WO2005032588A1 - 塩基性薬剤含有製剤 - Google Patents

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    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate

Definitions

  • the present invention relates to an oral preparation having improved release of a basic physiologically active substance (basic drug).
  • Such a formulation examples include, for example, a compound containing an enteric polymer which is soluble in the stomach in an acidic environment and is soluble in the small intestine, which is neutral to basic, as a drug release controlling agent.
  • the enteric polymer has an acidic group such as a carboxy group in the molecule, it does not dissolve in an acidic environment but dissolves in a basic environment.
  • formulations containing enteric polymers release the drug little by little without disintegration in the stomach, but release the drug in the small intestine in a neutral to basic environment.
  • by coating the surface with an enteric polymer it is possible to further suppress drug release in the stomach.
  • enteric polymers may also exhibit sustained drug release in the small intestine.
  • enteric high molecules are more likely to disintegrate or dissolve as the alkalinity becomes stronger, and the liquidity of the small intestine is higher in the lower part (pH 6 in the upper part, pH 7.6 in the middle to lower part).
  • Formulations with enteric polymers release more drug in the lower part of the small intestine than in the small intestine, which has high drug absorption. As a result, there is also an effect that the blood concentration of the physiologically active substance can be further stabilized.
  • Japanese Patent Publication No. 7-712129 discloses that a mixture of a physiologically active substance and crystalline cellulose is mixed with an enteric polymer such as a methacrylic acid copolymer and granulated. What is manufactured is disclosed. However, as will be described in Examples (Reference Example 1) described below, it is clear from the present inventors that when the physiologically active substance shows basicity, the enteric polymer significantly interferes with the release of the basic drug. Was. That is, in a preparation containing a basic physiologically active substance, when an enteric polymer is added, it may not be possible to secure a sufficient drug blood concentration. Disclosure of the invention
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a preparation containing a basic physiologically active substance and an enteric polymer, which has an improved intestinal tract release of the contained physiologically active substance. is there.
  • the present inventors have intensively studied an additive component that can improve the drug release of a preparation containing a basic physiologically active substance and an enteric polymer. As a result, they have found that, when an electrolyte such as calcium chloride is added, good drug release properties can be ensured even when an enteric polymer is contained, and the present invention has been completed.
  • the basic drug-containing preparation according to the present invention contains a basic physiologically active substance, and further contains one or more enteric polymers and one or more electrolytes.
  • the electrolyte is an alkali metal salt and / or an alkaline earth metal salt, and that the bioactive substance is tams mouth hydrochloride.
  • the basic drug-containing preparation is a multi-layer preparation having at least a central layer, an inner layer and an outer layer, wherein the inner layer contains the physiologically active substance and the enteric polymer, It is preferable that the outer layer contains an enteric polymer as a main component, and that any one of the layers contains the above-mentioned electrolyte.
  • a sparingly soluble binder is further added to the inner layer.
  • a capsule in which the basic drug-containing preparation is further filled in a capsule is also a preferable embodiment.
  • the basic drug-containing preparation according to the present invention exhibits good drug release despite containing both a basic bioactive substance and an enteric polymer, and thus exhibits a basic activity such as tamsulosin hydrochloride. It is an excellent substance dosage form.
  • the gist of the basic drug-containing preparation of the present invention is to contain a basic physiologically active substance, one or more enteric polymers, and one or more electrolytes.
  • the “basic physiologically active substance” can be applied to the present invention without any particular limitation as long as it shows basicity in a general sense.
  • a physiologically active substance generally administered in the form of a salt can be added to the preparation of the present invention as a salt.
  • Examples of such basic physiologically active substances include tamsulosin hydrochloride ((-)-(R) -5- [2-[[2- (0-ethoxyphenoxy) ethyl] amino] propyl] -2-methyl Toxibenzenesulfonamide hydrochloride).
  • enteric polymer used in the present invention has an acidic residue in the molecule, so that it retains the pharmaceutical form in the stomach in a strongly acidic environment, but in the small intestine in a weakly acidic to weakly basic environment. And a polymer having an action of disintegrating the formulation and releasing a physiologically active substance.
