BE839625A - Procede pour l'enrobage enterique de medicaments ainsi enrobes - Google Patents
Procede pour l'enrobage enterique de medicaments ainsi enrobesInfo
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Description
"Procédé pour l'enrobage entérique de médicaments et médicaments ainsi enrobés" L'invention est relative à des perfectionnements à l'enrobage des médiacements et se rapporte aussi aux médicaments comportant un tel enrobage. Pour certains médicaments administrés par voie orale il y a, au point de vue thérapeutique, un intérêt majeur à ce qu'ils n'entrent pas en contact avec les parois et le contenu de l'estomac soit qu'ils exercent sur ces parois une action irritante, ou qu'ils subissent une dégradation même partielle due à l'acidité gastrique et aux enzymes présents à ce niveau du tractus digestif. Le procédé habituellement utilisé pour parvenir à cette fin consiste à préparer le médicament sous une forme pharmaceutique (comprimé, pilule. gélule ou granulé) et à revêtir cette forme d'une pellicule protectrice. Cette pellicule doit pouvoir résister à l'acidité gastrique et aux enzymes présents à ce niveau pendant le temps que met la forme pharmaceutique à parcourir l'estomac. Elle doit ensuite pouvoir se désagréger dans l'intestin et de préférence dans les première portions de l'intestin grêle. La pellicule s'obtient généralement en appliquant à la manière d'un vernis la substance protectrice préalablement dissoute dans un solvant approprié, par couches successives dans une turbine à dragéifier, ou par pulvérisation ou en utilisant la méthode dite du "lit fluidifié". La régularité de la couche protectrice dépendra lors de l'utilisation de ces divers procédés de la conformation des formes pharmaceutiques traitées ; les angles <EMI ID=1.1> vifs qu'elles peuvent présenter, recevront une couche plus mince et seront moins protégés. Ces mêmes points faibles constituent des zones particulièrement vulnérables lorsque les formes pharmaceutiques ainsi enrobées seront soumises à l'effet du suc gastrique renforcé par la motilité de l'estomac. Cet effet sera d'autant plus marqué que la masse des formes pharmaceutiques sera plus élevée- L'objet de la présente invention est complètement différent du procédé connu consistant à enrober d'une pellicule protectrice le médicament préalablement préparé sous une forme pharmaceutique quelconque. L'invention prévoit l'enrobage du médicament lui-même pendant son processus de cristallisation de façon à l'obtenir sous forme de microcristaux enrobés. A cet effet, le procédé d'enrobage entérique d'un médicament suivant l'invention est caractérisé en ce qu'on provoque la cristallisation d'une solution du médicament mélangée à une solution d'un agent d'enrobage de manière à obtenir des microcristaux du médicament enrobés, pendant la cristallisation, par l'agent d'enrobage susdit. Suivant une forme de mise en oeuvre particulière, la solution' d'agent d'enrobage est une solution d'acêtophtalate de cellulose dans un solvant, tel que de l'acétone. Suivant une autre forme de mise en oeuvre, la solution d'agent d'enrobage est une solution d'un vernis à base de polymérisats anioniques d'acide méthacrylique et d'esters d'acide méthacrylique, et de phtalate de butyle utilisé comme plastifiant, dans un mélange de solvants tels que l'acétone et l'isopropanol. Quant à la solution du médicament, il s'agit d'une solution dans l'acétone ou un mélange de solvants constitué par l'acétone et un alcanol, tel que l'isopropanol ou du butanol normal. Le médicament en question sera, par exemple, l'érythromycine base que l'on obtiendra donc, suivant l'invention, en microcristaux à enrobage entérique produits durant la cristallisation. A titre de cas particulier, le solvant du médicament est l'acétone et l'acétophtalate de cellulose est utilisé dans la proportion d'une à quatre parties pour 20 parties du principe actif. A titre d'autre cas particulier, le solvant du médicament est un mélange d'acétone et d'isopropanol, et l'acétophtalate de cellulose est utilisé dans la proportion d'une à quatre parties pour 20 parties du principe actif. Suivant un autre cas particulier, encore, le solvant du médicament est constitué par un mélange d'acétone et de butanol normal, et l'acétophtalate de cellulose est utilisé dans la proportion de -1 partie pour 10 parties du principe 'actif. Suivant une forme de mise en oeuvre particulière, la solution d'agent d'enrobage est une solution d'un mélange de phtalate de butyle utilisé comme plastifiant et de polymérisats anioniques à base d'acide méthacylique et d'esters d'acide méthacrylique dans un solvant, tel que. l'acétone, la quantité de cet agent d'enrobage étant, par exemple, de l'ordre de 2,75 g par 50 g du.principe actif. L'invention englobe bien entendu aussi les médicaments obtenus à la suite d'un traitement tel que défini ci-dessus, ainsi que les compositions pharmaceutiques comprenant au moins un médicament ainsi obtenu. L'invention sera encore plus complètement illustrée ci-après par divers Exemples. Exemple 1 On dissout 50 g d'érythromycine, à température ordinaire