KR20000048819A

KR20000048819A - 맛이 차폐된 마이크로캡슐 조성물 및 이것의 제조 방법

Info

Publication number: KR20000048819A
Application number: KR1019990702814A
Authority: KR
Inventors: 프렌드데이비드알; 엔지스티븐; 사라비아라파엘이; 웨버토마스피; 제오프로이진-마리
Original assignee: 시마 랩스 인크.; 에드워드 이. 데이비스; 에스알아이 인터내셔널
Priority date: 1996-10-01
Filing date: 1997-10-01
Publication date: 2000-07-25
Also published as: CA2266629A1; JP2000508339A; WO1998014179A1; EP1007012A4; BR9711585A; IL129242A0; JP2006225397A; HUP0000116A2; US6139865A; CN1233954A; JP2004359662A; CA2266629C; AU4664297A; KR100353304B1; AU722289B2; NZ334914A; HUP0000116A3; EP1007012A1

Abstract

본 발명은 약물을 투여하기 위한 맛이 차폐된 마이크로캡슐 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 약물 및 거의 불수용성인 중합체 물질, 전형적으로 셀룰로오스계 중합체로 이루어진 마이크로캡슐을 포함한다. 상기 마이크로캡슐은 씹을 수 있는 정제, 발포 정제, 분말, 액상 분산액 등을 비롯한 다수의 약학 제제 내로 혼입시킬 수 있다. 또한, 본 발명은 약물을 비교적 고농도인 중합체 물질로 코팅하는 상 분리 코아세르베이션 기술을 포함하여, 약물의 맛을 차폐하는 방법을 제공한다. 이러한 높은 코팅 농도는 효과적인 맛의 차폐 효과를 제공하면서도, 약물이 입안을 통과한 후 단시간 내에 방출될 수 있도록 약물의 표적 방출을 가능하게 한다.

Description

맛이 차폐된 마이크로캡슐 조성물 및 이것의 제조 방법{TASTE-MASKED MICROCAPSULE COMPOSITIONS AND METHODS OF MANUFACTURE}

약물의 맛을 차폐하는 방법이 다수 알려져 있는데, 이러한 방법들은 권고된 약학 치료제에 따라 치료하는 환자의 경우 중요한 문제점으로 점차 확대되고 있다. 문헌[M. Ueda, "Recent Pharmaceutical Techniques and Outlook For Masking the Bitter Taste of Granules", Gifu Yakuke Daigaku Kfyo 44: 18-31(1995)]에 설명되어 있는 바와 같이, 맛의 차폐(taste masking)에 관한 기술은 물리적 방법, 화학적 방법, 생화학적 방법 및 관능검사 방법으로 크게 분류할 수 있다. 채택된 기술은 다수의 인자에 의해 좌우되지만, 주로 경구용 약학 제제 내로 함유시키고자 하는 약물의 쓴 맛(bitterness)의 정도에 따라 좌우된다.

방향제 및/또는 감미제 등을 첨가하는 것으로 이루어진 맛의 차폐에 관한 관능검사 방법은 비교적 간단하다. 그러나, 맛 차폐제, 예를 들면 방향제 또는 감미제를 단순히 첨가하는 것으로는, 맛을 차폐하고자 하는 약물의 쓴 맛이 특히 심하지 않은 것이 아닌 한 그 자체만으로는 유용하지 못한 경우가 너무 많다. 최근 생화학적 방법은 쓴 맛 수용기 부위와 반응하여 약물의 쓴 맛에 대한 반응을 억제하는 지방 단백질을 사용한다. 그러나, 가장 일반적인 차폐 방법은 응집, 코팅 및 마이크로캡슐화를 비롯한 물리적인 수단에 기초한다. 마이크로캡슐화는 주로 마이크로캡슐을 형성시키기 위해 작은 고체 입자, 액체 또는 분산액의 액체 입자에 코팅을 도포하는 방법이다. 이러한 기술은 입자의 크기가 일반적으로 직경 수십 ㎛ 내지 5000 ㎛에 이르는 범위라는 점에서 기타 코팅 절차와 다르다.

본 발명은 경구용 약학 제제에서 약물의 맛을 차폐하는 마이크로캡슐화 기술을 사용하는 방법에 관한 것이다. 마이크로캡슐화 기술은 다음과 같은 세가지 상, 즉 캡슐화하고자 하는 약물의 "코어 물질" 상, 최종적으로 코팅을 형성하는 물질인 "코팅 물질" 상 및 코어 물질과 코팅 물질이 분산되거나 용해되는 "액체" 상을 이용하는 코아세르베이션-상 분리(coacervation-phase separation) 방법이다. 따라서, 코팅을 코어 물질 상에 부착시키고, 탈용매화 방법을 사용해서 액체 상을 제거하여 마이크로캡슐을 분리시킨다. 종래의 마이크로캡슐화 기술과 대조적으로, 본 발명에 의하면, 균일한 불침투성 코팅을 제조할 수 있는 물질 및 공정 파라미터를 사용하여 코팅 농도가 높은 제제를 제조할 수 있다. 이러한 방식으로, 본 발명은 매우 효과적인 맛의 차폐 효과를 제공하고, 또한 동시에 약물이 입을 통해 흘러 들어간 후 단시간내에 약물의 방출을 제공한다. 일반적으로, 당업자에게 알려진 바와 같이, 맛을 차폐하는데 효과적인 높은 코팅 농도를 유지하면서 신속한 약물 방출을 달성하는 것은 아주 드문 경우로 매우 어렵다. 따라서, 이러한 목적을 달성한 본 발명은 해당 기술 분야에 상당한 진보를 제공함으로써, 다양한 약물의 맛을 효과적으로 차폐할 수 있다.

문헌[Roy, "Taste-Masking in Oral Pharmaceuticals", Pharmaceutical Thechnology, April 1994, pp. 84-99]에서는 보통 쓴 맛이 나는 약물의 맛을 차폐하거나 개선시키는 다수의 방법 및 제제를 개시하고 있다. 상기 문헌에서는 라니티딘 히드로클로라이드를 에틸렌 셀룰로오스로 코팅하는 방법을, 약물의 맛을 차폐할 수 있는 가능한 하나의 방식으로서 언급하고 있다.

미국 특허 제5,075,114호(Roche에게 특허 허여됨)에서는 맛을 차폐할 목적으로 약제를 코팅하는 유동층 방법(fluidized bed method)을 개시하고 있다. 상기 특허에서는 코팅을 셀룰로오스계 물질, 즉 히드록시프로필 셀룰로오스와 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 또는 이들 둘다와의 혼합물로서 개시하고 있다. 상기 특허에서는 이부프로펜, 로페르아미드, 파모티딘, 시메티딘 및 라니티딘을 비롯한 다수의 약물을 언급하고 있다.

미국 특허 제5,082,669호(Shirai 등에게 특허 허여됨)에서는 보다 쓴 맛을 지닌 약물에 사용하는 경우 에틸 셀룰로오스 코팅을 개시하고 있다. 상기 특허에서는 시메티딘를 비롯한 여러가지 예(칼럼 3, 라인 13-31)를 언급하고 있다. 코팅은 필름 형성 용액 또는 분산액, 또는 분사 기술(칼럼 5, 라인 36-50)을 사용하여 제조할 수 있다.

문헌[Chukwu 등, "Some Properties of Chloroquine Phosphate and Quinine Hydrochloride Microcapsules", S.T.P. Pharma. Sciences 1(2): 117-120(1991)]에서는 열 유도 코아세르베이션 기술 및 용매로서 시클로헥산을 사용하여 클로로퀸 포스페이트 및 퀴닌 히드로클로라이드 입자를 에틸 셀룰로오스로 마이크로캡슐화시키는 방법을 개시하고 있다.

미국 특허 제4,389,330호(Tice 등에 특허 허여됨)에서는 메틸렌 클로라이드와 같은 용매와 함께 셀루로오스계일 수 있는 "벽 형성 물질"을 사용하여 마이크로캡슐화된 약물을 제조하는 방법을 개시하고 있다(칼럼 3, 라인 22). 상기 특허에서는 상기 방법이 위장 치료제를 비롯한 광범위한 약물과 관련하여 유용한 것으로 언급하고 있다.

미국 특허 제4,381,331호 및 미국 특허 제4,542,042호(Samejima 등에게 특허 허여됨)에서는 상 분리 기술을 사용하여 약물을 에틸 셀룰로오스로 캡슐화하는 방법을 개시하고 있다. 상기 특허 제4,381,331호에서는 인지질을 사용하여 상 분리를 유도하고, 상기 특허 제4,54,042호에서는 또 다른 유형의 화합물, 즉 탄화수소, 예를 들면 왁스, 부틸 고무 또는 폴리에틸렌을 사용하고 있다.