  • enteric polymers include, for example, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethinoleetinoresenolerose, cenorellose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate and the like.
  • Enteric celluloses Enteric methacrylate copolymers such as methacrylate-methyl methacrylate copolymer, methacrylate-butyl acrylate copolymer, methacrylate-ethyl acrylate copolymer; enteric polybutyls such as polybutyl acetate phthalate; One of these may be selected and used, or two or more may be selected and used as a mixture.
  • the “electrolyte” as used in the present invention is an inorganic electrolyte that is highly soluble in aqueous solvents such as digestive juices and can release ions. Salts (such as sodium chloride and potassium chloride) and alkaline earth metal salts (such as magnesium chloride and calcium chloride) are preferred. It may be used selectively, or a mixture of two or more kinds may be used.
  • the enteric polymer has the action of dissolving or disintegrating mainly in the small intestine to release a bioactive substance.
  • an enteric polymer having an acidic residue tends to inhibit the release of a basic bioactive substance (see Examples in the Examples below). 1).
  • an electrolyte is added to the preparation, the release of the basic bioactive substance can be improved.
  • the preparation described in Japanese Patent Publication No. 7-71229 which is a prior art, can also have a constitution containing a basic physiologically active substance, an enteric polymer, and an electrolyte.
  • this publication does not specifically disclose a preparation having such a component constitution.
  • the force probably due to lack of experimental confirmation, states in this publication that the electrolyte (in this publication "alkyl metal halide or alkyl earth metal") controls the rate of active substance release. Therefore, it is recognized only as a substance for suppressing the release of a physiologically active substance, and as a substance for improving the release of a physiologically active substance in the intestine as in the present invention. Absent.
  • the form of the preparation according to the present invention is not particularly limited, and a general preparation form can be adopted.
  • the core may be used as a central layer, and a drug layer may be formed thereon.
  • the multilayer structure for example, a bioactive substance-containing layer in which a bioactive substance and an enteric polymer are blended is provided on a nucleus, and a coating containing an enteric polymer as a main component is further coated thereon.
  • Formulations can be mentioned.
  • the electrolyte can exert its effect and achieve its purpose regardless of whether it is incorporated in the porous core, the drug release control layer, or the coating layer (see Examples 2-1 to 2-4). reference).
  • nucleus used here may be any seed that can serve as a seed for a physiologically active substance-containing layer laminated on the nucleus, such as electrolytes, polysaccharides such as cellulose, starch alone, and a mixture of sugars and starches. It may be.
  • granules of electrolyte-containing crystalline cellulose are excellent, but are not particularly limited.
  • waxes, oils and fats, pastes, metal salts of fatty acids and the like which can be generally added to the preparation may be used.
  • the method for producing the basic drug-containing preparation according to the present invention is not particularly limited. Active substance-containing layer consisting of a physiologically active substance alone or a bioactive substance and at least one of an additive, an enteric binder, a sparingly soluble binder, etc. Are preferred. In addition, a layer composed of an enteric polymer and an appropriate additive alone or in combination (a layer containing an enteric polymer as a main component) may be laminated on the thus produced preparation by a pharmaceutical method. Good.
  • the bioactive substance-containing layer is preferably composed of a bioactive substance, a poorly soluble binder such as ethyl cellulose, an enteric binder such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, lactose, precipitated calcium carbonate, and starch.
  • a poorly soluble binder such as ethyl cellulose
  • an enteric binder such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, lactose, precipitated calcium carbonate, and starch.
  • a hardly soluble binder such as ethyl cellulose
  • the layer containing an enteric polymer as a main component is preferably made of polyethylene dalicol or monoacetyl fat as a plasticizer in addition to the enteric polymer.
  • a substance in which the surface of the physiologically active substance is changed by attaching or coating a hydrophobic or hydrophilic substance to the surface of the physiologically active substance itself can also be used.
