을 첨가하여 반응을 종결시키는 단계 (1단계)까지는 실온에서 진행을 하 고， 반응 종결 후 여과를 통해 분리한 고분자 미립구를 PVA 용액에 재분산시켜 교 반을 종결하는 단계 (2단계)까지는 40°C를 유지하였다.
<296>
<297> [표 12】
<298> 올란자핀 함유 고분자 미립구 제조 조건
Figure imgf000039_0001
<299>
<300> <6"2>잔류용매양, 을란자핀 봉입율 및 고분자미립구수득율측정
<30i> <실시예 6-1>에서 제조된 고분자 미립구의 잔류용매 양을 <실시예 1>에서와 동일한 방법으로 측정하였다.
<302>
<303> 제조된 고분자 미람구의 수득율은 건조 용기에 제조한 고분자 미립구를 놓고 동결건조하여 무게를 측정한후 다음 식에 따라 계산하였다.
<304> 수득율 0 = (고분자 미립구 무게) /(제조시 사용한 고분자와 약물의 무게 합 ) X 100
<305>
<306> 제조된 고분자 미립구의 봉입양과 봉입율은 다음과 같이 측정하였다.
<307> 건조된 고분자 미립구 lOmg을 아세토니트릴：물 =50:50(v/v) 용액에 녹인 후 적당한 배수로 회석하였다. 이 용액을 필터 후 UPLC Jltra Performance Liquid Chromatography)로 분석하여 봉입양 및 봉입율을 계산하였다. UPLC 분석기기는 Waters사 (독일)의 ACQUITY를 사용하였고, 컬럼은 HSS C18( aters ACQUITY UPLC, 독 일)을 사용하였다. 이동상은 조건은 암모니움 아세테이트 버퍼와 아세토니트릴이 50 :50으로 흔합된 것을 사용하였으며， 회석액은 아세토니트릴과 물이 50:50으로 흔 합된 것을 사용하였다.
<308> 봉입양 0 = (검출된 약물 무게 /마이크로스피어 무게) X 100
<309> 봉입율 = 봉입양 /(이론적 봉입양) X 100
<3io> 이론적 봉입양 (%) = (제조시 사용한 약들의 무게) /(제조시 사용한 고분자와 약물의 무게 합) X 100
<311>
<312> 그 결과 잔류용매의 양은 [표 13]에서 보는 바와 같이 낮게 유지되며， 봉입율 및 수득율은 [표 14]에서 보는 바와 같이 대부분 70¾ 이상으로 양호한 것을 확인하였 다.
<313>
<314> 【표 13】
<315> 제조된 고분자 미립구의 잔류용매 양
Figure imgf000040_0001
<316> 【표 14】
<317> 제조된 고분자 미립구의 봉입율 및 수득율 1 분산용매 분산용매에 수득움 (¾>)
단계 PVA 미리 첨가되 #1 #2 #1 #2
온도 양 (ml) 는 EF의
양 (ml)
실온 30 2 80.719 76.789 73.613 72.616
(RT) 3 80.215 69.635 74.226 72.958
40 3 80.858 74.364 71.613 75.723
4 74.205 68.040 72.613 75.942
<318>
<319> <6-3>고분자미립구 제조 전， 후 4.5A PLGA분자량변화 (GPC)
<320> 상기 <실시예 6— 1>에서 실시한 고분자 미립구 제조과정에서 PLGA의 분자량 변화 여부를 측정하기 위하여 고분자 미립구 제조 전, 후 4.5A PLGA의 분자량을 겔 투과분석 (GPC)을 통하여 측정하였다.
<321> 측정은 <실시예 5-3>에서와 동일한 방법으로 실시하였다.
<322>
<323> 그 결과 [표 15]에서 보는 바와 같이, 고분자 미립구 제조 전， 후 4.5A PLGA의 분 자량이 50% 이상 감소한 것을 확인하였다. <실시예 5-3>에서 확인한 바와 같이 올 란자핀아 함유되지 않은 경우에는 분자량 변화가 없었다. 따라서 이러한 점을 통하 여 올란자핀이 고분자 미립구 제조 과정에서 고분자의 에스테르 결합 분해에 관여 함을 알수 있었다.
