KR20020000698A - 다중 에멀젼법에 의한 서방출성 미립구의 제조방법 - Google Patents

다중 에멀젼법에 의한 서방출성 미립구의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20020000698A
KR20020000698A KR1020000036178A KR20000036178A KR20020000698A KR 20020000698 A KR20020000698 A KR 20020000698A KR 1020000036178 A KR1020000036178 A KR 1020000036178A KR 20000036178 A KR20000036178 A KR 20000036178A KR 20020000698 A KR20020000698 A KR 20020000698A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
drug
emulsion
acetate
microspheres
polymer
Prior art date
Application number
KR1020000036178A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100392501B1 (ko
Inventor
박진규
박목순
김동선
임일호
지웅길
명평근
이희용
이혜숙
김상범
정구영
Original Assignee
강재헌
동국제약 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 강재헌, 동국제약 주식회사 filed Critical 강재헌
Priority to KR20000036178A priority Critical patent/KR100392501B1/ko
Priority to GB0020992A priority patent/GB2363986B/en
Priority to ZA200004485A priority patent/ZA200004485B/xx
Priority to IN802MU2000 priority patent/IN189017B/en
Priority to JP2000262542A priority patent/JP3641418B2/ja
Priority to CA002317769A priority patent/CA2317769C/en
Priority to DE10045374A priority patent/DE10045374B4/de
Priority to FR0012129A priority patent/FR2810885B1/fr
Priority to CN00128884A priority patent/CN1330921A/zh
Priority to MXPA00009408A priority patent/MXPA00009408A/es
Priority to IT2000TO000963A priority patent/IT1320273B1/it
Priority to ES200002485A priority patent/ES2185460B1/es
Priority to TR2000/03123A priority patent/TR200003123A2/xx
Priority to BR0005287-6A priority patent/BR0005287A/pt
Priority to BRPI0005287D priority patent/BRPI0005287B1/pt
Priority to US09/724,724 priority patent/US6506410B1/en
Priority to PL01348343A priority patent/PL348343A1/xx
Publication of KR20020000698A publication Critical patent/KR20020000698A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100392501B1 publication Critical patent/KR100392501B1/ko

Links

Classifications

    • H—ELECTRICITY
    • H05—ELECTRIC TECHNIQUES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • H05B—ELECTRIC HEATING; ELECTRIC LIGHT SOURCES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; CIRCUIT ARRANGEMENTS FOR ELECTRIC LIGHT SOURCES, IN GENERAL
    • H05B6/00—Heating by electric, magnetic or electromagnetic fields
    • H05B6/64—Heating using microwaves
    • H05B6/80—Apparatus for specific applications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02B—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES RELATED TO BUILDINGS, e.g. HOUSING, HOUSE APPLIANCES OR RELATED END-USER APPLICATIONS
    • Y02B40/00—Technologies aiming at improving the efficiency of home appliances, e.g. induction cooking or efficient technologies for refrigerators, freezers or dish washers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Electromagnetism (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Biological Depolymerization Polymers (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
  • Glanulating (AREA)

Abstract

본 발명은 생분해성 고분자로 이루어진 담체에 약물을 봉입하여 지속적으로 약물의 방출을 조절할 수 있는 미립구의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 종래에 하나의 수상에 하나의 유상만을 분산 시키던 방법과는 달리, 둘 이상의 유상을 제조하여 하나의 수상에 둘 이상의 유상을 동시 또는 연속적으로 분산하는 다중 에멀젼법에 의한 서방출성 미립구의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 의하여 제조된 LHRH (Leutenizing Hormone Releasing Hormone) 동족체와 같은 약물봉입 미립구는 체내에서 일정기간 동안 약물을 지속적으로 방출하므로 약물의 치료효과를 높일 수 있다.

