JPH0632739A - 胆汁酸の小ペレットを含有する徐放性経口薬剤組成物 - Google Patents
胆汁酸の小ペレットを含有する徐放性経口薬剤組成物Info
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- JPH0632739A JPH0632739A JP5116215A JP11621593A JPH0632739A JP H0632739 A JPH0632739 A JP H0632739A JP 5116215 A JP5116215 A JP 5116215A JP 11621593 A JP11621593 A JP 11621593A JP H0632739 A JPH0632739 A JP H0632739A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】実質的に規則的な速度で連続した時間に薬を放
出可能な、活性成分の徐放のための経口薬剤組成物を提
供する。 【構成】それぞれのペレットが、活性成分及びバインダ
ーを含むコアと、このコアの上に塗布された膜とからな
る、多数の微細顆粒又はペレットを含む徐放性経口薬剤
組成物である。前記活性成分は胆汁酸であり、ペレット
は４００〜２０００ミクロンの粒径を有する。
出可能な、活性成分の徐放のための経口薬剤組成物を提
供する。 【構成】それぞれのペレットが、活性成分及びバインダ
ーを含むコアと、このコアの上に塗布された膜とからな
る、多数の微細顆粒又はペレットを含む徐放性経口薬剤
組成物である。前記活性成分は胆汁酸であり、ペレット
は４００〜２０００ミクロンの粒径を有する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、多数の微細顆粒又は小
さいペレットを含み、それぞれが活性成分及びバインダ
ーのコアと、活性成分の前記コアに塗布されて、実質的
に規則的な速度で連続した時間に薬を放出可能な膜とか
らなる、活性成分の徐放のための経口薬剤組成物に関す
る。特に、本発明は、胆汁酸とバインダーとを含有する
コア、及び、投与時から１２時間以内に実質的に規則的
な速度で連続した時間に活性成分を放出可能な、その上
の膜を含む微細顆粒、及びその微細顆粒の調製方法に関
する。
さいペレットを含み、それぞれが活性成分及びバインダ
ーのコアと、活性成分の前記コアに塗布されて、実質的
に規則的な速度で連続した時間に薬を放出可能な膜とか
らなる、活性成分の徐放のための経口薬剤組成物に関す
る。特に、本発明は、胆汁酸とバインダーとを含有する
コア、及び、投与時から１２時間以内に実質的に規則的
な速度で連続した時間に活性成分を放出可能な、その上
の膜を含む微細顆粒、及びその微細顆粒の調製方法に関
する。
【０００２】
【従来の技術】胆汁酸は、アルカリ金属塩として哺乳動
物の胆汁の約１％を示す通常のステロイド構造を有する
組成物である。
物の胆汁の約１％を示す通常のステロイド構造を有する
組成物である。
【０００３】胆汁酸は、ａ）最終的に酸基を生成する、
炭素数５の側鎖を１７位に有すること、ｂ）３位にヒド
ロキシル基を有することによって特徴付けられる。自然
に生じる胆汁酸は、リシン又はタウリンと共役した誘導
体として、及び環境のｐＨに関係したアルカリ塩として
現れる。したがって、それらはまた、グリコール酸ナト
リウム又はタウロコール酸ナトリウムと呼ばれる。人間
において、胆汁酸は、コール酸、デオキシコール酸、ケ
ノデオキシコール酸、及びリトコール酸である。胆汁ウ
ルソデオキシコール酸の生成において、それがケノデオ
キソコール酸エピマーであることが、その後発見され、
一方、７−α−ケトリソコール酸が合成的に得られた。
それらは、コラン酸から化学的に生じ、自然には発生し
ないが、コレステロールから得られる。胆汁酸は、肝臓
レベルでコレステロールから作られ、内臓の胆汁によっ
て分泌される。それらは、細菌源の酵素によって部分的
に分解され、大動脈（腸肝循環）によって、ほとんど肝
臓に運ばれる。それらは、共役した状態では水に可溶で
ある。リン酸又は硫酸環境において、それらは、コラン
酸から変わり、媒体に青色蛍光を与える。発光を生じる
ある種のアルデヒドは、定量分析：サッカロースにより
得られたヒドロキシメチルフラフラールでのＰｅｔｔｅ
ｎｋｏｆｅｒ反応、及びバニリンを含むＣｈａｒｒｏｎ
ａｔ反応：に使用可能である。
炭素数５の側鎖を１７位に有すること、ｂ）３位にヒド
ロキシル基を有することによって特徴付けられる。自然
に生じる胆汁酸は、リシン又はタウリンと共役した誘導
体として、及び環境のｐＨに関係したアルカリ塩として
現れる。したがって、それらはまた、グリコール酸ナト
リウム又はタウロコール酸ナトリウムと呼ばれる。人間
において、胆汁酸は、コール酸、デオキシコール酸、ケ
ノデオキシコール酸、及びリトコール酸である。胆汁ウ
ルソデオキシコール酸の生成において、それがケノデオ
キソコール酸エピマーであることが、その後発見され、
一方、７−α−ケトリソコール酸が合成的に得られた。
それらは、コラン酸から化学的に生じ、自然には発生し
ないが、コレステロールから得られる。胆汁酸は、肝臓
レベルでコレステロールから作られ、内臓の胆汁によっ
て分泌される。それらは、細菌源の酵素によって部分的
に分解され、大動脈（腸肝循環）によって、ほとんど肝