  • a hydrophobic substance a fat-soluble substance such as wax, oil and fat, oil, and lipophilic surfactant is desirable, and as the hydrophilic substance, polyethylene glycol, propylene glycol, glycerin, hydrophilic surfactant and the like are desirable.
  • Manufacture of drug product units is performed in a rolling type including a centrifugal type, a fluidized bed, or an appropriate combination of these. Extrusion granulation can also be applied as a method for producing the core and the layer containing a physiologically active substance at a stretch.
  • the dosage unit of the present invention thus obtained is preferably 1 mm or less.
  • the above basic drug-containing preparation is preferably filled in a capsule, and the type of capsule used is preferably a hard capsule.
  • Reference example 1 In order to examine the drug release property of the preparation described in Japanese Patent Publication No. 7-72129, which is a prior art, a preparation was obtained with reference to the examples of the publication. That is, 200. Og of crystalline cellulose in Japan and 0.4 g of tamsulosin hydrochloride were mixed in a small high-speed propeller-type granulator for 3 minutes. Separately, 40.O g (12.0 g solids) of an emulsion composed of ethyl methacrylate-ethyl acrylate copolymer and water was diluted with water to 240 g, and this was dropped into the granulator. As a result, small particles of about 0.5 mm were produced. Next, the small particles were dried at 60 ° C. for 6 hours using a tray dryer to obtain a preparation in which tamsulosin hydrochloride, crystalline cellulose and enteric polymer were uniformly mixed.
  • the paddle rotation speed was set to 50 rpm, according to the second method (paddle method) of the dissolution test described in “14th revised edition of the Japanese Pharmacopoeia”, B-679 to 695.
  • a dissolution test was performed using water as a test solution. Tamsulosin release was measured by chromatographic method.
  • the operating conditions of the liquid chromatograph are as follows.
  • Fluorescence detector (ex: 278 nm, em: 330 nm)
  • the elution rate was measured at appropriate intervals according to the above conditions, and immediately after 360 minutes, 1 g of sodium chloride was added. Table 1 shows the measurement results.
  • tamsulosin hydrochloride 14 g of hydroxypropylmethylsenorellose phthalate and 42 g of ethinoresenorelose are dissolved in a mixture of 945 g of Ethanore in Japan and 105 g of water.
  • 21 g of corn starch, 28 g of talc, and 39 g of calcium stearate were dispersed. Separately, it is rolled to make 420 g of commercially available small particles of crystalline cellulose (diameter 0.5 to 0.7 mm) as a core, and this mixed solution is dropped here, and a bioactive substance release control layer is laminated. did.
  • Example 2-2 60 g of hydroxypropylmethylcellulose phthalate and 6 g of monoacetine were dissolved in a mixture of 720 g of ethanol and 180 g of water, and 12 g of talc and 18 g of calcium stearate were further dispersed. A mixed solution was prepared. This mixed solution was coated on the above-mentioned particles on which a physiologically active substance release control layer was laminated to form a release control layer, and a preparation was obtained (Formulation 2-1).
  • Example 2-2 60 g of hydroxypropylmethylcellulose phthalate and 6 g of monoacetine were dissolved in a mixture of 720 g of ethanol and 180 g of water, and 12 g of talc and 18 g of calcium stearate were further dispersed. A mixed solution was prepared. This mixed solution was coated on the above-mentioned particles on which a physiologically active substance release control layer was laminated to form a release control layer, and a preparation was obtained (Formulation 2-1).
  • Example 2-3 In the same manner as in Example 2-1 except that 7 g of calcium chloride was added to the solution of tamsulosin hydrochloride, the biological activity was determined by using 420 g of microcrystalline cellulose particles (0.5 to 0.7 mm in diameter) as cores. A substance release control layer was laminated. Further, an active substance release control layer was laminated in the same manner as in Example 2-1 to obtain a preparation containing calcium chloride in the physiologically active substance layer (Example 2-2).