Description

다중 에멀젼법에 의한 서방출성 미립구의 제조방법{Preparation Method for Sustained Release Microparticles by Multiple Emulsion Method and Micropartic les Thereof}
본 발명은 생분해성 고분자로 이루어진 담체에 약물을 봉입하여 지속적으로 약물의 방출을 조절할 수 있는 미립구의 제조방법에 관한 것이다.
종래에 서방형 약물전달계(DDS; Drug Delivery System) 제제들의 일반적인 제조방법은 코아세르베이션법이나 유탁액 상분리법 또는 분무 건조에 의한 캡슐화 및 유기 또는 수상 중의 용매 증발법 등이 알려져 있다. 이러한 방법 중에서도 수상 중 용매 증발법이 가장 많이 사용되어 지고 있는데 이는 크게 이중 유화 증발법(W/O/W; Water/Oil/Water)과 단일 유화 증발법(O/W; Oil/Water)으로 분류된다.
일반적으로 펩타이드나 단백질과 같은 수용성 약물의 봉입에 주로 사용되는 W/O/W 방법은 수용액에 약물을 용해하여 제조된 약물함유 수용액을 생분해성 고분자를 함유하는 유기용매에 분산시켜 1차 에멀젼을 형성(water in oil)한 다음, 이를 수상에 분산시키는 방법이다. 또한 지용성 약물의 봉입에 주로 사용되는 O/W방법은 유기용매 또는 유기용매의 혼합물에 약물과 생분해성 고분자를 함께용해(oil)시킨 후, 이를 수상에 분산시키는 방법이다. 두 방법 모두 유기용매상의 고분자가 수상에 분산되는 과정에서 유기용매가 추출 또는 증발등에 의해 제거됨으로써 고분자의 용해도가 감소함으로 인하여 고형화가 되고 결과적으로 미립구를 형성하게 된다. 일반적으로 W/O/W방법에 의해 제조된 미립구는 O/W방법에 의해 제조된 미립구에 비하여 다공성이 증가하므로 표면적이 커지게 되어 약물의 초기방출 속도가 상대적으로 높다는 특징이 있다.
지속적인 약물 방출의 기간을 결정하는 대표적인 요소들은 고분자의 화학적 조성, 분자량, 물친화성, 유기용매의 조성, 유화제나 첨가제의 종류 및 농도에 의하여 결정되는 데 이중에서 가장 중요한 요소들은 고분자의 화학적 조성, 분자량 및 수친화성 등이다. 예를 들면 락타이드와 글라이코라이드의 몰비율이 다른 형태로 구성되는 공중합체인 폴리락타이드-코-글라이콜라이드 (polylactide-co-glycoli des, PLGA) 고분자의 경우 락타이드의 몰비와 그 분자량이 증가할수록 분해속도가 느려진다. 따라서 더 오랜기간 약물의 지속적 방출을 위한 미립구를 제조하기 위해서는 락타이드의 함량이 상대적으로 더 많거나 분자량이 더 큰 고분자를 사용한다. 그렇지만 더 오랜기간 동안 분해되는 고분자는 초기 또는 중간 어느부분에서 방출이 거의 되지 않는 등의 문제점을 가진다. 따라서 한가지 고분자만으로는 요구되는 기간 동안 (예를 들어 1개월, 2개월, 3개월, 6개월 등) 지속적으로 약물을 방출할 수 있는 서방성 미립자를 제조하는 일은 많은 노력과 시간이 요구된다. 따라서 종래의 제조방법은 분해속도가 빠른 고분자와 분해속도가 느린 고분자를 혼합하여 이들에 약물을 봉입시키는 방법으로 연구가 진행되고 있지만 이렇게 제조된 미립구로부터의 약물의 방출속도는 혼합된 각각의 고분자에 봉입된 미립구로부터 방출되는 약물의 양으로부터 정확하게 예측할 수가 없다. 그 이유로는 특성이 다른 둘 이상의 고분자가 하나의 미립구상에 존재하게 되는데 생체내에서의 분해속도가 빠른 고분자로부터 유래된 분해산물의 영향에 의하여 분해속도가 느린 고분자의 분해가 단독으로 존재할 때 보다 빨라지게 되는 경향이 있다. 결과적으로 약물의 생체내 방출속도도 분해속도가 빠른 고분자의 영향을 받게 되어 각각의 고분자에 봉입된 약물의 방출속도의 평균치와는 다른 결과를 초래하게 되는 것이다.
이러한 단점을 극복하기 위해서 약물을 분해속도가 다른 두 종류 이상의 고분자에 각각 봉입시켜서 얻은 미립구를 적당한 비율로 혼합하여 원하는 기간동안 약물이 지속적으로 방출되는 미립구(미국특허 제4,897,268)를 얻는 방법이 있지만, 이와 같은 방법으로는 한 가지 제형의 상품화를 위해서 둘 이상의 미립구를 제조하여야 하는 공정상의 어려움이 있고 경제적으로도 비효율적인 단점이 있다.
본 발명은 약물을 분해속도가 서로 다른 둘 이상의 생분해성 고분자의 유상에 각각 용해 또는 분산시켜 얻은 둘 이상의 1차 유상 또는 에멀젼을 제조하여 이를 하나의 수상에 동시 또는 연속적으로 분산시킴으로써 각각의 방출특성을 그대로 지니는 미립자들의 혼합체를 제조함으로써 일정기간 동안 지속적으로 약물을 방출할 수 있는 서방출성 제제를 제조하는 것을 목적으로 한다. 따라서 이들은 기존의 고분자혼합법에 의해 제조된 방법에 비해 방출기간 예측이 수월하며 적당한 고분자들의 조성, 분자량 또는 용매의 조성 및 농도, 첨가제 등을 1차 유상 또는 에멀젼단계에서 각각 다양하게 조절함으로써 한 공정으로 원하는 기간동안 약물이 지속적으로 방출되는 서방출성 제제를 제조는 데 있다.
본 발명은 생분해성 지방족 폴리에스테르계 고분자로 이루어진 담체에 LHRH 동족체와 같은 약물을 봉입하여 지속적으로 약물을 방출할 수 있는 서방출성 제제를 제조할 수 있다.
도 1a은 본 발명의 실시예 1에서 제조된 미립구들의 광학현미경 사진이다.
도 1b는 비교예 1A에서 제조된 미립구들의 광학현미경 사진이다.
도 1c는 비교예 1B에서 제조된 미립구들의 광학현미경 사진이다.
도 1d는 비교예 1C에서 제조된 미립구들의 광학현미경 사진이다.
도 2a는 본 발명의 실시예 2A에서 제조된 미립구의 100배 전자현미경 사진이다.
도 2b는 본 발명의 실시예 2A에서 제조된 미립구의 800배 전자현미경 사진이다.
도 3은 본 발명의 실시예 2 와 비교예 2에서 제조된 미립구들 및 류프린제품의 in vitro 방출시험 결과를 나타내는 도표이다.(-□-: 류프린, -△-: 비교예 2A, -○-: 실시예 2A, -▽-: 비교예 2B, -◇-: 실시예 2B)
도 4는 본 발명의 실시예 2에서 제조된 미립구들 및 류프린제품의 in vivo 방출시험 결과를 나타내는 도표이다.(-□-: 류프린, -△-: 실시예 2B, -○-: 실시예 2A)
도 5는 본 발명의 실시예 2에서 제조된 미립구들 및 류프린제품에 의한 in vivo 테스토스테론 억제결과를 나타내는 도표이다.(-○-: 대조군, -□-: 류프린, -△-: 실시예 2A, -▽-: 실시예 2B)
본 발명은 여러 개의 1차 유상 또는 에멀젼을 제조하여 이를 하나의 수상에 동시 또는 연속적으로 분산시키면서 각각의 방출특성을 그대로 유지하는 미립자들의 혼합체를 제조함으로써 일정기간 동안 지속적으로 약물을 방출할 수 있는 서방출성 제제의 제조방법으로서 종래의 고분자 혼합법에 의해 제조된 방법에 비해 방출기간을 쉽게 조절할 수 있으며, 특히 전체적인 방출기간을 변화시키지 않고 초기방출 양을 조절할 수 있다. 본 발명은 적당한 고분자들의 조성, 분자량 또는 용매의 조성 및 농도, 첨가제 등을 1차 유상 또는 에멀젼 단계에서 각각 다양하게 조절함으로써 한 공정에서 서방출성 제제를 제조하는 방법으로 그 제조과정은 다음의 세 단계로 요약될 수 있다.
(제 1단계) 약물 및 생분해성 고분자의 종류, 조성 또는 농도 중 둘 이상의 물리적 또는 화학적 성질이 다른 1차 유상 또는 에멀젼(Oil 또는 water in oil)을 제조한다.
(제 2단계) 제조된 둘 이상의 1차 유상 또는 에멀젼들을 하나의 수상에 분산시킨다.
(제 3단계) 분산된 미립구로부터 유기용매를 제거하고 미립자를 얻는다.
상기의 제 2단계에서 둘 이상의 1차 유상 또는 에멀젼을 하나의 수상에 분산시키는 방법을 보다 구체적으로 설명하자면 둘 이상의 1차 유상 또는 에멀젼을 동시 또는 연속적으로 하나의 수상에 분산시키거나, 첫 번째 1차 에멀젼을 수상에 분산시킨 후 수상의 물리적 또는 화학적 요소를 변화시킨 후 다음의 1차 에멀젼을 분산시킬 수 있다. 여기에서 "수상의 물리적 또는 화학적 요소의 변화"란 믹서의 속도 또는 수상의 양, 수상에 함유된 유화제, 첨가제의 농도, 온도 등을 의미한다.
본 발명에 사용될 수 있는 생분해성 고분자 화합물로는 셀루로우스초산염(ce llulose acetate), 초산셀루로우스프로피온(cellulose acetate propionate), 셀루로우스부틸레이트(cellulose butyrate), 셀루로우스프로피온염(cellulose propion ate), 셀루로우스발러레이트염(cellulose valerate), 쿠라노인덴폴리머(cumaronei ndene polymer), 디부틸아민히드록시프로필 에테르(dibutylaminohydroxypropyl eth er), 에틸셀루로우스(ethyl cellulose), 에틸렌-비닐초산(ethylene-vinylacetate) 공중합체, 글리세롤 디스테아레이트(glycerol distearate), 히드록시프로필메틸 셀루로우스프탈레이트(hydroxypropylmethyl cellulose phthalate), 2-메틸-5-비닐피리딘 메타크릴레이트-5-비닐피리딘 메타크릴레이트-메타크릴산(2-methyl-5-vinylpy ridine methacrylate-methacrylic acid) 공중합체, 폴리아미노산(polyamino acids ), 폴리안하이드라이드(polyanhydrides), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리카보네이트(polycarbonate), 폴리부타디엔(polybutadiene), 폴리에스테르(polyeste rs), 폴리히드록시부티린산(polyhydroxybutyric acid), 폴리메틸 메타크릴레이트(polymethyl methacrylate), 폴리메타크릴산에스테르(polymethacrylic acid ester), 폴리올소에스테르(polyorthoesters), 폴리프로필렌(polypropylene), 다당류(algini cacid, chitin, chitosan, chondroitin, dextrin, dextran, hyaluronic acid, hepa rin, keratan sulfate, starch), 폴리스틸렌(polystyrene), 폴리비닐 아세탈 디에틸아미노초산(polyvinyl acetal dietylamino acetate), 폴리비닐초산(polyvinyl acetate), 폴리비닐알콜(polyvinyl alcohol), 폴리비닐부티알(polyvinyl butyral), 폴리비닐포말(polyvinyl formal), 단백질(albumin, casein, collagen, fibrin, fibrinogen, gelatin, hemoglobin, transfferin, zein) 염화비닐-프로필렌-초산비닐(vinylchloride-propylene-vinylacetate)공중합체, 염화비닐-초산비닐 공중합체( vinylchloride -vinylacetate polymer), 왁스류(beef tallow, whale wax, bees wax, paraffin wax, castor wax) 고분자 지방산류(myristic, palmitic, stearic, behenic acids)등이 있다. 상기의 고분자중에서도 더욱 바람직하게로는 폴리락타이드(polylactides), 폴리클라이콜라이드 (polyglycolides), 이들의 공중합체인 폴리락타이드코글라이콜라이드 (polylactide-co-glycolides, PLGA)등의 지방족 폴리에스테르계가 사용될 수 있다.
상기한 생분해성 고분자중 PLGA를 예로하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. PLGA는 생체내에서 최종적으로 젖산(lactic acid)과 글리콜린산(glycolic acid)의 단량체로 분해되므로 생체 적합성이 인정된 물질로 인체에 해가 없음이 잘 알려져 있으며, 미국 FDA로부터 허가된 물질로 이미 전립선암 치료제로 사용되는 LHRH 동족체와 소아왜소증 환자에 투여되는 인간 성장 호르몬의 지속성 약물 방출제형으로 사용되고 있다. PLGA는 단량체인 젖산과 글리콜린산의 비율, 분자량, 물친화성등의 물리적 특성에 따라 다양한 종류가 존재하며 이들은 각각 생체내에서 짧게는 2주에서 길게는 수개월의 기간동안 분해되는 특성을 갖는다.
본 발명에 따른 미립구의 제조방법중 제 1단계에서 둘 이상의 1차 유상 또는 에멀젼을 제조하는 예로서 첫 번째 1차 유상은 약물과 생체분해속도가 비교적 짧은 PLGA, 즉 단량체 비율이 50:50, 또는 물친화성이 높은 PLGA (예로서 말단에 카르복실 잔기를 함유하는 PLGA: RG502H,RG503H 등), 또는 분자량이 작은 PLGA를 유기용매상에 용해시켜 제조하고, 두 번째 1차 유상은 약물과 생체분해속도가 비교적 긴 PLGA, 즉 단량체 비율이 75:25, 또는 물친화성이 낮은 PLGA (예로서 말단의 카르복실기가 도데실기등으로 치환된 PLGA: RG502, RG503 등), 또는 분자량이 큰 PLGA를 유기용매상에 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 약물이 수용성인 경우에는 위에서 기술한 사항중 약물을 수용액에 용해시키고 각각의 고분자가 용해된 유상에 에멀젼 상태로 분산시킴으로써 둘 이상의 1차 에멀젼을 제조할 수 있게 된다.
또 다른 예로서는 각각의 1차 유상 또는 1차 에멀젼을 제조할 때 생분해성 고분자는 동일한 물질을 사용하지만 약물의 종류는 서로 다를 수도 있다. 구체적으로 LHRH(Leutenizing Hormone Releasing Hormone)의 동족체를 예를 들면, 첫 번째 1차 유상에서는 LHRH 동족체 중에서 길항물질(antagonist)의 한 종류를 용해시키고, 두 번째 1차 유상에서는 LHRH 동족체 중에서 작용물질(agonist)의 한 종류를 용해시킴으로써 두 가지의 다른 1차 유상을 제조할 수 있다. 또한 고분자의 종류나 약물의 종류가 서로 다른 둘 이상을 사용하지 않고 한 종류의 약물과 한 종류의 고분자를 가지고도 물리적 또는 화학적 성질이 다른 둘 이상의 1차 유상 또는 에멀젼을 제조할 수도 있다. 예를 들면, 두 가지의 1차 유상 또는 에멀젼에서 약물 또는 고분자의 무게비, 유기용매에 대한 약물 또는 고분자의 무게비, 사용되는 유기용매의 비율 (유기용매의 혼합물을 사용할 경우), 수용액과 유기용매의 비율(수용성 약물의 경우, 즉 W/O/W방법)등을 다르게 조절함으로써 가능한 것이다. 이와같은 매개 변수들의 차이에 의해서 제조된 미립구들은 구조 형태학적으로 서로 다른 특성을 갖게 되고 일반적으로 약물의 방출 속도도 또한 서로 다르다. 예를 들어 보통 고분자의 유기용매에 대한 무게비가 증가하면 1차 유상 또는 에멀젼의 점도가 증가하여 약물의 봉입율이 증가하고, 미립구의 크기도 상대적으로 크게 된다. 또 다른 예로서, 보통 약물이 수용성인 경우에 약물의 함유율이 높아지면 생체내 방출 속도가 증가하고, 지용성인 경우에 약물의 함유율이 높아지면 방출 속도가 감소하는 경향을 보인다. 유기용매의 혼합물을 사용할 경우에도 각각의 유기용매의 물에 대한 용해도 또는 끓는점등의 차이에 의해서 2차 수상에 분산된 에멀젼에서의 유기용매의 추출 또는 증발 속도가 서로 다르기 때문에 결과적으로 미립구의 특성이 달라지고 약물의 방출 속도도 영향을 받게 되는 것이다.
