JP2000514100A

JP2000514100A - 可溶化されたセルトラリン組成物

Info

Publication number: JP2000514100A
Application number: JP11506774A
Authority: JP
Inventors: フリーセン，ドウェイン・トーマス; ハービッグ，スコット・マックス; シャンカー，ラヴィ・マイソアー; ウエスト，ジェームズ・ブレアー
Original assignee: ファイザー・プロダクツ・インク
Priority date: 1997-07-01
Filing date: 1998-06-15
Publication date: 2000-10-24
Also published as: CO4940495A1; TNSN98124A1; KR20010013365A; AR040279A2; UA67741C2; TW550087B; YU68299A; TR199903297T2; HUP0002236A3; AR015917A1; PL337804A1; AR040280A2; UY25071A1; PA8454301A1; PE97199A1; CA2290974A1; ZA985708B; AP1192A; MA24587A1; NO996520L

Abstract

(57)【要約】セルトラリン、及び塩素イオン含有の水性の使用環境においてセルトラリンの溶解度を増加させる可溶化剤を含む、物質組成物。

Description

【発明の詳細な説明】可溶化されたセルトラリン組成物発明の技術分野本発明は、セルトラリン（Ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）又はその製剤的に許容される塩、及び塩素イオンを含有する使用環境においてゲル形成を防ぐか又は別のやり方でセルトラリンの溶解性を維持する可溶化剤を含む組成物に関する。さらに本発明は、治療を必要としているヒト患者を含めた哺乳類へそのような可溶化された組成物においてセルトラリンを投与することを含む、精神病又は他の疾患を治療する方法に関する。発明の背景セルトラリンは選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）であり、抗うつ薬及び食欲減退剤として、及び強迫異常症、月経前神経不安症、外傷後ストレス症、化学物質依存症、不安関連障害、パニック及び早漏の治療に有用である。セルトラリンは最も普通には５０〜２００ｍｇ／日の常用量でうつ病の治療に処方される。セルトラリンは２３時間の消失半減期を有し、１日１回投与される。実用的には、セルトラリンは明白に治療上有効である塩酸塩として提供され、多くの患者がこの薬剤の恩恵に浴している。しかしながら、セルトラリンのある形態、特に高い溶解度を示す塩が問題になる場合がある。そのような塩、一般には１０ｍｇ／ｍＬを上回る水溶性を有するものは、胃腸管のような塩素イオンを含有する使用環境に曝されたときにゲルを形成する及び／又は溶解度が減少する（例えば、投与される元の塩の形態よりも低い溶解度を使用環境において有する塩又は遊離塩基として沈殿する）傾向を示し得る。ゲルそのものはゆっくりと溶解する傾向があり、さもなければ遅い速度でセルトラリンを放出し、それによって吸収に影響を及ぼす。ゲル化が使用環境におけるセルトラリンの溶解度に影響する唯一の機構であるかどうかは知られていない。しかしながら、機構が何であれ、溶解度が影響を受けるとすれば、即時放出型の剤形をインビボで投与することから治療上の問題が生じ得る。同様に、制御放出型の剤形の場合にも問題が生じ得る。溶解度に影響を及ぼす要因によってこの剤形の制御放出プロフィールがインビボで変化し得るからである。従って、塩素イオンを含有する環境におけるセルトラリン塩のゲル化という予期し得ない現象は、即時放出型であれ制御放出型であれ剤形の放出プロフィールを予期せずに変化させることによって治療上の問題を起こし得る。セルトラリンゲル化の機構はよくわかっておらず、インシトウーで形成されたゲルの放出特性も予測し得ないためになおさら治療上問題になり得る。特に、徐放性の剤形におけるセルトラリンのゲル化は、非腐食性マトリックスシステム、貯蔵システム及び浸透システムとして知られる徐放性システムにおいて有害になり得る。上記タイプの徐放性製剤のいずれでも、薬物の放出は装置（マトリックス又はコーティング層）内部の距離を越えて外液に至る薬物の輸送に依存している。この薬物輸送は拡散的又は対流的な機構によって起こり得る。いずれの機構でも、ゲルが形成されると１オーダー又はそれ以上の大きさで薬物輸送が減少し、不完全な薬物放出（例えば、製剤中の薬物の７０％以下）を示す装置となり得る場合もある。発明の概要本発明は、セルトラリン又はその製剤的に許容される塩、及び本明細書で「可溶化剤」と呼ぶ賦形剤を含む、ヒトを含めた哺乳類への投与に適した物質組成物を提供する。前記可溶化剤の量は、それを含まないことを除けば同一である物質の比較対照的な組成物（即ち、コントロール）によってもたらされる濃度よりも使用環境におけるセルトラリンの溶解濃度を少なくとも１．５倍高く、好ましくは２倍高く、より好ましくは３倍高くするのに充分なものである。主として意図されている使用環境は、以下にさらに記載されるように、胃、小腸及び大腸を包含する胃腸（ＧＩ）管の水性インビボ消化液、及び水性のインビトロ塩素イオン含有試験媒体である。本組成物は、錠剤、カプセル剤、微細粒剤、経口懸濁用の散剤及びユニット用量の袋（当技術分野では「小袋(ｓａｃｈｅｔ)」として時々言及される）を含む経口の剤形へ製剤化するのに適している。さらに、本組成物は、経口の溶液又は懸濁液及び注射製剤のような液状の剤形において使用され得る。本発明の組成物を経口の剤形へするには、当技術分野で知られている従来技術が利用され得る。さらにこの組成物は、他の従来の薬剤成分及び／又は製剤的に許容される担体を含み得る。