臓に運ばれる。それらは、共役した状態では水に可溶で
ある。リン酸又は硫酸環境において、それらは、コラン
酸から変わり、媒体に青色蛍光を与える。発光を生じる
ある種のアルデヒドは、定量分析：サッカロースにより
得られたヒドロキシメチルフラフラールでのＰｅｔｔｅ
ｎｋｏｆｅｒ反応、及びバニリンを含むＣｈａｒｒｏｎ
ａｔ反応：に使用可能である。
【０００４】さらに、胆汁酸は、柔軟化活性を示して水
性溶液中の表面張力を低下させる。この低下は、胆汁の
乳化力及び脂肪消化の開始におけるその関与とを説明
し、その攻撃は、すい臓からの分泌によって促進され
る。この表面活性は、タンパク質によって抑制される。
性溶液中の表面張力を低下させる。この低下は、胆汁の
乳化力及び脂肪消化の開始におけるその関与とを説明
し、その攻撃は、すい臓からの分泌によって促進され
る。この表面活性は、タンパク質によって抑制される。
【０００５】通常、胆汁酸は、黄胆の場合を除いて尿中
には存在せず、その場合には、最初に胆汁色素が現れ
る。それらは、その表面活性特性（胆汁酸を含む液体上
にサルファーフラワーが浮かぶ）に基づいて確認するこ
とができる。血液中の胆汁酸割合（胆汁血症）は非常に
低いが、黄胆の場合には、かなり増加する。胆汁血症
は、上述の反応の比色分析、分光分析、又は蛍光分析に
よって評価することができる。治療では、胆汁の塩（コ
ール酸及びデオキシコール酸）が用いられ、この治療に
おいて胆汁は、“脱色”される。それらは、経口投与に
よって胆汁排出物質として、又は脂質消化中のアジュバ
ント（ケノデオキシコール酸は胆石の溶媒である）とし
て作用する。一方、直腸ルートでは、それらは、腸の収
縮を引き起こす能力のために、座薬及び洗浄の機械的緩
下剤として投与される。薬剤製造において、それら及び
胆汁は、ステロイドホルモン製造の重要な役割を果た
す。
には存在せず、その場合には、最初に胆汁色素が現れ
る。それらは、その表面活性特性（胆汁酸を含む液体上
にサルファーフラワーが浮かぶ）に基づいて確認するこ
とができる。血液中の胆汁酸割合（胆汁血症）は非常に
低いが、黄胆の場合には、かなり増加する。胆汁血症
は、上述の反応の比色分析、分光分析、又は蛍光分析に
よって評価することができる。治療では、胆汁の塩（コ
ール酸及びデオキシコール酸）が用いられ、この治療に
おいて胆汁は、“脱色”される。それらは、経口投与に
よって胆汁排出物質として、又は脂質消化中のアジュバ
ント（ケノデオキシコール酸は胆石の溶媒である）とし
て作用する。一方、直腸ルートでは、それらは、腸の収
縮を引き起こす能力のために、座薬及び洗浄の機械的緩
下剤として投与される。薬剤製造において、それら及び
胆汁は、ステロイドホルモン製造の重要な役割を果た
す。
【０００６】約２０年前から、コレステロースで過飽和
された結石形成性胆汁を変性し、その結果、すでに形成
されたコレステロール結石の溶解を得るために胆汁酸を
投与することは、通常の習慣である。前記治療は、長期
間継続されるべきであり、一般に、６か月から２年に及
ぶ。
された結石形成性胆汁を変性し、その結果、すでに形成
されたコレステロール結石の溶解を得るために胆汁酸を
投与することは、通常の習慣である。前記治療は、長期
間継続されるべきであり、一般に、６か月から２年に及
ぶ。
【０００７】理論的に、このプログラム的な治療は、単
位服用量の形態で、又は特殊な場合には２つを、毎日患
者に投与することが可能な徐放性組成物によって非常に
促進される。
位服用量の形態で、又は特殊な場合には２つを、毎日患
者に投与することが可能な徐放性組成物によって非常に
促進される。
【０００８】こうして、イタリア特許第１，１０１，６
４９号には、経口使用のための錠剤状の薬剤組成物が記
載されており、この組成物は活性素として最大６００〜
７５０ｍｇの胆汁酸を含んで、コレステロール源の結石
を溶解するために適応される。これらの組成物から、活
性素は、延長された時間にわたって放出され得る。胆汁
酸として、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコー
ル酸、及び７−α−ケトリソコール酸が例に挙げられて
いる。
４９号には、経口使用のための錠剤状の薬剤組成物が記
載されており、この組成物は活性素として最大６００〜
７５０ｍｇの胆汁酸を含んで、コレステロール源の結石
を溶解するために適応される。これらの組成物から、活
性素は、延長された時間にわたって放出され得る。胆汁
酸として、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコー
ル酸、及び７−α−ケトリソコール酸が例に挙げられて
いる。
【０００９】ここで、錠剤と比べると、微細顆粒又はペ
レット状の組成物は、いくつかの利点を示すことが知ら
れている。特に、硬質ゼラチンカプセルは、活性成分の
微細顆粒で満たされ、前記カプセルを摂取後、１〜２分
で溶解する。こうして、胃の中、及びその後の胃腸管を
通っている間の微細顆粒の完全な溶解を可能にして副作
用を除去し、徐放性錠剤と比較して、より容易に吸収さ
れる（Ｂｅｃｈｇａａｒｄ Ｈ．，Ｃｒｉｔｉｃａｌ
ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ ｇａｓｔｒ
ｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ−Ｗｈ
ａｔ ｉｓ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｐｅｌｌｅｔｓ
？，Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｔｅｃｈ
ｎｏｌｏｇｉｃｓ，２８（２） １９８２，１４９−１
５６；Ｂｅｃｈｅｔｔ Ａ．Ｈ．，Ｉｍｐｏｒｔａｎｔ
ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎｆｌ
ｕｅｎｃｉｎｇ ｄｒｕｇ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，Ｄ
ｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｃｈｅ
ｌｓｅａ Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏ
ｆ Ｌｏｎｄｏｎ；Ｗｉｌｓｏｎ Ｃ．Ｇ．ａｎｄＷａ
ｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｎ．，Ａｓｓｅｓｍｅｎｔ ｏｆ
ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｉｓｓｏｌ
ｕｔｉｏｎ ｏｆ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ ｉｎ
ｖｉｖｏ ｕｓｉｎｇ ｇａｍｍａ ｓｃｉｎｔｉｇｒ
ａｐｈｙ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ
Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１４（２
＆３），２１１−２８１，１９８８参照）。こうして、
米国特許第２，９１８，４１１号には、経口投与のため
の薬剤組成物が開示されており、この組成物は、（ａ）
ポリビニルピロリドン、（ｂ）４５℃より高い温度で溶
解し、飽和脂肪酸；一価、二価、及び三価アルコールの
飽和脂肪酸エステル；飽和脂肪酸のモノ及びポリエステ
ル；飽和芳香族ケトン；及び薬剤許容ステロールからな
る群から選択される水溶性試薬、及び（ｃ）薬からなる
多数のペレットを実質的に含む。
レット状の組成物は、いくつかの利点を示すことが知ら
れている。特に、硬質ゼラチンカプセルは、活性成分の
微細顆粒で満たされ、前記カプセルを摂取後、１〜２分
で溶解する。こうして、胃の中、及びその後の胃腸管を
通っている間の微細顆粒の完全な溶解を可能にして副作
用を除去し、徐放性錠剤と比較して、より容易に吸収さ
れる（Ｂｅｃｈｇａａｒｄ Ｈ．，Ｃｒｉｔｉｃａｌ
ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ ｇａｓｔｒ
ｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ−Ｗｈ
ａｔ ｉｓ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｐｅｌｌｅｔｓ
？，Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｔｅｃｈ
ｎｏｌｏｇｉｃｓ，２８（２） １９８２，１４９−１
５６；Ｂｅｃｈｅｔｔ Ａ．Ｈ．，Ｉｍｐｏｒｔａｎｔ
ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎｆｌ
ｕｅｎｃｉｎｇ ｄｒｕｇ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，Ｄ
ｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｃｈｅ
ｌｓｅａ Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏ
ｆ Ｌｏｎｄｏｎ；Ｗｉｌｓｏｎ Ｃ．Ｇ．ａｎｄＷａ
ｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｎ．，Ａｓｓｅｓｍｅｎｔ ｏｆ
ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｉｓｓｏｌ
ｕｔｉｏｎ ｏｆ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ ｉｎ
ｖｉｖｏ ｕｓｉｎｇ ｇａｍｍａ ｓｃｉｎｔｉｇｒ
ａｐｈｙ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ
Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１４（２
＆３），２１１−２８１，１９８８参照）。こうして、
米国特許第２，９１８，４１１号には、経口投与のため
の薬剤組成物が開示されており、この組成物は、（ａ）
ポリビニルピロリドン、（ｂ）４５℃より高い温度で溶
解し、飽和脂肪酸；一価、二価、及び三価アルコールの
飽和脂肪酸エステル；飽和脂肪酸のモノ及びポリエステ
ル；飽和芳香族ケトン；及び薬剤許容ステロールからな
る群から選択される水溶性試薬、及び（ｃ）薬からなる
多数のペレットを実質的に含む。