본 발명에 따른 미립구의 제조방법중 제 2단계에서 제조된 둘 이상의 1차 유상 또는 에멀젼들을 하나의 수상에 분산시키는 방법에 대하여 구체적으로 예를 들면 다음과 같다. 가장 간단한 예로서는 하나의 수상에 둘 이상의 1차 유상 또는 에멀젼들을 동시에 분산시키는 방법, 또는 첫 번째 1차 유상 또는 에멀젼을 분산시키고, 바로 두 번째 1차 유상 또는 에멀젼을 분산시키는 방법이다. 보통 이와같은 방법에서는 수상의 양을 충분히 사용함으로써 모든 1차 유상 또는 에멀젼들에 존재하는 유기용매를 충분히 추출 또는 증발시킬 수 있어야 한다. 이와는 달리 첫 번째 1차 유상 또는 에멀젼을 수상에 분산시킨 후 "수상의 물리 화학적 요소"를 변화시킨 후 두 번째 1차 유상 또는 에멀젼을 수상에 분산시키는 방법도 사용될 수 있다. "수상의 물리 화학적 요소"에는 앞서 언급한 바와같이 믹서의 속도 또는 수상의 양, 수상에 함유된 유화제, 첨가제의 농도, 온도등을 의미하는 것으로 이들의 변화에 따른 미립구의 특성 변화를 설명하자면 다음과 같다. 일반적으로 믹서의 속도가 증가함으로써 에멀젼의 크기가 작아지고 결과적으로 미립구의 크기도 작아지게 된다. 수상의 양이 증가되면 에멀젼에서의 유기용매의 추출 속도 또한 빨라지게 되어 생분해성 고분자의 고형화가 빨리 일어나게 되어 미립구의 크기도 커지게 된다. 수상의 온도는 유기용매의 증발 속도에 영향을 미치게 되어 온도가 증가할수록 증발 속도가 빨라지게 된다. 생분해성 고분자의 고형화 속도, 미립자의 크기 등에 따라서 결과적으로 약물의 방출 속도 또한 영향을 받게 된다. 그러므로 첫 번째 1차 유상 또는 에멀젼을 분산시킨 후 수상의 양을 증가시키거나, 온도를 증가하여 유기 용매를 어느정도 제거하면 두 번째 1차 유상 또는 에멀젼에 존재하는 유기용매를 충분히 추출해 낼 수 있게 되는 것이다. 따라서 둘 이상의 1차 유상 또는 에멀젼을 하나의 수상에 분산시킬 때 각각의 1차 유상 또는 에멀젼에 존재하는 유기용매의 종류, 양등을 고려하고 또한 수상의 양이나 온도등도 고려하여 미립구를 제조하여야 한다.
본 발명에 적용할 수 있는 약물로는 생리활성 펩타이드 및 단백질, 항암제,항생제, 해열제, 진통제, 항염증제, 거담제, 진정제, 근육 이완제, 간질 치료제, 항궤양제, 항우울증제, 항알레르기제, 강심제, 항부정맥제, 혈관확장제, 저혈압성 이뇨제, 당뇨병 치료제, 과지질혈증 치료제, 항응고제, 용혈제, 항결핵제, 호르몬, 마취 길항제, 골흡수 억제재, 골형성 촉진제 및 혈관형성 억제재를 포함한다.
생리활성 펩타이드와 단백질들은 2개 이상의 아미노산들로 분자량이 약 200-100,000으로 구성되며 이들 펩타이드 및 단백질 약물들의 예는 인간 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 호르몬, 성장 호르몬 방출 펩타이드, 인터페론, 콜로니 자극 인자, 인터루킨, 마크로파지 활성 인자, 마크로파지 펩타이드, B세포 인자, T세포 인자, 단백질 A, 알러지 억제 인자, 세포 괴사 당단백질, 면역독소, 림포독소, 종양 괴사 인자, 종양 억제 인자, 전이 성장 인자, 알파-1 안티트립신, 알부민과 그 단편 폴리펩타이드, 아포리포단백질-E, 에리트로포이에틴, 인자 VII, 인자 VIII, 인자 IX, 플라즈미노젠 활성 인자, 유로키나제, 스트렙토키나제, 단백질 C, C-반응성 단백질, 레닌 억제재, 콜라지나제 억제재, 수퍼옥사이드 디스뮤타제, 혈소판 유래 성장 인자, 표피 성장 인자, 오스테오제닉 성장 인자, 골 형성 촉진 단백질, 칼시토닌, 인슐린, 아트리오펩틴, 카틸리지 유도 인자, 결합 조직 활성인자, 여포 자극 호르몬, 황체 형성 호르몬, 황체 형성 호르몬 방출 호르몬, 신경 성장 인자, 파라타이로이드 호르몬, 릴랙신, 씨크레틴, 조마토메딘, 인슐린-유사 성장 인자, 아드레노코티코트로픽 호르몬, 글루카곤, 콜레시스토키닌, 췌장 폴리펩타이드, 가스트린 방출 펩타이드, 코티코트로핀 방출 인자, 타이로이드 자극 호르몬, 각종 바이러스, 박테리아, 독소등에 대한 단일클론성 또는 폴리클론성 항체, 각종 바이러스 유래 백신 항원 등을 포함한다.
항암제들의 예는 블레오마이신(bleomycin), 메토트렉세이트(methotrexate), 악티노마이신디(actinomycin D), 미토마이신씨(mitomycin C), 빈블라스틴황산염(bi nblastin sulfate), 빈크리시틴황산염(bincrystin sulfate), 다우노루비신(daunoru bicin), 아드리아마이신(adriamycin), 네오카티노스타틴(neocartinostatin), 시토신아라비노사이드(cytosinearabinoside), 플루오로우라실(fluorouracil), 테트라하이드로푸릴-5-풀루오로우라실(tetrahydrofuryl-5-fluorouracil), 크레스틴(krestin), 피시바닐(Picibanil, 렌티난(lentinan), 레바미솔(levami sole), 베스타틴(bestatin), 아지멕손(azimexon), 글리시르히진(glycyrrhizin), 포릴류(polyI:C, polyA:U, polyICLC)등이 있다.
항생제의 예로는 젠타마이신(gentamicin), 디베카신(dibekacin), 카넨도마이신(kanendomycin), 리비도마이신(lividomycin), 토브라마이신(tobramycin), 아미카신(amikacin), 프라디오마이신(fradiomycin), 시소마이신(sisomycin), 테트라사이클린염산염(tetracycline hydrochloride), 옥시테트하사이클린염산염(oxytetracyc line hydrochloride), 로리테트라사이클린(rolitetracycline), 독시사이클린염산염 (doxycycline hydrochloride), 암피실린(ampicillin), 피페라실린(piperacillin), 티카실린(ticarcillin), 세파로틴(cefalothin), 세파로리딘(cefaloridine), 세포티암(cefotiam), 세프수로딘(cefsulodin), 세프메녹심(cefmenoxime), 세프메타졸(cef metazole), 세파졸린(cefazolin), 세포탁심(cefotaxime), 세포페라존(cefoperazon ), 세프티족심(ceftizoxime), 모키살락탐(mochisalactam), 티에나마이신(thienamycin), 설파제신(sulfazecin) 및 아즈트레오남(aztreonam)등이 있다. 해열제의 예로는, 아닐제신(analgesics)과 살리실산을 함유하는 항염증제(anti-inflammatoryage nts include salicylic acid), 설피린(sulpyrine), 플루페나민산(flufenamic acid ), 디클로페낙(diclofenac), 인도메타신(indomethacin), 몰핀(morphine), 페티딘염산염(pethidine hydrochloride), 레보파놀타트레이트(levorphanol tartrate) 및 옥시몰폰(oxymorphone)등이 있다.
진통제의 예로는 에페드린염산염(ephedrine hydrochloride), 메틸에페드린염산염(methylephedrine hydrochloride), 노스카핀염산염(noscapine hydrochloride), 코데인인산염(codeine phosphate), 디하이드로코데인인산염(dihydrocodeine phosph ate), 알로크라마이드염산염(allocramide hydrochloride), 클로페다놀염산염(clofe danol hydrochloride), 피코페리다민염산염(picoperidamine hydrochloride), 클로페라스틴(chloperastine), 프로토키롤염산염(protokylol hydrochloride), 이소프로테레놀염산염(isoproterenol hydrochloride), 설부타몰염산염(sulbutamol sulfate) 및 터부타린황산염(terbutaline sulfate)등이 있다.
진정제의 예로는 클로프로마진(chlorpromazine), 프로클로페라진(prochlorp erazine), 트리플티오페라진(trifltioperazine), 아트로핀황산염(atropine sulfate ) 및 메칠스코폴아민브로마이드(methylscopolamine bromide)등이 있다.
근육이완제의 예로는 피리디놀메탄설포네이트(pridinol methanesulfonate), 염화투보큐라린(tubocurarine chloride) 및 판큐로늄브로마이드(pancuronium brom ide)등이 있다.
항간질제의 예로는 페니토인 함유 안티피렙틴(antiepileptics include phenytoin), 에토숙시마이드(ethosuximide), 아세타졸아마이드 소디움 클로디아제폭사이드(acetazolamide sodium chlordiazepoxide)등이 있다.
항궤양제의 예로는 메토크로프라미이드(metoclopramide)와 히스티딘염산염(h istidine hydrochloride)등이 있다. 항우울증제의 예로는 이미프라민(imipramine), 크로미프라민(clomipramine), 녹십틸린(noxiptiline) 및 페너다인황산염(phenerdi ne sulfate)등이 있다.
항알레르기제의 예로는 디펜히드라민염산염(diphenhydramine hydrochloride ), 크로페니라민말레이트(chlorpheniramine maleate), 트리페렌아민염산염(tripel enamine hydrochloride), 메트딜아진염산염(methdilazine hydrochloride), 클레미졸염산염(clemizole hydrochloride), 디페닐피라딘염산염(diphenylpyraline hydroc hloride) 및 메톡시펜아민염산염(methoxyphenamine hydrochloride)등이 있다.
강심제의 예로는 트란스-파이옥소캄포(trans-paioxocamphor), 티오피롤(theo phyllol), 아미노필린(aminophylline)과 에틸레프린염산염(etilefrine hydrochlori de)등이 있다. 항부정맥제의 예로는 프로프라놀(propranol), 알프레놀롤(alprenol ol), 부페톨롤(bufetolol) 및 옥소프레놀롤(oxprenolol)등이 있다.
혈관확장제의 예로는 옥시페드린염산산염(oxyfedrine hydrochloride), 디티아젬(diltiazem), 톨라졸린염산염(tolazoline hydrochloride), 헥소벤딘(hexobend ine) 및 바메탄황산염(bamethan sulfate)등이 있다. 저혈압성 이뇨제의 예로는 헥사메토늄브로마이드(hexamethonium bromide), 펜토리늄(pentolinium), 메카밀아민염산염(mecamylamine hydrochloride), 에카라진염산염(ecarazine hydrochloride) 및 크로니딘(clonidine)등이 있다. 당뇨병 치료제의 예로는 글리미딘소다(glymidi ne sodium), 글리피지드(glipizide), 펜포민염산염(fenformin hydrochloride), 부포민염산염(buformin hydrochloride) 및 메트포민(metformin)등이 있다. 과지질혈증 치료제의 예로는 프라바스타틴소다(pravastatin sodium), 심바스타틴(simvasta tin), 클리노피브레이트(clinofibrate), 클로피브레이트(clofibrate), 심피브레이트(simfibrate) 및 베자피브레이트(bezafibrate)등이 있다. 항응고제의 예로는 헤파린소다(heparin sodium)등이 있으며, 용혈제의 예로는 트롬보플라스틴(thrombop lastin), 트롬빈(thrombin), 메나디온염(menadione sodium hydrogen sulfite), 아세토메나프톤(acetomenaphthone), 트란엑사민산(tranexamic acid), 카바조크롬황산염(carbazochrome sodium sulfonate) 및 아드레노크롬염(adrenochrome monoamino guanidine methanesulfonate)이 있다.
항결핵제의 예로는 이소니아지드(isoniazid), 에탐부톨(ethambutol) 및 파라-아미노실린산(p-aminosalicylic acid)등이 있다. 호르몬들의 예는 프레도니졸론 및 염(predonizolone, predonizolone sodium phosphate), 덱사메타손황산염(de xamethasone sodium sulfate), 베타메타손인산염(betamethasone sodium phosphat e), 헥세스트롤인산염(hexestrol phosphate), 헥세스트롤초산염(hexestrol acetate ) 및 메티마졸(methimazole)이 있다.
마취 길항제의 예로는 레발로판타트레이트(levallorphan tartrate), 날로핀염산염(nalorphine hydrochloride) 및 날록손염산염(naloxone hydrochloride)이 있으며, 골흡수 억제재의 예로는 이프리플라본(ipriflavone)등이 있고 골형성촉진제의 예로는 폴리펩티드류(polypeptides such as BMP, PTH, TGF-beta 및 IGF-1)등이 있다.
혈관형성억제재의 예로는 스테로이드(Examples of the angiogenesis suppres sors include angiogenesis-suppressing steroid), 푸마길린(fumagillin) 및 푸마길롤(fumagillol) 유도체들이 있다.
생리활성 약물은 약리적으로 적용이 가능한 염의 형태 (e.g. 생리활성 약물이 아민기와 같은 염기성기를 가지고 있을 때 염산, 황산, 질산과 같은 무기산으로 제조된 염들 및 탄산, 호박산으로 제조된 유기산들, 생리활성 약물이 카복실기와 같은 산성기를 같고 있을 때, 나트륨, 칼륨과 같은 무기 염들에 의해서 형성된 염들, 삼에틸아민, 아르기닌 같은 염기성 유기화합물들로 형성된 염들)로 되어 있을 수 있다.
본 발명을 다음의 실시 예를 통하여 보다 상세히 설명하고자 하며 이들 실시 예가 본 발명의 기술적 범위를 한정하는 것은 아니다.
(실시예 1) 이중에멀젼법에 의한 부릴리언트불루 함유 미립구/로다민 함유 미립구 (1:1) 혼합체의 제조
부릴리언트불루(Brilliant Blue) 0.1g을 메탄올 1.5g에 용해한 다음 RG502H(Boehringer Ingelheim 제품) 0.5g을 메틸렌클로라이드 2.0g에 용해한 고분자용액에 분산하여 1차 에멀젼(DP1)을 제조하였다. 로다민 (Rhodamin B) 0.1g을 메탄올 1.5g에 용해한 다음 RG502H 0.5g을 메틸렌클로라이드 2.0g에 용해한 고분자용액에 분산하여 1차 에멀젼(DP2)을 제조하였다. 제조된 1차 에멀젼(DP1)과 1차 에멀젼(DP2)를 순차적으로 미리 25℃로 조절된 0.5% 폴리비닐알코올을 함유하는 250 ml의 증류수 용액에 3,500 rpm의 호모게나이저로 분산시켰다. 호모게나이저의 속도를 3,000 rpm으로 조절하고 15분간 에멀젼을 형성한 후 40℃로 온도를 올리고 1시간 동안 유기용매를 증발 제거하여 고형화된 미립구를 제조하였다. 도 1a는 이의 광학현미경 사진이다.