本発明によって、使用環境においてゲルを形成するか又は他のやり方で溶解度が減少するセルトラリン塩を含有する剤形の場合、セルトラリンの溶解度を増加させる可溶化剤と一緒にしたセルトラリン塩を利用することによって、溶解度が有利にも増加され得ること、及び溶液の粘度が有利にも減少され得る場合があることが確かめられた。可溶化剤は、好ましくはまた溶解度を維持するが、このことは使用環境において溶解したセルトラリンのレベルが、利用される塩にかかわらず、可溶化賦形剤を含まない同様の製剤におけるセルトラリン濃度より高いか又は１．５倍に等しい濃度に、少なくとも２時間保持されることを意味する。４時間、８時間、１６時間又は２０時間のようなより長い時間の間、可溶化賦形剤を含まない同様の製剤におけるセルトラリン濃度より高いか又は１．５倍に等しいセルトラリン濃度を維持することは、多くの剤形にとって有利であり得るが、このことは可溶化剤の選択及び量によってもたらされ得る。他のやり方では、塩素イオンを含有して可溶化剤を含まない使用環境、例えば０．０７５Ｍの塩化ナトリウム溶液のような試験環境では、利用される塩が何であれ、純水（つまり、塩素イオンが無いこと）ではその多くが１０ｍｇＡ／ｍＬを充分上回る溶解度を示すという事実にもかかわらず、セルトラリンの溶解度が一般には１０ｍｇＡ／ｍＬ以下、普通は５ｍｇＡ／ｍＬ以下になることが確かめられた。従って、可溶化剤とは、塩素イオン含有の使用環境においてセルトラリン濃度を１０ｍｇＡ／ｍＬ又はそれ以上に維持する化合物であるとも解釈され得る。特許請求の範囲を含めて本明細書で「可溶化剤」と言及すれば、ある組成物において１つ以上の可溶化剤を別個に添加するか又は混合物として使用することを含むものと理解され得る。上記に述べたように、「使用環境」という用語は、ある剤形のセルトラリン放出特性を試験するために使用される、水性のインビボ塩素イオンを含有する胃の消化液又はインビトロの塩素イオンを含有する水性の環境に言及し得る。本発明の目的に適した有用なインビトロの試験環境は０.０７５Ｍ塩化ナトリウムである。０．０７５Ｍ塩化ナトリウムが試験媒体として好ましいのは、それが容易に入手できて、ＧＩ管の体液に見出される塩素イオンの低いレベルに近い塩素イオン濃度であるためである。Ｂｏｄｙ＆ＯｔｈｅｒＢｏｄｙＦｌｕｉｄｓ，ＤｏｒｏｔｈｙＳ．Ｄｉｔｔｍｅｒ編、ＦｅｄｅｒａｔｉｏｎｏｆＡｍｅｒｉｃａｎＳｏｃｉｅｔｉｅｓｆｏｒＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＢｉｏｌｏｇｙ，ワシントン、Ｄ．Ｃ．１９６１，４０４〜４１９頁。従って、追加的な特徴として、本発明は、ある剤形が本発明の範囲内にあるかどうかを決定するためのインビトロ試験を提供する。つまり、本発明は、セルトラリン又はその製剤的に許容される塩、及び前記可溶化剤を含まないことを除けば同一である物質組成物によってもたらされる濃度より少なくとも１．５倍高いセルトラリンの溶解濃度を、０．０７５Ｍ塩化ナトリウムにおいて少なくとも２時間の間、産生し維持するのに充分な量の可溶化剤を含む、物質組成物を提供する。以下に示すように、試験の間に撹拌操作を利用し得るが、撹拌の程度又はやり方は肝要ではない。塩溶液の温度は、試験を通して約３７℃±３℃の範囲であれば、特に肝要ではないと考えられている。賦形剤は、可溶化剤を含め、セルトラリン及び塩化ナトリウムを加える前に試験水溶液において所望の濃度になっていなければならない。次いでセルトラリンをその試験溶液における飽和濃度の８０％〜１００％の範囲の濃度になるように加える。この溶液は別容器に移すか濾過するかして固形物を取り除くべきである。この溶液へ３ＭＮａＣｌ溶液を撹拌しながらゆっくり加え、試験溶液のＮａＣｌ濃度を０．０７５Ｍにする。この試験溶液の２時間後のセルトラリン濃度を、同じやり方で調製し可溶化剤以外の同じ成分を含む対照溶液と比較する。別のやり方では、可溶化賦形剤は、交差試験のようなインビボ試験で同定され得る。インビボ交差試験では、１２人又はそれ以上の人々から構成される群の半数へ、可溶化したセルトラリンを含む剤形を投与し、適切なウォッシュアウト期間（例えば、１週間）の後に、可溶化剤を含まないことを除けば同一である剤形を投与する。先の群を構成する他の半分は、可溶化剤を含まない剤形を最初に投与し、次いで可溶化剤を含む剤形を投与する。セルトラリンの血中最大濃度（Ｃ_max ）及び／又は、時間に対してセルトラリンの血中濃度をプロットした曲線の下の面積（ＡＵＣ）として測定される、バイオアベイラビリティーを各群に対して定量する。比較によって可溶化した剤形の評価が下され得る。可溶化剤を含有する製剤のＣ_max又はＡＵＣが可溶化剤の無い製剤より１０％又はそれ以上高ければ、その可溶化賦形剤は本発明の態様になる。Ｃ_max及び／又はＡＵＣは少なくとも１５％以上大きいことが好ましく、その一方又は両方が少なくとも２０％以上大きいことがより好ましい。ＡＵＣの定量はよく知られた方法であり、例えば、ＰｅｔｅｒＷｅｌｌｉｎｇによる「Ｐｈａrｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ；ＰｒｏｃｅｓｓｅｓａｎｄＭａｔｈｅｍａｔｉｃｓ」（ＡＣＳＭｏｎｏｇｒａｐｈ１８５，Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ.，Ｗａｓｈ．Ｄ．Ｃ.，１９８６）に記載されている。従って、本発明の追加的な特徴として、本発明は、セルトラリン又はその製剤的に許容される塩、及び前記可溶化剤を含まないことを除けば同一である比較の物質組成物（即ち、対照）によってもたらされるＣ_max及び／又はＡＵＣより少なくとも１０％大きいＣ_max及び／又はＡＵＣをインビボでもたらすのに充分な量の可溶化剤を含む、物質組成物を提供する。さらに本発明は、セルトラリン及び可溶化剤を含む物質組成物において前記セルトラリンを投与することを含む、水性の塩素イオン含有環境においてセルトラリンの溶解度を増加させる方法を提供する。