dans 250 ml d'acétone:et on ajoute à cette solution, sous agitation constante, 25 ml de solution d'acé- <EMI ID=2.1> Le mélange ainsi obtenu est introduit après filtration dans un,appareil à distiller sous vide, constitué d'un récipient de forme sphérique, animé d'un mouvement rotatif et baignant pour les 3/4 de son volume dans un bainmarie thermostatisé. L'appareil est relié à un réfrigérant destiné à condenser les vapeurs des solvants évaporés, suivi d'un ballon récepteur. La liaison au réfrigérant est assurée par un raccord permettant la rotation de l'appareil. Des billes d'acier inoxydable sont ajoutées à la solution dès le début de l'opération de distillation. La température du bain-marie <EMI ID=3.1> Au début et pendant la majeure partie de l'opération, le vide est assuré par une pompe à anneau d'eau jusqu'à l'obtention d'un vide résiduaire de 15 mm de mercure. Lorsque ce vide est atteint, les solvants condensés sont retirés du ballon récepteur et l'appareil est V relié à une pompe à huile munie d'un ballast d'air jusqu'à ce qu'un vide résiduaire inférieur à 1 mm de mercure soit atteint. Les microcristaux enrobés sont ensuite retirés de l'appareil et séparés des billes par tamisage. La résistance de l'enrobage au suc gastrique et sa solubilité dans le suc intestinal ont été testées selon la méthode décrite ci-après. Exemple 2. En suivant le procédé de l'Exemple 1, on <EMI ID=4.1> dans 250 ml d'acétone et on ajoute à cette solution, sous agitation constante, 100 ml de solution d'acétophtalate de cellulose à 10% dans de l'acétone. Exemple 3. En suivant le procédé de l'Exemple 1, on dissout 50 g d'érythromycine base à température ordinaire dans un mélange de solvants formé par 125 ml d'acétone et 125 ml d'isopropanol, et on y ajoute, sous agitation constante, 25 ml de solution d'acétophtalate de cellulose à 10% dans de l'acétone. Exemple 4. On agit comme dans le cas de l'Exemple 3, sauf qu'on utilise 100 ml, au lieu de 25 ml de solution d'acétophtalate de cellulose. Exemple 5. En suivant l'Exemple 1, on dissout 50 g d'érythromycine base dans un mélange de solvants comprenant 125 ml d'acétone et 125 ml de butanol normal et on ajoute, <EMI ID=5.1> à cette solution, sous agitation constante, 50 ml de solu- <EMI ID=6.1> Exemple 6. En suivant à nouveau le procédé de l'Exemple 1, on dissout 50 g d'érythromycine base à température ordinaire dans 250 ml d'acétone. On ajoute ensuite à cette solution, sous agitation constante, 20 ml d'un vernis dont la composition est donnée ci-après : - Phtalate de butyle (plastifiant) 1,25 g - Polymérisats anioniques à base d'acide méthacrylique et d'esters de l'acide méthacrylique 12,5 g - Acétone 40 ml - Alcool isopropylique 60 ml Tous les produits suivant les Exemples pré- <EMI ID=7.1> au suc gastrique et de solubilité de cet enrobage dans le suc intestinal. Pour un tel contrôle pharmacotechnique de la résistance au suc gastrique et de l'enterosolubilité de l'érythromycine entérique décrite ci-dessus, on a utilisé deux types d'essai in vitro. <EMI ID=8.1> On introduit dans un vase de Berlin de 300 ml, 1 g d'érythromycine entérique et 150 ml de suc gastrique artificiel à 37[deg.]C. On introduit un agitateur magnétique dans le contenu du récipient et on maintient l'ensemble au bain-marie <EMI ID=9.1> d'un agitateur "Heidolph type MRI", vitesse d'agitation en position "200", ou d'au autre appareil du même type. Après 1 cette période, l'érythromycine entérique n'est pas solubilisée. On répète cet essai en utilisant 1 g d'érythromycine entérique et 150 ml de suc intestinal artificiel : après une heure d'agitation, la substance est complètement solubilisée. Le suc gastrique artificiel u tilisé aval la composition suivante : Chlorure de sodium : 2 g : acide chlorhydrique concentré : 7 ml ; eau, q.s.ad. : 1000 ml . Le suc intestinal artificiel utilisé se prépare comme suit : <EMI ID=10.1> potassium dans 780 ml d'eau. On agite jusqu'à dissolution complète, puis on ajoute 194 ml d'hydroxyde sodique 0,2 N. On ajuste au pH de 7,5 au moyen d'hydroxyde de sodium 0,2 N et on porte à 1000 ml au moyen d'eau. Essai n[deg.] 2 <EMI ID=11.1> dans un vase de Berlin contenant entre 225 et 275 ml d'acide chlorhydrique 0,06 N et thermostatisé entre 36 et 38[deg.]C. On introduit un agitateur magnétique. On agite pendant 3 heures <EMI ID=12.1> tion en position "200", ou d'un autre appareil du même type. Après cette période, l'érythromycine entérique n'est pas solubilisée. On élimine l'acide chlorhydrique par un dispositif approprié, tout en gardant l'érythromycine dans le récipient. On ajoute entre 225 et 275 ml de la solution standard de pH 6,8 et on agite. Après une heure, l'érythromycine entêrique est complètement solubilisée. 