(비교예 1)
A: 부릴리언트불루 함유 미립구의 제조
부릴리언트 불루 0.2g을 메탄올 3g에 용해한 다음 RG502H 1g을 메틸렌클로라이드 2.0g에 용해한 고분자용액에 분산하여 1차 에멀젼을 제조하였다. 제조된 1차 에멀젼을미리 25℃로 조절된 0.5% 폴리비닐알코올을 함유하는 250 ml의 증류수 용액에 3500 rpm의 호모게나이저로 분산시켰다. 호모게나이저의 속도를 3000 rpm으로 조절하고 15분간 에멀젼을 형성한 후 40℃로 온도를 올리고 1시간 동안 유기용매를 증발 제거하여 고형화된 미립구를 제조하였다. 도 1b는 이의 광학현미경 사진이다.
B: 로다민 함유 미립구의 제조
로다민 0.2g을 메탄올 3g에 용해한 다음 RG502H 1g을 메틸렌클로라이드 2.0g에 용해한 고분자용액에 분산하여 1차 에멀젼을 제조하였다. 제조된 1차 에멀젼을 미리 25℃로 조절된 0.5% 폴리비닐알코올을 함유하는 250 ml의 증류수 용액에 3500 rpm의 호모게나이저로 분산시켰다. 호모게나이저의 속도를 3000 rpm으로 조절하고15분간 에멀젼을 형성한 후 40℃로 온도를 올리고 1시간 동안 유기용매를 증발 제거하여 고형화된 미립구를 제조하였다. 도 1c는 이의 광학현미경 사진이다.
C: 고분자혼합법에 의한 브릴리언트블루/로다민 (1:1) 함유 미립구의 제조
브릴리언트불루 0.1g과 로다민 0.1g을 메탄올 3g에 용해한 다음 RG502H 1g을 메틸렌클로라이드 2.0g에 용해한 고분자용액에 분산하여 1차 에멀젼을 제조하였다. 제조된 1차 에멀젼을 미리 25℃로 조절된 0.5% 폴리비닐알코올을 함유하는 250 ml의 증류수 용액에 3500 rpm의 호모게나이저로 분산시켰다. 호모게나이저의 속도를 3000 rpm으로 조절하고 15분간 에멀젼을 형성한 후 40℃로 온도를 올리고 1시간 동안 유기용매를 증발 제거하여 고형화된 미립구를 제조하였다. 도 1d는 이의 광학현미경 사진이다.
실시예 1, 비교예 1A, 비교예 1B 및 비교예1C에 의하여 제조된 미립자들에 대한 광학현미경 사진을 도 1a, 도 1b, 도 1c, 도 1d에 각각 나타내었다. 실시 예 1에 의하여 제조된 미립자들은 비교예 1의 A와 B에 의하여 제조된 미립자들이 1:1로 혼합되어 있는 형태를 취하고 있음을 볼 수 있는 반면 비교 예 1C의 고분자 혼합법에 의하여 제조된 미립자들의 경우는 두 색이 혼합된 형태를 취하고 있다.
(실시예 2) 최소 28일 지속적인 방출을 위한 초산 류프로렐린 함유 생분해성 미립구의 제조
A형: 초산 류프로렐린 (leuprolide acetate) 62.5 mg을 메탄올 0.28g에 용해한 다음 락타이드와 글리콜라이드가 50:50이고 평균 분자량이 8,600인 PLGA (RG502H, Boehringer Ingelheim) 0.438g을 메틸렌클로라이드 1.125g에 용해한 고분자용액에 분산하여 1차 에멀젼 (DP1)을 제조하였다. 초산 류프로렐린 62.5 mg을 메탄올 0.37g에 용해한 다음 락타이드와 글리콜라이드가 50:50이고 평균 분자량이 33,000인 PLGA (RG503H, Boehringer Ingelheim) 0.438g을 메틸렌클로라이드 1.313g에 용해한 고분자용액에 분산하여 1차 에멀젼(DP2)을 제조하였다. 제조된 1차 에멀젼(DP1)과 1차 에멀젼(DP2)를 순차적으로 미리 25℃로 조절된 0.3% 폴리비닐알코올을 함유하는 250 ml의 증류수 용액에 3,500 rpm의 호모게나이저로 분산시켰다. 호모게나이저의 속도를 3,000 rpm으로 조절하고 15분간 에멀젼을 형성한 후 40℃로 온도를 올리고 2 시간 동안 유기용매를 증발 제거하여 고형화된 미립구를 제조하였다.
본 발명에 의해 제조된 미립구의 주사전자현미경 사진을 도 2a(100배 확대) 및 도 2b(800배 확대)에 나타내었다. 도 2b의 확대된 사진의 오른쪽에 보이는 미립구는 다공성으로 DP1에 의하여 502H 고분자로부터 유래한 것으로, 왼쪽은 비다공성으로 DP2의 503H로부터 유래한 것으로 확실히 구분된다.
B형: 초산 류프로렐린 (leuprolide acetate) 75 mg을 메탄올 0.27g에 용해한 다음 RG502H 0.425g을 메틸렌클로라이드 1.093g에 용해한 고분자용액에 분산하여 1차 에멀젼(DP1)을 제조하였다. 초산 류프로렐린 75mg을 메탄올 0.36g에 용해한 다음 RG503H 0.425g을 메틸렌클로라이드 1.275g에 용해한 고분자용액에 분산하여 1차 에멀젼(DP2)을 제조하였다. 이하 실시예 2의 A형과 같이하여 미립구를 제조하였다.
(비교 예 2)
A: 초산 류프로렐린을 함유하는 RG502H 미립구의 제조
초산 류프로렐린 62.5 mg을 메탄올 0.28g에 용해한 다음 RG502H 0.438g을 메틸렌클로라이드 1.125g에 용해한 고분자용액에 분산하여 1차 에멀젼을 제조하였다. 제조된 1차 에멀젼을 미리 25℃로 조절된 0.3% 폴리비닐알코올을 함유하는 125 ml의 증류수용액에 3500 rpm의 호모게나이저로 분산시켰다. 이하 실시예 2의 A형과 같이하여 미립구를 제조하였다.
B: 초산 류프로렐린을 함유하는 RG503H 미립구의 제조
초산 류프로렐린 62.5 mg을 메탄올 0.37g에 용해한 다음 RG503H 0.438g을 메틸렌클로라이드 1.313g에 용해한 고분자용액에 분산하여 1차 에멀젼을 제조하였다. 제조된 1차 에멀젼을 미리 25℃로 조절된 0.3% 폴리비닐알코올을 함유하는 125 ml의 증류수 용액에 3,500 rpm의 호모게나이저로 분산시켰다. 이하 실시예 2의 A형과 같이하여 미립구를 제조하였다.
C: 초산 류프로렐린을 함유하는 RG502H/RG503H (1:1) 미립구의 제조
초산 류프로렐린 125 mg을 메탄올 0.65g에 용해한 다음 RG502H 0.438g과 RG503H 0.438g이 메틸렌클로라이드 2.438g에 함께 용해된 고분자용액에 분산하여 1차 에멀젼을 제조하였다. 제조된 1차 에멀젼을 미리 25℃로 조절된 0.3% 폴리비닐알코올을 함유하는 250 ml의 증류수 용액에 3500 rpm의 호모게나이저로 분산시켰다. 이하 실시예2의 A형과 같이하여 미립구를 제조하였다.
(시험예 1) In vitro 약물 방출시험
본 발명의 실시예 2와 비교예 2에서 제조된 미립구들과 대조군으로써 시중에 유통중인 류프린(Leuplin; 일본 타께다사 제품)에 대하여 in vitro 방출시험을 비교하기 위하여 다음과 같이 실시하였다. 각각 5mg의 동결건조된 미립구를 각각 0.033 M 인산염완충액 (pH 7.0)이 담겨 있는 35개의 시험관에 분산시킨 후 37℃에서 방출하였다. 시험일 0.25, 1, 4, 7, 14, 21, 28일로 하였고, 각 시험일에 대하여 5개의 시험관으로부터 시료를 채취한 후 원심분리하여 얻어진 미립구를 메틸렌클로라이드/아세테이트 완충액 (1:1, v/v)으로 추출하여 아세테이트 층으로 이행된 루프롤라이드의 양을 HPLC에 의하여 결정하였다. 이때 분석조건은 0.1% 삼불소화 아세트산을 함유하는 28% 아세토니트릴 수용액을 이동상으로하여 280nm에서 유속 1.0ml/min로 측정하여 도 3에 나타내었다.
(시험예 2) 류프로렐린의 혈중농도 시험
실시예 2에서 제조된 미립구와 대조군으로써 시중에 유통중인 류프린(일본 타께다사 제품)을 비교하기 위하여 쥐에 투여한 후 시간 경과에 따른 혈중농도 변화를 측정하였다. 시험에 사용된 동물은 10마리의 수컷의 SD계 흰쥐가 사용되었다. 실시예 2의 미립구와 류프린을 각각 5마리의 쥐에 근육주사에 의하여 투여하였다. 투여량은 쥐당 0.9mg으로 하였고 투여 후 혈중 농도를 1, 3, 7, 14, 21, 28, 35일에 꼬리정맥에서 채취된 혈액에서 측정하여 도 4에 나타냈다.
(시험예 3) 테스토스테론의 혈중농도 시험
실시예 2에서 제조된 미립구와 유통중인 류프린(일본 타께다사 제품)을 비교하기 위하여 쥐에 투여한 후 시간 경과에 따른 혈중농도 변화를 측정하였다. 시험에 사용된 동물은 10마리의 수컷의 SD계 흰쥐가 사용되었다. 실시예 2의 미립구와 류프린을 각각 5마리의 쥐에 근육주사에 의하여 투여하였다. 투여량은 체중 1kg당 3mg으로 하였고 투여 후 혈중농도를 0.25, 1, 3, 7, 14, 21, 28, 35일에 꼬리정맥에서 채취된 혈액에서 측정하여 도 4에 나타냈다.
(실시 예 3) 최소 2개월 지속적인 방출을 위한 아드리아마이신 함유 생분해성 미립구의 제조
아드리아마이신(adriamycin) 20 mg을 메탄올 0.563g에 용해한 다음 RG502H 0.875g을 메틸렌클로라이드 2.253g에 용해한 고분자용액에 분산하여 1차 에멀젼 (DP1)을 제조하였다. 아드리아마이신 15 mg을 메탄올 0.735g에 용해한 다음 락타이드와 글리콜라이드 몰비율이 50:50이고 평균 분자량이 14,500인 PLGA (RG502, Boehringer Ingelheim) 0.875g을 메틸렌클로라이드 2.624g에 용해한 고분자용액에 분산하여 1차 에멀젼 (DP2)을 제조하였다.
제조된 1차 에멀젼 DP1과 DP2를 동시에 미리 25℃로 조절된 0.3% 폴리비닐알코올을 함유하는 500 ml의 증류수 용액에 3,500 rpm의 호모게나이저로 분산시켰다. 이하 실시예 2의 A형과 같이하여 미립구를 제조하였다.
(실시 예 4) 최소 3개월 지속적인 방출을 위한 초산 류프로렐린 함유 생분해성 미립구의 제조
A형: 초산 류프로렐린 62.5 mg을 메탄올 0.282g에 용해한 다음 RG502H 0.438g을 메틸렌클로라이1.127g에 용해한 고분자용액에 분산하여 1차 에멀젼 (DP1)을 제조하였다. 초산 류프로렐린 187.5 mg을 메탄올 0.492g에 용해한 다음 평균 분자량이 15000인 폴리락티드 (PLA0015, 일본 Wako사 제품) 1.3g을 메틸렌클로라이드 1.97g에 용해한 고분자용액에 분산하여 1차 에멀젼 (DP2)을 제조하였다. 제조된 1차 에멀젼 DP1과 DP2를 순차적으로 미리 25℃로 조절된 0.3% 폴리비닐알코올을 함유하는 500ml의 증류수 용액에 3500rpm의 호모게나이저로 분산시켰다. 이하 실시예 2의 A형과 같이하여 미립구를 제조하였다.
B형: 초산 류프로렐린 125 mg을 메탄올 0.328g에 용해한 다음 PLA0015 0.875g을 메틸렌클로라이드 1.3g에 용해한 고분자용액에 분산하여 1차 에멀젼을 제조하였다. 제조된 1차 에멀젼 1/2을 취하여 미리 10℃로 조절된 0.1% 폴리비닐알코올을 함유하는 125 ml의 증류수 용액에 3,500 rpm의 호모게나이저로 분산시켰다. 0.3% 폴리비닐알코올을 함유하는 125 ml의 증류수 용액을 서서히 가한 후 온도를 25oC로 조절하고 나머지 1차 에멀젼을 분산시켰다. 이하 실시 예 2의 A형과 같이하여 미립구를 제조하였다.
(실시 예 5) 최소 4개월 지속적인 방출을 위한 초산 류프로렐린 함유 생분해성 미립구의 제조
초산 류프로렐린 62.5 mg을 메탄올 0.282g에 용해한 다음 RG502H 0.438g을 메틸렌클로라이드 1.127g에 용해한 고분자용액에 분산하여 1차 에멀젼(DP1)을 제조하였다. 초산 류프로렐린 187.5 mg을 메탄올 0.492g에 용해한 다음 락타이드와 글라이콜라이드의 몰비율이 50:50이고 분자량이 14,500인 PLGA (RG 502, BoehringerIngelheim) 1.3g을 메틸렌클로라이드 1.97g에 용해한 고분자용액에 분산하여 1차 에멀젼(DP2)을 제조하였다. 제조된 1차 에멀젼 DP1 및 DP2를 순차적으로 미리 25℃로 조절된 0.3% 폴리비닐알코올을 함유하는 500 ml의 증류수 용액에 3,500 rpm의 호모게나이저로 분산시켰다. 이하 실시 예 2의 A형과 같이하여 미립구를 제조하였다.
(실시 예 6) 최소 6개월 지속적인 방출을 위한 초산 류프로렐린 함유 생분해성 미립구의 제조
초산 류프로렐린 125 mg을 메탄올 0.328g에 용해한 다음 평균 분자량이 PLA0015 0.875g을 메틸렌클로라이드 1.313g에 용해한 고분자용액에 분산하여 1차 에멀젼(DP1)을 제조하였다. 초산 류프로렐린 125 mg을 메탄올 0.735g에 용해한 다음 락타이드와 글라이콜라이드 몰비율이 85:15이고 분자량이 220,000인 PLGA (RG858, Boehringer Ingelheim) 0.875g을 메틸렌클로라이드 2.624g에 용해한 고분자용액에 분산하여 1차 에멀젼(DP2)을 제조하였다. 제조된 1차 에멀젼 DP1과 DP2를 순차적으로 미리 25℃로 조절된 0.3% 폴리비닐알코올을 함유하는 500 ml의 증류수 용액에 3,500 rpm의 호모게나이저로 분산시켰다. 이하 실시 예 2의 A형과 같이하여 미립구를 제조하였다.
(실시 예 7) 고분자의 종류를 달리한 생분해성 미립구의 제조
실시예 2A에 따라 다음과 같이 생분해성 고분자를 달리 사용하여 1차 에멀젼을 형성하여 미립구를 제조하였다.
Lot No. 고분자 (무게평균 분자량)
DP1 DP2
DKLP134 폴리부타디엔 (8000) 폴리락타이드 (10000)
DKLP141 폴리히드록시부틸렌 (9000) 폴리비닐아세테이트 (12000)
DKLP146 폴리프로필렌 (6000) 폴리부타디엔 (15000)
DKLP153 폴리비닐아세테이트 (9000) 폴리프로필렌 (18000)
DKLP155 폴리카프로락톤 (8500) 폴리부타디엔 (13000)
DKLP162 폴리비닐부틸알 (7000) 폴리스티렌 (9000)
DKLP167 폴리스티렌 (6000) 폴리히드록시부틸렌 (11000)
본 발명은 이상의 실시예, 실험예, 적용예들로부터 다음 표와 같이 물리적 또는 화학적요소가 다른 두가지 이상의 1차 에멀젼을 일정비율로 조합하여 원하는 기간동안 지속적인 방출을 유도할 수 있는 미립자를 제조할 수 있다. 다음의 표는 고분자(분자량, 친수성, 고분자/유기용매, 공중합체), 약물, 첨가제에 따른 에멀젼을 단독으로 제조시와 이론적으로 조합시의 특징을 정리하였다.
물리적, 화학적 요소의변화에 따른 영향 에멀젼 단독 제조시 이론적인 조합
에멀젼 1 에멀젼 2 전체적으로 장기간 지속적으로 방출된다.
방출속도가 빠르다 장기간 방출하나초기 방출이 적다
고분자 분자량 작다 크다
친수성 크다 작다
고분자/유기용매 적다 많다
락타이드/글라이코라이드1) 적다 많다
약물 약물/고분자 많다 적다
첨가제2) 함량 많다 적다(또는 없다)
1)락타이드-글라이코라이드 공중합체의 경우
2)Na+ 및 Ca++등의 염, 구연산(citric acid), 타타린산(tartaric acid) 등의 산류 및 아미노산들이다.
상기에서 조합은 여러 가지로 이루어 질 수 있는 데, 예를들면 분자량이 큰 것, 분자량이 작은 것, 고분자와 유기용매의 비율을 달리한 것, 첨가제를 가한 것으로부터 4개의 1차 에멀젼을 제조하여 수상에 동시 또는 순차적으로 분산시킴으로써 적당한 기간의 서방출성 미립구를 제조할 수 있다.
본 발명은 단일 공정에 의하여 다양한 약물 방출특성을 갖는 미립자들의 혼합체를 제조함으로써 각각의 방출특성이 그대로 유지될 수 있다. 따라서 각각의 공정에 의해 제조된 미립자들의 약물 방출특성으로부터 이론적인 조합에 의하여 일정 기간동안 효과적으로 지속적인 방출을 유도할 수 있는 미립자 제재를 제공할 수 있다.