PCT 국제 출원 공개 WO93/24109호에서는, H₂길항 물질과 같은 특정한 쓴 맛을 지닌 약물의 맛이 차폐된 마이크로캡슐을 제공하고, 또한 마이크로캡슐로부터 신속한 약물의 방출을 제공하는 방법을 특허 청구된 한 방법으로 개시하고 있다. 그러나, 이 방법은 코아세르베이션 기술에 의한 것이 아니라, 공기 현탁 코팅 기술에 의해 도포되는 복수 개의 코팅 층을 이용한 것이다. 코팅은 중합체를 통한 약물의 침투성을 강화시키기 위해 4급 암모늄기를 함유하는 셀룰로오스계 중합체로 이루어져 있다. 분사 코팅 기술 또는 공기 현탁 기술에 의해 다량의 코팅을 도포하는 것은 시간을 소모하는 방법이다.

중합체 물질, 특히 셀룰로오스계 중합체를 사용하여 쓴 맛이 나는 약물의 맛을 차폐하는 방법이 상기와 같이 주지되어 있지만, 본 발명은 높은 코팅 농도를 사용하면서도 거의 즉각적인 약물의 방출을 달성하여 임의의 종래 기술보다 휠씬 더 효과적인 맛의 차폐 방법을 제공한다.

따라서, 본 발명의 제1 목적은 약물, 바람직하게는 수용성 약물의 경구 투여에 유용한 맛이 차폐된 마이크로캡슐을 제공함으로써, 전술한 해당 기술 분야의 과제를 해결하는 데 있는데, 상기 마이크로캡슐은 코팅 농도가 높음에도 불구하고 신속한 약물의 방출을 효과적으로 달성할 수 있다.

본 발명의 제2 목적은 라니티딘 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 산 첨가 염과 같은 H₂길항 물질을 맛이 차폐된 형태로 제공하는 데 있다.

본 발명의 제3 목적은 캡슐내 함유된 약물의 맛이 차폐되어 있는 마이크로캡슐을 포함한 경구용 약학 제제를 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.

본 발명의 제4 목적은 상 분리-코아세르베이션 기술을 사용하여 상기 약학 제제를 제조하는 방법을 제공하는 데 있는데, 상기 제제에서 코팅 물질은 최종 건조된 마이크로캡슐 제제의 30 중량% 내지 65 중량%의 범위로 존재한다.

본 발명의 또 다른 목적, 이점 및 신규한 특성은, 이하 상세한 설명에서 설명하고 있으므로, 이것을 당업자라면 이하 내용을 검토한 후에 어느 정도 이해하거나 본 발명의 실시에 의해 주지할 수 있을 것이다.

본 발명은 일반적으로 마이크로캡슐 형태의 약학 조성물, 보다 구체적으로 캡슐내 함유된 약물의 맛이 차폐되어 있는 마이크로캡슐에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 발포 제제(effervescent formulations)를 비롯한 마이크로캡슐을 함유하는 약학 제제 및 상 분리-코아세르베이션(phase-separation coacervation) 기술을 사용하여 약물의 맛을 차폐하는 방법에 관한 것이다.

도 1A, 도 1B, 도 1C 및 도 1D는 라니티딘 마이크로캡슐 조성물에 대해 실시예 6에서 설명하고 있는 평가 항목, 즉 맛의 차폐성, 쓴 맛, 뒷맛(aftertaste) 및 전체적인 수용도(overall acceptance) 각각에 대한 평균 점수를 도시한 것이다.

도 2A, 도 2B, 도 2C 및 도 2D는 라니티딘 마이크로캡슐 조성물에 대해 실시예 6에서 설명하고 있는 평가 항목, 즉 맛의 차폐성, 쓴 맛, 뒷맛 및 전체적인 수용도 각각에 대한 중간 점수를 도시한 것이다.

도 3A, 도 3B, 도 3C 및 도 3D는 라니티딘 정제 제제에 대해 실시예 6에서 설명하고 있는 평가 항목, 즉 맛의 차폐성, 쓴 맛, 뒷맛 및 전체적인 수용도 각각에 대한 평균 점수를 도시한 것이다.

도 4A, 도 4B, 도 4C 및 도 4D는 라니티딘 정제 제제에 대해 실시예 6에서 설명하고 있는 평가 항목, 즉 맛의 차폐성, 쓴 맛, 뒷맛 및 전체적인 수용도 각각에 대한 중간 점수를 도시한 것이다.

본 발명을 상세히 설명하기 전에, 본 발명은 특정한 약학 제제, 공정 파라미터 또는 코팅 물질 등에 의해 국한되지 않고, 물론 다양한 변형예를 실시할 수 있음을 알아야 한다. 또한, 본 명세서에서 사용된 기술 용어는 특정한 실시 양태만을 예시할 목적으로 사용한 것일 뿐, 본 발명의 보호 범위를 한정하는 것이 아님을 이해하여야 한다.

본 명세서 및 첨부된 특허 청구 범위에서 사용한, 단수 형태("a", "an" 및 "the")의 용어는 내용상 특별하게 언급하지 않는 한 복수 대상도 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 따라서, 예를 들면 " 중합체 물질"("a polymeric material")이라고 언급한 것은 2종 이상의 중합체 물질의 혼합물도 포함하고, "용매"(" a solvent")라고 언급한 것은 2종 이상의 용매도 포함하며, "부형제"("a excipient" or " a vehicle")라고 언급한 것은 부형제(excipients or vehicles)의 혼합물도 포함하고, "약물"("a drug")이라고 언급한 것은 2종 이상의 약물도 포함하며, 기타 "x"("a x")라고 언급한 것도 마찬가지이다.

달리 특별하게 정의하지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속해 있는 기술 분야의 당업자가 일반적으로 이해할 수 있는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서 설명된 것과 유사하거나 균등한 모든 방법 및 물질은 본 발명의 시험 실시에 사용할 수 있는데, 그 중 바람직한 방법 및 물질이 본 명세서에 설명되어 있다.

본 발명을 설명하고 특허 청구 범위를 청구할 시에, 다음 열거하는 용어들은 하기 정의한 바와 같은 의미로 사용한 것이다.

본 명세서에서 사용한, "약물"이라는 용어는 모든 치료 활성 성분 또는 기타 활성 성분, 바람직하게는 경구 투여할 수 있는 약학 화합물(compound or chemical)을 포함하는 의미이다. 본 발명과 관련하여 유용한 약물로는 항생제, 항바이러스성 약물, 진통제, 마취제, 식욕감퇴제, 항관절염제, 항천식성 약물, 항경련제, 항우울제, 항당뇨병성 약물, 항설사제, 항히스타민제, 항염증성 약물, 항구토제, 항종양제, 항파킨슨병 약물, 항소양제, 항정신병제, 해열제, 진경제, H₂길항 물질, 심혈관성 약물, 항부정맥제, 항고혈압제, ACE 억제제, 이뇨제, 혈관 확장제, 호르몬, 최면제, 면역억제제, 근육 이완제, 부교감신경 억제제, 부교감 신경 흥분제, 정신 자극제, 진정제, 항편두통성 약물, 항결핵성 약물 및 신경 안정제를 들 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 방법에 사용되는 약물은 쓴 맛 또는 기타 불괘한 맛을 지니고 있어서 맛의 차폐가 요구되는 것들이다. 이러한 약물의 구체적인 예로는 라니티딘, 시메티딘, 파모티딘, 구아이페네신, 로페르아미드 히드로클로라이드, 니제티딘, 디멘히드리네이트, 카페인, 테오필린, 아세트아미노펜 및 이부프로펜을 들 수 있다. 또한, "약물"이라는 용어는 영양 보조제, 구체적으로 비타민 A류와 비타민 C에 속하는 것들도 포함하는 의미이다.

약물의 "유효"량이라는 용어는 비독성이지만, 소정의 치료적 및 예방적 효과를 제공하는데 충분한 화합물의 양을 의미한다.

본 명세서에 사용된 "중합체"라는 용어는 올리고머 물질 또는 중합체 물질, 즉 2개 이상의 단량체 단위를 포함하는 화합물을 의미한다. 또한, 이 용어는 "공중합체 물질, 즉 2종 이상의 상이한 단량체를 함유하는 화합물을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 "담체" 또는 "부형제"라는 용어는 경구용 약물 투여에 적합한 담체 물질을 언급한 것인데, 그러한 물질의 예로는 해당 기술 분야에 알려진 모든 물질, 예를 들면 희석제, 결합제, 과립화제, 분해제, 윤활제, 착색제, 방향제 등을 들 수 있다.

