JPS61152623A - トリプトフアンのマイクロカプセル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔イ〕発明の目的 本発明は、必須アミノ酸の一つである、トリプトファン
の有する、強力な苦味を遮へいし、高圧直接打錠しても
、その得られた錠剤が苦味を有しないようにした、トリ
プトファンのマイクロカプセルに関する。

〔産業上の利用分野〕

本発明による、トリプトファンのマイクロカプセルは、
そのまま経口投与（服用）しても、まったく苦味を呈ξ
ず、また、経口投与において、これを打錠して錠剤の形
態で製剤化し、その錠剤を服用しても、まったく苦味を
呈きない、トリプトファンのマイクロカプセルにある。

よって、トリプトファンの経口投与を必要となす、各種
の医薬品、食品（１！康食品）の加工分野において貢献
できる。

トリプトファンは、神経伝達物質の一つである、セロト
ニンの前駆物質として、又、必須アミノ酸の一つであり
、その生体内での欠乏は、これによって、体重の減少を
はじめ、筋弛緩、抵抗力の減退、白内障、硝子体の変性
、禿頭、貧毛、貧血などの症状を呈することが知られ、
とくに最近では、ストレス解消のためのアミノ酸として
、医薬又は保健薬、健康食品として注目きれている。

ところが、従来、製剤化上の欠点は、苦味が強いこと、
嵩が大きいために、その両面で、これを解決した安価な
製剤化法はなく、その結果、まずは苦味を有した状態の
まま造粒し、次にゼラチンカプセル（ハードカプセル）
に充填するか、高圧打錠後に、その錠剤を糖衣などのフ
ーチングを行ってきたが、本発明によるトリプトファン
のマイクロカプセルであれば、これをそのまま服用して
も苦味がなく、もちろん、即、ゼラチンカプセルに充填
することも、高圧打錠することも出来、しかも苦味が完
全に遮へい出来ているために、トリプトファンの経口投
与に当って、大きく貢献できるものである。

又、本発明におけるマイクロカプセル（以下ＭＣと略記
）化法は、芯物質となすトリプトファンのかわりに、他
の物質（粉末物質）で、苦味、味、匂いなどの点で、経
口投与が困難であった様なものについても、以下の実施
例に準拠して行うことにより、ＭＣ化が出来るので、医
薬や食品の他、香料その他の分野で、広く応用が可能で
ある。

〔従来の枝番〕

トリプトファンの苦味を完全に遮へいし、高圧下で直接
打錠しても、苦味を呈しないようにしたＭＣは、本発明
以外に見当らなかった。

ＭＣ化法自体は、古くから公知であり、大別すれば、次
のＡ−Ｄで示す方法が知られている。

Ａ法：相分離法によるＭＣ化 Ｂ法：噴霧乾燥造粒法によるＭＣ化 Ｃ法：コアセルベーション法によるＭＣイヒＤ法：液中
乾燥法によるＭＣ化 本発明は、上記したなかから、その基本的操作″・１°
ゝて相分離法（Ａ法）を採用してダ等られるものである
。相分離法によるＭＣ化には、例エバ次のごとくの方法
が公知である。

１、特許公報　　　　昭４２−５２８ ２、　　／ｌ　　　　　昭４４−１１３９９３、公開特
許公報　　昭４９−５５８１７（特許公報　　　昭５Ｏ
−３０１３６）４、公開特許公報　　昭５４−３２６１
４５、　　　／／　　　　昭５６−６５８２１６、ｌ／
　　　　　昭５６−７７２２４７、　　　／／　　　　
昭５６−１５２７３９８、　　／／　　　　昭５７−１
４０６４１９、ｌ／　　　　　昭５７−１５０６１２１
０、　　　　ｔｔ　　　　　昭５７−１９７２１４１１
、　　　／／　　　　昭５Ｂ−４９４３３１２、ｔｔ　
　　　　昭５８−５Ｊ１１４５１３、　　　　ｔｔ　　
　　　昭５８−５８１４８１４、〃　　　　　昭５８−
６７６１５１５、　　　　／／　　　　　昭５８−１９
６８４２１６、　　　　ｔｔ　　　　　昭５９−１０５
１ｒ１７　、　　　　／／　　　　　昭５９−１６８２
１上記の公知なＭＣ化法は、シクロヘキサン中に芯物質
と膜物質（エチルセルロース）を加え、攪拌下でＭＣ化
することが、その基本的操作であるしかし、攪拌下で膜
物質が凝集したり凝固したりして、容器内や攪拌機に附
１するために、実験的な小規模では、ＭＣ化が可能であ
っても、大量生産のためには、ＭＣの回収率が悪く、こ
れを解決する方法として、相分離誘起剤を用いる方法が
次々に見出されている。