<324>
<325> 【표 15】
<326> 4.5A PLGA의 분자량 비교
Figure imgf000041_0001
<327> <328> <6- > 1단계 온도를 4t로 유지한 경우 고분자 미립구 제조 전， 후 4.5A
PLGA분자량변화, 봉입율및 수득율측정
<329> 유기용매와 PLGA는 염기에 의해 동일한 기작에 의해 분해될 수 있다. 그러나 유기용매의 양이 PLGA 보다 많으며 월등히 저분자이므로 첨가되는 염기에 꾀한 분 해는 대부분 유기용매를 분해하게 된다. 그러나 염기와의 반응시 온도가 높은 경우 PLGA의 유연성이 높아지며, 염기에 대한 유기용매와 PLGA의 반응성 차이가 줄어들 수 있다. 이러한 점을 감안하여 1단계 온도를 4°C로 내리는 경우 PLGA의 분해를 막 을 수 있을 것으로 예상하여 실험을 진행하였다.
<330> 본 발명의 고분자 미립구 제조방법에 따라 [표 16]에 따른 조건으로 올란자핀 함유 고분자 미립구를 제조하였다.
<331>
<332> [표 16】
<333> 을란자핀 함유 고분자 미립구 제조 조건 2
Figure imgf000042_0001
<334> [표 16]의 조건에 따라 제조된 고분자 미립구를 대상으로 <실시예 6-3>에서 와 동일한 방법으로 고분자 미립구 제조 전， 후 4.5A PLGA 분자량 변화를 측정하였 다.
<335> 그 결과 [표 1 에서 보는 바와 같이 4.5A PLGA 분자량 감소 정도가 1 이하로 줄 어든 것을 확인하였다.
<336>
<337> 【표 17】
<338> 4.5A PLGA의 분자량 비교 <339>
Figure imgf000043_0001
미 립구를 대상으로 <실시 예 6-4> 에서와 동일한 방법으로 봉입율 및 수득율을 측정하였다 .
<340>
<34i> 그 결과 [표 18]에서 보는 바와 같이 봉압율， 수득율은 대부분 70% 이상으로 살온의 경우와 동일하게 양호한 것을 확인하였다.
<342> 이로서 1단계의 온도를 낮게 유지함으로써 본 발명의 올란자핀 함유 고분자 미 립구 를 제조할 수 있음을 확인하였다ᅳ
<343> 【표 18】
<344> 올란자핀 봉입율 분석 및 고분자 미 립구 수득율
Figure imgf000043_0002
<345>
<346> <실시예 7>
<347> 에틸 아세테이트를 수불용성 유기용매로 한 올란자핀 함유 고분자 미립구 제
<348>
<349> <7-1> 올란자핀 함유 고분자 미립구 제조
<350> 상기 <실시 예 6〉에서 사용한 수불용성 유기용매 (에 틸 포르메이트)와 다른 수 불용성 유기용매를 이용하여 올란자핀 함유 고분자 미 립구를 제조하였다 .
<351> 사용된 수불용성 유기용매는 에틸 아세테이트 (EA)이며 제조 조건은 [표 19] 에 나와 있는 조건으로 하여 제조하였다 . <352> 60mg의 올란자핀과 250mg의 4.5A PLGA를 4ml의 에틸 아세테이트에 녹인 후 이 분산 상을 [표 19]에 따른， 제조된 에틸 아세테이트가 미리 첨가된 분산용매 (0.5% PVA) 에 넣고 유화시켜 유제를 만들었다. 이후 ION NaOH 용액을 첨가하여 30분간 반응을 유발하고 증류수를 가한후 고분자 미립구를 여과하여 분리하였다. 분리된 고분자 미립구를 0.1% PVA 용액에 재분산 시킨 후 진공건조 하였다. 고분자 미립구 제조시 염기 또는 산 용액을 첨가하여 반웅을 종결시키는 단계 (1단계)까지는 4°C에서 진행 을 하고， 반응 종결 후 여과를 통해 분리한 고분자 미립구를 PVA 용액에 재분산시 켜 교반을 종결하는 단계 (2단계)까지는 40°C를 유지하였다.
<353>
<354> 【표 19】
<355> 올란자핀 함유 고분자 미립구 제조 조건
Figure imgf000044_0001
<356>
<357> <7-2>잔류용매양, 을란자핀 봉입율및 고분자미립구수득율측정
<358> <실시예그 1>에서 제조된 고분자 미립구의 잔류용매 양을 <실시예 1>에서와 동일한 방법으로측정하였다.