本発明が意外なのは、（１）塩素イオン含有環境においてセルトラリンの溶解度が減少するという現象が存在することも（２）塩素イオン含有の使用環境におけるセルトラリンのゲル形成又はセルトラリンの溶解度減少を軽減する又は防ぐ、あるいは別のやり方でそのような環境においてセルトラリンの溶解度を増加させるように作用する化学薬剤が存在することも本発明以前には知られていなかったという点である。本明細書で使用する「可溶化セルトラリン」という用語は、セルトラリン又はセルトラリン塩、及びゲル形成を防ぐか又は別のやり方でインビボ又はインビトロの塩素イオン含有の使用環境におけるセルトラリンの溶解度を増加させ、好ましくは維持する賦形剤（即ち、可溶化剤）を含む組成物に言及する。同様に、「可溶化する」という用語は、セルトラリン塩の使用環境における溶解度が可溶化剤の無いものに対して少なくとも１．５倍増加されることを示すために使用される。本発明は、遊離塩基に比較して水中で高い溶解度を示す塩であるアスパラギン酸塩、酢酸塩及び乳酸塩とともに使用されることが望ましい。これらの塩は、米国を指定したＰＣＴ出願として出願された、通常指定された同時出願中のＰＣ９３３７ＪＴＪに開示されていて、この出願は参考文献として本明細書に取り込まれる。簡便性及び一貫性のために、特許請求の範囲を含めた本明細書で治療量に関連して「セルトラリン」と言及すれば、本明細書で「ｍｇＡ」と略記される活性セルトラリン、即ち、分子量３０６．２を有する非塩、非水和性の遊離塩基のことである。ｍｇＡの量は、所望されるどんな塩の形態に対しても、同等の重量へ簡便に変換され得る。本明細書で有用とされる多くの可溶化剤は、いくつかの広いカテゴリーへ分類され得る：１．有機酸及び有機酸塩；２．部分グリセリド、即ち、モノグリセリド及びジグリセリドを包含する不完全にエステル化されたグリセリンの誘導体；３．グリセリド；４．グリセリド誘導体；５．ポリエチレングリコールエステル；６．ポリプロピレングリコールエステル；７．多価アルコールエステル；８．ポリオキシエチレンエーテル；９．ソルビタンエステル；及び１０．ポリオキシエチレンソルビタンエステル．１１．炭酸塩発明の詳細な説明本発明による組成物において利用される可溶化剤の量は利用される特定の可溶化剤に依存する。有機酸である可溶化剤の場合には、可溶化剤の好ましい量は使用されるセルトラリンの量にある比率を掛け合わせて算出され得るが、この比率はセルトラリン塩の溶解度に対する有機酸の溶解度の比率である：（有機酸又は塩の溶解度／セルトラリン又はセルトラリン塩の溶解度）ｘセルトラリン量ここで言及される溶解度は、ｍｇ／ｍｌである。上記の式は概算であり、最適化のためにはいくらかの補正が有利であり得る。一般に、上記の式は利用される最終値の±２５％である量を与えるが、より多くの可溶化剤が特定の追加的な利点もなく取込まれ得る。さらに、有機酸のｐＨ及び／又は溶解度を変えて、薬剤の可溶化効果を有効に最適化するために、有機酸塩を加え得る。表記した他のタイプの可溶化剤に対しては、剤形に利用される可溶化剤の量は典型的には本明細書に利用されるセルトラリン重量の１〜１５０％、好ましくは１〜１００％、より好ましくは３〜７５％である。１５０％以上の量の可溶化剤が利用され得るが、ほとんどの場合、特定の利点は提供されないと考えられている。セルトラリンと組み合わせてセルトラリンの可溶化を促進するセルトラリンの塩又は賦形剤は、（１）胃腸システムを通過するにつれてセルトラリンを放出する持続放出型の剤形及び（２）摂取後の最初の遅延時間後にセルトラリンを放出する遅延放出システムを含む即時放出型並びに制御放出型を含め、経口投与を意図したほとんど任意のセルトラリン投与剤形に有益であり得る。即時放出システムはよく知られていて、固形及び液状の製剤のいずれでも実用化されている。セルトラリンの制御放出剤形は通常指定の同時出願であるＰｆｉｚｅｒＤｏｃｋｅｔＰＣ９３３７ＪＴＪ及びＰＣ９８２４ＪＴＪにおいて論じられ、開示されており、このそれぞれ米国を指定するＰＣＴ出願は、そのまま参考文献として本明細書に取込む。可溶化したセルトラリンは、マトリックス式の剤形及び貯蔵式の剤形のような拡散ベースのシステムに対して濃度勾配を高めることによって剤形からの放出を増強し得る。可溶化セルトラリンはまた、より溶けたセルトラリンが剤形のコアにおいて浸透圧を高め、剤形から外に汲み出される又は滲出される流体におけるセルトラリン濃度を高め得ることで、浸透式の剤形からのデリバリーを増強し得る。さらに、可溶化したセルトラリンは、Ｇ．Ｉ．管からの薬物吸収を助けることにより持続放出製剤のためになり得る。例えば、薬物の結腸内濃度がより高いと、腸壁を介したより高い濃度勾配によって吸収を高め得る。今日市販されているセルトラリンの剤形が塩酸セルトラリンを含有する即時放出型の剤形であることは注目される。たとえこの塩酸塩が大変有効であることが証明されたとしても、可溶化剤の追加も塩酸塩を含有する剤形のためになり得る可能性がある。本発明に有用である有機酸の例は、リンゴ酸、クエン酸、エリトロビン（ｅｒｙｔｈｏｒｂｉｃ）酸、アジピン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、マレイン酸、アコニット酸及びアスコルビン酸を包含する。好ましい酸は、クエン酸、エリトロビン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸及びアスパラギン酸である。アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム）塩及びアルカリ金属（リチウム、カリウム、ナトリウム）塩のような有機酸塩も有機酸とその塩の混合物と同じくらい有効である。炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、アスコルビン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム１水和物、ラクトビオン酸カルシウム、グルセプチン酸カルシウム、レブリン酸カルシウム、パントテン酸カルシウム、プロピオン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム及びサッカリン酸カルシウムのようなカルシウム塩が好ましい有機酸塩である。