"마이크로캡슐화"라는 용어는 코팅된 약물 입자를 제조하는 방법을 언급하는데 사용된다. 이와 같은 방법에 의해 제조된 "마이크로캡슐"이라는 용어는 실질적으로 코어 상에 존재하는 중합체 코팅을 함유하는 약물 코어일 수 있으며, 다른 경우에 상기 캡슐은 침윤된 약물을 함유하는 중합체 매트릭스를 포함할 수 있다.

본 명세서에 사용된 "약학 제제"라는 용어는 선택된 약물 전달 플렛포옴, 예를 들면 발포 제제, 씹을 수 있는 정제, 신속한 용융 제제 등에 적합한 담체 또는 부형제 및 본 발명의 마이크로캡슐을 함유하는 제제를 언급한 것이다.

"상 분리에 의해 수행하는 마이크로캡슐화" 및 "코아세르베이션"은 코팅 물질을 함유하는 용액 중에 약물을 분산시키는 캡슐화 방법과, 이어서 코어 물질 상에 코팅을 부착시키는 절차를 의미한다.

보다 구체적으로, 본 발명의 마이크로캡슐은 우선 선택된 약물, 코팅으로서 작용하는 제1 중합체 물질 및 상 분리를 촉진하기 위한 제2 중합체 물질을 비극성 유기 용매 중에서 혼합하여 제조한다. 이 혼합 단계는 임의의 종래 수단을 사용하여 교반(stirring or agitation)하면서 수행하는 것이 바람직하다. 용매는 중합체 물질이 고온에서, 즉 일반적으로 70℃ 이상인 온도에서 가용성이지만, 주위 온도에서는 불용성인 것 중에 하나이어야 한다. 또한, 약물은 제조 공정 중에 사용되는 모든 온도에서 용매 중에 거의 불용성이어야 한다. 본 발명의 목적에 특히 바람직한 용매로는 시클로헥산이 있지만, 당업자라면 다른 비극성 유기 용매도 효과적이므로, 역시 사용할 수 있는 것으로 이해하여야 한다.

약물 및 제1 중합체의 상대적인 양을 유의하여 선택하는 것이 중요하다. 일반적으로, 상대적인 양은 마이크로캡슐이 제1 중합체 물질 약 30 중량% 내지 65 중량%, 바람직하게는 제1 중합체 물질 40 중량% 내지 60 중량%, 가장 바람직하게는 제1 중합체 물질 45 중량% 내지 55 중량%를 함유하도록 존재하여야 한다. 이러한 높은 코팅 농도에서, 약물의 맛을 효과적으로 차폐한다.

이러한 초기 성분들을 혼합한 후, 이와 같이 형성된 현탁액을, 용매 중에 존재하는 제1 중합체 물질 및 제2 중합체 물질을 용해시키는데 충분한 시간과 온도로 가열한다. 또한, 교반은 예정된 교반 속도로 계속해서 유지하는 것이 바람직한데, 여기서 적합한 교반 속도는 당업자가 용이하게 결정할 수 있는 것이다. 온도는 용매의 비등점 이하인데, 일반적으로 성분들은 70℃ 이상의 온도, 바람직하게는 약 75℃ 이상의 온도로 가열한다. 그러나, 약물을 분해할 수 있는 온도로 가열하지 않도록 유의해야 한다(라니티딘 히드로클로라이드인 경우, 약 85℃ 이상의 온도는 피해야 함). 이어서, 제1 중합체 물질을 상 분리하고, 약물을 제1 중합체 내에 마이크로캡슐화하여 마이크로캡술화된 약물의 분산액을 형성하는데 충분한 속도와 온도 하에 냉각을 수행한다. 냉각 속도는, 예를 들면 응집, 유동성 및 방출 프로필에 대한 마이크로캡슐의 성질을 최적화하기 위해서 다양하게 변화시킬 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 이어서, 용매 및 제2 중합체 물질을 경사 분리, 여과 등에 의해 제거한 다음, 용매로 세척하여 미량의 제2 중합체 물질을 모두 제거한 후, 약물 또는 코팅 물질에 악영향을 미칠 수 있을 만큼 높지 않은 온도로 건조시킨다. 건조 단계는 약 6 시간 이상 동안 반드시 수행할 필요는 없지만, 대형 회분(batch)인 경우 일반적으로 대략 주위 온도 내지 60℃ 범위의 온도에서 보다 더 시간 동안 수행해야 한다. 건조 단계는 감압 하에서 수행하거나 감압 하에서 수행하지 않을 수 있다.

전술한 절차에 대한 변형예는 열에 민감한 약물에 바람직할 수 있는 유효한 대안적인 방법을 제공한다. 이러한 대안적인 절차는 약물을 첨가하지 하지 않고 선택된 비극성 유기 용매 중에 제1 중합체 물질과 제2 중합체 물질을 용해한 후, 이 중합체를 용해시키는 데 효과적인 온도로 가열하는 단계를 포함한다. 이어서, 약물을 첨가한 다음, 이 혼합물을 냉각시키고, 나머지 단계는 상기 설명한 절차에 따라 수행한다.

선택된 약물로는, 전술한 바와 같이, 전형적으로 쓴 맛 또는 그외 불쾌한 맛을 지닌 치료 약물, 예를 들면 라니티딘, 시메티딘 등이 있다. 또한, 약물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태일 수 있는데, 전형적으로 산 첨가 염 등은 약물의 염기성 형태를 화학양론적으로 과량인 소정의 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 그러한 산 첨가 염은, 예를 들면 약물의 염기성 형태를 염산, 브롬화수소, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산과 반응시키거나 또는 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 말산, 말론산, 숙신산. 말레인산, 히드로말레인산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 살리실산 등과 같은 유기산과 반응시킴으로써, 제조할 수 있다. 유사하게, 산성 약물을 사용하여 제조한 약학적으로 허용 가능한 염은 산성 약물을 수산화칼륨, 수산화암모늄, 수산화마그네슘, 수산화나트륨, 수산화칼슘과 같은 염기와 반응시키거나, 트리메틸아민, 디에틸아민, 에탄올아민과 같은 천연의 아민과 반응시키거나, 염기성 이온 교환 수지 등과 반응시킴으로써, 제조할 수 있다.

다수의 약물을 본 발명의 방법 및 제제에 사용할 수 있지만, 약물은 수용성 약물, 즉 미국 약전 XXIII 판에서 정의된 바와 같은 "가용성("soluble") 또는 "가용성이 매우 큰"("very soluble")이라는 용어의 정의에 따라 수중에서 가용성이거나 가용성이 매우 큰 약물인 것이 바람직하다. 그러한 정의에 의하면, 가용성 약물 1 g은 물 30 ml, 바람직하게는 물 10 ml 중에 20℃ 내지 25℃에서 용해될 수 있는 반면에, 가용성이 매우 큰 약물 1 g은 마찬가지로 20℃ 내지 25℃에서 물 1 ml 중에 용해될 수 있다. 따라서, 본 발명에서 사용되는 바람직한 수용성 약물은 20℃ 내지 25℃에서 약물 1g이 물 30 ml 중에, 보다 바람직하게는 물 10 ml 중에, 가장 바람직하게는 물 1 ml 중에 용해되는 용해도를 갖는 것들이다. 약물은 비교적 저분자량, 바람직하게는 분자량 5000 이하, 보다 바람직하게는 분자량 1000 이하, 훨씬 더 바람직하게는 분자량 500 이하인 것이 좋다.

본 발명은 불쾌한 맛을 지닌 약물에 매우 유용하다. 따라서, 본 발명은 불쾌한 맛을 지닌 약물의 맛을 차폐하는데 사용할 수 있고, 또한 감미로운 맛이 전혀 없는 약물을 투여하는데 사용할 수 있지만, 특히 쓴 맛과 같은 불쾌한 맛을 지닌 약물인 경우에 가장 유리할 수 있다. 예를 들면, 문헌[Handbook of Sensory Physiology, Volume IV, Chapter]에 개시되어 있는 바와 같이, 쓴 맛을 지닌 화합물은 전형적으로 특정한 특징적인 구조를 가지고 있다. 그러한 화합물은 보통 알칼로이드에서 발견되는 퓨린, 피리딘 및 피롤 고리와 같은 질소 함유 고리 구조, 복수개의 NO₂기, C=S 부위, -S-S- 부위 및 우레아형 구조, 즉 하기 화학식 1로 표시되는 구조를 포함할 수 있다.