【００１０】ベルギー特許第８３８，５０５号から、マ
イクロカプセルは、反すう動物に窒素を放出し得ること
が知られ、その中で、活性成分は、パラフィン及びポリ
エチレンフィルムで覆われており、予め定められた時間
内に活性成分を放出することができる。
イクロカプセルは、反すう動物に窒素を放出し得ること
が知られ、その中で、活性成分は、パラフィン及びポリ
エチレンフィルムで覆われており、予め定められた時間
内に活性成分を放出することができる。
【００１１】米国特許第４，５７２，８３３号には、徐
放性経口薬剤組成物が記載されており、その中で、塩化
カルシウム微細顆粒が溶媒を含む膜で被覆されており、
その膜は、溶媒、その中に溶解しているフィルム形成物
質、及びフィルム形成混合物中にマイクロ分散された疎
水性物質を含む。
放性経口薬剤組成物が記載されており、その中で、塩化
カルシウム微細顆粒が溶媒を含む膜で被覆されており、
その膜は、溶媒、その中に溶解しているフィルム形成物
質、及びフィルム形成混合物中にマイクロ分散された疎
水性物質を含む。
【００１２】フランス特許第２，２３７，６２０号に
は、薬の経口投与のためのデポーガレニックフォームが
記載されており、（ａ）メチルセルロース、エチルセル
ロース、又はプロピルセルロース、（ｂ）メタクリル酸
とメタクリル酸エステル（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ）との
ポリマー、フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ラック、アラビアゴム、ロジ
ン、パルミチン酸、ミリスチン酸又はステアリン酸から
なる膜で被覆された球形薬粒子を含む。活性成分を、時
間とともに放出することができる膜で被覆された微細顆
粒を含む経口薬剤組成物を記載しているさらなる特許
は、英国特許第１，４１３，１８６号、英国特許第５９
５，４４４号、及びフランス特許第１，３２９，１２０
号である。
は、薬の経口投与のためのデポーガレニックフォームが
記載されており、（ａ）メチルセルロース、エチルセル
ロース、又はプロピルセルロース、（ｂ）メタクリル酸
とメタクリル酸エステル（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ）との
ポリマー、フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ラック、アラビアゴム、ロジ
ン、パルミチン酸、ミリスチン酸又はステアリン酸から
なる膜で被覆された球形薬粒子を含む。活性成分を、時
間とともに放出することができる膜で被覆された微細顆
粒を含む経口薬剤組成物を記載しているさらなる特許
は、英国特許第１，４１３，１８６号、英国特許第５９
５，４４４号、及びフランス特許第１，３２９，１２０
号である。
【００１３】上述の特許又は文献には、被覆された微細
顆粒又はペレット状の経口薬剤組成物が、活性成分とし
て胆汁酸を含んでいることを記載したものは１つもな
い。
顆粒又はペレット状の経口薬剤組成物が、活性成分とし
て胆汁酸を含んでいることを記載したものは１つもな
い。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】それゆえ、本発明の目
的は、多数の微細顆粒又はペレットを含み、そのそれぞ
れが、活性成分及びバインダーを含むコアと、実質的に
規則的な速度で連続して薬を放出可能な膜とからなる徐
放性経口薬剤組成物を提供することにある。特に、本発
明の目的は、１カプセル当たり５００以上の微細顆粒
を、胃腸管内に均一かつ連続して放出可能な特別な膜で
被覆された微細顆粒を含む組成物を提供し、こうして、
既知の錠剤と比較して、吸収及び薬理効果を高めること
にある。
的は、多数の微細顆粒又はペレットを含み、そのそれぞ
れが、活性成分及びバインダーを含むコアと、実質的に
規則的な速度で連続して薬を放出可能な膜とからなる徐
放性経口薬剤組成物を提供することにある。特に、本発
明の目的は、１カプセル当たり５００以上の微細顆粒
を、胃腸管内に均一かつ連続して放出可能な特別な膜で
被覆された微細顆粒を含む組成物を提供し、こうして、
既知の錠剤と比較して、吸収及び薬理効果を高めること
にある。
【００１５】
【課題を解決するための手段及び作用】それぞれが、胆
汁酸及びバインダーのコアを含む小ペレット又は微細顆
粒が調製され、この分野で通常用いられているような特
別なポリマーを含む膜がその上に塗布された場合、活性
成分のよく決定された放出を時間とともに示す組成物が
得られることがわかった。
汁酸及びバインダーのコアを含む小ペレット又は微細顆
粒が調製され、この分野で通常用いられているような特
別なポリマーを含む膜がその上に塗布された場合、活性
成分のよく決定された放出を時間とともに示す組成物が
得られることがわかった。
【００１６】こうして、本発明の目的は、多数の小ペレ
ット又は微細顆粒を含み、それぞれが、胆汁酸及びバイ
ンダーを含むコアと、前記コアの上に塗布された膜であ
って、よく決定された期間の薬の延長された徐放を可能
にする膜とからなる徐放性経口薬剤組成物である。
ット又は微細顆粒を含み、それぞれが、胆汁酸及びバイ
ンダーを含むコアと、前記コアの上に塗布された膜であ
って、よく決定された期間の薬の延長された徐放を可能