Claims (11)

  1. 생분해성 고분자가 용해된 둘 이상의 유상에 약물을 각각 용해 또는 분산시켜 얻은 둘 이상의 1차 유상 또는 에멀젼을 제조하는 단계와, 제조된 둘 이상의 1차 유상 또는 에멀젼들을 하나의 수상에 동시 또는 연속적으로 분산시키는 단계와, 약물이 분산된 미립구로부터 유기용매를 제거하여 약물봉입 미립자를 제조하는 단계를 포함하는 약물 방출 조절을 특징으로 하는 다중 에멀젼법에 의한 서방출성 미립구의 제조방법
  2. 제 1항에 있어서, 1차 유상 또는 에멀젼을 하나의 수상에 분산시키는 수단으로서 둘 이상의 1차 유상 또는 에멀젼을 동시 또는 연속적으로 하나의 수상에 분산시키거나, 1차 에멀젼(DP 1)을 수상에 분산시킨 후 수상의 물리적 또는 화학적 요소를 변화시킨 후 다음의 1차 에멀젼(DP 2)을 분산시키는 것을 특징으로 하는 다중 에멀젼법에 의한 서방출성 미립구의 제조방법
  3. 제 2항에 있어서, 수상의 물리적 또는 화학적 요소를 변화시키는 수단은 믹서의 속도를 100rpm에서 5,000rpm, 수상의 양은 1차 에멀젼 또는 유상의 20배에서 1,000배, 수상에 함유된 유화제는 폴리소베이트(polysorbate) 또는 폴리비닐알콜로서 1%에서 10%, 첨가제는 젤라틴 (gelatin), 카르복실메틸셀룰로스 (carboxylmet hyl cellurose), 또는 칼슘 (calcium)으로서 0.1%에서 5%, 온도는 5℃에서 40℃로조절하여 분산시키는 것을 특징으로 하는 다중 에멀젼법에 의한 서방출성 미립구의 제조방법
  4. 제 1항에 있어서, 1차 유상 또는 에멀젼을 제조하는 수단은 수용액에 약물을 용해시킨 약물함유 수용액을 생분해성 고분자가 함유된 유기용매에 분산시켜 1차 에멀젼을 형성한 후, 이를 수상에 분산시키는 이중 유화 증발법 (W/O/W)이나, 유기용매 또는 유기용매의 혼합물에 약물과 생분해성 고분자를 함께 용해시킨 후, 이를 수상에 분산시키는 단일 유화 증발법 (O/W)으로 제조하는 것을 특징으로 하는 다중 에멀젼법에 의한 서방출성 미립구의 제조방법
  5. 제 1항에 있어서, 생분해성 고분자는 폴리락타이드 고분자, 폴리글리콜라이드 고분자, 또는 락타이드와 글리콜라이드의 고분자공중합체, 또는 이들 혼합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 다중 에멀젼법에 의한 서방출성 미립구의 제조방법
  6. 제 1항에 있어서, 생분해성 고분자는 초산셀루로우스, 초산셀루로우스 프로피오네이트, 부칠셀루로우스, 프로피온셀루로우스, 발러레이트셀루로우스, 쿠마로네인덴폴리머(cumaroneindene polymer), 디부칠아미노히드록시프로필 에테르, 에칠셀루로우스, 에칠렌-비닐아세테이트 공중합체, 그리세롤 디스테아레이트, 히드록시프로필메칠 셀루로우스프탈레이트, 2-메칠-5-비닐피리딘 메타크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 폴리아미노산, 폴리안하이드라이드, 폴리카프로락톤, 폴리카보네이트, 폴리부타디엔, 폴리에스테르, 폴리히드록시부틸산, 폴리메칠 메타크릴레이트, 폴리메타크릴산에스테르, 폴리올소에스테르, 폴리프로필렌, 다당류, 폴리스칠렌, 폴리비닐 아세탈 디에칠아미노 아세테이트, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐알콜, 폴리비닐부티랄, 폴리비닐포르말, 단백질, 염화비닐-프로필렌-초산비닐 공중합체, 염화비닐-초산비닐 공중합체, 왁스 또는 고분자 지방산 중에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 다중 에멀젼법에 의한 서방출성 미립구의 제조방법
  7. 제 1항에 있어서, 약물은 생리활성 펩타이드 및 단백질, 항암제, 항생제, 해열제, 진통제, 항염증제, 거담제, 진정제, 근육 이완제, 간질 치료제, 항궤양제, 항우울증제, 항알레르기제, 강심제, 항부정맥제, 혈관확장제, 저혈압성 이뇨제, 당뇨병 치료제, 과지질혈증 치료제, 항응고제, 용혈제, 항결핵제, 호르몬, 마취 길항제, 골흡수 억제재, 골형성 촉진제 또는 혈관형성 억제재들을 포함하는 약물로서 이들 약물들이 염형태로 되어 있는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 다중 에멀젼법에 의한 서방출성 미립구의 제조방법
  8. 제 1항에 있어서, 1차 유상에서 약물의 함량은 1% 내지 50%, 고분자의 농도는 5% 내지 50%로 구성되는 것을 특징으로 하는 다중 에멀젼법에 의한 장기 서방출성 미립구의 제조방법
  9. 제 1항 내지 제 7항중 어느 하나의 항에 있어서, 약물은 초산 고세레린(gose relin acetate), 초산 나파레린(nafarelin acetate, 초산 부세레린(buserelin ace tate) 및 초산 루프로렐린(Leuprolelin acetate)을 포함하는 것을 특징으로 하는 다중 에멀젼법에 의한 서방출성 미립구의 제조방법
  10. 제 1항 내지 제 5항중 어느 하나의 항에 있어서, 생분해성 고분자는 락타이드와 글라이코라이드의 몰비율은 45:55 내지 55:45이고 무게 평균 분자량이 6,000-10,000 및 25,000-35,000인 고분자들을 동시 또는 순차적으로 수상에 분산시켜 장기간 지속적으로 약물을 방출하는 것을 특징으로 하는 다중에멀젼법에 의한 서방출성 미립구의 제조방법
  11. 상기 청구항 1의 다중 에멀젼법에 의해 제조된 장기 서방출성 미립구
KR20000036178A 2000-06-28 2000-06-28 다중 에멀젼법에 의한 서방출성 미립구의 제조방법 KR100392501B1 (ko)