<359> 측정은 <실시예 6-2>에서와 동일한 방법으로 측정하였다.
<360>
<361> 그 결과 잔류용매의 양은 [표 2이에서 보는 바와 같이 낮게 유지되며， 봉입율， 수 득율은 [표 21]에서 보는 바와 같이 봉입율은 대부분 85% 이상， 수득율은 대부분 70% 이상으로 양호한 것을 확인하였다.
<362>
<363> 【표 20】
<364> 제조된 고분자 미립구의 잔류용매 양 1 분산용매 분산용매에 잔류 EA(%) 잔류 에타음 (%)
단계 PVA 미리 첨가되 #1 #2 #1 #2
오 r: 양 (ml) 는 EF의
양 (ml)
4°C 30 2 0.151 0.153 0.513 0.410
3 0.134 0.120 0.578 0.506
40 3 0.085 0.091 0.280 0.242
4 0.129 0.130 0.310 0.458
【표 21]
제조된 고분자 미립구의 봉입율 및 수득율
Figure imgf000045_0001
<367>
<368> <실시예 8>
<369> 올란자핀 함유고분자더립구의 약물동력학적 시험
<370>
<371> <8-1>올란자핀 함유고분자미람구 제조
<372> [표 22]의 조성에 따라 다양한 PLGA를 이용하여 을란자핀 함유 고분자 미립 ' 구를 제조하였다.
<373> PLGA lOOOmg 및 올란자핀을 유기용매 (에틸 포르메이트)에 녹여 분산상을 제 조하였다. 분산상과 분산용매의 비는 1:5가 되도록 하였으며 분산용매는 0.5% PVA 에 에틸포르메이트를 10:1의 비율로 흔합하여 사용하였다. 4°C로 넁각된 분산용매 에 분산상을 넣고 유화시켜 유제를 제조한 후 10M NaOH를 [표 22]에 따라 투여하고 30분간 반응을 유도하여 고분자 미립구를 제조하였다. 생성된 고분자 미립구를 증 류수로 세척 후 40°C의 0.1% PVA 용액에 재분산하여 교반한 후 고분자 미립구를 분 리하여 진공건조 하였다.
<374> 제조된 고분자 미립구의 상태를 전자현미경 (SEM, Hitachi S-3000N, 일본， HV 20kv,
Working Distance 15隱， Beam current 40) 촬영을 통하여 확인하였다.
<375> <376> 【표 22】
<377> 올란자핀 함유 고분자 미립구의 조성
Figure imgf000046_0001
<378> 전자현미경 관찰 결과 올란자핀이 고분자 미립구 내로 잘 봉입이 되었으며 모든 고분자 미립구가 구형으로 잘 제조된 것을 확인하였다 ([도 7] 참조).
<379>
<380> <8"2>주사성 및 분산성 시험
<381> <실시예 8-1>에서 제조된 올란자핀 함유 고분자 미립구를 카복시메틸 샐를로 오스 (CMC) 및 트원 20이 함유된 생리식염수에 30%(w/v) 농도로 현탁한 후 19G 바늘 의 주사기를 사용하여 1ml을 주사기에 빨아들였다 다시 내뿜어서 주사가 가능한지 를 알아보았다.
<382> 그 결과 [표 23]에서 보는 바와 같이 본 발명의 을란자핀 함유 고분자 미립구는 주 사성 및 분산성이 양호한 것을 확인하였다.
<383>
<384> [표 23】
<385> 주사성 및 분산성 시험 결과
Figure imgf000046_0002
<386>
<387> <8"3>을란자핀 함유고분자미립구의 지속성 평가
<388> <실시예 8-1>에서 제조된 을란자핀 함유 고분자 미립구를 부형제 용액 (카복 시메틸 셀를로오스 및 트원 20이 포함된 생리식염수 (saline))에 현탁하여 9주령 암 컷 SD 렛에 40mg/kg로 근육 주사 하여 투여하였다. 이후 정해진 시간마다 혈액을 채취하여 혈중 을란자핀의 농도를 측정하였다.
<389>
<390> 그 결과 [도 8] 및 [도 9]에서 보는 바와 같이, 본 발명의 올란자핀 함유 고 분자 미립구는 최고 80일까지 을란자괸을 방출하는 것을 확인하였다.