その代表的な分離誘起剤としては、次の様な物質が知ら
れている。

（ａ）ポリエチレン　　（ｂ）ブチレンゴム（Ｃ）ポリ
ブタジェン　（ｄ）ポリイソブチレン（ｅ）シリコンオ
イル（ポリシロ−サン化合物）＜ｒ＞シリコンオイルと
界面活性剤との併用Ｃ口〕発明の構成 本発明は、相分離法によるＭＣ化を応用して、その系に
おける相分離誘起剤として、９５等脂肪酸エステルを添
加し、攪拌下で形成される、芯物質がトリプトファン、
膜物質がエチルセルロースからなる、トリプトファンの
ＭＣが、その構成要件である。

〔問題点を解決するための手段〕

トリプトファンのＭＣ化自体は、公知なＭＣ化法である
、Ａ−Ｄで示される、そのいずれの方法でも可能である
。しかし、高圧下で、これらのＭＣ物を直接打錠してな
る錠剤は、そのほとんどが苦味を呈することである。

第１表は、本発明を完成するに当り、公知なＭＣ化法を
もとに、トリプトファンのＭＣ化を行い、その苦味の状
態を調べたものであるが、基本的な操作としては、末法
で採用したＡ法以外の場合は、これが高圧下の打錠に対
して適合しなかったことを示す。

「第１表。

（公知なＭＣ化法によるトリプトファンの苦味に対する
遮へい効果）第１表中、苦味の判定は、それぞれの公知
なＡ〜Ｄ法によるＭＣ化法物について服用し、舌で味を
評価し、苦味の強いもの＋＋＋、苦味を呈するもの＋＋
、苦味の呈しないもの−で示した。又、打錠後の苦味の
判定は、それぞれのＡ−Ｄの公知な方法でトリプトファ
ンをＭＣ化し、これを８００ｋｇ／ｃａ８の打ａ圧で、
崩壊剤としてフンスターチ２００ｍｇを加えて、トリプ
トファンのＭＣ化物が処方中に５００ｒｎｇを含む様に
なした錠剤を、打錠機にかけて作り、これによって得ら
れた錠剤を、口中で噛みくた１、・）て、舌で判定する
方法を採用し、苦味が強いもの＋＋＋、苦味を呈するも
の＋＋、苦味の呈しないもの−で示した。

トリプトファンのＭＣ化法について、これを高圧下、で
直接打錠機にかけ、得られた錠剤が苦味をていしないＭ
Ｃ化物を製造した例は、他に見られない、もちろん、本
発明による相分離法によるＭＣ化において、相分離誘起
剤として、ショ糖脂肪酸エステルを単独で用い、成功し
たとの例は他に見当らない。

すなわち、本発明は、その目的であるトリプトファンの
強力な苦味をＭＣ化法を採用して、遮へいするという難
問を解決するために、各種の公知なＭＣ化法をもとに、
試作を続けた結果、相分離法で示される基本的手段を改
良して、高率的に、安価に、均一な粒子径で、大量生産
化を可能となすための手段として、相分離誘起剤をショ
糖脂肪酸エステルに限定して用いることによって成功し
た。以下に、実施例等々により具体的に述べる。

１実施例１」 攪拌機と還流冷却器を付帯した１１の三つ口のフルペン
に、　　４００ａ＋１のシクロヘキサンを入し、ＨＬＢ
が５付近にあるショ糖脂肪酸エステルのそのエステル組
成が、モノエステルニジ・トリエステ　−ルー３０ニア
０Ｃ第−工業製薬製　ＤＫエステルＦ−５０）を、２ｇ
を加えて溶解させ、５００ｒｐｍ程度の回転速度で攪拌
しながら、系の温度を上昇させる。