にする膜とからなる徐放性経口薬剤組成物である。
【００１７】本発明の新規な組成物は、既知の手段にし
たがって調製することができ、その方法は以下の工程を
具備する。
たがって調製することができ、その方法は以下の工程を
具備する。
【００１８】ａ）５〜１５ｒｐｍの速度で回転している
パンに胆汁酸を入れて、バインダー溶液を加え、こうし
て得られた生成物を第１のふるい分けに供し、 ｂ）８００〜１４００ミクロンの粒径を有する得られた
第１の微細顆粒を、穏やかな攪拌のもとで再びパンに移
した後、全ての溶媒が除去されるまで乾燥して再度ふる
い分ける。こうして、第１の微細顆粒の直径より小さい
直径を有する微細顆粒又はコアを得、 ｃ）３００〜１０００ミクロンの粒径を有する前記第２
の微細顆粒を再びパンに移動させてバインダー溶液で湿
らせた後、さらに胆汁酸を加え、 ｄ）最後に、最終ふるい分けを行なって所望の粒径を有
する最終微細顆粒を得る。その後、膜で前記微細顆粒を
コートして４００〜２０００の粒径を有する最終ペレッ
トを得て、カプセル化する。
パンに胆汁酸を入れて、バインダー溶液を加え、こうし
て得られた生成物を第１のふるい分けに供し、 ｂ）８００〜１４００ミクロンの粒径を有する得られた
第１の微細顆粒を、穏やかな攪拌のもとで再びパンに移
した後、全ての溶媒が除去されるまで乾燥して再度ふる
い分ける。こうして、第１の微細顆粒の直径より小さい
直径を有する微細顆粒又はコアを得、 ｃ）３００〜１０００ミクロンの粒径を有する前記第２
の微細顆粒を再びパンに移動させてバインダー溶液で湿
らせた後、さらに胆汁酸を加え、 ｄ）最後に、最終ふるい分けを行なって所望の粒径を有
する最終微細顆粒を得る。その後、膜で前記微細顆粒を
コートして４００〜２０００の粒径を有する最終ペレッ
トを得て、カプセル化する。
【００１９】バインダー溶液として、０．５〜５％のポ
リビニルピロリドン、２〜１０％のポリソルベート８０
を含む９６％のエタノール溶液が、特に適切であること
が明らかとなった。２％のポリビニルピロリドンと６％
のポリソルベート８０とを含む溶液が好ましい。
リビニルピロリドン、２〜１０％のポリソルベート８０
を含む９６％のエタノール溶液が、特に適切であること
が明らかとなった。２％のポリビニルピロリドンと６％
のポリソルベート８０とを含む溶液が好ましい。
【００２０】本発明にしたがって得られた最終生成物
は、上述した粒径を有し、非常に高濃度の胆汁酸（活性
成分含量：１００〜５５０ｍｇ）を含む微細顆粒状であ
る。最終濃度は、大きな利益が得られて、４５０ｍｇの
“０”型カプセル中、４８０ｍｇの“０ ロング”型カ
プセル中、５５０ｍｇの“００”型カプセル中、及び２
２５ｍｇの“１”型カプセル中に微細顆粒又はペレット
を満たすことできるように、通常、９５〜９７％の範囲
内である。本発明のさらなる態様において、組成物は、
一回投与用のバッグ又は複数回投与用の顆粒状でもよ
い。
は、上述した粒径を有し、非常に高濃度の胆汁酸（活性
成分含量：１００〜５５０ｍｇ）を含む微細顆粒状であ
る。最終濃度は、大きな利益が得られて、４５０ｍｇの
“０”型カプセル中、４８０ｍｇの“０ ロング”型カ
プセル中、５５０ｍｇの“００”型カプセル中、及び２
２５ｍｇの“１”型カプセル中に微細顆粒又はペレット
を満たすことできるように、通常、９５〜９７％の範囲
内である。本発明のさらなる態様において、組成物は、
一回投与用のバッグ又は複数回投与用の顆粒状でもよ
い。
【００２１】
【実施例】１０〜２０ｒｐｍのスピードで回転している
ステンレススチール製ロータリーパンに、６７．５ｋｇ
のウルソデオキシコール酸を投入し、５ｋｇのバインダ
ー溶液（エタノール中のポリピロリドン及びポリソルベ
ート溶液）を加え、１０〜２５分間、パンを回転させ
た。
ステンレススチール製ロータリーパンに、６７．５ｋｇ
のウルソデオキシコール酸を投入し、５ｋｇのバインダ
ー溶液（エタノール中のポリピロリドン及びポリソルベ
ート溶液）を加え、１０〜２５分間、パンを回転させ
た。
【００２２】その後、得られた生成物を、８００〜１４
００ミクロンのネットギャップを有するスクリーンを具
備するグラニュレーター内に移動させ、１０〜２５ｒｐ
ｍで回転しているパンに、これらの第１の微細顆粒を再
び戻した。
００ミクロンのネットギャップを有するスクリーンを具
備するグラニュレーター内に移動させ、１０〜２５ｒｐ
ｍで回転しているパンに、これらの第１の微細顆粒を再
び戻した。
【００２３】その後、アルコールの完全な蒸発が達成さ
れるまで、１０〜２０時間、３０℃の恒温槽の中で微細
顆粒を乾燥した。こうして得られた顆粒を再度ふるい分
け、第２の微細顆粒を含む３００〜１０００ミクロンの
部分を分離した。前記部分を高圧ポンプによって再びパ
ンに入れ、さらなるバインダー溶液とさらなるウルソデ
オキシコール酸とを適用した。
れるまで、１０〜２０時間、３０℃の恒温槽の中で微細
顆粒を乾燥した。こうして得られた顆粒を再度ふるい分
け、第２の微細顆粒を含む３００〜１０００ミクロンの
部分を分離した。前記部分を高圧ポンプによって再びパ
ンに入れ、さらなるバインダー溶液とさらなるウルソデ
オキシコール酸とを適用した。
【００２４】最終的な微細顆粒をさらにふるい分けた。
つねに高圧ポンプによってそれらをパンに移動させ、１
０〜１５分間隔で、滑石添加物とともに膜を塗布して、