Priority Applications (17)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20000036178A KR100392501B1 (ko) 2000-06-28 2000-06-28 다중 에멀젼법에 의한 서방출성 미립구의 제조방법
GB0020992A GB2363986B (en) 2000-06-28 2000-08-29 Sustained release microparticle and method for preparing the same
ZA200004485A ZA200004485B (en) 2000-06-28 2000-08-29 Sustained release microparticle and method for preparing the same.
IN802MU2000 IN189017B (ko) 2000-06-28 2000-08-31
JP2000262542A JP3641418B2 (ja) 2000-06-28 2000-08-31 多重エマルジョン法による徐放出性微粒球の製造方法
CA002317769A CA2317769C (en) 2000-06-28 2000-09-06 Sustained release microparticle and method for preparing the same
DE10045374A DE10045374B4 (de) 2000-06-28 2000-09-14 Verfahren zur Herstellung von Mikroteilchen mit verzögerter Freisetzung
FR0012129A FR2810885B1 (fr) 2000-06-28 2000-09-20 Microparticule a liberation soutenue et procede de fabrication
CN00128884A CN1330921A (zh) 2000-06-28 2000-09-22 由复乳法制造缓释性微球的方法
MXPA00009408A MXPA00009408A (es) 2000-06-28 2000-09-26 Microparticula de liberacion sostenida y metodo para preparar la misma.
IT2000TO000963A IT1320273B1 (it) 2000-06-28 2000-10-13 Microparticella a rilascio prolungato e metodo per la sua preparazione
ES200002485A ES2185460B1 (es) 2000-06-28 2000-10-17 Microparticula de liberacion prolongada y metodo para su preparacion.
TR2000/03123A TR200003123A2 (tr) 2000-06-28 2000-10-25 Aşamalı salgılama için mikropartikül ve bunun hazırlanması için metod
BR0005287-6A BR0005287A (pt) 2000-06-28 2000-10-26 Método para preparação de uma micropartìcula de liberação prolongada e micropartìcula de liberação prolongada assim obtida
BRPI0005287D BRPI0005287B1 (pt) 2000-06-28 2000-10-26 método para preparação de uma micropartícula de liberação prolongada
US09/724,724 US6506410B1 (en) 2000-06-28 2000-11-28 Sustained release microparticle and method for preparing the same
PL01348343A PL348343A1 (en) 2000-06-28 2001-06-27 Method of obtaining prolonged-release microparticles and prolonged-release microparticles as such

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20000036178A KR100392501B1 (ko) 2000-06-28 2000-06-28 다중 에멀젼법에 의한 서방출성 미립구의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20020000698A true KR20020000698A (ko) 2002-01-05
KR100392501B1 KR100392501B1 (ko) 2003-07-22

Family

ID=19674602

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR20000036178A KR100392501B1 (ko) 2000-06-28 2000-06-28 다중 에멀젼법에 의한 서방출성 미립구의 제조방법

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6506410B1 (ko)
JP (1) JP3641418B2 (ko)
KR (1) KR100392501B1 (ko)
CN (1) CN1330921A (ko)
BR (2) BR0005287A (ko)
CA (1) CA2317769C (ko)
DE (1) DE10045374B4 (ko)
ES (1) ES2185460B1 (ko)
FR (1) FR2810885B1 (ko)
GB (1) GB2363986B (ko)
IN (1) IN189017B (ko)
IT (1) IT1320273B1 (ko)
MX (1) MXPA00009408A (ko)
PL (1) PL348343A1 (ko)
TR (1) TR200003123A2 (ko)
ZA (1) ZA200004485B (ko)

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100722607B1 (ko) * 2006-05-11 2007-05-28 주식회사 펩트론 분산성 및 주사 투여능이 향상된 서방성 미립구의 제조방법
KR100801194B1 (ko) * 2006-07-14 2008-02-11 한국과학기술원 세포 배양 및 전달용 다공성 생분해성 고분자 미립 담체와그의 제조방법
WO2008026894A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Sk Chemicals Co., Ltd. Method for producing microspheres loaded with drugs and microspheres loaded with drugs produced thereby
WO2009134091A3 (ko) * 2008-05-01 2010-02-11 한국생명공학연구원 난용성 약물을 함유하는 균일한 크기의 고분자 나노입자 제조방법
KR20100094227A (ko) * 2009-02-18 2010-08-26 동국제약 주식회사 서방출성 미립구의 제조방법
WO2010140865A3 (ko) * 2009-06-05 2011-03-31 주식회사 리젠 바이오텍 생분해성 고분자 미세입자와 그의 제조방법
WO2012064087A2 (ko) * 2010-11-08 2012-05-18 에스케이케미칼주식회사 아나스트로졸 함유 고분자 미립구를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
WO2012064088A2 (ko) * 2010-11-08 2012-05-18 에스케이케미칼주식회사 올란자핀 함유 고분자 미립구를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
WO2012161492A1 (en) * 2011-05-20 2012-11-29 Sk Chemicals Co., Ltd. Method for preparing microparticles with reduced initial burst and microparticles prepared thereby
WO2015156572A1 (ko) * 2014-04-07 2015-10-15 에스케이케미칼(주) 약물함유 고분자미립구 제조방법
KR20180131077A (ko) * 2017-05-31 2018-12-10 주식회사 대웅제약 방출제어가 용이한 서방성 약물 미립자의 제조방법