６０℃附近において、エチルセルロースとして、例えば
、ダウケミカル社製のニドセル（プレミアム庵４５：粘
度４５ｃｐｓ）を、次表「第２表、に示すごとく、ｘｇ
を添加し、系の温度を７５°Ｃ附近まで昇温きせて、溶
解する。

次に、この系に対して主薬物であるトリプトファンを、
予め、少量の温シクロヘキサンに分散諮せておき、トリ
プトファンとして２０ｇを加え、暫くの間、均一に分散
するまで撹拌し、分散後、降温条件としては、１°Ｃを
下げるに要する時間は、１〜２分間程度が良い、これに
よって、芯物質がトリプトファンである均一な粒子径を
有したＭＣが形成される。

形成きれたＭＣは、これを容器内から取り、シクロヘキ
サンで１〜２回洗浄し、減圧下で乾燥させれば、そのす
べての操作を完了する。

尚、実施例１で用いた膜物質であるエチルセルロースの
粘度の測定条件は、トルエンとエタノールの混合割合が
８０：２０にある混合溶媒中に５％の濃度で添加したと
き、４５　ｃｐｓ附近の数値にあるものを用いた。

第２表は、主薬物質（芯物’ｉ；ｔ）であるトリプトフ
ァンと膜物質であるエチルセルロースの、五における使
用量と、最終的に乾燥したＭＣの状態が、打錠するため
の造粒物（顆粒）として適合する粒子径にあるものが回
収出来たかを示すと共に１．得られたＭＣ化物の苦味の
状態を示し、＋は苦味を呈する、士はほとんど感じない
、−はまったく苦味を呈しないことを現わす。

「第２表」 （実施例１の系における濃度とＭＣの評価）（＊・・・
４００ｍ１のシクロヘキサン溶液に対する濃度）１実施
例２」 主薬物質（芯物質）としてトリプトファン２０ｇ、膜物
質としてエチルセルロースを用い、実施例１と同様のシ
クロヘキサンの溶媒中に、エチルセルロースの添加量が
、８．６％となるようにして“、相分離誘起剤として、
ＨＬＢが２附近にあるショ糖脂肪酸エステル（第−工業
製薬製、ＤＫエステルＦ−２０）の使用量を増減（変化
）きせる他は、すべて実施例１に示す方法に準拠してＭ
Ｃを得た相分離法によるＭＣ化における、技術的手段に
おける主要部は、反応系における相分離誘起剤を、いか
なる物質を用いるかと言うことにかかっている。

本発明者らは、相分離誘起剤として公知なもののなかか
ら、前記したａ　−ｒで示されるそれぞれの高分子な物
質又は、ｔのごとくのシリフンオイルと、各種界面活性
剤との併用による添加を試み、前述の実施例１〜２に準
拠してトリプトファンのＭＣ化を行った。

その結果は、次表１第３表」に示すごとくとなり、相分
離誘起剤を用いないで、ＭＣ化したちの以外では、その
いずれもが、高圧下で直接打錠用に適合する粒子径の範
囲で、ＭＣ化が出来ることがわかった。しかも、その直
接打錠用に適合する粒子径にあるＭＣの収率と言った点
で、これを従来の公知なａ〜「で示される、相分離誘起
剤と対比をしてみると、末法によれば、系のシミｍ脂肪
酸エステルの添加量を増減することにより、例えば、ポ
リイソブチレンや、シ゛リフン才イルと界面活性剤の併
用による方法によって得られるＭＣの収率と同等である
ことがわがうた。