1 La solution standard de pH = 6,8 s'obtient en ajoutant, à 50 ml de solution de phosphate monopotassi- <EMI ID=13.1> en portant ensuite à 200 ml au moyen d'eau fraîchement bouillie et refroidie. La solution de phosphate monopotassique <EMI ID=14.1> dans 1000 ml d'eau récemment bouillie et refroidie. Un médicament obtenu sous forme de microcristaux à enrobage entérique suivant l'invention présente divers avantages, parmi lesquels : - La dimension des particules qui le constituent étant très petite, ces particules ne souffriront pas de l'effet mécanique des mouvements de l'estomac. -Le médicament peut être associé à d'autres ingrédients actifs qui ne nécessitent pas un enrobage quelconque, parce qu'il est, par exemple, nécessaire que leur résorption s'effectue en tout ou en partie au niveau de l'estomac et parce que l'action de l'acidité gastrique leur est parfois nécessaire. - Le médicament peut être associé sans inconvénients à d'autres médicaments dans des prescriptions magistrales et des spécialités pharmaceutiques. - Les doses administrées peuvent être adaptées aux besoins de chaque malade, la posologie prescrite par le médecin n' étant pas liée à une forme pharmaceutique déterminée. Les exemples donnés se rapportent plus particulièrement à l'obtention de microcristaux d'érythromycine base en utilisant des agents d'enrobage particuliers. Il doit être évident que l'on peut procéder à une cristallisa-tion'du même genre en partant d'une solution de bon nombre d'autres médicaments et d'une solution de toute une série d'agents d'enrobage connus, le principe essentiel de l'invention étant la réalisation de l'enrobage de microcristaux d'un médicament pendant l'opération de cristallisation ellemême, à l'encontre de l'enrobage d'un médicament, de manière connue, après l'avoir amené à une forme pharmaceutique déterminée. REVENDICATIONS 1. Procédé pour l'enrobage entérique d'un médicament, caractérisé en ce qu'on provoque la cristallisation d'une solution du médicament mélangée à une solution d'un agent d'enrobage de manière à obtenir des microcristaux du médicament enrobés, pendant la cristallisation, par l'agent d'enrobage susdit.
Claims (1)
- 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la solution d'agent d'enrobage est une solution d'acétophtalate de cellulose dans un solvant, tel que de l'acétone.3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la solution d'agent d'enrobage est une solution d.'un vernis à base de polymérisats anioniques d'acide méthacrylique et d'esters d'acide méthacrylique, et de phtalate de butyle utilisé comme plastifiant, dans un mélangede solvants, tels que de l'acétone et de l'isopropanol.4. Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la solution du médicament est une solution dans l'acétone ou un mélangede solvants, constitué par l'acétone et un alcanol, tel que de l'isopropanol ou du butanol normal.5. Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la solution du médicament est une solution d'érythromycine base.6. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1.2 et 4, caractérisé en ce que le solvant du médicament est l'acétone et l'acétophtalate de cellulose est utilisé dans la proportion d'une à quatre parties pour 20 par-ties de principe actif.7. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1,2 et 4, caractérisé en ce que le solvant du médicament est un mélange d'acétone et d'isopropanol, et l'acétophtalate de cellulose est utilisé dans la proportion d'une à quatre parties pour 20 parties de principe actif.8. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1,2 et 4, caractérisé en ce que le solvant du médicament est constitué par un mélange d'acétone et de butanol normal,. et l'acëtophtalate de cellulose est utilisé dans la proportion de 1 partie pour 10 parties du principe actif.9. Procédé suivant la revendication 1, 3 et 4, caractérisé en ce que la solution d'agent d'enrobage est une solution d'un mélange de phtalate de butyle utilisé comme plastifiant et de polymérisats anioniques à base d'acide méthacrylique et d'esters d'acide méthacrylique,dans un mélange de solvants, tels que l'acétone et l'isopropanol.10. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que la quantité de cet agent d'enrobage est de l'ordre de 2,75 g par 50 g du principe actif.11. Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le médica-,, ment dissous dans son solvant est additionné d'une solution de l'agent d'enrobage dans son solvant, et la solution ainsi obtenue est soumise à distillation sous vide et à basse température.12. Médicaments se présentant sous forme de microcristaux à enrobage entérique, lorsqu'il sont obtenus if grâce à un procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes.13. Médicament suivant la revendication 12, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'érythromycine base obtenue en microcristaux enrobés.14. Compositions pharmaceutiques, comprenant au moins un médicament en cristaux enrobés suivant l'uneou l'autre des revendications 12 et 13, éventuellement combiné à un ou d'autres médicaments non enrobés, et à un véhicule pharmaceutique approprié.
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| FR2476485A1 (fr) * | 1980-02-26 | 1981-08-28 | Roussel Uclaf | Nouveau procede d'enrobage d'au moins un principe actif medicamenteux, les nouveaux medicaments ainsi obtenus, et les compositions les renfermant |
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1976
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