４００〜２０００ミクロンの直径を有する最終ペレット
を得た。膜は、０．８７５ｇのメタクリル酸エステル
（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ，Ｒｏｈｍ−Ｐｈａｒｍａのト
レードマーク）を含有する５ｋｇのアセトン溶液からな
る。こうして得られた最終組成物は、以下の通りであ
る： ウルソデオキシコール酸 ９６．７７％ ポリビニルピロリドン ０．３９％ ポリソルベート８０ １．３３％ Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １．２６％ 滑石 ０．２５％ 調製に用いられた溶媒アルコール及びアセトンは、プロ
セス中に蒸発するので、組成物中には報告されていな
い。ウルソデオキシコール酸のみについて実施例を説明
したが、その他の胆汁酸を使用可能であり、こうして同
様な生成物が得られることは明らかである。
つねに高圧ポンプによってそれらをパンに移動させ、１
０〜１５分間隔で、滑石添加物とともに膜を塗布して、
４００〜２０００ミクロンの直径を有する最終ペレット
を得た。膜は、０．８７５ｇのメタクリル酸エステル
（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ，Ｒｏｈｍ−Ｐｈａｒｍａのト
レードマーク）を含有する５ｋｇのアセトン溶液からな
る。こうして得られた最終組成物は、以下の通りであ
る： ウルソデオキシコール酸 ９６．７７％ ポリビニルピロリドン ０．３９％ ポリソルベート８０ １．３３％ Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １．２６％ 滑石 ０．２５％ 調製に用いられた溶媒アルコール及びアセトンは、プロ
セス中に蒸発するので、組成物中には報告されていな
い。ウルソデオキシコール酸のみについて実施例を説明
したが、その他の胆汁酸を使用可能であり、こうして同
様な生成物が得られることは明らかである。
Claims (10)
- 【請求項１】 ペレットのそれぞれが、活性成分及びバ
インダーのコアと、よく決定された期間内での活性成分
の放出が可能な、このコアの上に塗布された膜とからな
る、多数の小ペレットを含む徐放性経口薬剤組成物であ
って、活性成分が、ウルソデオキシコール酸、ケノデオ
キシコール酸、及び、７−α−ケトリソコール酸からな
る群から選択される胆汁酸であって、バインダーが、ポ
リビニルピロリドンとポリソルべート８０とのエタノー
ル溶液であって、膜がメタクリル酸エステルのアセトン
溶液であって、ペレットが４００ないし２０００ミクロ
ンの粒径を有することを特徴とする薬剤組成物。 - 【請求項２】 前記膜がメタクリル酸エステルと滑石と
のアセトン溶液を含む請求項１記載の薬剤組成物。 - 【請求項３】 バインダーが、０．５〜５％のポリビニ
ルピロリドンと２〜１０％のポリソルベート８０とを含
むエタノール溶液である請求項１記載の薬剤組成物。 - 【請求項４】 バインダーエタノール溶液が、２％のポ
リビニルピロリドンと６％のポリソルベート８０とを含
む請求項３記載の薬剤組成物。 - 【請求項５】 胆汁酸が、１００ｍｇないし５５０ｍｇ
の範囲の量で存在する請求項１記載の薬剤組成物。 - 【請求項６】 活性成分の放出が、投与時から１２時間
以内に実質的に規則的に行なわれる、請求項１ないし５
のいずれか１項に記載の薬剤組成物。 - 【請求項７】 微細顆粒又はペレットにおける胆汁酸含
量が、９５ないし９７％の範囲である請求項１ないし６
のいずれか１項に記載の薬剤組成物。 - 【請求項８】 一回投与用のバッグ又は微細顆粒状であ
る請求項１記載の薬剤組成物。 - 【請求項９】 （ａ）胆汁酸とバインダー溶液とを混合
する工程、及び、５〜１５ｒｐｍで回転しているパンの
中で前記胆汁酸とバインダー溶液とを加工する工程、 ｂ）工程ａ）からの前記パンの内容物をふるい分けて、
８００ないし１４００ミクロンの直径を有する第１の微
細顆粒を含む第１の生成物を得る工程、 ｃ）前記第１の生成物を再び前記ロータリーパンに戻す
工程、及びロータリーパンの中で前記第１の生成物を再
び加工する工程、 ｄ）工程ｃ）からの前記ロータリーパンの内容物から溶
媒を除去する工程、及び前記内容物を乾燥する工程、 ｅ）３００ないし１０００ミクロンの直径を有する第２
の微細顆粒からなる第２の生成物を回収するために、工
程ｅ）からの前記ロータリーパンの乾燥内容物をふるい
分ける工程、 ｆ）前記ロータリーパンの中に前記第２の生成物を投入
する工程、及び、さらなるバインダーと胆汁酸とを加え
る工程、 ｇ）第３の微細顆粒を含む第３の生成物を回収するため
に、工程ｆ）からの前記ロータリーパンの内容物をふる
い分ける工程、及び ｈ）４００ないし２０００ミクロンの直径を有する最終
生成物を得るために、前記微細顆粒に膜を塗布する工
程、及びカプセル化する工程 を具備する、請求項１記載の徐放性経口薬剤組成物の製
造方法。 - 【請求項１０】 バインダー溶液が、ポリビニルピロリ
ドンとポリソルベート８０とのエタノール溶液であっ
て、膜がメタクリル酸エステルと滑石とのアセトン溶液