ところが、公知な相分離誘起剤としてａ−ｆ’で示され
る、そのすべてが高分子な物質であり、とくにａ−ｄに
おけるポリエチレン、ブチレンゴム、ポリブタジェン、
ポリイソブチレンといった相分離誘起剤の反応系での使
用は、もともとシクロヘキサンには溶解性が悪く、又、
溶解すると系中の粘度が上昇し、その結果は、最終工程
であるＭＣ化後のエチルセルロース膜上への付着という
欠点を有し、その膜から付着した高分子な物質あ除去操
作である洗浄工程において、大量（７）　’／　／）　
ｏ、キサン等の溶媒を必要となし、何回となく洗浄操作
を繰り返す必要があった。したがって、フルベンワーク
で小規模の実験的生産は可能であっても、これを工業的
に安価に、高率的に製造するとなると、溶媒の使用量及
び時間的ロスが大きい。

一方、前記したＣで示されるシリフンオイルの単独や、
ｆで示されるシルフンオイルに界面活性剤を用いる方法
では、確かにＭＣ形成能は良好であるも、最終工程にお
ける洗浄工程において、Ｃの単独では欠点として、ＭＣ
化後、出来る限り素早く系中よりＭＣを洗浄に回きなけ
ればその結果は、エチルセルロース膜上に、３〜ｄと同
様にシリコンオイルが付着し、これまた洗浄が大変困難
となる。したがって、これを防ぐために、シリコンオイ
ルと界面活性剤の各種を用いて、この欠点を少なくする
ために、ｆのような併用が見出きれたと言える。しかし
、ｒのシリフンオイルと界面活性剤との併用でも、洗浄
には、シリコンオイルの完全除去は困難であった。

尚、第２表中には、トリプトファンの相分離法によるＭ
Ｃ化を実施例１又は２に準拠し、その得られたＭＣ化物
に対する最終工程において、シクロヘキサン又はｎ−ヘ
キサンなどを用いて、ＭＣ膜上の相分離誘起剤の付着に
対し、これを洗浄し、その完全除去にいたるまでの難易
度を、洗浄回数と、洗浄のために要する有機溶媒の使用
量からみて評価してみたが、トリプトファンの相分離法
によるＭＣ化と言う点で、これを限定してみれば、もっ
とも高率的で工業的生産が可能な方法となれば、本発明
によるショ糖脂肪酸エステルを相分離誘起剤として用い
ることが、他の方法に比較して、特に優れていることが
わかった。

相分離誘起剤として、本発明によるショ糖脂肪酸エステ
ルに限定し、これを単独で用いた例は、他にまったく見
当らないが、公知刊行物中、前記した７（公開特許公報
　昭５６−１５２７３９）、１１（公開特許公報　昭５
８−４９４３３）においては、相分離誘起剤としてシリ
フンオイルを必須要件となし、これとショ糖脂肪酸エス
テルなどの界面活性剤を、併用して用いることが見出さ
れている。しかし、本発明のごとく、ショ糖脂肪酸エス
テルによる単独の使用により、問題点を解決したとの記
述はない。

つまり、本発明によるショ糖脂肪酸エステルの使用は、
ＭＣの形成を単独で良好となすことを見出し、しかも従
来の公知な分離誘起剤（壁膜形成助剤）が、形成きれた
ＭＣ化物の膜上に耐着し、結果的には、どんなに良好な
ＭＣ化物が出来ても、その最終工程において、付着する
分離誘起剤を除去するために、すなわち、従来法におい
・では、残留する分離誘起剤のＭＣ膜上のからの洗浄操
作に、大変な量の有機溶媒を必要とし、しかも、何回と
なく繰り返して洗浄を行い、このために、時間的ロスが
大きかったが、本発明によるトリプトファンのＭＣは、
例えばシクロヘキサン中に１〜２回洗浄すれば、完全に
ＭＣ膜上から容易に除去されると共に、シクロヘキサン
の使用量が、従来のいかなる相分離誘起剤を用いる方法
よりも、きわめて少ない量で洗浄が出来ることである。

この優れた点は、今後、他の粉体物質のＭＣ化において
も、充分に利用出来るものと考えられる。

ｒ第３表。

（ＭＣ化における相分離誘起剤の添加量と評価）（第３
表の評価に当っての注解） 第３表は、トリプトファンのＭＣ化について限定して評
価したものである。評価については、それぞれ次のごと
くの設定基準より行った。