상기 식 중에서, R1, R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있다. 기타 쓴 맛을 지닌 화합물은 특정한 염 및 글리코사이드를 포함할 수 있다. 하기 설명된 H₂길항 물질은 쓴 맛을 지닌 화합물이다.

또 다른 바람직한 부류의 약물로는 수용성 길항 물질, 보다 바람직하게는 라니티딘, 파모티딘, 시메티딘, 니자디틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 H₂길항 물질이 있다. 이와 같은 H₂-길항 물질의 약학적으로 허용 가능한 수용성 염과 이러한 H₂길항 물질 및/또는 이것의 염의 배합물도 사용할 수 있다. 본 발명에서는 H₂길항 물질 라니티딘, 구체적으로 라니티딘 히드로클로라이드를 사용하여 제조한 약학 조성물이 특히 바람직하다. 하기 화학식 2로 표시되는 라니티딘 또는 N-[2[[[5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸라닐]-메틸티오]에틸]-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민은 미국 특허 제 4,128,658호(Price 등에게 특허 허여되어, Glaxo에게 양도됨)에 개시되어 있다. 상기 특허에서 라니티딘을 합성하거나 이용하는 방법과 관련한 모든 정보를 참고 인용할 수 있으므로, 본 명세서에서는 더 이상 설명하지 않겠다.

라니티딘

상기 특허 제4,128,658호에서 설명한 바와 같이, 라니티딘 및 기타 아미노알킬 푸란 유도체는 히스타민 H₂수용체를 통해 자극될 경우 위산 분비의 억제제인 것으로 확인되고 있다. 또한, 상기 특허 제4,128,658호에서는 라니디틴 및 이것의 유도체가 위산의 과다 분비 증상, 예를 들면 위 궤양 및 소화성 궤양, 히스티민이 알려진 매개체인 알레르기 증상, 그리고 두드러기와 같은 알레르기 및 염증성 증상을 치료하는데 유용하다고 제시하고 있다.

나머지 제제의 성분에 관해 설명하면, 제1 중합체 물질은 (1) 공정의 종결시 약물을 마이크로캡슐화하는데 효과적이고, (2) "거의 불수용성"("substantially water-insoluble")으로, 선택된 비극성 유기 용매 중에서 상당한 용해도를 갖는데, 즉 선택된 비극성 유기 용매 중에서의 용해도가 상 분리-코아세르베이션 방법을 당해 용매 중에서 수행할 수 있을 정도인 것이며, (3) 효과적인 약물의 맛 차폐성을 제공하고, (4) 입을 통해 유입되는 마이크로캡슐화된 약물의 즉각적인 방출을 제공하는 것이다. 에틸 셀룰로오스가 제1 중합체 물질로서 특히 바람직하지만, 기타 중합체, 예를 들면 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부틸레이트, 폴리메타크릴레이트, 히드로시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 카르복시메틸 에틸셀룰로오스 및 폴리락트산 등도 마찬가지로 사용할 수 있다. 제1 중합체 물질로서 사용하는데 가장 바람직한 중합체는 앞에서 구체적으로 열거한 중합체 및 이들 중합체의 혼합물이다. 중합체는 쉽게 이온화되는 치환체, 예를 들면 4급 암모늄 기가 거의 없는 것이 바람직하고, 그러한 치환체가 거의 또는 전혀 없는 것이 보다 바람직하다. 바람직한 중합체를 비극성 치환체와 같은 치환체로 치환시킨 유도체를 사용할 수 있지만, 이러한 중합체의 가장 바람직한 형태는 그러한 치환체가 거의 없는 것이다. 본 명세서에서 다른 특별한 언급이 없는 한, 제1 중합체 물질로서 구체적으로 언급된 중합체는 소위 치환체가 거의 없는 중합체를 의미한 것이다. 특정한 중합체는 마이크로캡슐내에 함유되어 있는 약물에 대해 매우 낮은 용해도를 가져야 하므로, 중합체의 벌크를 통한 약물의 확산 속도가 매우 낮은 것이 바람직하다. 이하에 더 상세히 설명한 바와 같이, 마이크로캡슐로부터 일어나는 약물의 방출은 주로 제1 중합체 물질 자체를 통한 약물의 확산이 아니라 코팅 중의 소공과 관련되어 있다.

제2 중합체 물질은 전술한 방법에서 제1 중합체 물질의 상 분리를 보조하는데 효과적이도록 선택해야 한다. 폴리에틸렌이 바람직하지만, 기타 중합체, 예를 들면 폴리이소부틸렌, 에틸렌비닐 아세테이트 등도 마찬가지로 사용할 수 있다. 상 분리를 촉진시키는 역할을 할 수 있는 또 기타 중합체도 사용할 수 있는데, 이러한 중합체는 당업자에게 알려져 있거나 당업자라면 용이하게 유추할 수 있는 것들이다. 제2 중합체의 양은 최소한 상 분리를 촉진하는 데 충분하도록 선택되어야 한다.

이러한 기본 방법에 대한 변형예에 있어서, 제1 중합체 물질의 상 분리 및 마이크로캡슐의 형성을 촉진하는 대안적인 수단이 제공되는 한, 제2 중합체 물질은 생략할 수 있다. 전형적으로, 이러한 변형 방법은 제1 중합체 물질의 상 분리 및 약물의 마이크로캡슐화를 보조하고/하거나 유도하는데 효과적인 제2 용매를 첨가하는 단계를 포함한다.

마이크로캡슐 내로 함유될 수 있는 임의의 첨가제로는 탈응집제, 즉 마이크로캡슐 응집을 감소시키는데 효과적인 탈응집제(예를 들면, Syloid(등록 상표)로서 구입 가능한 것과 같은 콜로이드성 실리카), 착색제(예를 들면, 이산화티탄, F.D. & C. dyes, etc.로서 알려진 것들과 같은 식품에 적합한 염료 등), 방향제 및/또는 감미제 등을 들 수 있다. 그러나, 약물의 방출에 물질적으로 영향을 미치는 첨가제는 마이크로캡슐의 제1 중합체 층에 존재하지 않는다. 즉, 마이크로캡슐의 중합체 부분은 제2 중합체의 잔류 양을 함유하거나 함유하지 않고, 제 1 중합체를 주성분으로 하여 구성되는 것이 바람직하다. 또한, 본 방법에 사용되는 비극성 용매는, 그 용매가 마이크로캡슐 내에 잔류하는 농도에서 허용 가능할 정도로 독성이 낮은 것인 한, 미량으로 잔류할 수도 있다. 마이크로캡슐은 캡슐의 중합체 부분을 에워싸는 제2의 층에 의해 코팅되지 않는 것이 바람직하다. 이러한 제2의 층을 사용할 경우, 이 층은 마이크로캡슐이 사용하는 동안 타액 및/위액과 접촉할 경우 코팅의 전부 또는 일부가 신속하게 제거될 수 있도록, 수용성이 높은 물질로 형성되거나, 수용성이 높은 물질 약 10% 이상, 바람직하게는 약 15 % 이상을 포함하여야 한다.

일반적으로, 반드시 필요하지는 않지만, 마이크로캡슐의 입자 크기는 수 ㎛ 내지 약 1000 ㎛ 이상에 이르는 범위, 바람직하게는 입자 크기 약 30 ㎛ 내지 800 ㎛인 범위, 특히 바람직하게는 입자 크기 약 40 ㎛ 내지 약 250 ㎛인 범위 내에 있다.