<391> <392> <제제예 1>주사제의 제조
<393> 올란자핀 함유 고분자 미립구 20 mg
<394> 카복시메틸 셀를로오스 (CMC) 30 rag
<395> 폴리소르베이트 20(트원 20) 1.5mg
<396> 주사용 생리식염수 2949 mg
<397> 통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당 (3m« 상기의 성분 함량으로 제조하였 다.
<398>
【산업상 이용가능성】
<399> 따라서 본 발명은 수불용성 유기용매와 분산용매를 흔합하는 단계 및 수불용 성 유기용매를 염기 또는 산을 이용하여 유제에서 제거하는 단계를 포함하는 방법 에 의해 제조된 을란자핀 함유 고분자 미립구를 포함하는 정신 분열병 및 관련 정 신병， 양극성 조증， 양극성 장애， 발작， 강박 장애， 범 불안 장애， 외상후 스트레 스 장애 증상， 극단적인 부끄러움, 당뇨병성 신경 통증 및 우울증 및 중추신경계 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물, 치료 또는 예방방법， 그 용도를 제공한 다. 본 발명의 제조방법은 기존의 용매증발 또는 용매추출 공정을 필요로 하지 않 고, 적은 양의 물을 사용하여 폐수 발생을 최소화하면서 빠른 시간 내에 간편하게 올란자핀 함유 고분자 미립구를 제조할 수 있으며 제조된 고분자 미립구 내의 잔류 용매의 농도를 낮게 유지할 수 있으며 제조과정 중 고분자 화합물의 분해도 방지할 수 있어 지속 방출형 의약품 제조에 효과적이어서 산업상 이용가능성이 높다.
<400>

Claims

【청구의 범위】
【청구항 1】
(a) 수불용성 유기용매와 분산용매를 흔합하는 단계;
(b) 고분자 화합물， 올란자핀 및 수불용성 유기용매를 흔합하여 분산상을 만 드는단계 ;
(c) 상기 (b)단계의 분산상을 상기 (a)단계의 수불용성 유기용매가 흔합된 분산용매에 흔합하여 (VW(oil-in-water)형, 0/0(oil-in-oil)형 또는 W/0/W( water- in oil-in-water)형 유제를 제조하되 유제의 온도는 0°C 내지 10°C로 유지하는 단 계; 및
(d) 상기 (c)단계에서 제조한 유제를 0°C 내지 10°C로 유지하면서 염기 또는 산을 첨가하여 유제에서 수불용성 유기용매를 제거하는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조된 을란자핀 함유 고분자 미됩구를 포함하는 정신 분 열병 및 관련 정신병， 양극성 조증 (bipolar mania), 양극성 장애 (bipolar disorder) , 발작 (seizure), 강박ᅵ 장애 (obsessive/compulsive disorder) , 범 불안 장애 (general ized anxiety disorder) , 외상푸 스트레스 장애 증상 (post traumatic distress syndrome) , 극단적인 부끄러움 (extreme shyness), 당뇨병성 신경 통증 (diabetic nerve pain) 및 우울증으로 이루어진 군에서 선택된 질병 및 /또는 증상 의 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
【청구항 2】
(a) 수불용성 유기용매와 분산용매를 흔합하는 단계;
(b) 고분자 화합물, 올란자핀 및 수불용성 유기용매를 흔합하여 분산상을 만 드는 단계 ;
(c) 상기 (b)단계의 분산상을 상기 (a)단계의 수불용성 유기용매가 흔합된 분산용매에 흔합하여 (VW(oil-in-water)형， OAKoil-in-oil)형 또는 W/0/W( water- in oil-in— water)형 유제를 제조하되 유제의 온도는 0°C 내지 10°C로 유지하는 단 계;
(d) 상기 (c)단계에서 제조한 유제를 0°C 내지 10°C로 유지하면서 염기 또는 산을 첨가하여 유제에서 수불용성 유기용매를 제거하는 단계; 및
(e) 상기 (d) 단계에서 제조한 수불용성 유기용매가 제거된 고분자 미립구를 수득하여 가온된 분산용매에 재분산하는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조된 올란자핀 함유 고분자 미립구를 포함하는 정신 분 열병 및 관련 정신병， 양극성 조증 (bipolar mania), 양극성 장애 (bipolar disorder) , 발작 (seizure), 강박 장애 (obsessive/compulsive disorder) , 범 불안 ¾"애 (generalized anxiety disorder) , 외 早.； 레; ^ 화 (post traumatic distress syndrome) , '극단적인 부끄러움 (extreme shyness) , 당뇨병성' 신경 통증 (diabetic nerve pain) 및 우울증으로 이루어진 군에서 선택된 질병 및 /또는 증상 의 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
【청구항 3】
제 1항 또는 제 2항에 있어서， 상기 고분자 화합물은 폴리락트산， 폴리락타이 드， 폴리락틱-코 -글리콜산, 폴리락타이드 -코—글리콜라이드 (PLGA), 폴리포스파진， 폴리이미노카보네이트， 폴리포스포에스테르， 폴리안하이드라이드， 폴리오르쏘에스 테르， 락트산과 카프로락톤의 공중합체， 폴리카프로락톤, 폴리하이드톡시발레이트， 폴리하이드록시부티레이트， 폴리아미노산， 락트산과 아미노산의 공중합체 및 이들 의 흔합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 조성물.