  • Example 2-3 Example 2-3
  • Example 2-4 350 g of commercially available small particles of crystalline cellulose (0.5 to 0.7 mm in diameter) were allowed to absorb 245 g of an aqueous solution containing 70 g of calcium chloride, and dried for 10 hours using a tray dryer at 60 ° C. A preparation was obtained in the same manner as in Example 2-1 using 420 g of the calcium chloride-containing crystalline cellulose small particles thus prepared as a nucleus (formulation 2-3).

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Abstract

塩基性の生理活性物質と腸溶性高分子を含む製剤であって、含有生理活性物質の腸管における放出性が改善されているものを提供する。本発明の塩基性薬剤含有製剤は、１種以上の電解質を含有することによって、腸溶性高分子による塩基性生理活性物質の放出抑制作用を改善している。

Description

明^書
塩基性薬剤含有製剤
技術分野
本発明は、 塩基性を示す生理活性物質 （塩基性薬剤） の放出性が改善された経 口用の製剤に関するものである。 背景技術
経口投与された生理活性物質は.、強酸性環境下にある胃を通過して小腸に至り、 そこで吸収される。 ところが、 酸性液に高い溶解性を示す塩基性薬剤は、 強酸性 環境下にある胃において、製剤中から一気に放出される可能性がある。その結果、 生理活性物質の血中濃度が経口投与後急激に上昇し、 副作用が生じかねない。 そ こで、 成分構成が工夫され、 消化管内における生理活性物質の放出の制御を可能 とした製剤が開発されている。
この様な製剤としては、 例えば、 酸性環境下にある胃では溶解せす、 中性〜塩 基性である小腸で溶解する高分子である腸溶性高分子を、 薬剤放出制御剤として 配合したものを挙げることができる。 この腸溶性高分子は、 分子中にカルボキシ ル基等の酸性基を有することから、 酸性環境下には溶解せず、 塩基性環境下で溶 解する。 従って、 腸溶性高分子が配合された製剤は、 胃では崩壊せず薬剤を僅か ずつ放出するにすぎないが、 中性〜塩基性環境にある小腸で薬剤を放出する。 ま た、 腸溶性高分子を表面にコーティングすることによって、 胃での薬剤放出を更 に抑制することも可能である。
その上、 腸溶性高分子は、 小腸で薬剤徐放性をも示し得る。 つまり、 腸溶性高 分子はアルカリ性が強いほど崩壊または溶解し易く、 且つ小腸內部の液性は下部 ほどアルカリ性が高いことから （上部で p H 6 , 中〜下部で p H 7 . 6程度）、腸 溶性高分子が添加された製剤は、 薬剤吸収能の高い小腸上部よりも下部でより多 くの薬剤を放出する。 その結果、 生理活性物質の血中濃度をより安定化できると いう効果もある。
この様な製剤として、 例えば、 特公平 7— 7 2 1 2 9号公報には、 生理活性物 質と結晶セルロースの混合物に、 メタクリル酸コポリマー等の腸溶性高分子を加 えて造粒することにより製造されるものが開示されている。 しかし、 後述する実施例 （参考例 1 ) で示す通り、 生理活性物質が塩基性を示 す場合には、 腸溶性高分子が塩基性薬物の放出を著しく妨害することが本発明者 らにより明らかにされた。 即ち、 塩基性の生理活性物質を含む製剤では、 腸溶性 高分子を添加した場合、 充分な薬剤血中濃度を確保できないおそれがある。 発明の開示