上記の他のカテゴリー内にある化合物の例が表１に要約されている。他に、本発明の可溶化剤として有用な他の化合物は、プロピオン酸エチル、メチルパラベン、プロピルパラベン、没食子酸プロピル、ナイアシンアミド、エチルバニリン、パラアミノ安息香酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、イミド尿素及びグリシンがある。好ましい組成物が、対応する有機酸塩が付いたか又は付いていない有機酸及び上記又は表１の非有機可溶化剤の１つ又はそれ以上からなる混合物を包含することも注目される。最も有効であるためには、可溶化剤が塩素イオン含有の水性の使用環境において少なくとも１ｍｇ／ｍｌ及び好ましくは５ｍｇ／ｍｌ以上の溶解度を有するべきであることが一般に認められていることも注目される。可溶化剤の好ましいグループは、すでに述べた好ましい有機酸に加えて、表２にあるものを包含する。注：上記の販売ベンダーは以下の通りである：アビテック社、ジェーンズビル、ＷＩＢＡＳＦ、パルシッパニー、ＮＪカルジーンケミカル社、スコーキー、ＩＬケムサービス社、ウェストチェスター、ＰＡヒュルスアメリカ、ピスカタウェイ、ＮＪシグマ、セントルイス、ＭＯウィトコ、ヒューストン、ＴＸ可溶化剤の好ましい組み合わせは、（１）ある有機酸とその塩又は別の有機酸の塩、（２）ある有機酸と表１に記載されている任意の非イオン性の可溶化剤、及び（３）ある有機酸とその塩又は別の有機酸の塩及び非イオン性の可溶化剤を包含する。特に好ましい個々の可溶化剤は、アスパラギン酸、グリセリルモノカプリラート、グリセリルモノラウラート、酢酸カルシウム、アスコルビン酸、クエン酸、グルタミン酸及び炭酸カルシウムを包含する。アスパラギン酸、グリセリルモノカプリラート、グリセリルモノラウラート及び酢酸カルシウムが最も好ましい。前に論じたように、ある賦形剤が塩素イオン含有の使用環境においてセルトラリンを可溶化する効果があり、それ故可溶化剤として有用であるかどうかを決定するためにある剤形をインビトロで試験し得る。０．０７５ＭＮａＣｌが試験媒体としての使用に好ましいが、０．０７５Ｍと同等であるか又はより高い塩素イオン濃度（例、０．１ＮＨＣｌ又は等張の生理食塩水）を有する他の塩素イオン含有溶液も試験される賦形剤の可溶化効果を決定するために使用され得る。試験される媒体に散剤のような剤形を加えるだけでゲル化が認められるので溶解度が低下したのが明らかになる場合もある。例えば、錠剤が切断され、その開口面でゲル化が認められる場合、そのような剤形でも同様の問題が明らかになり得る。推奨される方法は、可溶化剤を包含する所望の賦形剤を含有する溶液を初めに作ることである。賦形剤は意図される剤形に対して任意の濃度であり得るが、典型的には有機酸及び可溶性の塩又は糖に対して８０〜１００％の飽和度である。他の界面活性剤様の化合物に対しては、濃度は典型的には試験溶液のセルトラリン濃度の１〜１５０％の範囲をとる。セルトラリンはこの賦形剤含有溶液に対して典型的には８０〜１００％の飽和濃度になるように加えられる。この溶液を濾過するか又は別容器に移して固形物を取り除き、次いで塩化ナトリウム３Ｍ溶液を加え、塩化ナトリウム濃度を０．０７５Ｍにする。この濃縮された塩化ナトリウム溶液は撹拌しながら一滴ずつ加えるべきである。この試験媒体を３７℃付近の温度に少なくとも２時間保った後、溶液のセルトラリン濃度を定量する。セルトラリン濃度は好ましくは４時間、より好ましくは８時間、さらに好ましくは１６時間、及び最も好ましくは少なくとも２０時間維持されるべきである。撹拌の量は肝要ではない。試験媒体をサンプリングするとき、固形物やゲル物質のない溶液を得るために、及びサンプル内に粒子状の物質（セルトラリンを含み得る）を含まないようにするためにも、濾過又は遠心分離を利用し得る。セルトラリン濃度を定量するためのサンプルの分析は、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）のようないくつかの慣用的な分析法を介して達成され得る。セルトラリン濃度は、例えばＵＬＴＲＡＣＡＲＢ５ＯＤＳ４．６ｘ２５０ｍｍカラム（フェノモネクス、トランス、ＣＡ）及び移動相としての酢酸、トリエチルアミン、アセトニトリル及び水の混合液を含む逆相ＨＰＬＣを使用し、２３０ｎｍでＵＶ検出して定量され得る。例えば、移動相は、氷酢酸２．８６ｍｌ、トリエチルアミン３．４８ｍｌを撹拌しながら混合し、水で希釈して１リットルとし、濾過した後に脱気して調製され得る。通常流速は約１．５ｍｌ／分であり、保持時間は約４分である。可溶化剤を有する剤形は慣用的な技術によって製剤化され得る。即時放出型の剤形は、カプセル剤、錠剤、微細粒剤、液状溶液又は懸濁剤であり得る。カプセル製剤は、カプセルコア内にセルトラリンが溶解しているか又は懸濁している軟ゼラチンカプセル又は細粒、錠剤又は液状（溶液又は懸濁液）の充填物の詰まった硬ゼラチンカプセルのいずれかであり得る。即時放出型の錠剤は、１つ又はそれ以上の錠剤賦形剤として可溶化剤を単に含ませることによって、当業界の標準的な技術で製剤化され得る。同様に、可溶化剤を包含する即時放出型の微細粒剤は、拡張球状化(ｅｘｔｅｎｓｉｏｎｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ)、回転造粒、種芯コーティング又は製薬業界で一般的な他の方法のような技術によって作られ得る。溶液又は懸濁液又はその両方を含む液状製剤は製薬業界で一般的な方法によって作られ得る。可溶化剤を包含する制御放出型の剤形も製薬業界で一般的な方法によって作られ得る。制御放出型の剤形はセルトラリンの溶解速度又は剤形からの放出速度をコントロールする多種多様な剤形を包含する。そのような剤形は、限定しないが、持続放出型、遅延後即時放出型、遅延後持続放出型、及び少量のセルトラリンが即時放出された後で大部分のセルトラリンが持続速度で放出される剤形を包含する。他の放出アルゴリズムはまた、パルス状（ｐｕｌｓｉｔｉｌｅ）放出のように達成され得る。