【청구항 4】
제 1항 또는 제 2항에 있어서， 상기 고분자 화합물은 폴리락타이드 -코-글리콜 라이드 (PLGA)인 것을 특징으로 하는 조성물.
【청구항 5】
제 1항 또는 제 2항에 있어서， 상기 (b) 단계의 수불용성 유기용매는 상기 (a) 단계의 수불용성 유기용매와 동일한 것임을 특징으로 하는 조성물.
【청구항 6】
제 1항 또는 제 2항에 있어서， 상기 (c) 단계는 (b)단계의 분산상과 (a)단계의 수불용성 유기용매가 흔합된 분산용매의 비가 1 ： 3 내지 100인 것을 특징으로 하 는 조성물.
[청구항 7】
제 1항 또는 제 2항에 있어서， 상기 (c) 단계는 (b)단계의 분산상과 (a)단계의 수불용성 유기용매가 흔합된 분산용매의 비가 1 ： 4 내지 20인 것을 특징으로 하는 조성물.
【청구항 8】
제 2항에 있어서, 상기 (e) 단계의 가온된 재분산용매의 온도는 20°C 내지 80 °C인 것을 특징으로 하는 조성물.
【청구항 9】
제 2항에 있어서， 상기 (e) 단계의 가온된 재분산용매의 온도는 30°C 내지 50 °C인 것을 특징으로 하는 조성물.
【청구항 10】
제 1항 또는 제 2항에 있어서， 상기 수불용성 유기용매는 할로겐산 (acid halogen), 안하이드라이드 (anhydride)， 포스포릭 안하이드라이드 (phosphoric anhydride), 에스테르 (ester), 카르복실 에스테르 (carboxyl ic esters), 포스포릭 에스테르 (phosphoric esters), 황산 에스테르， 질산 에스테르， 붕산 에스테르， 아 미드 (amide) 및 카르복실 아미드 (carboxyl ic amides) 로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 구조를가지는 수불용성 유기용매임을 특징으로 하는 조성물.
[청구항 11]
제 1항 또는 제 2항에 있어서， 상기 수불용성 유기용매는 메틸 아세테이트 (methyl acetate) , 에틸 아세테이트 (ethyl acetate) , 프로필 아세테이트 (propyl acetate), 이소프로필 아세테아트 (isopropyl acetate), 부틸 아세테이트 (butyl acetate), 메틸 포르메이트 (methyl formate), 에틸 포르메이트 (ethyl formate), 이 소프로필 포르메이트 (isopropyl formate), 프로필 포르메이트 (propyl formate), 부 틸 포르메이트 (butyl formate), 메틸 다이클로로아세테이트 (methyl dichloroacetate), 메틸 클로로아세테이트 (methyl chloroacetate), 에틸 클로로아 세테이트 (ethyl chloroacetate), 에틸 다이클로로아세테이트 (ethyl dichloroacetate), 메틸 플루로아세테이트 (methyl fluoroacetate)， 메틸 다이플루 로아세테이트 (methyl dif luoroacetate) , 에틸 플루로아세테이트 (ethyl fluoroacetate), 에틸 다이플루로아세테이트 (ethyl dif luoroacetate) , 말레익 안하 이드라이드 (maleic anhydride), 아세트 안하이드라이드 (acetic anhydride), 프로피 오닉 안하이드라이드 (propionic anhydride), 포스포릭 안하이드라이드 (phosphoric anhydride), 아세트아마이드 (acetamide)， 프로피온아마이드 (propionamide)， 부틸아 마이드 (butylamide) 및 카르복실 아마이드 (carboxyl amide)로 이루어진 군에서 선 택된 것을 특징으로 하는 조성물.