上述した様に、 腸溶性高分子を添加することによって生理活性物質の放出を制 御する技術は知られていたが、 腸溶性高分子には塩基性を示す生理活性物質の放 出を阻害するという問題がある。
そこで、 本発明が解決すべき課題は、 塩基性の生理活性物質と腸溶性高分子を 含む製剤であって、 含有生理活性物質の腸管における放出性が改善されているも のを提供することにある。
本発明者は、 上記課題を解決すべく、 塩基性の生理活性物質と腸溶性高分子を 含む製剤の薬剤放出性を改善できる添加成分につき鋭意研究を重ねた。その結果、 塩化カルシウム等の電解質を添加すれば、 腸溶性高分子を含む場合であっても良 好な薬剤放出性を確保できることを見出して、 本発明を完成した。
即ち、 本発明に係る塩基性薬剤含有製剤は、 塩基性の生理活性物質を含み、 更 に 1種または 2種以上の腸溶性高分子および 1種または 2種以上の電解質を含有 することを特徴とする。
上記塩基性薬剤含有製剤においては、 上記電解質がアルカリ金属の塩および またはアルカリ土類金属の塩であるもの、 また、 上記生理活性物質が塩酸タムス 口シンであるものが好適である。
更に、 上記塩基性薬剤含有製剤としては、 多層からなり、 少なくとも中心層， 内側層および外側層を有する製剤であって、 当該内側層には上記生理活性物質お よび腸溶性高分子が含まれ、 当該外側層は腸溶性高分子を主成分とするものであ り、 且つ何れかの層に上記電解質が含まれるものが好ましい。 当該製剤において 好適には、 上記内側層へ更に難溶解性結合剤を添加する。 また、 上記塩基性薬剤 含有製剤が、 更にカプセルに充填されているカプセル剤も、 好適な態様である。 発明を実施するための最良の形態 本発明に係る塩基性薬剤含有製剤は、 塩基性生理活性物質と腸溶性高分子の両 方を含むにも拘わらず良好な薬剤放出性を示すことから、 塩酸タムスロシン等の 塩基性を示す生理活性物質の剤形として、 極めて優れている。
以下に、 上記特徴を発揮する本発明の実施形態、 及びその効果について説明す る。
本発明の塩基性薬剤含有製剤は、 塩基性の生理活性物質， 1種または 2種以上 の腸溶性高分子， および 1種または 2種以上の電解質を含有することを要旨とす る。
「塩基性の生理活性物質」 とは、 一般的な意で塩基性を示すものであれば、 特 に制限なく本発明に適用できる。 また、 一般的に塩の形で投与される生理活性物 質であっても、 塩のままで本発明に係る製剤に添加することができる。 この様な 塩基性生理活性物質としては、 例えば塩酸タムスロシン （(-) - (R) - 5- [2- [ [2- (0- ェトキシフエノキシ）ェチル]アミノ]プロピル] -2 -メ トキシベンゼンスルホンァ ミ ド ハイ ドロクロライ ド） を挙げることができる。
本発明で使用される 「腸溶性高分子」 は、 酸性残基を分子内に持つことから強 酸性環境にある胃内では製剤形体を保持しつつも、 弱酸性〜弱塩基性環境の小腸 内で溶解し、製剤を崩壊して生理活性物質を放出する作用を有する高分子をいう。 この様な腸溶性高分子としては、 例えばヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフ タレート， ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート， カル ボキシメチノレエチノレセノレロース， セノレロースアセテートフタレート， ヒ ドロキシ プロピルメチルセルロースフタレート等の腸溶性セルロース類； メタクリル酸一 メタクリル酸メチルコポリマー， メタクリル酸一ァクリル酸ブチルコポリマー， メタクリル酸一ァクリル酸ェチルコポリマー等の腸溶性メタクリル酸コポリマ一 類；ポリビュルアセテートフタレート等の腸溶性ポリビュル類などを挙げること ができ、 これらから 1種を選択して使用しても、 2種以上を選択してそれらを混 合して使用してもよい。