당업자라면, 마이크로캡슐의 성분, 약물의 상대적인 양 및 중합체 코팅 물질, 마이크로캡슐의 입자 및 기타 파라미터를 용이하게 변화시켜 다양한 맛의 차폐도 및 다양한 방출 프로필을 제공하는 것을 이해할 수 있다. 공정 파라미터, 마이크로캡슐 성분 및 전술한 성분의 상대적인 양은 일반적으로 "표적"("targeted") 방출 프로필, 즉 약물 방출이 입 안에서 일어나지 않고, 그 이후에 매우 짧은 시간내에 일어나 수 분내에 거의 완결되는 프로필을 제공한다. 정량적으로 설명하면, 표적 방출 마이크로캡슐은 미국 약전("USP"), 용해도 시험(장치 2를 사용함, 보통 해당 기술 분야에서는 "패들법" 용해도 시험(" paddle method" dissolution test)으로서 언급함)에 따라 시험할 경우, 45분 이내에 약물 약 75% 이상이 용해되는 용해도를 제공하는 것이 바람직하다. 본 명세서에서 언급되는 용해도 시험은 마이크로캡슐 내에 함유된 활성 성분의 정제 또는 캡슐에 대하여 USP 단행본에 특정된 용해 매질, 교반 속력 및 용해 매질의 양을 사용하여 수행한다. 그러한 USP 단행본이 전혀 존재하지 않거나 전술한 조건들이 특정되어 있지 않는 경우, 물 900 ml 중에 용해된 활성 성분의 포화 용액을 형성하는데 요구되는 양의 5% 이하를 함유하는 마이크로캡슐에 대하여 용해 매질로서 물 900 ml를 사용해야 한다. 교반 속력은 50 rpm이어야 하고, 온도는 37℃가 되어야 한다. 45분에서 훨씬 더 높은 용해도 수치, 예를 들면 45분에서 약 90% 이상의 용해도가 보다 더 바람직하다. 또한, 약 30분간의 용해 시간에서, 보다 바람직하게는 약 15분간의 용해 시간에서 75% 이상의 용해도 또는 이 보다 훨씬 더 큰 용해도를 제공할 수 있는 것이 휠씬 더 바람직하다. 활성 성분의 즉각적인 방출 정제 또는 캡슐에 대하여 USP 단행본이 용해도 시험에서 용해되는 활성 성분의 양을 Q%로서 설명하고 있는 경우, 본 발명의 바람직한 실시 양태에 따른 마이크로캡슐은 단행본에 특정된 바와 같은 동일한 용해도 시험에 있어서 상기 양 이상, 바람직하게는 Q+5 % 이상의 용해도를 제공하는 것이 바람직하다. 또 다른 방식으로 설명하면, 본 발명에 따른 표적 방출 마이크로캡슐은, 최소한 활성 성분의 즉각적인 방출 정제 또는 캡슐에 대하여 USP 단행본에 특정된 용해도 성질을 제공하는 데 요구되는 속도보다 빠른 용해 속도를 가져야 한다.

그러나, 표적 방출이 타액에 의해 즉각적으로 이루어져서는 안되는데, 그 이유는 환자의 입안에서 즉각적인 약물의 방출은 맛의 차폐성을 손상시키기 때문이다. 따라서, 약 1분 이하의 용해 시간 동안 일어나는 실질적인 용해는 일반적으로 바람직하지 않다. 마이크로캡슐을 약학 투여 제형으로 사용할 경우, 이 마이크로캡슐은 전형적으로 약 1분 이하의 시간 동안 입을 통해 팽윤되어 통과한다. 1분 동안의 보다 낮은 용해도는 보다 효과적인 맛의 차폐성과 연관되어 있다. 이상적인 맛의 차폐성 마이크로캡슐은 1분내에 약물의 용해가 일어나지 않아야 한다. 따라서, 바람직한 마이크로캡슐은 전술한 USP 시험 방법에 따라 시험하였을 때 1분간 약물 75%를 훨 씬 밑도는 용해도를 달성해야 한다. 1분의 시점에서 보다 낮은 용해도 수치는 보다 낮은 것, 예를 들면 50% 이하, 25% 이하, 5% 이하, 그리고 1% 이하인 것이 훨씬 더 바람직하다.

본 발명을 어떤한 특정 작용 이론에 의해 제한할 의도는 없지만, 마이크로캡슐, 구체적으로 코아세르베이션에 의해 형성되는 마이크로캡슐의 벽은 소공을 가지고 있는 것으로 생각된다. 또한, 마이크로캡슐로부터 일어나는 약물의 용해는 이러한 소공을 통해 발생한다고 생각된다. 따라서, 물이 소공 내로 유입되어 마이크로캡슐내 약물과 물의 고농도 용액을 형성하고, 이 고농도 용액과 주위 수성 유체 간에 형성된 농도의 기울기는 소공을 통해 주위 수성 유체로 약물의 확산을 유도하는 것으로 생각된다. 일어나고 있는 것으로 생각할 수 있는 또 다른 방출 메카니즘은 마이크로캡슐 상에 형성된 코팅을 파괴하는 것인 데, 코팅의 파괴는 경우에 따라 물의 흡수에 기인한 코어 물질의 팽윤 현상에 의해 발생하거나 촉진될 수 있다. 작용 이론에 상관 없이, 마이크로캡슐내 코팅 물질의 비율이 높을 수록 용해 속도가 더 느리지만, 보다 작은 양의 코아세르베이션 촉진제 또는 상기 언급한 "제2 중합체"를 사용하는 코아세르베이션 방법은 보다 빠른 용해 속도를 제공하는 경향이 있다. 이러한 후자의 효과는 소공 형성에 미치는 제2 중합체의 영향으로부터 발생한다고 생각된다. 제2 중합체를 보다 많은 양으로 사용할 수록, 소공의 수가 보다 적고, 소공의 크기가 보다 작은 중합체 코팅의 형성을 촉진하는 경향이 있다. 이러한 효과의 원인에 관계 없이, 이들 효과는 특정 약물 입자에 대한 방출 속도를 조정하는데 사용할 수 있다.

본 발명에 개시된 마이크로캡슐을 사용하여 다양한 유형의 약학 제제를 제조할 수 있는데, 그 예로는 분말, 씹을 수 있는 정제, 신속하게 용해되는 정제, 발포 제제 및 액상 분산액을 들 수 있다. 분말, 씹을 수 있는 정제 및 발포 제제와 같이 고체상 제제인 경우, 희석제, 결합제, 과립화제, 분해제, 방향 첨가제 등을 비롯하여 통상적인 담체, 부형제 및 첨가제를 사용할 수 있다. 보통 사용되는 부형제의 예로는 약제용 만니톨, 락토오스, 전분 등을 들 수 있다. 본 발명의 마이크로캡슐을 함유하는 액상 약학 조성물은 일반적으로 약물의 방출을 일으키지 않는 비수성 담체 중에 마이크로캡슐을 분산시키거나, 환자에게 투여하기 바로 직전에 수성 담체 중에 마이크로캡슐을 분산시킴으로써, 제조할 수 있다. 예를 들면, 마이크로캡슐은 낭(schet) 또는 기타 적합한 패키지의 형태로서, 자유 유동성 미립자로서 제공될 수 있는데, 이러한 미립자 물질은 수성 담체 중에 분산될 수 있다. 이러한 고체상 또는 액상 제제는 마이크로캡슐 내에 함유된 소정량의 활성 성분을 제공하는 데 요구되는 마이크로캡슐의 양을 함유할 수 있다. 예를 들면, 마이크로캡슐의 양은 투여 제형의 10 중량% 내지 95 중량%의 범위로 사용할 수 있다. 투여 제형은 환자에게 투여할 경우, 마이크로캡슐의 신속한 방출을 제공하도록 구성하여야 한다. 또 다른 방식으로 말하자면, 마이크로캡슐을 제외한 투여 제형의 다른 성분들은 투여 제형을 환자에게 투여할 경우, 마이크로캡슐내 활성 성분의 방출을 크게 방해하지 않아야 한다. 따라서, 투여 제형은 마이크로캡슐에 대하여 상기 설명한 바람직한 용해도 수치와 같은 용해도 수치를 제공하는 것이 바람직하다. 이러한 투여 제형을 제조하는 실용적인 방법은 당업자에게 공지되어 있거나, 당업자라면 명백히 인지할 수 있다[예를 들면, 참고 문헌: Reminton's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition(Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990)].