【청구항 12】
제 1항 또는 제 2항에 있어서， 상기 분산용매가폴리비닐 알코을 수용액, 폴리 소베이트 계열 수용액 또는 이의 공용매인 수성 분산용매이거나， 또는 글리세린지 방산에스터 (Glycerin Esters of Fatty Acids), 레시틴 (lecithin)과 같은 유화제를 함유하는 실리콘 오일， 야채 기름， 를루엔 및 자일렌으로 이루어진 군으로부터 선 택된 비수성 분산용매임을 특징으로 하는 조성물.
【청구항 13】
제 1항 또는 제 2항에 있어서， 상기 염기는 수산화나트륨 (NaOH), 수산화리튬 (LiOH), 수산화칼륨 (K0H), 수산화암모늄 (NH40H), 수산화구리 (Cu(0H)2)， 및 수산화철
(Fe(0H)3)로 이루어진 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 조성물.
【청구항 14】
제 1항 또는 게 2항에 있어서， 상기 산은 염산 (HCl), 질산 (HN03), 황산 (H2S04), 아세트산 (C¾C00H), 붕산 (H3B03) 및 탄산 (H2C03)으로 이루어진 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는조성물.
【청구항 15】
제 1항 또는 제 2항의 약학적 조성물을 포함하는 약학적 제제.
【청구항 16】
제 15항에 있어서， 상기 약학적 제제는 주사제인 것을 특징으로 하는 제제.
【청구항 17]
제 16항에 있어서, 상기 주사제는 정맥, 피하 또는 근육 주사제인 것을 특징 으로 하는 제제.
【청구항 18】
올란자핀 함유고분자 미립구의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 특징으로 하는 정신 분열병 및 관련 정신병, 양극성 조증 (bipolar mania), 양 극성 장애 (bipolar disorder) , 발작 (seizure), 강박 장애 (obsessive/compulsive disorder), 범 불안 장애 (general i zed anxiety disorder), 외상후 스트레스 장애 증상 (post traumatic distress syndrome) , 극단적인 부끄러움 (extreme shyness) , 당뇨병성 신경 통증 (diabetic nerve pain) 및 우울증으로 이루어진 군에서 선택된 질병 및 /또는 증상을 치료 또는 예방하는 방법: 상기 을란자핀 함유 고분자 미립구
(a) 수불용성 유기용매와 분산용매를 흔합하는 단계;
(b) 고분자 화합물， 올란자핀 및 수불용성 유기용매를 흔합하여 분산상을 만 드는 단계 ;
(c) 상기 (b)단계의 분산상을 상기 (a)단계의 수불용성 유기용매가 흔합된 분산용매에 흔합하여 0/W(oil-in-water)형， OAXoi卜 in-oi 1)형 또는 W/0/W(water- in oil-in-water)형 유제를 제조하되 유제의 온도는 0°C 내지 10°C로 유지하는 단 계; 및 -
(d) 상기 (c)단계에서 제조한 유제를 0°C 내지 10°C로 유지하면서 염기 또는 산을 첨가하여 유제에서 수불용성 유기용매를 제거하는 단계를 포함하는 방법에 의 해 제조되는 방법.
