CN1717252A - 含有碱性药物的制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了含有碱性生理活性物质和肠溶聚合物的药物制剂，它具有使所含生理活性物质在肠管内的释放性得到改善的特性。本发明含有碱性药物的制剂包括一种或多种电解质，其中所述的肠溶聚合物抑制碱性生理活性物质释放的作用通过这些电解质得到改善。

Description

含有碱性药物的制剂
技术领域
本发明涉及使表现出碱性的生理活性物质(碱性药物)的释放性得到改善的口服药物制剂。
背景技术
口服给予的生理活性物质通过在强酸环境中的胃到达其被吸收的小肠。然而，在酸性溶液中具有高溶解性的碱性药物在强酸环境中的胃中立即从药物制剂中全部释放。结果是生理活性物质在血液中的浓度在口服给药后快速增加，可能导致出现其副作用。因此，已经研发了目的在于使成分的构成允许生理活性物质的释放在消化道中得到调节的药物制剂。
例如，这类药物制剂包括这类制剂，其中将在酸性环境中的胃中不溶解、而在中性到碱性环境的小肠中溶解的聚合物一肠溶聚合物作为药物释放调节剂混合。这种肠溶聚合物在分子上带有诸如羧基这类酸性基团且由此不溶于酸性环境、而溶于碱性环境。因此，混合有肠溶聚合物的药物制剂在胃中不崩解，由此在胃中适度释放药物，而在中性到碱性环境中的小肠中释放药物。通过用肠溶聚合物进一步涂覆制剂表面，可以进一步防止药物在胃中释放。
此外，可以通过使用肠溶聚合物，药物在小肠中可以表现出缓释。即肠溶聚合物更易于在更强碱性环境中崩解或溶解且小肠内的pH在下部较高(在上部中为pH 6，而从中部到下部大约为pH 7.6)。因此，加入肠溶聚合物的药物制剂在小肠的下部比在具有较高化学吸收性的上部释放更大量的药物。结果是在血液中还存在使生理活性物质的浓度具有较高稳定性的作用。
例如，作为这类药物制剂，制剂公开在日本在审专利公开号Hei7-72129中。通过将诸如甲基丙烯酸共聚物这类肠溶聚合物加入到生理活性物质与结晶纤维素的混合物中且然后使该混合物成粒来生产这种制剂。
然而，正如下文所述实施例(参考例1)所示，本发明人揭示了当生理活性物质表现出碱性时，这类碱性药物的释放明显受到肠溶聚合物的阻碍。即当肠溶聚合物加入到制剂中时，含有碱性生理活性物质的药物制剂不能确保在血液中足够的药物浓度。
发明内容
如上所述，已知通过加入肠溶聚合物调节生理活性物质释放的技术。然而，肠溶聚合物存在阻碍表现出碱性的生理活性物质释放的问题。
因此，本发明解决的问题在于提供含有碱性生理活性物质和肠溶聚合物的药物制剂，它具有使包含的生理活性物质在肠道中的释放性得到改善的特性。
为了解决上述问题，本发明人对能够改善包含碱性生理活性物质和肠溶聚合物的制剂的物质释放性的添加剂成分进行了广泛研究。结果是本发明人发现尽管包含了肠溶聚合物，但是可以通过加入诸如氯化钙这类电解质来确保极佳的物质释放性，并完成了本发明。
本发明含有碱性药物的制剂包含碱性生理活性物质且进一步包含一种或多种肠溶聚合物和一种或多种电解质。
在含有碱性药物的制剂中，优选电解质为碱金属盐和/或碱土金属盐且生理活性物质为盐酸坦洛新。
优选本发明含有碱性药物的制剂由多层组成且至少具有中心层、内层和外层，其中内层含有上述生理活性物质和肠溶聚合物，外层含有肠溶聚合物作为主要成分，且上述电解质包含在所述层中的至少一层中。在该制剂中，优选将难溶的粘合剂进一步加入到内层中。胶囊剂也是优选的实施方案，其中将含有碱性药物的制剂填充到胶囊中。
实施本发明的最佳实施方式
尽管含有碱性生理活性物质和肠溶聚合物，但是本发明含有碱性药物的药物制剂表现出极佳的物质释放性且由此作为表现出碱性的生理活性物质、诸如盐酸坦洛新的药物剂型极佳。
下文详细描述了表现出上述特性的本发明的实施方案和效果。