발포 제제에 있어서, 사용되는 절차 및 성분은, 반드시 필수적인 것이 아니지만, 일반적으로 미국 특허 제5,178,878호, 제5,219,574호, 5,223,264호 및 제5,401,513호(이들 특허는 모두 Wehling 등에게 특허 허여됨, 그리고 동 양수인에게 양도됨)에 개시되어 있는 데, 상기 특허는 각각 전체 개시 내용을 본 명세서에서 참고 인용하고 있다. 제제는 발포성, 즉 물과 접촉시 가스의 방출을 촉진시키는 성분을 함유하고 있다. 이들 성분은 건조 고체상 탄산염, 바람직하게는 중탄산나트륨, 그리고 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산 및 숙신산과 같은 유기 산을 포함한다. 이들 첨가제의 총량은 전형적으로 발포 정제의 1 중량% 내지 90 중량%, 바람직하게는 2 중량% 내지 50 중량%, 가장 바람직하게는 2 중량% 내지 25 중량%의 범위로 존재하고, 물과 접촉시 이산화탄소를 방출한다. 또한, 발포 제제는 약학 용도의 윤활제, 예를 들면 수소 첨가된 식물성 오일과 부분적으로 수소 첨가된 식물성 오일, 동물성 지방, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트, 탈크, 경질 미네랄 오일, 벤조산 나트륨, 나트륨 라우릴 설페이트, 산화마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트, Eastman Chemicals가 MYVAXEX TL이라는 상품명으로 시판하고 있는 제품인 고체상 윤활제 등을 포함할 수 있다. 예를 들면, 전술한 미국 특허 제5,118,978호에 개시되어 있는 바와 같이, 직접적인 경구 투여에 적합한 발포 정제가 특히 유용하다. 이러한 정제는 입안에 넣을 경우, 타액의 노출 하에 신속하게 분해되어 분해를 위해서 환자가 씹어야 하는 수고를 줄이거나 배제하도록 처리할 수 있다. 상기 특허 제5,118,878호에 설명되어 있는 바와 같이, 이러한 처리는 당해 발포 투여 제형내 함유된 마이크로캡슐에 대한 손상을 최소화시키는 경향이 있다,

이상, 본 발명의 바람직한 구체적 실시 양태와 관련하여 본 발명을 설명하였지만, 전술한 상세한 설명 및 후술하는 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 보호 범위를 제한하기 위한 것이 아니다. 본 발명의 보호 범위내에 존재하는 다른 특징, 이점 및 변형예는 본 발명이 속하는 기술 분야에 있어서 당업자라면 명백히 인지할 수 있다.

이하 실시예에 있어서, 사용된 수치(예를 들면, 양, 온도 등)는 정확하게 보정한 것이지만, 약간의 실험적 오차 및 편차를 고려해야 한다. 다른 특별한 언급이 없는 한, 온도는 ℃이고, 압력은 대기압 또는 대기압과 근사한 압력이다.

실시예 1

캡슐화된 라니티딘의 제조

하기 방법을 사용하여 라니티딘 마이크로캡슐을 제조하였다.

에틸 셀룰로오스(120 g, NF Premium Standard Grade, 100; Down Chemical)와 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체(Elvax(등록 상표) 40; DuPont) 249.2 g을 12 ℓ 플라스크내 시클로헥산 8 ℓ 중에 첨가하였다. 이 혼합물을 모든 중합체가 용해될 때까지, 80℃로 가열하였다. 라니티딘 히드로클로라이드(80 g, Glaxo)를 중합체 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 450 rpm으로 1 시간 동안 교반하였다. 형성된 용액을 450 rpm으로 교반하면서 약 0.5℃/1분으로 1시간 동안 냉각하여 최종 온도 약 50℃에 이르게 하였다. 이어서, 용액을 0.166℃/1분으로 약 1 시간에 걸쳐 40℃로 냉각하였다. 최종적으로, 용액은 플라스크를 냉수에 침지시킴으써, 20℃로 냉각하였다. 형성된 고체 침전물을 가라 앉히고, 상온 용액을 경사 분리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 상온 시클로헥산 1ℓ로 2회, 그리고 시클로헥산 1ℓ로 1회 세척하였다. 형성된 마이크로캡슐의 질량을 밤새 동안 공기 건조시킨 후, 6 시간 이상 동안 감압 하에 건조시켰다. 건조된 마이크로캡슐(약 195 g)을, 필요한 경우, 유발(mortar) 및 막자(pestle)로 서서히 분산시킨 후, 840 ㎛ 스크린을 통해 걸러 냈다. 생성물 약 5%는 스크린 상에 그대로 잔류하였다. 이러한 전반적인 방법에 의해 성성물 185 g을 얻었다.

실시예 2

캡슐화된 라니티딘의 제제

재현성

과립상 라니티딘 히드로클로라이드를 함유한 마이크로캡슐 5 회분(batch)을, 실시예 1에서 설명한 바와 같이 제조하였다. 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체를 폴리에틸렌으로 대체하였다. 이들 마이크로캡슐에 대한 제제는 하기 표 1에 기재하였는데, 표에서 알 수 있는 바와 같이, 각각 탈응집제로서 콜로이드성 실리카(Syloid(등록 상표)) 5 중량%를 함유하였다. 회분 1, 회분 4 및 회분 5(실험 2A, 2D 및 2E)는 동일한 제제였다.

실험	2A	2B	2C	2D	2E
회분 용량	5 갤론	5 갤론	5 갤론	5 갤론	5 갤론
에틸셀룰로오스 농도¹⁵. STD 100 cps(최종 제품)	5%(45%)	5%(55%)	5%(35%)	5%(45%)	5%(45%)
라니티딘 HCl농도¹⁶.(평균 입자 크기)[공급처]	55%과립상[Glaxo]	45%과립상[Glaxo]	65%과립상[Glaxo]	55%과립상[Glaxo]	55%과립상[Glaxo]
폴리에틸렌 농도¹⁷	0.5%	0.5%	0.5%	0.5%	0.5%
교반 RPM	300 rpm	300 rpm	300 rpm	300 rpm	300 rpm
Syloid(등록상표) 농도¹⁸	5%	5%	5%	5%	5%
건조 방법	약 50℃	약 50℃	약 50℃	약 50℃	약 50℃
건조 시간	14∼15 시간	14∼15 시간	14∼15 시간	14∼15 시간	14∼15 시간
시클로헥산 농도(최종 마이크로캡슐 기준)	NMT 300 ppm	NMT 300 ppm	NMT 300 ppm	NMT 300 ppm	NMT 300 ppm
폴리에틸렌 농도(최종 마이크로캡슐 기준)	NMT 0.1%	NMT 0.1%	NMT 0.1%	NMT 0.1%	NMT 0.1%
에틸셀룰로오스의 농도¹⁵는 총 시클로헥산의 5% 중량/부피임.라니티딘 HCl의 농도¹⁶은 최종 마이크로캡슐 중에 존재하는 에틸셀룰로오스 비율을 기준으한 것임.폴리에틸렌의 농도¹⁷은 총 시클로헥산의 0.5 중량%임.Syloid(등록상표)의 농도¹⁸은 총 고형분(에틸셀룰로오스와 라니티딘 HCl)의 5%임.

실시예 3

본 실시예 3의 목적은 실시예 2에서 제조한 마이크로캡슐의 방출 프로필을 평가하기 위한 것이다. 하기 표 2에서, 약물 방출성을 마이크로캡슐의 각 회분에 대한 시간의 함수로서 평가하였다. 알 수 있는 바와 같이, 거의 모든 마이크로캡슐은 이 캡슐내에 캡슐화된 약물의 대부분을 5 분의 기간내에 방출하였는데, 약물 90% 이상이 평가하고자 하는 모든 마이크로캡슐에 대하여 30분 내지 45분 내에 방출되었다.

실험	3A	3B	3C	3D	3E
함유된 물질	600 mg	500 mg	900 mg	600 mg	600 mg
이론적 에틸셀룰로오스 코팅 농도	45%	55%	35%	45%	45%
라니티딘 염기 농도¹⁹(평균 입자 크기)[공급처]	46.33%과립상[Glaxo]	35.04%과립상[Glaxo]	56.18%과립상[Glaxo]	46.24%과립상[Glaxo]	47.31%과립상[Glaxo]
최종 마이크로캡슐중의 시클로헥산 함량	71 ppm	160 ppm	13 ppm	87 ppm	71 ppm
최종 마이크로캡슐중의 폴리에틸렌 함량	0.25%	0.38%	0.25%	0.31%	0.33%
약물 방출5분15분20분30분45분60분	66.5%85.5%89.3%93.3%96.1%97.4%	63.2%80.5%84.2%88.8%92.3%94.2%	76.8%89.2%91.2%92.7%93.6%94.2%	70.6%87.6%90.8%94.0%96.0%97.0%	71.1%88.9%92.0%95.1%96.9%97.8%

실시예 4

라니티딘 HCl 마이크로캡슐을 함유한 발포 정제의 제조

라니티딘 HCl를 함유한 마이크로캡슐을 실시예 2에서 설명한 바와 같이 제조하였다. 이러한 마이크로캡슐을 함유한 발포 정제를 하기 표 3에 기재된 성분들을 평량하여 제조하였다. 이어서, 제조한 혼합물을 16US 메쉬 스크린에 걸러 이축 셀 혼합기에 첨가한 다음, 15분 동안 혼합하였다. 윤활제, 즉 마그네슘 스테아레이트를 스크린을 통해 분류하고, 평량한 다음, 이축 셀 혼합기내 혼합물 중에 첨가하였다. 혼합을 5분 동안 더 계속 수행하였다. 최종 혼합물을 배출하고, 수율을 기록하였다.