[청구항 19】
올란자핀 함유 고분자 미립구의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 특징으로 하는 정신 분열병 및 관련 정신병， 양극성 조증 (bipolar mania), 양 극성 장애 (bipolar disorder) , 발작 (seizure), 강박 ¾"°ί1 (obsessive/compulsive disorder), 범 불안 장애 (generalized anxiety disorder), 외상후 스트레스 장애 증상 (post traumatic distress syndrome) , 극단적인■부끄러움 (extreme shyness) , 당뇨병성 신경 통증 (diabetic nerve pain) 및 우울증으로 이루어진 군에서 선택된 질병 및 /또는 증상을 치료 또는 예방하는 방법 : 상기 올란자핀 함유 고분자 미립구
(a) 수불용성 유기용매와분산용매를 흔합하는 단계;
(b) 고분자 화합물， 올란자핀 및 수불용성 유기용매를 흔합하여 분산상을 만 드는 단계 ;
(c) 상기 (b)단계의 분산상을 상기 (a)단계의 수불용성 유기용매가 흔합된 분산용매에 흔합하여 0/W oil-in-water)형， 0/0(oil-in-oil)형 또는 W/0/W(water- in oil-in— water)형 유제를 제조하되 유제의 온도는 0°C 내지 10°C로 유지하는 단 계;
(d) 상기 (c)단계에서 제조한 유제를 0°C 내지 10°C로 유지하면서 염기 또는 산을 첨가하여 유제에서 수불용성 유기용매를 제거하는 단계 ; 및
(e) 상기 (d) 단계에서 제조한 수불용성 유기용매가 제거된 고분자 미립구를 수득하여 가온된 분산용매에 재분산하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 방 법.
[청구항 20】
정신 분열병 및 관련 정신병， 양극성 조증 (bipolar mania), 양극성 장애 (bipolar disorder) , 발작 (seizure), 강박 장애 (obsess ive/compul si ve disorder) , 범 불안 장애 (generalized anxiety disorder), 외상후 스트레스 장애 증상 (post traumatic distress syndrome) , 극단적인 부끄러움 (extreme shyness) , 당뇨병성 신 경 통증 (diabetic nerve pain) 및 우울증으로 이루어진 군에서 선택된 질병 및 /또 는 증상을 치료 또는 예방하는 제제를 제조하기 위한 올란자핀 함유 고분자 미립구 의 용도: 상기 올란자핀 함유 고분자 미립구는
(a) 수불용성 유기용매와 분산용매를 흔합하는 단계;
(b) 고분자 화합물， 올란자핀 및 수불용성 유기용매를 흔합하여 분산상을 만 드는 단계；
(c) 상기 (b)단계의 분산상을 상기 (a)단계의 수불용성 유기용매가 흔합된 분산용매에 흔합하여 (VW(oil-in-water)형， OAXoi 1-in-oi 1)형 또는 W/0/W(water- in oil-in-water)형 유제를 제조하되 유제의 온도는 0°C 내지 10°C로 유지하는 단 계; 및
(d) 상기 (c)단계에서 제조한 유제를 o°c 내지 i(rc로 유지하면서 염기 또는 산을 첨가하여 유제에서 수불용성 유기용매를 제거하는 단계를 포함하는 방법에 의 해 제조되는 용도.
【청구항 21】
정신 분열병 및 관련 정신병， 양극성 조증 (bipolar mania), 양극성 장애 (bipolar disorder) , 발작 (seizure), 강박'.장애 (obsessiveAxtmpulsive disorder) , 범 불안 장애 (generalized anxiety disorder), 외상후 스트레스 장애 증상 (post traumatic distress syndrome) , 극단적인 부끄러움 (extreme shyness), 당뇨병성 신 경 통증 (diabetic nerve pain) 및 우울증으로 이루어진 군에서 선택된 질병 및 /또 는 증상을 치료 또는 예방하는 제제를 제조하기 위한 을란자핀 함유 고분자 미립구 의 용도: 상기 올란자핀 함유 고분자 미립구는
(a) 수불용성 유기용매와 분산용매를 흔합하는 단계;
(b) 고분자 화합물, 을란자핀 및 수불용성 유기용매를 흔합하여 분산상을 만 드는 단계 ;
(c) 상기 (b)단계의 분산상을 상기 (a)단계의 수불용성 유기용매가 흔합된 분산용매에 흔합하여 0/ (oil-in-water)¾, OAXoi 1-in-oi 1 )형 또는 W/0/W(water- in oil-in-water)형 유제를 제조하되 유제의 온도는 0°C 내지 K C로 유지하는 단 계;
(d) 상기 (c)단계에서 제조한 유제를 0°C 내지 10°C로 유지하면서 염기 또는 산을 첨가하여 유제에서 수불용성 유기용매를 제거하는 단계; 및
(e) 상기 (d) 단계에서 제조한 수불용성 유기용매가 제거된 고분자 미립구를 수득하여 가온된 분산용매에 재분산하는 단계를 포함하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 용도.
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