多くのそのような製剤は、前記の同時出願ＰＣ９３３７ＪＴＪ及びＰＣ９８２４ＪＴＪに記載されている。制御放出型の剤形を作るには標準的な技術が使用され得る。例えば、セルトラリン及び可溶化剤を含有する錠剤は、通常使用されている直接圧縮法によって作られ得る。遅延放出を可能にするには、側孔の付いたパンコーター（ｐａｎｃｏａｔｅｒ）（例えば、ＨＣＴ−６０錠剤コーター、ベクター社）を介して上記の錠剤へｐＨ感受性のコーティング剤を塗布し得る。ｐＨ感受性のコーティング剤は典型的には胃内のような低ｐＨ環境に対しては抵抗的であり、次いで典型的には小腸内のような中性のｐＨ環境では溶解し、セルトラリンを放出する。このようなコーティング材料（例えば、フタル酸セルロースアセテート又はメタクリル酸のコポリマー）は製薬業界で一般的である。別のやり方では、錠剤コアの持続放出をもたらすために、多孔性か又は半透過性の膜で錠剤が被覆され得る。膜コーティング剤を塗布するための特に有用な方法は、コーティング剤が乾燥するときに塗布されたコーティング溶液において相転移が起きて多孔性の構造を有する膜が生じるように、選択された溶媒の混合物にコーティングポリマーを溶かすことを含む。このタイプのコーティングシステムの数多くの例は、１９９０年３月７日に発行された、ヨーロッパ特許仕様０３５７３６９Ｂ１に与えられていて、この特許は本明細書に参考文献として取込む。他に多くある制御放出型の剤形も、１）非腐食性マトリックス、錠剤、微細粒剤及びヒドロゲルベースのシステム；２）親水性、腐食性、分散性又は溶解性のマトリックスシステム、錠剤及び微細粒剤；及び３）被覆されたマトリックスシステム、を限定しないが包含するマトリックスシステムのような可溶化剤の包含から利するものが作られ得る。他のクラスの制御放出型の剤形は、膜によって薬物放出がモジュレートされる、カプセル剤及び被覆された錠剤又は微細粒剤のような貯蔵システムからなる。第三のクラスは、１）被覆された二層の錠剤；２）被覆された均質な錠剤コア；３）被覆された微細粒剤；及び４）浸透性カプセルのような、浸透圧ベースのシステムからなる。第４のクラスは、膨張した後にコーティング剤又は外殻又は外層の通路を通ってコア成分が流出して薬剤が放出される、膨張システムからなる。本発明は、限定することを意図したものではない以下の実施例によってさらに明示される。実施例１この実施例は、有機酸がセルトラリン塩酸塩の溶解度を高める能力を有することを明示する。候補の酸を水に溶かし、次いでこの酸の溶液にて過剰な塩酸セルトラリンを少なくとも８時間撹拌することによって、酸を試験した。上澄液のセルトラリン濃度をＨＰＬＣ分析によって測定した。この試験の結果を以下の表１ −１に示す。この表に記載された酸のほとんどが塩酸セルトラリンの溶解度（通常の溶解度：２．５ｍｇ／ｍｌ）を首尾よく上昇させた。上記の試験に基づけば、好ましい酸は、リンゴ酸、クエン酸、エリトロビン酸及びアジピン酸である。マレイン酸、Ｌ−アスパラギン酸、酒石酸及びＬ−グルタミン酸も塩酸セルトラリンの溶解度を有意に高めた。コア部分にそのような酸を有する制御放出型の剤形のいくつかはそのような酸を有さないものよりもよく機能するだろう。このことは薬物の溶液をデリバリーする浸透圧ベースの製剤にとって特に正しい。実施例２この実施例は、有機酸がセルトラリン酢酸塩の溶解度を高める能力を有することを、実施例１に記載された塩酸塩に対して使用したものと同様の試験方法により明示する。可溶化剤、その濃度及び得られたセルトラリンの溶解度を以下の表２−１に示す。この結果に基づけば、増加された酢酸セルトラリンの溶解度が所望される剤形に包含すべき好ましい酸は、アスコルビン酸、エリトロビン酸、クエン酸、乳酸、アスパラギン酸、グルタミン酸及びアコニット酸である。実施例３この実施例は、有機酸及び３種のカルシウム塩がセルトラリン乳酸塩の水への溶解度を高める能力を有することを、実施例１に記載された塩酸塩に対して使用したものと同様の試験方法を使用して明示する。可溶化剤、その水性の試験溶液における濃度及び試験溶液における乳酸セルトラリンの溶解度を以下の表３−１に記載する。酢酸セルトラリンの水での溶解度は約１２５ｍｇ／ｍｌである。下の表は、乳酸セルトラリンの溶解度を１２５ｍｇ／ｍｌとほぼ同じか又はより高くする効果が８種の有機酸（アジピン酸、エリトロビン酸、イタコン酸、クエン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、ヒスチジン及びアスコルビン酸）にあったことを示す。また、上記の酸の２つ（アスコルビン酸とアスパラギン酸）を混合した溶液はまた、高い溶解度を有していた。乳酸セルトラリンの溶解度はカルシウム塩の溶液でも高かったが、それは単独（クエン酸カルシウム）でもアスコルビン酸と混合した場合でも同様である。実施例４高塩素濃度の存在下で塩化セルトラリン塩及びすべての乳酸セルトラリン及び酢酸セルトラリン塩の溶解度が低下することは、セルトラリンが溶液に留まる、つまり塩素が存在している場合に沈殿したりゲル様の物質を形成しないコア製剤が好ましいことを示唆する。以下のスタリーニング試験によって、ある種の有機酸及び塩は、塩素が存在しているときにセルトラリンの沈殿又はゲル化を阻害することが見出された。乳酸セルトラリンを単独で（対照として）又は候補可溶化剤と一緒にして水に溶かした。次いで塩化ナトリウムを（濃縮溶液として）加え、結果を観察した。溶液が澄明で流動的である状態を保てば、賦形剤は有益と考えられた。溶液を澄明に保ったまま賦形剤の溶液により多くの塩素を加え得るほどその賦形剤はより有用であった。以下の表４−１にこのスタリーニング試験の結果を示すが、試験したすべての賦形剤が塩素溶液におけるセルトラリン濃度を上昇させたことを示している。実施例５塩素の存在又は不在の下で乳酸セルトラリンの水溶液における溶解度を高める能力によって、有機化合物（可溶化剤）をスクリーニングした。候補可溶化剤、及びほどんどの場合、有機酸の水溶液へ過剰な乳酸セルトラリンを加えた。