0.625"인 2개의 스테이션과, 동일한 용량으로 코팅하며, 정면이 평평하고, 서로 대향하여 위치한 표준 베벨 도구를 구비하는 캐드 메쉬 16 스테이션 정제 프레스(Cad Mach 16 station tablet press) 상에서 중력 공급 시스템을 사용하여 혼합물을 정제화하였다.

이와 같이 하여 제조한 발포 정제의 성분 및 물리적 특성을 하기 표 3-1과 표 3-2에 기재하였다.

정제 제제(mg/정제)

실험	4A	4B	4C	4D	4E
물질
라니티딘 HCl 마이크로캡슐	153.72	207.76	134.0	155.83	159.44
분쇄된 무수 덱스트로스	347.78	293.74	367.50	345.67	342.06
중탄산나트륨,USP 1	116.0	116.0	116.0	116.0	116.0
시트르산 무수물, USP FG	72.0	72.0	72.0	72.0	72.0
분쇄된 탄산칼륨	10.0	10.0	10.0	10.0	10.0
아스파탐, NF	38.0	38.0	38.0	38.0	38.0
방향제, 17.42.7356	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0
사카린 나트륨, USP	1.5	1.5	1.5	1.5	1.5
이산화실리콘, NF	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0
마그네슘 스테아레이트, NF	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0
합계	750.0	750.0	750.0	750.0	750.0

물리적 데이타	정제 중량(mg)	753	748	753	750	752
	% RSD	1.01	0.853	0.868	10.1	1.16
	두께(in.)	0.126	0.132	0.126	0.126	0.127
	% RSD	0.712	0.536	0.712	1.03	0.964
	경도(n)	13	10	13	13	11
	% RSD	13.3	12.8	22.9	10.2	18.2
	회분 용량(g)	562.5	562.5	562.5	562.5	562.5

실시예 5

실시예 4에서 제조한 발포 제제를, 물과 접촉할 경우 일어나는 경시적인 약물 방출성에 대하여 평가하였다. 용해도 시험을 다음과 같이 수행하였다.

매질 : 물

매질 부피 : 900 ml

매질 온도 : 37℃

장치 : USP #2(패들)

패들 속력: 50 RPM

이들 정제에 대한 용해 속도를 하기 표 4에 기재하였다. 7.5분에서 60분에 이르는 시간별로 정제 용해도의 재현성(reproducibility)은 시험 기간 중에 어느 한 시간 시점에서 실험 4A 내지 실험 4E에서 제조한 정제의 용해도 %를 비교함으로써, 조사할 수 있다.

정제의 분석

실험	4A	4B	4C	4D	4E
정제분석 시험량	72.86mg/정제	79.46mg/정제	74.23mg/정제	72.95mg/정제	75.87mg/정제
정제 용해도7.5분15분22.5분30분45분60분	93.8%97.1%97.6%98.0%98.6%98.9%	90.5%95.3%96.4%97.0%97.7%98.0%	96.0%97.7%97.8%98.0%98.2%98.5%	93.0%96.0%96.7%97.0%97.2%97.7%	93.7%96.9%97.5%97.9%98.3%98.5%

실시예 5

맛의 차폐성

라니티딘 히드로클로라이드를 함유한 마이크로캡슐을 실시예 2에서 설명한 바와 같이 제조하였다. 마이크로캡슐을 함유한 발포 제제를 실시예 4에서 설명한 바와 같이 제조하였다.

마이크로캡슐과 발포 정제를, 8명으로 이루어진 내부 맛 시험자에 의해 맛의 차폐성에 평가하였는데, 시험자 각 개인마다 모든 마이크로캡슐에 대해 평가하도록 하였다. 5개의 정제 제제 중 4개를 동일한 8명에게 평가하도록 하였다. 맛의 평가는 소다 크랙커 먹기, 물을 한 모금씩 마시기, 그리고 마이크로캡슐 또는 정제 샘플을 맛보기로 이루어진 표준 프로토콜(protocol)을 사용하여 수행하였다.

마이크로캡슐을 다음과 같은 특성, 즉 유동, 색조, 취기, 입안의 감촉/굳기, 맛의 차폐성, 쓴 맛, 뒷맛 및 전체적인 수용도에 대하여 평가하였다. 마이크로캡슐 맛의 차폐성, 쓴 맛, 뒷맛 및 전체적인 수용도에 대한 평균 및 중간 점수를 도 1A 내지 도 1D와 도 2A 내지 도 2D에 각각 기록하였다. 데이타를 0 내지 5의 크기로 나타내었는데, 5는 가장 바람직한 결과, 즉 쓴 맛 또는 뒷맛이 전혀 없는 점수이고, 0은 가장 바람직하지 못한 점수, 즉 맛의 차폐가 전혀 이루어지지 않은 점수이다. 따라서, 예를 들면 마이크로캡슐 2B는 가장 양호한 맛의 차폐성 점수와 전반적으로 가장 좋은 점수를 갖는 것으로 나타났다.

정제 제제를 분해 속도, 발포도, 방향 수용도, 입안의 감촉, 맛의 차폐성, 쓴 맛, 뒤맛, 그리고 전반적인 수용도에 대하여 평가하였다. 마이크로캡슐 맛의 차폐성, 쓴 맛, 뒷맛 및 전체적인 수용도에 대한 평균 및 중간 점수를 도 3A 내지 도 3D와 도 4A 내지 도 4D에 나타내었다. 마이크로캡슐 조성물 2B로부터 제조한 정제 제제 4B는 가장 양호한 맛 차폐성 점수와 전반적으로 가장 좋은 점수를 갖는 것으로 나타났다.

미국 특허 출원(가명세서) 제60/027,170호(1996년 10월 1일에 출원됨)의 개시 내용을 본 명세서에서 참고 인용하고 있다.

본 발명은 약제의 제조에 이용할 수 있다.