本発明でいう 「電解質」 は、 消化液等の水系溶媒に高い溶解を示しイオンを放 出できる無機電解質であって、 医療上許容されるものであればその種類を問わな いが、 アルカリ金属塩 （塩化ナトリウム， 塩化カリウム等） およびアルカリ土類 金属塩 （塩化マグネシウム、 塩化カルシウム等） が好ましく、 これらから 1種を 選択して使用しても、 2種以上の混合物を使用してもよい。
上述した様に、 腸溶性高分子は、 主として小腸内で溶解または崩壊して生理活 性物質を放出する作用を有する。 ところが、 本発明者らにより見出された知見に よれば、 酸性残基を有する腸溶性高分子は、 塩基性の生理活性物質の放出を阻害 する傾向にある （後述の実施例中、 参考例 1を参照）。 しかし、 製剤に電解質を添 加すれば、 塩基性生理活性物質の放出性を改善することができる。
一方、 先行技術である特公平 7— 7 2 1 2 9号公報に記載の製剤でも、 塩基性 の生理活性物質， 腸溶性高分子， および電解質を含む構成をとりえる。 しかし当 該公報では、 斯かる成分構成の製剤が具体的に開示されている訳ではない。 その 上、おそらく実験により確認していないことによると思われる力 当該公報では、 電解質 （当該公報で 「ハロゲン化アルキル金属またはハロゲン化アルキル土類金 属」） は 「活性物質の放出速度を制御する」 ためのもの、 即ち、 生理活性物質の放 出を抑制するものとしてしか認識されておらず、 本発明の様に、 腸内における生 理活性物質の放出性を向上させるものとしては認識されていない。
本発明に係る製剤の形態は特に制限されることなく、 一般的な製剤形態を採用 することができる。 例えば、 製剤の構成成分を均一に混合したもの， 多層構造か らなるもの， 被膜をコーティングしたものなどである。 また、 製剤化するに当た つては核を中心層として使用し、 その上に薬剤層を形成してもよい。 当該多層構 造としては、 例えば、 核の上に生理活性物質と腸溶性高分子を配合した生理活性 物質含有層を設け、 更にその上に腸溶性高分子を主成分とする被膜をコーティン グする製剤を挙げることができる。 電解質は、 多孔性の核内， 薬剤放出制御層， 被膜層の何れの部分に配合してもその効果を発揮し、 目的を達成することができ る （実施例 2— 1〜2— 4を参照）。
ここでいう 「核」 は、 核の上に積層する生理活性物質含有層のシードになりう るものであればよく、 電解質， セルロース等の多糖類， デンプン類の単品， 糖類 とデンプン類の混合物であってもよい。 好ましくは、 電解質含有結晶セルロース 造粒粒子が優れているが、 特に限定しない。
また、 本発明の製剤では、 上述した物質以外にも、 製剤へ一般的に添加され得 るワックス類， 油脂類， 糊料， 脂肪酸の金属塩等を使用してもよい。
本発明に係る塩基性薬剤含有製剤の製法は特に限定されないが、 例えば、 シー ドとなる核を用い、 転動レアリング法によって、 生理活性物質単独あるいは生理 活性物質に増量添加剤， 腸溶性結合剤， 難溶解性結合剤等の 1種以上から成る生 理活性物質含有層を積層する方法が好適である。 また、 このように製造した製剤 の上に、 腸溶性高分子および適切な添加剤の単独または複合からなる層 （腸溶性 高分子を主成分とする層） を製剤的な方法で積層してもよい。
この場合、 生理活性物質含有層は、 生理活性物質， ェチルセルロース等の難溶 解性結合剤，ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の腸溶性結合剤， 乳糖， 沈降性炭酸カルシウム， でんぷんを好適成分とするが、 特に限定しない。 これらのうち、 特にェチルセルロース等の難溶解性結合剤を添加することが、 好 適な態様である。
腸溶性高分子を主成分とする層は、 上記腸溶性高分子のほか、 可塑剤としてポ リエチレンダリコールやモノァセチルフアツ トを好適材料とする。