本发明含有碱性药物的制剂的要素在于该制剂包含碱性生理活性物质、一种或多种肠溶聚合物和一种或多种电解质。
“碱性生理活性物质”可以应用于本发明，条件是它表现出一般意义的碱性且不具体限制。尽管一般以盐的形式给予生理活性物质，但是可以将该碱性生理活性物质照原样加入到本发明的药物制剂中。碱性生理活性物质的实例包括盐酸坦洛新，即(-)-(R)-5-[2-[[2-(o-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐。
本发明中所用的“肠溶聚合物”指的是在其分子上带有酸性残基的聚合物以便在强酸性环境中的胃中维持制剂剂型，而在弱酸性到弱碱性环境中的小肠中溶解以崩解制剂而释放生理活性物质。肠溶聚合物的实例包括：肠溶纤维素，诸如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；肠溶甲基丙烯酸纤维素共聚物，诸如甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物；肠溶聚乙烯类，诸如聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯；和可以选自其中的一种聚合物；或选自于其中且作为其混合物使用的两种或多种聚合物。
在本发明中，对“电解质”并没有特别限定，条件是它是药物上可接受的可以高度溶于诸如消化液这类水性溶液以释放离子的无机电解质。作为电解质，优选碱金属盐(诸如氯化钠、氯化钾)和碱土金属盐(诸如氯化镁、氯化钙)和可以选自于其中和使用的一种电解质或还可以使用的其两种或多种的混合物。
如上所述，肠溶聚合物主要在小肠内溶解或崩解以表现出释放生理活性物质的作用。然而，根据本发明人的发现，带有酸性残基的肠溶聚合物倾向于抑制碱性生理活性物质释放(参见下文所述的实施例中的参考例1)。不过，可以通过将电解质加入到制剂中改善碱性生理活性物质的释放性。
另一方面，还可以构成相关领域日本在审专利公开号Hei 7-72129中所述的制剂以便含有碱性生理活性物质、肠溶聚合物和电解质。然而，在现有技术的公开文献中，没有具体公开含有这类组成的制剂。此外，可能由于缺乏实验验证，所以仅将公开文献中的电解质(公开文献中的“金属烷基卤或碱金属烷基卤”)看作仅用于“调节活性物质释放速度”的成分，即作为仅用于防止生理活性物质释放的成分，而并不将其看作如本发明中公开的用于改善生理活性物质在肠内的释放性的成分。
并没有对本发明的剂型进行特别限定且可以使用一般的剂型。制剂例如为组成成分的均匀混合物、多层结构或涂覆薄膜的制剂形式。在制备这种制剂的过程中，将芯(core)用作其上形成物质层的中心层。多层结构例如为带有芯的制剂，在芯上存在含有生理活性物质的层，该层中混合了生理活性物质和肠溶聚合物且在其上涂覆有主要由肠溶聚合物组成的薄膜。尽管将电解质掺入多孔芯、物质释放调节层和涂层中任何一个，但是其作用仍然可以显示出来以达到目的(参见实施例2-1-2-4)。
本文涉及的“芯”可以为任意能够用作叠加在该芯上的含有生理活性物质层的种子(seed)的物质且可以为电解质、单独多糖类(例如纤维素)或淀粉，或糖与淀粉的混合物。优选含有电解质的结晶纤维素的成粒颗粒作为芯材，但是所述的芯并不具体限制。
在本发明的药物制剂中，除上述物质外，还可以使用一般可以加入到制剂中的蜡、脂肪、油、胶和脂族酸的金属盐。
对本发明含有碱性药物的制剂的生产方法没有进行特别限定；例如，优选这类方法，其中通过转筒-分层法使包含单独的生理活性物质或含有填料添加剂、肠溶聚合物、难溶粘合剂等中的至少一种的含有生理活性物质的层叠压在用作种子的芯上。可以通过制药方法使由此产生的制剂上叠压有仅由肠溶聚合物组成的层或由肠溶聚合物和适宜添加剂组成的复合层(主要由肠溶聚合物组成的层)。