Claims

수용성 약물의 맛이 차폐된 마이크로캡슐 조성물로서, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 폴리메타크릴레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 카르복시메틸 에틸셀룰로오스, 폴리락트산 및 이들의 배합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 중합체를 주성분으로 하는 중합체 물질 중에 함유된 수용성 약물의 마이크로캡슐을 포함하고, 상기 중합체 물질은 조성물의 약 30 중량% 내지 65 중량%를 구성하며, 상기 마이크로캡슐은 상기 약물의 표적 방출을 제공하는 데 효과적인 것이 특징인, 맛이 차폐된 마이크로캡슐 조성물.
H₂길항 물질 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 약물의 맛이 차폐된 마이크로캡슐 조성물로서, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 폴리메타크릴레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 카르복시메틸 에틸셀룰로오스, 폴리락트산 및 이들의 배합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 중합체를 주성분으로 하는 중합체 물질 중에 함유된 약물의 마이크로캡슐을 포함하고, 상기 중합체 물질은 조성물의 30 중량% 내지 65 중량%를 구성하며, 상기 마이크로캡슐은 상기 약물의 표적 방출을 제공하는 데 효과적인 것이 특징인, 맛이 차폐된 마이크로캡슐 조성물.
수용성 약물의 맛이 차폐된 마이크로캡슐 조성물로서, 코아세르베이트화된 중합체 물질 중에 함유된 수용성 약물의 마이크로캡슐을 포함하고, 상기 중합체 물질은 조성물의 약 30 중량% 내지 65 중량%를 구성하고, 상기 마이크로캡슐은 상기 약물의 표적 방출을 제공하는 데 효과적인 것이 특징인, 맛이 차폐된 마이크로캡슐 조성물.
H₂길항 물질 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 약물의 맛이 차폐된 마이크로캡슐 조성물로서, 코아세르베이트화된 중합체 물질 중에 함유된 약물의 마이크로캡슐을 포함하고, 상기 중합체 물질은 조성물의 약 30 중량% 내지 65 중량%를 구성하고, 상기 마이크로캡슐은 상기 약물의 표적 방출을 제공하는 데 효과적인 것이 특징인, 맛이 차폐된 마이크로캡슐 조성물.
제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 중합체 물질이 거의 불수용성인 중합체를 주성분으로 하는 것인, 맛이 차폐된 마이크로캡슐 조성물.
제5항에 있어서, 상기 중합체 물질이 그 자체내에 소공을 가지고 있고, 상기 마이크로캡슐이 상기 소공을 통한 확산에 의해 약물을 방출하는 것인, 맛이 차폐된 마이크로캡슐 조성물.
제6항에 있어서, 상기 중합체 물질이 중합체의 벌크를 통한 약물의 확산에 대해 거의 불침투성인 1종 이상의 중합체를 주성분으로 하는 것인, 맛이 차폐된 마이크로캡슐 조성물.
제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 중합체 물질이 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 폴리메타크릴레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 카르복시메틸 에틸셀룰로오스, 폴리락트산 및 이들의 배합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 중합체를 주성분으로 하는 것인, 맛이 차폐성 마이크로캡슐 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 중합체 물질이 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 및 폴리메타크릴레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 맛이 차폐된 마이크캡슐 조성물.
제9항에 있어서, 상기 중합체 물질이 에틸 셀룰로오스인 것인, 맛이 차폐된 마이크로캡슐 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 각 마이크로캡슐이 중합체 물질의 코팅에 의해 둘러 싸인 약물의 코어를 포함하는 것인, 맛이 차폐된 마이크로캡슐 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 불수용성 중합체 물질이 제제의 약 40 중량% 내지 60 중량%로 존재하는 것인, 맛이 차폐된 마이크로캡슐 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 불수용성 중합체 물질이 제제의 약 45 중량% 내지 55 중량%로 존재하는 것인, 맛이 차폐된 마이크로캡슐 조성물,
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 약물이 수용성 H₂길항 물질 및 H₂길항 물질의 수용성 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 맛이 차폐된 마이크로캡슐 조성물.
제14항에 있어서, 상기 약물이 라니티딘 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 맛이 차폐된 마이크로캡슐 조성물.
제15항에 있어서, 상기 약물이 라니티딘 히드로클로라이드인 것인, 맛이 차폐된 마이크로캡슐 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 기재된 맛이 차폐된 마이크로캡슐 조성물을 압착 정제 형태로 포함하는 것이 특징인, 약물 투여용 약학 제제.
제17항에 있어서, 정제가 씹을 수 있는 것인 약학 제제.
제17항에 있어서, 정제가 발포성인 약학 제제.
제17항에 있어서, 정제가 맛이 차폐된 마이크로캡슐 조성물 이외에, 건조 고체상 탄산염 성분 및 유기산을, 정제의 약 1 중량% 내지 90 중량%의 총량으로 포함하는 것인 약학 제제.
제17항에 있어서, 상기 건조 고체상 탄산염 성분 및 유기산을, 정제의 약 2 중량% 내지 50 중량%의 총량으로 포함하는 것인 약학 제제.
제17항에 있어서, 상기 건조 고체상 탄산염 성분과 유기산을, 정제의 약 2 중량% 내지 25 중량%의 총량으로 포함하는 것인 약학 제제.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 기재된 맛이 차폐된 마이크로캡슐을 자유 유동성 미립자 물질의 형태로 포함하는 것이 특징인, 약물 투여용 약학 제제.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 기재된 맛이 차폐된 마이크로캡슐을 액상 분산액 형태로 포함하는 것이 특징인, 약물 투여용 약학 제제.
약물의 맛을 차폐하는 방법으로서,

하기 (a) 내지 (d)의 단계, 즉

(a) (i) 약물, (ii) 약물을 마이크로캡슐화하는 데 효과적인 제1 중합체 물질, (iii) 제1 중합체 물질을 용매로부터 상 분리하는 것을 촉진하는 제2 중합체 물질 및 (iv) 제1 중합체 물질과 제2 중합체 물질을 용해시키기 위한 제1 온도 하의 비극성 유기 용매를 포함하는 혼합물을 제조하는 단계,

(b) 제1 중합체 물질 중에 약물의 마이크로캡슐을 형성시키기 위해 혼합물을 일정 시간 동안 일정한 냉각 속도로 상기 제1 온도보다 더 낮은 제2 온도까지 냉각하여 마이크로캡슐화된 약물의 분산액을 제조하는 단계,

(c) 분산액으로부터 용매 및 제2 중합체 물질을 제거하여, 분리된 맛이 차폐된 마이크로캡슐을 제공하는 단계,

(d) 마이크로캡슐을 건조시키는 단계

를 포함하고, (a) 단계에서 약물 및 제1 중합체 물질의 상대적인 양은 마이크로캡슐이 제1 중합체 약 30 중량% 내지 65 중량%를 함유할 수 있는 양이며, 상기 마이크로캡슐은 약물의 표적 방출을 제공하는 데 효과적인 것이 특징인 방법.
제25항에 있어서, 상기 제1 중합체 물질이 거의 불수용성 중합체인 방법.
제25항에 있어서, 상기 제1 중합체 물질이 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 폴리메타크릴레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 카르복시메틸 에틸셀룰로오스, 폴리락트산 및 이들의 배합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제25항에 있어서, 상기 제1 중합체 물질이 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 및 폴리메타크틸레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제28항에 있어서, 상기 제1 중합체 물질이 에틸 셀룰로오스인 방법.
제25항에 있어서, 상기 제1 중합체 물질이 제제의 약 40 중량% 내지 60 중량%로 존재하는 것인 방법.
제30항에 있어서, 상기 제1 중합체 물질이 제제의 약 45 중량% 내지 약 55 중량%로 존재하는 것인 방법.
제25항에 있어서, 상기 약물이 수용성 H₂길항 물질 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제25항에 있어서, 상기 약물이 라니티딘 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제25항에 있어서, 상기 약물이 라니티딘 히드로클로라이드인 방법.
제25항에 있어서, 상기 혼합물을 제조하는 상기 단계가 상기 제1 중합체 및 제2 중합체를 상기 용매와 혼합하여 혼합물을 형성시키는 단계, 상기 혼합물을 상기 제1 온도로 가열하는 단계 및 상기 혼합물을 상기 제1 온도에서 상기 중합체가 상기 용매 중에 용해될 때까지 유지하는 단계, 이어서 약물을 첨가하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제25항에 있어서, 상기 혼합물을 제조하는 상기 단계가 상기 약물 및 상기 중합체를 상기 용매와 혼합하여 혼합물을 형성시키는 단계, 이어서 상기 혼합물을 상기 제1 온도로 가열하는 단계를 포함하는 것인 방법.
약물의 맛을 차폐하는 방법으로서,

하기 (a) 내지 (d)의 단계, 즉

(a) (i) 약물, (ii) 약물을 마이크로캡슐화하는 데 효과적인 제1 중합체 물질 및 (iii) 제1 중합체 물질 및 제2 중합체 물질을 용매 중에 용해시키기 위한 제1 온도 하의 비극성 유기 제1 용매를 포함하는 혼합물을 제조하는 단계,

(b) 제1 중합체 물질 중에 약물의 마이크로캡슐을 형성시키기 위해 혼합물을 일정 시간 동안 일정한 냉각 속도로 상기 제1 온도보다 더 낮은 제2 온도까지 냉각하여 마이크로캡슐화된 약물의 분산액을 제조하는 단계,

(c) 분산액으로부터 용매를 제거하여, 분리된 맛이 차폐된 마이크로캡슐을 제공하는 단계,

(d) 마이크로캡슐을 건조시키는 단계

를 포함하고, 상기 (a) 단계에서 약물 및 제1 중합체 물질의 상대적인 양은 마이크로캡슐이 제1 중합체 약 30 중량% 내지 65 중량%를 함유할 수 있는 양이며, 상기 마이크로캡슐은 약물의 표적 방출을 제공하는 데 효과적인 것이 특징인 방법.
제37항에 있어서, 제1 중합체 물질의 상 분리를 촉진시키는 데 효과적인 제2 용매를 상기 냉각 단계 동안에 또는 냉각 단계 전에 상기 혼합물에 첨가하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
제37항에 있어서, 상기 제1 중합체 물질이 거의 불용성 중합체인 방법,
제37항에 있어서, 상기 제1 중합체 물질이 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 폴리메타크릴레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 카르복시메틸 에틸셀룰로오스, 폴리락트산 및 이들의 배합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제37항에 있어서, 상기 제1 중합체 물질이 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 및 폴리메타크릴레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제41항에 있어서, 상기 제1 중합체 물질이 에틸 셀룰로오스인 방법.
제37항에 있어서, 상기 제1 중합체 물질이 제제의 약 40 중량 % 내지 60 중량%로 존재하는 것인 방법.
제43항에 있어서, 상기 제1 중합체 물질이 제제의 약 45 중량% 내지 약 55 중량%로 존재하는 것인 방법.
제37항에 있어서, 상기 약물이 수용성 H₂길항 물질 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제37항에 있어서, 상기 약물이 라니티딘 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제37항에 있어서, 약물이 라니티딘 히드로클로라이드인 방법.