である請求項９記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITBO920183A IT1257793B (it) | 1992-05-18 | 1992-05-18 | Composizione farmaceutica a base di acidi biliari in microgranuli a rilascio controllato |
| IT92A000183 | 1992-05-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0632739A true JPH0632739A (ja) | 1994-02-08 |
Family
ID=11338261
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5116215A Pending JPH0632739A (ja) | 1992-05-18 | 1993-05-18 | 胆汁酸の小ペレットを含有する徐放性経口薬剤組成物 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5422124A (ja) |
| EP (1) | EP0571338A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0632739A (ja) |
| CA (1) | CA2096394A1 (ja) |
| IT (1) | IT1257793B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| ITMI20012572A1 (it) * | 2001-12-06 | 2003-06-06 | Istituto Biochimico Italiano | Microgranuli di acido ursodesossicolico |
| EP2142173A1 (en) * | 2007-04-19 | 2010-01-13 | Disphar International B.V. | High dose composition of ursodeoxycholic acid |
| EP2385826A4 (en) * | 2009-01-09 | 2012-04-04 | Mayo Foundation | METHODS AND MATERIALS FOR ADMINISTERING BILIARY ACIDS |
| RS60901B1 (sr) | 2010-11-08 | 2020-11-30 | Albireo Ab | Ibat inhibitori za lečenje oboljenja jetre |
| MX345040B (es) * | 2010-11-08 | 2017-01-16 | Albireo Ab | Una combinacion farmaceutica que comprende un inhibidor de ibat y un aglutinante de acido biliar. |
| JO3301B1 (ar) | 2013-04-26 | 2018-09-16 | Albireo Ab | تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات |
| CA2952406A1 (en) | 2014-06-25 | 2015-12-30 | Ea Pharma Co., Ltd. | Solid formulation and method for preventing or reducing coloration thereof |
| EP3012252A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Ferring BV | Crystal modifications of elobixibat |
| US10441604B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
| US10786529B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-09-29 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10441605B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| CA3071285A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Albireo Ab | Cholestyramine granules, oral cholestyramine formulations and use thereof |
| JP7391048B2 (ja) | 2018-06-05 | 2023-12-04 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
| US10793534B2 (en) | 2018-06-05 | 2020-10-06 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| CA3100691A1 (en) | 2018-06-20 | 2019-12-26 | Albireo Ab | Crystal modifications of odevixibat |