（イ）・・・苦味二ＭＣ化された後、直接打錠したもの
が、苦味を呈しないものを１無コ、苦味を有するものを
１有」として現わす。

（ロ）・・・洗浄二ＭＣ形成を完了後、捕集啓れたＭＣ
から、相分離誘起剤が完全に除去し、残留しなくなるま
でに要する、操作時間を主体に評価し、もっとも短時間
であったものをｒｆ４．１〜２回の洗浄でパスしたもの
をゝ良」、３〜６回を必要とするものをｒ不良Ｊとした
。

（ハ）・・・溶剤使用量：洗浄操作に優れたものは、当
然に溶剤の使用量も少なくなるが、本試験ではシクロヘ
キサンを用い、もつともすくなくて済む、相分離誘起剤
無添加のものを１最少」と示し、６回以上の洗浄によっ
ても（洗浄に当っては、少なくとも、ＭＣ化の系で用い
た等量が、１回に必要となる。）、今だ残留したものを
１最大ｊで現わし、以下、順に′大Ｊｓ’中」、ｒ小」
で示した。

（ニ）・・・総合評価は、打錠に適合するＭＣの出来た
割合（％）と共に、上述の（イ）〜（ハ）を総合しても
っとも優れたものを「優」で現わし゛、もっとも悪いも
のをｒ不良」、良好なものを１良」で示した。

１実１１ｉ１Ｒ３ノ 実施例１に準拠した装置と方法により、相分離誘起剤と
して、）（ＬＢが２附近にあるシ５糖脂肪酸エステル（
エステル組成がモノエステル１０゜ジ・トリエステル９
０の割合にある、ＤＫエステルＦ−２０：第−工業製薬
製）を、４．０ｇ使用し、膜物質としては、粘度１００
ｃｐｓにあるエチルセルロース（ダウケミカル社製：エ
トセル　スタンダードプレミアムＮｏ、　１００　）を
２０ｇを用い、芯物質としてトリプトファン２０ｇを用
い、シクロヘキサン中でトリプトファンのＭＣを製造し
、粒径が２１０〜５９０μの粒度分布にあるもの３８ｇ
を得た。

ここでイ等もれたトリプトファンのＭＣは、ｒ日周」に
定める人工腸液（ｐＨ７，２）、人工胃液（ｐｉｆｌ、
２）により、その溶出試験を行うと、第４表は示すごと
くの溶出率（％）であった。

「第４表」 （ＭＣからのトリプトファン溶出率％）実施例１〜３で
示す、トリプトファンのＭＣ化において、当初、相分離
誘起剤となしたショ糖脂肪酸エステルの採用に当り、そ
の有するＨＬＢ値と反応系及びＭＣ化への影響に対して
、何らかの限定が必要と考えていたが、市販中のＨＬＢ
が１〜１６附近のものであればいずれでもよく、あえて
限定すれば２〜５程度のものでよいこと、又ショ糖脂肪
酸エステルの反応系に対する添加量としての目安は、芯
物質又は、膜物質の液中の濃度に対して、０．０１％〜
等量の範囲で使用することで、いずれも良好にして高率
的なＭＣ化が出来ことがわかった。

又、反応系におけるショ糖脂肪酸エステルの添加ｔ（１
度）は、これを増減変化させることによって、ＭＣの粒
子の径を自由に調整出来ることである。

〔ハ〕発明の効果 本発明は、相分離法によるＭＣ化法をもとに、その最大
のポイントである相分離誘起剤として、ショ糖脂肪酸エ
ステルを反応系に用いることに限定し、芯物質であるト
リプトファンをＭＣ化させて、これを高圧下で直接打錠
して得られた錠剤力（まったく苦味を呈しない様になし
たこと番こある。

トリプトファンの苦味を遮へいする製剤化となれば、従
来は種々の造粒を行い、次１％で、その造粒物の表面に
フーチングする方法や、又は、造粒物を高圧下で打錠後
、フーチングする方法が採用きれてきた。