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6376242B1 (en) * 1999-09-21 2002-04-23 Emory University Methods and compositions for treating platelet-related disorders using MPL pathway inhibitory agents
US6458387B1 (en) * 1999-10-18 2002-10-01 Epic Therapeutics, Inc. Sustained release microspheres
EP1335661B1 (en) 2000-10-27 2009-05-06 Baxter Healthcare S.A. Production of microspheres
US6984395B2 (en) * 2001-04-11 2006-01-10 Qlt, Inc. Drug delivery system for hydrophobic drugs
US20080026068A1 (en) * 2001-08-16 2008-01-31 Baxter Healthcare S.A. Pulmonary delivery of spherical insulin microparticles
EP1418890B1 (en) * 2001-08-16 2008-05-14 Baxter International Inc. Propellant-based microparticle formulations
GB0129489D0 (en) * 2001-12-10 2002-01-30 Quadrant Healthcare Uk Ltd Sustained-release compositions
WO2003055470A1 (fr) * 2001-12-26 2003-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Nouvelle microsphere et son procede de production
JP3777481B2 (ja) * 2002-08-19 2006-05-24 財団法人名古屋産業科学研究所 球脊髄性筋萎縮症の病態を再現する非ヒト動物、及び球脊髄性筋萎縮症治療剤
WO2004058844A1 (ja) * 2002-12-25 2004-07-15 E-Tec Co., Ltd. 樹脂微粒子及び樹脂マイクロカプセル、並びにそれらの製造方法
DE10315640A1 (de) * 2003-04-04 2004-10-14 Ignatov, Konstantin Verfahren zur kontrollierten Freisetzung von Komponenten in eine Lösung
US20040210118A1 (en) * 2003-04-18 2004-10-21 Michel Letort In situ detection of endoleak and endotension
US20040213767A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Marc Hendriks Methods for using adipose-derived cells for healing of aortic aneurysmal tissue
US20040215318A1 (en) * 2003-04-24 2004-10-28 Brian Kwitkin Timed delivery of therapeutics to blood vessels
US7396540B2 (en) * 2003-04-25 2008-07-08 Medtronic Vascular, Inc. In situ blood vessel and aneurysm treatment
US20040254629A1 (en) * 2003-04-25 2004-12-16 Brian Fernandes Methods and apparatus for treatment of aneurysmal tissue
US7387645B2 (en) * 2003-04-25 2008-06-17 Medtronic Vascular, Inc. Cellular therapy to heal vascular tissue
US20040215320A1 (en) * 2003-04-25 2004-10-28 James Machek Integral stent graft
US20040215335A1 (en) * 2003-04-25 2004-10-28 Brin David S. Methods and apparatus for treatment of aneurysmal tissue
JP2006522172A (ja) * 2003-05-23 2006-09-28 ガンブロ・ルンディア・エービー 生体適合性ポリマー
SE526027C2 (sv) 2003-05-23 2005-06-14 Gambro Lundia Ab Biokompatibel polymerkomposition, förfarande för beredning av en biokompatibel sampolymerkomposition, artikel med en film av en polymerkomposition och användning av en biokompatibel polymerkomposition för en medicinsk anordning
US20070092452A1 (en) * 2003-07-18 2007-04-26 Julia Rashba-Step Methods for fabrication, uses, compositions of inhalable spherical particles
US20050142205A1 (en) * 2003-07-18 2005-06-30 Julia Rashba-Step Methods for encapsulating small spherical particles prepared by controlled phase separation
KR101137785B1 (ko) * 2003-07-18 2012-04-25 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 제어된 상 분리에 의해 제조된 작은 구형 입자의 제조방법, 이용 방법 및 조성물
EP1646354A4 (en) * 2003-07-22 2010-03-17 Baxter Int SMALL SPHERICAL PARTICLES OF LOW MOLECULAR WEIGHT MOLECULES AND PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND USE
US20050043786A1 (en) * 2003-08-18 2005-02-24 Medtronic Ave, Inc. Methods and apparatus for treatment of aneurysmal tissue
US7371228B2 (en) 2003-09-19 2008-05-13 Medtronic Vascular, Inc. Delivery of therapeutics to treat aneurysms
CN1314453C (zh) * 2003-09-25 2007-05-09 中国科学院过程工程研究所 尺寸均一、储存稳定的亲水性药物的复乳载体及其制备方法
TW200529890A (en) 2004-02-10 2005-09-16 Takeda Pharmaceutical Sustained-release preparations
US8728525B2 (en) * 2004-05-12 2014-05-20 Baxter International Inc. Protein microspheres retaining pharmacokinetic and pharmacodynamic properties
JP2007537288A (ja) * 2004-05-12 2007-12-20 バクスター インターナショナル インコーポレイテッド オリゴヌクレオチド含有マイクロスフェア、１型糖尿病を処置する医薬の製造のための、その使用
DK1765294T3 (da) 2004-05-12 2008-11-10 Baxter Int Nukleinsyremikrokugler samt deres fremstilling og afgivelse
CN103393601A (zh) 2004-05-12 2013-11-20 巴克斯特国际公司 含有蛋白并在高浓度蛋白下显示可注射性的微球体
US20050266042A1 (en) * 2004-05-27 2005-12-01 Medtronic Vascular, Inc. Methods and apparatus for treatment of aneurysmal tissue
US8048409B2 (en) * 2004-05-27 2011-11-01 Medtronic Vascular, Inc. Cellular therapy to heal vascular tissue
US20050266043A1 (en) * 2004-05-27 2005-12-01 Medtronic Vascular, Inc. Methods and compounds for treatment of aneurysmal tissue
AU2005325213B2 (en) * 2004-08-04 2010-10-07 Evonik Corporation Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof
US9012506B2 (en) 2004-09-28 2015-04-21 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
US9000040B2 (en) 2004-09-28 2015-04-07 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
US20060067976A1 (en) 2004-09-28 2006-03-30 Atrium Medical Corporation Formation of barrier layer
CN101188996B (zh) * 2005-04-27 2013-03-27 巴克斯特国际公司 表面改性的微粒及其形成和使用方法
EP1933764A2 (en) * 2005-09-02 2008-06-25 Medtronic Vascular, Inc. Methods and apparatus for treatment of aneurysms adjacent to branch arteries
US9427423B2 (en) 2009-03-10 2016-08-30 Atrium Medical Corporation Fatty-acid based particles
US9278161B2 (en) * 2005-09-28 2016-03-08 Atrium Medical Corporation Tissue-separating fatty acid adhesion barrier
CN1939316B (zh) * 2005-09-28 2012-01-25 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 含阿霉素的微球及其制备方法
US20080286375A1 (en) * 2005-11-15 2008-11-20 Amorepacific Corporation Method for Preparing Sustained-Release Microparticles Comprising Sucrose Acetate Isobutyrate
PL1968549T3 (pl) * 2005-12-22 2014-10-31 Novartis Ag Preparat o podtrzymywanym uwalnianiu zawierający okterotyd i dwa lub większą liczbę polimerów typu poli(mleczan-co-glikolan)
US20070281031A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Guohan Yang Microparticles and methods for production thereof
JP5118139B2 (ja) * 2006-08-04 2013-01-16 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド 新規発症自己免疫性糖尿病を予防および／または逆転させるためのマイクロスフィアに基づく組成物
US20080248122A1 (en) * 2006-10-06 2008-10-09 Baxter International Inc. Microencapsules Containing Surface-Modified Microparticles And Methods Of Forming And Using The Same
KR100845009B1 (ko) 2007-08-07 2008-07-08 한국생명공학연구원 전하를 띠는 물질이 고착된 다공성 고분자 입자 및 그제조방법
WO2009067462A1 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 Capsulated Systems Inc. Prolonged release of local anesthetics using microparticles and surgery applications
JP5502751B2 (ja) 2007-12-20 2014-05-28 エボニック コーポレイション 低残留溶媒濃度を有する微粒子を調製するためのプロセス
US8697098B2 (en) * 2011-02-25 2014-04-15 South Dakota State University Polymer conjugated protein micelles
GB2460915B (en) * 2008-06-16 2011-05-25 Biovascular Inc Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods therefor
KR100963435B1 (ko) * 2008-06-19 2010-06-17 한국과학기술연구원 서방형 약물전달 및 조직재생용 덮인 다공성 생분해성고분자 미립구의 제조 방법
US8034382B2 (en) * 2008-07-31 2011-10-11 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Preparation method for biodegradable micro-particles containing drugs
US8323685B2 (en) 2008-08-20 2012-12-04 Baxter International Inc. Methods of processing compositions containing microparticles
US20100047292A1 (en) * 2008-08-20 2010-02-25 Baxter International Inc. Methods of processing microparticles and compositions produced thereby
US8323615B2 (en) * 2008-08-20 2012-12-04 Baxter International Inc. Methods of processing multi-phasic dispersions
US8367427B2 (en) * 2008-08-20 2013-02-05 Baxter International Inc. Methods of processing compositions containing microparticles
US20100131051A1 (en) * 2008-11-24 2010-05-27 Medtronic Vascular, Inc. Systems and Methods for Treatment of Aneurysms Using Zinc Chelator(s)
US20100131001A1 (en) * 2008-11-24 2010-05-27 Medtronic Vascular, Inc. Targeted Drug Delivery for Aneurysm Treatment
US20100152832A1 (en) * 2008-12-12 2010-06-17 Medtronic Vascular, Inc. Apparatus and Methods for Treatment of Aneurysms With Fibrin Derived Peptide B-Beta
EP2389160B1 (en) * 2009-01-23 2017-09-13 Evonik Corporation Continuous double emulsion process for making microparticles
CN101530396A (zh) * 2009-04-15 2009-09-16 西安力邦医药科技有限责任公司 氨氯地平微球的制备方法
US20110038910A1 (en) 2009-08-11 2011-02-17 Atrium Medical Corporation Anti-infective antimicrobial-containing biomaterials
CN102811705A (zh) * 2009-09-22 2012-12-05 赢创德固赛公司 具有不同生物活性剂负载构造的植入装置
USRE49251E1 (en) 2010-01-04 2022-10-18 Mapi Pharma Ltd. Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof
EP2593141B1 (en) 2010-07-16 2018-07-04 Atrium Medical Corporation Composition and methods for altering the rate of hydrolysis of cured oil-based materials
KR101411349B1 (ko) * 2010-12-24 2014-06-25 주식회사 삼양바이오팜 생리활성 펩타이드를 포함하는 마이크로입자 및 그의 제조방법, 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
CA2828253C (en) 2011-02-25 2016-10-18 South Dakota State University Polymer conjugated protein micelles
CN102389756B (zh) * 2011-08-11 2014-01-01 长春金赛药业有限责任公司 复乳法制备微球的方法
US9867880B2 (en) 2012-06-13 2018-01-16 Atrium Medical Corporation Cured oil-hydrogel biomaterial compositions for controlled drug delivery
CA2908739A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Claudia Zylberberg Matrix metalloproteinases and uses thereof
CN103211773B (zh) * 2013-04-10 2014-11-05 上海丽珠制药有限公司 一种制备醋酸亮丙瑞林微球的方法
KR101543507B1 (ko) * 2013-05-15 2015-08-11 씨제이헬스케어 주식회사 연속 공정의 미립구의 제조 방법 및 이로부터 제조된 미립구
CN103724635B (zh) * 2013-12-06 2016-01-20 中国烟草总公司郑州烟草研究院 一种醋酸纤维素多孔微球的制备方法及其产品
CN103766351B (zh) * 2014-02-14 2015-11-04 国家纳米科学中心 一种纳米农药组合物及其制备方法
AR101476A1 (es) 2014-08-07 2016-12-21 Acerta Pharma Bv Métodos para tratar cánceres, enfermedades inmunes y autoinmunes, y enfermedades inflamatorias en base a la tasa de ocupación de la tirosin quinasa de bruton (btk) y a la tasa de resíntesis de la tirosin quinasa de bruton (btk)
EP3600553A4 (en) 2017-03-26 2020-09-02 Mapi Pharma Ltd. GLATIRAMER DEPOT SYSTEMS FOR TREATMENT OF PROGRESSIVE FORMS OF MULTIPLE SCLEROSIS
CN107412171B (zh) * 2017-04-21 2020-04-17 湖南赛隆药业有限公司 注射用左旋泮托拉唑钠长效微球冻干制剂及其制备方法
CN109316371B (zh) * 2018-09-21 2021-09-03 珀莱雅化妆品股份有限公司 一种芹菜素缓释制剂的制备方法
KR102185348B1 (ko) * 2018-12-17 2020-12-01 주식회사 지투지바이오 데슬로렐린을 함유하는 서방형 주사제 및 그 제조방법
CN110403736A (zh) * 2019-08-09 2019-11-05 常州市第二人民医院 一种3d打印超多孔钛合金促成骨表面改性方法
DE102019126672B4 (de) * 2019-10-02 2021-07-01 Universität Rostock Wirkstoffdepotsystem sowie Kit zur in situ Polymerisation des Wirkstoffdepotsystems
CN111249524B (zh) * 2020-01-18 2020-12-08 南京医科大学附属口腔医院 用于骨组织再生的高孔隙率聚己内酯多孔微球支架及其制备方法
CN111658620B (zh) * 2020-04-30 2022-04-19 天津医科大学口腔医院 一种透明质酸-帕瑞昔布plga微球及其制备方法和应用
CN113648283B (zh) * 2021-07-23 2023-11-07 丽水市中心医院 靶向抑制HIF-2α的载药微球制备方法、载药微球及应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT74025B (de) * 1914-10-16 1917-11-26 Siemens Ag Verfahren und Herstellung einer Mauer im Erdreich.
US4495509A (en) * 1983-06-09 1985-01-22 Moore Business Forms, Inc. Microencapsulation by interchange of multiple emulsions
AR240875A1 (es) * 1984-01-09 1991-03-27 Stauffer Chemical Co Procedimiento para producir capsulas de poliurea de dimensiones multiples que contienen un material inmiscible en agua en su interior y las capsulas resultantes
EP0190833B1 (en) * 1985-02-07 1991-03-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing microcapsule
US4897268A (en) * 1987-08-03 1990-01-30 Southern Research Institute Drug delivery system and method of making the same
US5538739A (en) * 1989-07-07 1996-07-23 Sandoz Ltd. Sustained release formulations of water soluble peptides
HU221294B1 (en) * 1989-07-07 2002-09-28 Novartis Ag Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier
US5478564A (en) * 1990-02-22 1995-12-26 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Preparation of microparticles for controlled release of water-soluble substances
JPH04247230A (ja) * 1991-02-01 1992-09-03 Fuji Photo Film Co Ltd マイクロカプセルの製造方法およびそれを用いた感光材料
FR2679788B1 (fr) * 1991-08-02 1994-03-18 Thorel Jean Noel Structures d'emulsions polyphasiques autostabilisees.
FR2702391B1 (fr) * 1993-03-11 1995-04-28 Roussel Uclaf Nouvelles émulsions multiples, leur préparation, leur application à la préparation de compositions cosmétiques et ces compositions cosmétiques.
JP3790567B2 (ja) * 1994-09-30 2006-06-28 武田薬品工業株式会社 徐放剤
DE19545257A1 (de) * 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
FR2742354B1 (fr) * 1995-12-15 1998-01-23 Oreal Emulsion e/h/e stable contenant un actif cosmetique et/ou dermatologique sensible a l'eau
DE19719297A1 (de) * 1997-05-07 1998-11-12 Henkel Kgaa Verfahren zur Herstellung multipler W/O/W-Emulsionen
US6287587B2 (en) * 1997-07-15 2001-09-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for producing sustained-release preparation by in-water drying
FR2766737B1 (fr) * 1997-07-31 1999-09-24 Centre Nat Rech Scient Emulsions multiples et leurs applications

Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007133020A1 (en) * 2006-05-11 2007-11-22 Peptron Co., Ltd. A process of preparing microspheres for sustained release having improved dispersibility and syringeability
KR100722607B1 (ko) * 2006-05-11 2007-05-28 주식회사 펩트론 분산성 및 주사 투여능이 향상된 서방성 미립구의 제조방법
KR100801194B1 (ko) * 2006-07-14 2008-02-11 한국과학기술원 세포 배양 및 전달용 다공성 생분해성 고분자 미립 담체와그의 제조방법
WO2008026894A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Sk Chemicals Co., Ltd. Method for producing microspheres loaded with drugs and microspheres loaded with drugs produced thereby
KR100918092B1 (ko) * 2006-08-31 2009-09-22 이화여자대학교 산학협력단 약물 함유 고분자 미립구의 제조방법 및 그 방법에 의해제조된 약물 함유 고분자 미립구
US8202524B2 (en) 2006-08-31 2012-06-19 Sk Chemicals Co., Ltd. Method for producing microspheres loaded with drugs and microspheres loaded with drugs produced thereby
WO2009134091A3 (ko) * 2008-05-01 2010-02-11 한국생명공학연구원 난용성 약물을 함유하는 균일한 크기의 고분자 나노입자 제조방법
US8758822B2 (en) 2008-05-01 2014-06-24 Korea Research Institute Of Bioscience And Biotechnology Method for manufacturing uniform size polymeric nanoparticles containing poorly soluble drugs
KR20100094227A (ko) * 2009-02-18 2010-08-26 동국제약 주식회사 서방출성 미립구의 제조방법
US8329856B2 (en) 2009-06-05 2012-12-11 Regen Biotech Inc. Biodegradable polymer microparticles and preparation method thereof
WO2010140865A3 (ko) * 2009-06-05 2011-03-31 주식회사 리젠 바이오텍 생분해성 고분자 미세입자와 그의 제조방법
WO2012064087A2 (ko) * 2010-11-08 2012-05-18 에스케이케미칼주식회사 아나스트로졸 함유 고분자 미립구를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
WO2012064087A3 (ko) * 2010-11-08 2012-07-19 에스케이케미칼주식회사 아나스트로졸 함유 고분자 미립구를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
WO2012064088A3 (ko) * 2010-11-08 2012-07-19 에스케이케미칼주식회사 올란자핀 함유 고분자 미립구를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
WO2012064088A2 (ko) * 2010-11-08 2012-05-18 에스케이케미칼주식회사 올란자핀 함유 고분자 미립구를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
WO2012161492A1 (en) * 2011-05-20 2012-11-29 Sk Chemicals Co., Ltd. Method for preparing microparticles with reduced initial burst and microparticles prepared thereby
CN103826615A (zh) * 2011-05-20 2014-05-28 Sk化学株式会社 具有减少的初期突释的聚合物微粒的制备方法和由此制备的微粒
WO2015156572A1 (ko) * 2014-04-07 2015-10-15 에스케이케미칼(주) 약물함유 고분자미립구 제조방법
KR20180131077A (ko) * 2017-05-31 2018-12-10 주식회사 대웅제약 방출제어가 용이한 서방성 약물 미립자의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
CN1330921A (zh) 2002-01-16
MXPA00009408A (es) 2002-03-15
IT1320273B1 (it) 2003-11-26
US6506410B1 (en) 2003-01-14
DE10045374B4 (de) 2007-08-30
ITTO20000963A1 (it) 2002-04-13
PL348343A1 (en) 2002-01-02
ES2185460A1 (es) 2003-04-16
ZA200004485B (en) 2001-02-28
CA2317769C (en) 2005-03-15
BR0005287A (pt) 2002-02-13
JP3641418B2 (ja) 2005-04-20
GB0020992D0 (en) 2000-10-11
IN189017B (ko) 2002-12-07
CA2317769A1 (en) 2001-12-28
KR100392501B1 (ko) 2003-07-22
GB2363986B (en) 2002-12-11
FR2810885A1 (fr) 2002-01-04
GB2363986A (en) 2002-01-16
JP2002020269A (ja) 2002-01-23
FR2810885B1 (fr) 2003-10-17
DE10045374A1 (de) 2002-01-24
TR200003123A2 (tr) 2002-01-21
ES2185460B1 (es) 2004-06-16
BRPI0005287B1 (pt) 2019-01-22
ITTO20000963A0 (it) 2000-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100392501B1 (ko) 다중 에멀젼법에 의한 서방출성 미립구의 제조방법
EP0891774B1 (en) Sustained release microcapsule for water soluble drug
US5304377A (en) Prolonged release preparation and polymers thereof
JP2670680B2 (ja) 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法
DE69635249T2 (de) Herstellung von Mikrosphären
EP1022020B1 (en) Sustained-release preparation
DE69636177T2 (de) Umhüllung kleiner Partikel
US6113943A (en) Sustained-release preparation capable of releasing a physiologically active substance
DE69333817T2 (de) Leuprorelinpräparat mit verzögerter Wirkstoffabgabe
Maulding Prolonged delivery of peptides by microcapsules
JPH0687758A (ja) Ｌｈｒｈホルモンおよびその類似体を徐々に放出する微小球体の製造方法と、その微小球体と、それを含む製剤
PL212531B1 (pl) Kompozycja o przedluzonym uwalnianiu leuproreliny, sposób wytwarzania kompozycji, srodek farmaceutyczny zawierajacy kompozycje i zastosowanie kompozycji, sposób wytwarzania polimeru kwasu mlekowego i kwasu glikolowego i zastosowanie polimeru
US20190380967A1 (en) Preparation of microparticles of an active ingredient
KR20210100986A (ko) 고밀도 서방출성 미립구의 제조방법
JPH1179976A (ja) 徐放性製剤の製造法
JP3902272B2 (ja) 徐放性製剤の製造法
JP2001187749A (ja) 長期徐放性圧縮成型製剤およびその製造法
KR20040098746A (ko) 국소 이식형 서방성 제제

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130702

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140702

Year of fee payment: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150702

Year of fee payment: 13

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160711

Year of fee payment: 14

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170711

Year of fee payment: 15

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180711

Year of fee payment: 16

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190709

Year of fee payment: 17