有機酸はこの溶液に飽和していて、追加した可溶化剤は表５−１に示す濃度であった。平衡したセルトラリンの溶解度を測定した。次いでこの飽和溶液へ塩化ナトリウムを加え、セルトラリンの最終濃度を測定した。これらスクリーニング試験の結果を表５−１にまとめる。実施例６この実施例は、セルトラリンの可溶化剤がセルトラリンの溶解速度も高め得ることを明示する。セルトラリンの溶解速度に対する候補賦形剤の効果は、１．８ｍｌの遠心分離管へ固形の薬物、候補可溶化賦形剤、及び場合によっては、有機酸及び（糖のような）浸透剤（ｏｓｍａｇｅｎｔ）のような他の賦形剤を加えることによって定量された。この管を微量遠心分離機において１４ＫＧで５分間回転させ、粉末をパックした。このパックした粉末へ胃酸緩衝液１５０μｌを加え、このサンプルをゆっくり振盪した後、微量遠心分離機において１４ＫＧで２分間回転させた。サンプルを微量遠心分離機から取り出し、静置させた後に溶液を除去した。溶液は胃酸緩衝液をパック粉末へ加えてから全体で１０分後にサンプルから除去し、セルトラリン濃度を定量するためにＨＰＬＣによって分析した。溶解速度（セルトラリンｍｇ／ｍｌ−分）は、上澄液に溶けたセルトラリンの測定濃度を最初１０分間の溶解時間の関数として算出した。この溶解速度とそれを測定した賦形剤の混合物を以下の表６−１に要約する。ここに示されるように、可溶化剤を含有するいくつかの賦形剤混合物は、セルトラリン単独及びセルトラリン＋アスコルビン酸に比較して有意に（約３倍又はそれ以上）セルトラリンの溶解速度を増加させた。実施例７この実施例は、半透性の非対称膜コーティング剤によって囲まれた、可溶化剤を含む（及び含まない）セルトラリンを含有する錠剤のコアを含む浸透性の錠剤を製造する方法を明示する。この実施例において、セルトラリンを含有する制御放出型の製剤へ可溶化剤を取込む利益が実証される。直径６．５インチの乳鉢と乳棒を使用して、クエン酸及び微晶質セルロース（アビセルＰＨ１０２、ＦＭＣ）とともに塩酸セルトラリンを１０分間手で粉砕した。次いで潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウムをスパーテルで６０秒間撹拌しながら混合した。塩酸セルトラリン、クエン酸、微晶質セルロース及びステアリン酸マグネシウムの重量比は、８．５：６３．８：２３．７：７．４で、総重量は１０ｇである。この混和した混合物を、加圧ゲージと３／８インチの凹面パンチのついた改良型水圧ジャッキ（Ｄａｙｔｏｎ製造）を用いて、２秒間、２５００ＰＳＩの条件下で４７０ｍｇの錠剤へ圧縮した。得られた錠剤の大きさは直径３／８インチ、厚さ１／４インチである。この錠剤に対し、ＬＤＣＳ−２０パンコータ（ベクター社）を使用して、スプレー速度２０ｇ／分、入口温度４０℃、空気流量４０ｃｆｍの条件下で、（米国特許第５，６１２，０５９号に記載されたように）半透性の膜コーティング剤を塗布した。コーティング溶液は、１０％重量の酢酸セルロース( イーストマンケミカル、ＣＡ３９８−１０)、ポリエチレングリコール（ＢＡＳＦ、ＰＥＧ３３５０）２．５％、水１５％及びアセトン７２．５％を含有した。被覆した錠剤は、試験する前に５０℃で１時間乾燥した。乾燥後、塗布したコーティング材料の重量は総重量の１５．４％であった。錠剤コアを製造し、このコアへ非対称膜コーティング剤を塗布する上記の方法とほとんど同じ方法を使用して追加的な浸透性のデリバリー錠剤を製造した。コア及びコーティング溶液の組成は表７−１に示すように様々であった。コア組成上の有意な変更点は、セルトラリン塩の形態、可溶化剤のタイプ及び量、浸透剤のタイプ及び量を含む。結合剤(Ａｖｉｃｅｌ)、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム）及び可溶化剤の量は、良好な錠剤化及び湿潤性を得るために必要に応じて変化させた。上記の錠剤はすべて５０ｍｇＡ／錠のセルトラリン用量を含有した。ＩＭ：Ｉｍｗｉｔｏｒ３１２ＣＡ：酢酸セルロース３９８−１０ＥＣ：ＥｔｈｏｃｅｌＳ−１００ＭＣ：モノカプリリンＭｇ．Ｓｔ.：ステアリン酸マグネシウムＰＥＧ：ポリエチレングリコール３３５０Ｍｙｒｊ：Ｍｙｒｊ５２上記製剤からのセルトラリンの放出速度は、撹拌速度を１００ｒｐｍに設定したパドル付きＵＳＰ装置＃２における錠剤試験によって定量した。この溶解装置において使用される受入れ溶液は、塩化ナトリウム０．０７５Ｍを含む０．１３Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０、３７℃で保存）である。受入れ溶液のサンプルを表７−２に示される時点で採取した。放出されたセルトラリンの分析は逆相高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって定量した。上記の方法を用いて実施した放出速度試験の結果を表７−２に示す。最初に記載された２つの製剤、７ａ及び７ｂは低い放出速度を示し、比較例として包含される。これら製剤はいずれもセルトラリン塩（塩酸又は乳酸）と浸透剤としての乳糖だけを含有し、可溶化賦形剤を含有しない。表７−２に記された残りの製剤（７ｃ〜７ｈ）は、いずれも１つ又はそれ以上の可溶化賦形剤を含有し、可溶化剤を含有しない製剤に比較して有意に高いセルトラリン放出速度を示している。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１１年７月５日（１９９９．７．５）【補正内容】請求の範囲を、以下と差し替える。『１．セルトラリン又はその製剤的に許容される塩、及び可溶化剤を含まないことを除けば同一である比較の物質組成物によってもたらされる濃度より１．５倍高いセルトラリンの溶解濃度を、塩素イオンを含有する使用環境において産生するのに充分な量の可溶化剤を含む、物質組成物(但し、前記可溶化剤は、アルギン酸、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム又は分子量が３３５０より大きいポリエチレングリコールではない)。２．前記使用環境がＧＩ管である、請求項１に定義された物質組成物。