又、ＭＣ化法として、始めに示したように、末法で採用
したＡ法の他、Ｂ−Ｄ法があり、これらの公知なＭＣ化
法をもとに、トリプトファンをＭＣ化しても直接打錠後
の錠剤は、Ａ法（相分離法によるＭＣ化法）以外は、そ
のすべてが苦味を呈し目的を達成することが出来ずにい
た。

そして、Ａ法による従来のＭＣ化法における相分離剤で
ある、λ〜ｒで示す、そのいずれを用いても、ＭＣ化形
成は良好であっても、洗浄とし箋うｉ１Ａ性は解決出来
ないままであった。その結果として、トリプトファンの
製剤化は、従来の苦味のある状態の造粒物を得て、これ
に対してその表面に、例えば、糖衣フーチングするなど
の方法がコスト的にも操作性においても容易ときれ、Ｍ
Ｃ化による直接打錠後の錠剤が、苦味を呈さないように
したトリプトファンは、市場に存在していなかったわけ
である。

すなわち、相分離法におけるＭＣ化法は、反応系におい
て、いかなる相分離誘起剤を用いるかが、工業的な規模
で、大量生産を可能となし、最終工程における洗浄操作
をスムースとなし、同時に任意なＭＣの粒子径が得られ
るかにかかってお９、このために、いくつかの相分離誘
起剤が開発されてきたが、これまでに知られている相分
離誘起剤では、そのいずれもがＭＣ形成後、又は形成時
において、付看がともない、その洗浄を完璧となすため
には、何回となく大量のシクロへクサン又はｎ−ヘキサ
ンを必要となしてきた。

その原因がＭＣＩＩであるエチルセルロースに対し、さ
らに高分子で、その反応系に対して、溶解性の悪いもの
を、相分離誘起剤として選び出してきたことにある。

したがって、これらの従来の相分離誘起剤を用いれば、
なるほどそのいずれを採用しても、トリプトファンの苦
味を遮へいする目的自体は達成されていても、ＭＣ膜上
の付着物の洗浄のためには大変な時間的ロスと溶媒を必
要となしていたが、この洗浄操作をスムーズに行うこと
が出来たことは大きな効果である。

つまり、これまで相分離法によるいくつかのＭＣ化法が
知られてきたが、その工程上のポイントは、いかに最終
工程における洗浄操作の良い相分離誘起剤を選び出すか
にかかつていたわけであるが、従来の公知な相分離誘起
剤の開発の主眼が、むしろ、系中におけるＭＣ形成を良
好となすことにあったわ゛けで、用いた反応系での相分
離誘起剤のＭＣ膜への残留については、その除去洗浄と
言った、もっとも製造原価に要する点が、無視諮れてシ
またことである。

本発明は、トリプトファンのＭＣ化において、ショ糖脂
肪酸エステルを反応系に用いることにより、洗浄に要す
る時間と、洗浄のために用いる溶媒ヲ大幅に低４１；ｉ
ａせること、よって、人件費の低減となり、製造原価を
大幅にダウンさせることが可能となったのである。

つまり、トリプトファンは苦味と共に賞が大きいことか
ら、例えば、従来のＭＣ化によらない造粒においても、
嵩ぼることは、その造粒において大きな難点とされてい
たのであるが、末法の様に、その系でシラ狽脂肪酸エス
テルを用いれば、他の相分離誘起剤として知られる為〜
ｒのいずれよりも良好にして、直接打錠にたえるＭＣ化
が出来、用いた相分離誘起剤も容易に洗浄出来る点は、
ＭＣ化における大きなメリットである。

トリプトファンに限らず、とくに賞が大きな粉体になれ
ばなるほど、公知な相分離誘起剤である、例えばａ〜「
を用いてＭＣ化したとき、これに係る洗浄工程が困難と
なる傾向は、きらに増大してくるも、本発明におけるシ
ョ糖詣肪酸エステルに限定すれば、まったく嵩に影響す
ることなくＭＣ形成がスムースになり、洗浄も容易とな
る、大きなメリットがある。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１） シクロヘキサン中に、トリプトファン、エチルセルロー
   ス、相分離誘起剤としてショ糖脂肪酸エステルを添加し
   、攪拌下で形成されるトリプトファンのマイクロカプセ
   ル。