薬剤の放出速度を調整するには、 公知方法のごとく、 添加剤の種や量の選択に よって変化させる方法を採用することができる。 また、 生理活性物質自体の表面 を疎水性或いは親水性物質を付着または被覆することによって、 生理活性物質の 表面を変化させたものも使用し得る。 例えば、 疎水性物質としては、 ワックス， 油脂， 油， 親油性界面活性剤等の脂溶性物質が望ましく、 親水性物資としては、 ポリエチレングリコール， プロピレングリコール， グリセリン， 親水性界面活性 剤等が望ましい。
製剤単位の製造は、 遠心型を含めた転動型、 流動層またはこれらを適切に組み 合わせて行われる。 また、 核および生理活性物質含有層を一気に作製する方法と して、 押し出し造粒を適用することも可能である。 このようにして得られる本発 明の製剤単位は、 1 mm以下を好適とする。
以上の塩基性薬剤含有製剤は、 カプセルに充填することが好ましく、 また、 使 用するカプセルの種類は、 硬カプセルが好ましい。
以下に、 実施例を示すことにより本発明を更に詳細に説明するが、 本発明の範 囲はこれらに限定されるものではない。 実施例
参考例 1 先行技術である特公平 7— 721 29号公報に記載の製剤の薬剤放出性を調べ るため、 当該公報実施例を参考にして製剤を得た。 即ち、 小型高速プロペラ型造 粒機に日局結晶セルロース 200. O gと塩酸タムスロシン 0. 4 gをとつて 3分間混合した。 別途、 メタクリル酸一アクリル酸ェチルコポリマーと水からな る乳液ェマルジヨン 40. O g (固形分 1 2. 0 g) を水で希釈して 240 gと し、 これを当該造粒機へ滴下して、 約 0. 5 mmの小粒子を作製した。 次に、 当 該小粒子を棚式乾燥機により 60°Cで 6時間乾燥し、 塩酸タムスロシン， 結晶セ ルロース， および腸溶性高分子が均一混合された製剤を得た。
得られた製剤 （53. lmg) について、 「第十四改正 日本薬局方解説書」 B- 679〜 695に記載の溶出試験法第 2法 （パドル法） に従い、 パドル回転数を 50 r pm, 試験液として水を用いて溶出試験を行なった。 タムスロシン放出量 は、 クロマトグラフ法によって測定した。 液体クロマトグラフの操作条件は、 以 下の通りである。
検出器 ： 蛍光検出器 （e X ： 278 nm， e m： 330 n m)
カラム ： Wa k o社製 Wakosil-II5C18， 内径：約 4mm， 長さ ：約 25 c m
移動相 ： 0. 0 1Mリン酸 'ァセトニトリル （7 : 3)
流量 ： 毎分 0. 6mL (—定流量）。
上記条件によって適当な時間ごとに溶出率を測定し、 360分経過した直後に 塩化ナトリウム 1 gを添加した。 測定結果を表 1に示す。
Figure imgf000007_0001
上記結果の通り当該製剤の溶出率は低く、 カルボキシル基を有する腸溶性高分 子は塩基性薬剤の放出を抑制する作用を有すると思われるが、 電解質を加えるこ とによつて塩基性薬剤の放出量が一気に上がることが判明した。 実施例 1
塩酸タムスロシン 0 . 4 gを 3 0 %メタクリル酸一ァクリル酸ェチルコポリマ —と水からなる乳液ェマルジョン 4 0 gに溶解し、水を加えて 2 4 0 0 gとした。 別途、 日局結晶セルロース 2 0 0 gを製剤核とするために転動させ、 ここへ塩化 ナトリウム 2 5 gを添加し、更に乳液ェマルジヨンを滴下して約 0 . 5 mmの小 粒子を製造し、 次いで棚式乾燥機により 6 0 °Cで 6時間乾燥した。 また、 塩化ナ トリウムを含まない製剤を対照例として、 同様に製造した。 得られた製剤につい て、 上記参考例 1と同様に溶出試験を行なった。 その結果を表 2に示す。 表 2
Figure imgf000008_0001
当該結果より、 塩基性製剤の放出は、 電解質を添加することにより改善できる ことが明らかになった。 実施例 2— 1