在这种情况中，含有生理活性物质的层优选含有如下成分：生理活性物质；难溶粘合剂，诸如乙基纤维素；肠溶粘合剂，诸如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乳糖、沉淀碳酸钙和淀粉，但并不限于它们。在优选的实施方案中，加入上述中的难溶粘合剂，诸如乙基纤维素。
主要由肠溶聚合物组成的层的优选材料包括诸如聚乙二醇和一乙酰基脂肪这类增塑剂以及上述肠溶聚合物。
为了调节物质释放的速度，正如在已知方法中进行的，可以采用通过选择添加剂的类型和量来改变速度的方法。还可以使用通过涂布或涂覆疏水或亲水物质对表面改性的生理活性物质。例如，疏水物质理想地是脂溶性物质，诸如蜡、脂肪、油、亲脂性表面活性剂等；且理想的亲水物质是聚乙二醇、丙二醇、甘油、亲水性表面活性剂等。
通过在流化床中转筒、包括离心或通过其适当组合生产单位制剂。还可以使用挤压成粒作为同时生产芯和含生理活性物质的层的方法。由此获得的本发明单位制剂优选为1mm或1mm以下。
优选将上述含碱性药物的制剂填充入胶囊且所用胶囊的类型优选为硬胶囊。
实施例
下文参照实施例更具体地描述了本发明，但本发明的范围并不限于它们。
参考例1
为了检验作为现有技术的日本在审专利公开号Hei 7-72129中所述制剂的物质释放性，通过参照该公开文献中的实施例得到制剂。即将200.0g结晶纤维素和0.4g盐酸坦洛新在小型高速螺旋桨式成粒机中混合3分钟。分开地，用水稀释40.0g由甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物和水组成的乳剂(固体含量12.0g)以便提供240g混合物，然后将该混合物滴加到成粒机中以制备约0.5mm的小颗粒。随后在60℃下和盘式干燥器中将该小颗粒干燥6小时而得到含有均匀混合的盐酸坦洛新、结晶纤维素和肠溶聚合物药物制剂。
按照日本药典第14版注解册中B-679至695中所述的方法2(桨式法)的溶出试验、在使用水作为测试液体、50rpm的螺旋桨旋转的溶出试验中检验所得药物制剂(53.1mg)。通过色谱法测定释放的盐酸坦洛新的量。液相色谱法的操作条件如下：
柱：由Wako生产的Wakosil-II5C18
内径：约4mm
长度：约25cm
流动相：0.01M磷酸盐/乙腈(7∶3)
流速：0.6mL/分钟(恒定流速)
在上述条件下的适当间隔测定溶出率并在360分钟后立即向其中加入1g氯化钠。测定结果如表1中所示。
表1
  时间(分钟)   15   30   60   120   180   360   添加的NaCl
  溶出率(％)   0   4.8   4.8   8.4   16.0   35.3   49.8
正如上述结果中所述，揭示出该制剂的溶出率较低，可能因为带有羧基的肠溶聚合物具有防止碱性物质释放的作用。然而，释放受到抑制的释放的碱性物质的量因添加电解质而突然增加。
实施例1
将0.4g盐酸坦洛新溶于40g由30％甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物和水组成的乳状乳剂且然后向其中加入水而得到2400g混合物。分开地，鼓转作为芯的200g结晶纤维素且然后向其中加入25g氯化钠。向其中滴加乳状的乳剂以制备约0.5mm的小颗粒，随后在60℃下和盘式干燥器中干燥6小时而得到药物制剂。还按照与上述相同的方式制备了不含氯化钠的制剂作为比较例。按照与参考例1相同的方式在溶出试验中检验所得制剂。结果如表2中所示。
表2
  时间(小时)   1   2   4   6   12
  溶出率(％)   对照   17.7   33.4   56.2   71.2   88.8