３．前記使用環境が塩素イオンを含有する水性の試験媒体である、請求項１に定義された物質組成物。４．前記使用環境が０．０７５Ｍ塩化ナトリウムである、請求項３に定義された物質組成物。５．即時放出型の剤形である、請求項１に定義された物質組成物。６．制御放出型の剤形である、請求項１に定義された物質組成物。７．前記可溶化剤が以下より選択される、請求項１に定義された物質組成物：１）有機酸及び有機酸塩；２）部分グリセリド；３）グリセリド；４）グリセリド誘導体；５）ポリエチレングリコールエステル；６）ポリプロピレングリコールエステル；７）多価アルコールエステル；８）ポリオキシエチレンエーテル；９）ソルビタンエステル；１０）ポリオキシエチレンソルビタンエステル；及び１１）炭酸塩。８．前記可溶化剤の量が前記可溶化剤を含まないことを除けば同一である比較の物質組成物によってもたらされるセルトラリン濃度より少なくとも１．５倍高いレベルでのセルトラリンの溶解濃度を、少なくとも２時間の間維持するのに充分である、請求項４に定義された物質組成物。９．前記可溶化剤がアスパラギン酸、グリセリルモノカプリラート、グリセリルモノラウラート、酢酸カルシウム、アスコルビン酸、クエン酸及びグルタミン酸から選択される、請求項１に定義された組成物。１０．セルトラリン又はその製剤的に許容される塩、及び可溶化剤を含まないことを除けば同一である比較の物質組成物によってもたらされる濃度より少なくとも１．５倍高いセルトラリンの溶解濃度を、０．０７５Ｍ塩化ナトリウムおいて、少なくとも２時間の間、産生及び維持するのに充分な量の可溶化剤を含む、物質組成物(但し、前記可溶化剤は、アルギン酸、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム又は分子量が３３５０より大きいポリエチレングリコールではない)。１１．即時放出型の剤形である、請求項１０に定義された物質組成物。１２．制御放出型の剤形である、請求項１０に定義された物質組成物。１３．前記可溶化剤が以下より選択される、請求項１０に定義された物質組成物：１）有機酸及び有機酸塩；２）部分グリセリド；３）グリセリド；４）グリセリド誘導体；５）ポリエチレングリコールエステル；６）ポリプロピレングリコールエステル；７）多価アルコールエステル；８）ポリオキシエチレンエーテル；９）ソルビタンエステル；１０）ポリオキシエチレンソルビタンエステル；及び１１）炭酸塩。１４．前記可溶化剤がアスパラギン酸、グリセリルモノカプリラート、グリセリルモノラウラート、酢酸カルシウム、アスコルビン酸、クエン酸、グルタミン酸及び炭酸カルシウムから選択される、請求項１０に定義された組成物。１５．セルトラリン又はその製剤的に許容される塩、及び可溶化剤を含まないことを除けば同一である比較の物質組成物によってもたらされるＣ_max及び／又はＡＵＣより少なくとも１０％大きいＣ_max及び／又はＡＵＣをインビボでもたらすのに充分な量の可溶化剤を含む、物質組成物。１６．前記可溶化剤を含有する組成物によってもたらされる前記Ｃ_max及び／又はＡＵＣが前記比較組成物によってもたらされる対応するＣ_max及び／又はＡＵＣより少なくとも１５％大きい、請求項１５に定義された組成物。１７．前記可溶化剤を含有する組成物によってもたらされる前記Ｃ_max及び／又はＡＵＣが前記比較組成物によってもたらされる対応するＣ_max及び／又はＡＵＣより少なくとも２０％大きい、請求項１６に定義された組成物。１８．即時放出型の剤形である、請求項１５に定義された物質組成物。１９．制御放出型の剤形である、請求項１５に定義された物質組成物。２０．前記可溶化剤が以下より選択される、請求項１５に定義された物質組成物：１）有機酸及び有機酸塩；２）部分グリセリド；３）グリセリド；４）グリセリド誘導体；５）ポリエチレングリコールエステル；６）ポリプロピレングリコールエステル；７）多価アルコールエステル；８）ポリオキシエチレンエーテル；９）ソルビタンエステル；１０）ポリオキシエチレンソルビタンエステル；及び１1）炭酸塩。２１．前記可溶化剤がアスパラギン酸、グリセリルモノカプリラート、グリセリルモノラウラート、酢酸カルシウム、アスコルビン酸、クエン酸及びグルタミン酸から選択される請求項１５に定義された物質組成物。２２．可溶化剤を追加的に含む物質組成物において塩素イオン含有の水性の使用環境にセルトラリンを投与することを含む、前記使用環境において前記セルトラリンの溶解度を増加させる方法(但し、前記可溶化剤は、アルギン酸、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム又は分子量が３３５０より大きいポリエチレングリコールではない)。２３．前記可溶化剤をも含有する前記使用環境において溶解したセルトラリンの濃度が、前記可溶化剤を含まないことを除けば前記可溶化剤を含有する組成物に同一である比較組成物によってもたらされるセルトラリン濃度より少なくとも１．５倍高い、請求項２２に定義された方法。２４．前記使用環境がＧＩ管である、請求項２２に定義された方法。２５．前記使用環境が塩素イオンを含有する水性の試験媒体である、請求項２２に定義された方法。２６．前記媒体が０．０７５Ｍ塩化ナトリウムである、請求項２５に定義された方法。２７．前記物質組成物が即時放出剤形の形態である、請求項２２に定義された方法。２８．前記物質組成物が制御放出剤形の形態である、請求項２２に定義された方法。２９．前記可溶化剤が以下より選択される、請求項２２に定義された方法：１）有機酸及び有機酸塩；２）部分グリセリド；３）グリセリド；４）グリセリド誘導体；５）ポリエチレングリコールエステル；６）ポリプロピレングリコールエステル；７）多価アルコールエステル；８）ポリオキシエチレンエーテル；９）ソルビタンエステル；１０）ポリオキシエチレンソルビタンエステル；及び１１）炭酸塩。』