塩酸タムスロシン 0 . 7 g， ヒ ドロキシプロピルメチルセノレロースフタレート 1 4 g， ェチノレセノレロース 4 2 gを、 日局エタノーノレ 9 4 5 gと水 1 0 5 gの 混液に溶解し、 当該溶液にコーンスターチ 2 1 g， タルク 2 8 g， ステアリン 酸カルシウム 3 9 gを分散させた。 別途、 市販の結晶セルロース小粒子 （径 0 . 5〜0 . 7 mm) 4 2 0 gを核とするために転動させ、 ここへこの混合液を滴下 し、 生理活性物質放出制御層を積層した。
次いで、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 6 0 g， モノァセチ ン 6 gを、エタノール 7 2 0 gと水 1 8 0 gの混液に溶解し、更に、タルク 1 2 gとステアリン酸カルシウム 1 8 gを分散させた混合液を作製した。この混合 液を、 生理活性物質放出制御層を積層した上記粒子の上に被覆して放出制御層と し、 製剤を得た （製剤 2— 1 )。 実施例 2— 2
実施例 2— 1において、塩酸タムスロシンの溶解液に塩化カルシウム 7 gを加 えた他は、同様の方法によって結晶セルロース小粒子（径 0. 5〜0. 7mm) 4 20 gを核として、 生理活性物質放出制御層を積層した。 更に、 実施例 2— 1と 同様の方法により活性物質放出制御層を積層して、 生理活性物質層に塩化カルシ ゥムを含む製剤を得た （実施例 2— 2)。 実施例 2— 3
市販の結晶セルロース小粒子 （径 0. 5〜0. 7mm) 350 gに塩化カルシ ゥム 70 gを含む水溶液 245 gを吸液させ、 60°Cの棚式乾燥機で 10時間 乾燥した。こうして作製した塩化カルシウム含有結晶セルロース小粒子 420 g を核として、 実施例 2— 1と同様の方法によって製剤を得た （製剤 2— 3)。 実施例 2— 4
市販の結晶セルロース小粒子 （径 0. 5〜0. 7mm) 350 gを転動させな がら、 塩化カルシウム 70 gを含む水溶液 245 gを被覆し、 60°Cの棚式乾 燥機で 10時間乾燥した。 このようにして作製した塩化カルシウム被覆結晶セル ロース小粒子 420 gを核として、実施例 2— 1と同様の方法によって製剤を得 た （製剤 2— 4)。 上記実施例 2—：！〜 4で得られた製剤 2—：!〜 4について、 上記実施例 1に記 載の溶出試験と同様の方法によって、 塩酸タムスロシンの放出量の時間的変化を 調べた。 結果を表 3に示す。
表 3
Figure imgf000010_0001
上記結果より、 電解質を含まない製剤 （製剤 2— 1 ) の塩基性薬剤放出性は抑 制されていたが、 製剤中何れかの層に電解質を含む製剤の薬剤放出性は、 顕著に 改善されることが明確となった。

Claims

請求の範囲
1 . 塩基性の生理活性物質を含む製剤であって、 1種または 2種以上の腸溶性 高分子および 1種または 2種種以上の電解質を含有することを特徴とする塩基性 薬剤含有製剤。
2 . 上記電解質が、 アルカリ金属の塩および Zまたはアルカリ土類金属の塩で ある請求項 1に記載の塩基性薬剤含有製剤。
3 . 上記生理活性物質が塩酸タムスロシンである請求項 1または 2に記載の塩 基性薬剤含有製剤。
4 . 多層からなり、 少なくとも中心層， 内側層および外側層を有する製剤であ つて、
当該内側層には上記生理活性物質および腸溶性高分子が含まれ、
当該外側層は腸溶性高分子を主成分とするものであり、 且つ
何れかの層に上記電解質が含まれる
請求項 1〜 3のいずれかに記載の塩基性薬剤含有製剤。
5 . 上記内側層に、 更に難溶解性結合剤が含まれる請求項 4に記載の塩基性薬 剤含有製剤。
6 . 請求項 1〜5のいずれかに記載の塩基性薬剤含有製剤が、 更にカプセルに 充填されているものであるカプセル剤。
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