  添加NaCl   40.4   54.9   74.6   87.3   102.7
从上述结果中揭示出可以通过添加电解质改善碱性药物制剂的释放。
实施例2-1
将0.7g盐酸坦洛新、14g邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和42g乙基纤维素溶于945g乙醇与105g水的混合溶液并将21g玉米淀粉、28g滑石和39g硬脂酸钙分散于该溶液中。分开地，鼓转420g商购的结晶纤维素小颗粒(直径为0.5-0.7mm)用作芯，随后向其中滴加上述混合物以便在芯上层压调节生理活性物质释放的层。
然后将60g邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和6g一醋精溶于720g乙醇与180g水的混合溶液并将12g滑石和18g硬脂酸钙分散于其中而提供混合溶液。通过使用这种混合溶液，涂覆层压了调节生理活性物质释放的层的上述颗粒，由此得到制剂(制剂2-1)。
实施例2-2
按照与实施例2-1相同的方式给420g作为芯的结晶纤维素小颗粒(直径为0.5-0.7mm)层压用于调节生理活性物质释放的层，但将7g氯化钙加入到盐酸坦洛新溶液中。此外，按照与实施例2-1相同的方式层压用于调节生理活性物质释放的层而得到在生理活性物质层中含有氯化钙的制剂(制剂2-2)。
实施例2-3
用含有70g氯化钙的245g水溶液浸渍350g商购的结晶纤维素小颗粒(直径为0.5-0.7mm)并在60℃下和盘式干燥器中干燥10小时。按照与实施例2-1相同的方式将420g如此制备的含有氯化钙的小结晶纤维素颗粒用作制备制剂(制剂2-3)的芯。
实施例2-4
用含有70g氯化钙的245g水溶液涂覆350g商购的结晶纤维素小颗粒(直径为0.5-0.7mm)，同时进行鼓转，且然后在60℃下和盘式干燥器中干燥10小时。按照与实施例2-1相同的方式将420g如此制备的涂覆了氯化钙的小结晶纤维素颗粒用作制备制剂(制剂2-4)的芯。
按照与实施例1中所述溶出试验相同的方法检验实施例2-1-2-4中得到的制剂2-1-2-4的盐酸坦洛新释放量随时间改变的关系。结果如表3中所示。
表3
  时间(小时)   2   4   8   12
  制剂2-1(不含电解质)   0   2   8.5   15.5
  制剂2-2(在生理活性物质层中含有CaCl2)   15.2   31.5   53.4   66
  制剂2-3(含有浸渍了CaCl2的芯)   8.4   17.2   38.1   51.1
  制剂2-4(含有涂覆了CaCl2的芯)   10.7   27.5   45.9   59.5
从上述结果中显然可以看出不含电解质的制剂(制剂2-1)的碱性物质释放性受到抑制，而在任意一层中含有电解质的制剂的物质释放性显著得到改善。

Claims (6)

1.含有碱性药物的制剂，其特征在于包含碱性生理活性物质、一种或多种肠溶聚合物和一种或多种电解质。
2.权利要求1所述的含有碱性药物的制剂，其中所述的电解质为碱金属盐和/或碱土金属盐。
3.权利要求1或2所述的含有碱性药物的制剂，其中所述的生理活性物质为盐酸坦洛新。
4.权利要求1-3中任意一项所述的含有碱性药物的制剂，其中：
由含有至少一个中心层、内层和外层的多层组成；
内层含有生理活性物质和肠溶聚合物；
外层含有肠溶聚合物作为主要成分；且
电解质包含在所述层中的至少一层中。
5.权利要求4所述的含有碱性药物的制剂，其中所述内层中进一步包含难溶的粘合剂。
6.胶囊剂，其中将根据权利要求1-5中任意一项的含有碱性药物的制剂填入胶囊。
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