| US11801226B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-10-31 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
| US11549878B2 (en) | 2018-08-09 | 2023-01-10 | Albireo Ab | In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant |
| US10722457B2 (en) | 2018-08-09 | 2020-07-28 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3859437A (en) * | 1972-06-02 | 1975-01-07 | Intellectual Property Dev Corp | Reducing cholesterol levels |
| FR2152379A1 (en) * | 1971-09-09 | 1973-04-27 | Henry Michel | Bile acid/dried pancreas compositions - for treating obesity |
| IT1076001B (it) * | 1977-01-04 | 1985-04-22 | Also Lab Di Dr P Sorbini & C S | Composizione per il trattamento del cuoio capelluto e contro la caduta dei capelli |
| IT1101649B (it) * | 1978-12-15 | 1985-10-07 | Lehner Ag | Composizione farmaceutica ad azione prolungata contenente acidi biliari |
| IT1142639B (it) * | 1981-12-29 | 1986-10-08 | Proter Spa | Composizioni terapeutiche ad attivita' coleretica contenenti come principio attivo derivati dall'acido colanico |
| IT1213390B (it) * | 1986-11-28 | 1989-12-20 | Gipharmex Spa | Composizioni farmaceutiche ad uso orale del tipo a cessione controllata nel tempo contenenti composti a struttura steroidea attivi nelle alterazioni del metabolismo del colesterolo. |
| IT1212141B (it) * | 1987-06-03 | 1989-11-08 | So Ri Far S R L | Composizioni farmaceutiche per la prevenzione e terapia della calcolosi delle vie biliari e della dispepsia biliare. |
| US5091192A (en) * | 1990-01-16 | 1992-02-25 | Natur-All Systems, Inc. | Bile salts permanently bound to insoluble cellulose as a dietary supplement |
-
1992
- 1992-05-18 IT ITBO920183A patent/IT1257793B/it active IP Right Grant
-
1993
- 1993-05-14 EP EP93830203A patent/EP0571338A1/en not_active Withdrawn
- 1993-05-17 CA CA002096394A patent/CA2096394A1/en not_active Abandoned
- 1993-05-18 US US08/063,442 patent/US5422124A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-18 JP JP5116215A patent/JPH0632739A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2096394A1 (en) | 1993-11-19 |
| EP0571338A1 (en) | 1993-11-24 |
| ITBO920183A0 (it) | 1992-05-18 |
| IT1257793B (it) | 1996-02-13 |
| US5422124A (en) | 1995-06-06 |
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|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20040127 |