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者シャンカー，ラヴィ・マイソアーアメリカ合衆国コネチカット州06340，グロートン，メリディアン・ストリート 600，エクステンションナンバー 816 (72)発明者ウエスト，ジェームズ・ブレアーアメリカ合衆国オレゴン州97701，ベンド, ホワイトウィング・コート 6327

Claims

【特許請求の範囲】１．セルトラリン又はその製剤的に許容される塩、及び可溶化剤を含まないことを除けば同一である比較の物質組成物によってもたらされる濃度より１．５倍高いセルトラリンの溶解濃度を、塩素イオンを含有する使用環境において産生するのに充分な量の可溶化剤を含む、物質組成物。２．前記使用環境がＧＩ管である、請求項１に定義された物質組成物。３．前記使用環境が塩素イオンを含有する水性の試験媒体である、請求項１に定義された物質組成物。４．前記使用環境が０．０７５Ｍ塩化ナトリウムである、請求項３に定義された物質組成物。５．即時放出型の剤形である、請求項１に定義された物質組成物。６．制御放出型の剤形である、請求項１に定義された物質組成物。７．前記可溶化剤が以下より選択される、請求項１に定義された物質組成物：１）有機酸及び有機酸塩；２）部分グリセリド；３）グリセリド；４）グリセリド誘導体；５）ポリエチレングリコールエステル；６）ポリプロピレングリコールエステル；７）多価アルコールエステル；８）ポリオキシエチレンエーテル；９）ソルビタンエステル；１０）ポリオキシエチレンソルビタンエステル；及び１１）炭酸塩。８．前記可溶化剤の量が前記可溶化剤を含まないことを除けば同一である比較の物質組成物によってもたらされるセルトラリン濃度より少なくとも１．５倍高いレベルでのセルトラリンの溶解濃度を、少なくとも２時間の間維持するのに充分である、請求項４に定義された物質組成物。９．前記可溶化剤がアスパラギン酸、グリセリルモノカプリラート、グリセリルモノラウラート、酢酸カルシウム、アスコルビン酸、クエン酸、グルタミン酸及び炭酸カルシウムから選択される、請求項１に定義された組成物。１０．セルトラリン又はその製剤的に許容される塩、及び可溶化剤を含まないことを除けば同一である比較の物質組成物によってもたらされる濃度より少なくとも１．５倍高いセルトラリンの溶解濃度を、０．０７５Ｍ塩化ナトリウムおいて、少なくとも２時間の間、産生及び維持するのに充分な量の可溶化剤を含む、物質組成物。１１．即時放出型の剤形である、請求項１０に定義された物質組成物。１２．制御放出型の剤形である、請求項１０に定義された物質組成物。１３．前記可溶化剤が以下より選択される、請求項１０に定義された物質組成物：１）有機酸及び有機酸塩；２）部分グリセリド；３）グリセリド；４）グリセリド誘導体；５）ポリエチレングリコールエステル；６）ポリプロピレングリコールエステル；７）多価アルコールエステル；８）ポリオキシエチレンエーテル；９）ソルビタンエステル；１０）ポリオキシエチレンソルビタンエステル；及び１１）炭酸塩。１４．前記可溶化剤がアスパラギン酸、グリセリルモノカプリラート、グリセリルモノラウラート、酢酸カルシウム、アスコルビン酸、クエン酸、グルタミン酸及び炭酸カルシウムから選択される、請求項１０に定義された組成物。１５．セルトラリン又はその製剤的に許容される塩、及び可溶化剤を含まないことを除けば同一である比較の物質組成物によってもたらされるＣ_max及び／又はＡＵＣより少なくとも１０％大きいＣ_max及び／又はＡＵＣをインビボでもたらすのに充分な量の可溶化剤を含む、物質組成物。１６．前記可溶化剤を含有する組成物によってもたらされる前記Ｃ_max及び／又はＡＵＣが前記比較組成物によってもたらされる対応するＣ_max及び／又はＡＵＣより少なくとも１５％大きい、請求項１５に定義された組成物。１７．前記可溶化剤を含有する組成物によってもたらされる前記Ｃ_max及び／又はＡＵＣが前記比較組成物によってもたらされる対応するＣ_max及び／又はＡＵＣより少なくとも２０％大きい、請求項１６に定義された組成物。１８．即時放出型の剤形である、請求項１５に定義された物質組成物。１９．制御放出型の剤形である、請求項１５に定義された物質組成物。２０．前記可溶化剤が以下より選択される、請求項１５に定義された物質組成物：１）有機酸及び有機酸塩；２）部分グリセリド；３）グリセリド；４）グリセリド誘導体；５）ポリエチレングリコールエステル；６）ポリプロピレングリコールエステル；７）多価アルコールエステル；８）ポリオキシエチレンエーテル；９）ソルビタンエステル；１０）ポリオキシエチレンソルビタンエステル；及び１１）炭酸塩。２１．前記可溶化剤がアスパラギン酸、グリセリルモノカプリラート、グリセリルモノラウラート、酢酸カルシウム、アスコルビン酸、クエン酸、グルタミン酸及び炭酸カルシウムから選択される請求項１５に定義された物質組成物。２２．可溶化剤を追加的に含む物質組成物において塩素イオン含有の水性の使用環境にセルトラリンを投与することを含む、前記使用環境において前記セルトラリンの溶解度を増加させる方法。２３．前記可溶化剤をも含有する前記使用環境において溶解したセルトラリンの濃度が、前記可溶化剤を含まないことを除けば前記可溶化剤を含有する組成物に同一である比較組成物によってもたらされるセルトラリン濃度より少なくとも１．５倍高い、請求項２２に定義された方法。２４．前記使用環境がＧＩ管である、請求項２２に定義された方法。２５．前記使用環境が塩素イオンを含有する水性の試験媒体である、請求項２２に定義された方法。２６．前記媒体が０．０７５Ｍ塩化ナトリウムである、請求項２５に定義された方法。２７．前記物質組成物が即時放出剤形の形態である、請求項２２に定義された方法。２８．前記物質組成物が制御放出剤形の形態である、請求項２２に定義された方法。２９．前記可溶化剤が以下より選択される、請求項２２に定義された方法：１）有機酸及び有機酸塩；２）部分グリセリド；３）グリセリド；４）グリセリド誘導体；５）ポリエチレングリコールエステル；６）ポリプロピレングリコールエステル；７）多価アルコールエステル；８）ポリオキシエチレンエーテル；９）ソルビタンエステル；１０）ポリオキシエチレンソルビタンエステル；及び１１）炭酸塩。