KR101850350B1 - 경구용 서방출 젤리제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

경구용 서방출 젤리제제 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101850350B1
KR101850350B1 KR1020160042583A KR20160042583A KR101850350B1 KR 101850350 B1 KR101850350 B1 KR 101850350B1 KR 1020160042583 A KR1020160042583 A KR 1020160042583A KR 20160042583 A KR20160042583 A KR 20160042583A KR 101850350 B1 KR101850350 B1 KR 101850350B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
jelly
cilostazol
carrageenan
solution
release
Prior art date
Application number
KR1020160042583A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20170115241A (ko
Inventor
오의철
성윤진
Original Assignee
가톨릭대학교 산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 가톨릭대학교 산학협력단 filed Critical 가톨릭대학교 산학협력단
Priority to KR1020160042583A priority Critical patent/KR101850350B1/ko
Publication of KR20170115241A publication Critical patent/KR20170115241A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101850350B1 publication Critical patent/KR101850350B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin

Abstract

본 발명은 경구용 서방출 젤리제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 상기 경구용 서방출 젤리제제는 실로스타졸을 다량 탑재할 수 있고 그 방출을 조절할 수 있으며, 흐름성이 없으나 부드럽고 저작이 쉬운 젤리의 형성을 통해 실로스타졸 200mg 용량의 1일 1회 경구 복용 서방출 젤리제제를 개발할 수 있어 노인 맞춤형 제제로서 널리 활용할 수 있다.

Description

경구용 서방출 젤리제제 및 이의 제조방법{Oral jelly formulation for extended release and preparation thereof}
본 발명은 경구용 서방출 젤리제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 항혈소판제인 실로스타졸(cilostazol) 또는 제2형 당뇨병치료제인 메트포민(metformin) 등과 같은 허혈성 복합혈관질환의 특이적 예방 또는 치료에 유효한 약물들에 적용하는 노인환자군 맞춤형 경구용 서방출 젤리제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
급속한 고령화로 65세 이상 노인의 87%가 만성질환을 1개 이상, 30%는 3개 이상을 앓고 있고, 삶의 질 저하와 주요 사망 원인으로 나타나고 있다. 특히, 고혈압, 당뇨, 고지혈증 등 만성 대사성질환에 따른 노인층의 허혈성 뇌·심장·신장 복합 혈관질환의 유병률이 급증하고 있다.
성인에 비해 매우 높은 발병률과 치료 취약성(25-49% 사망률)을 가지며 이러한 혈관질환은 치명적, 만성적, 질병간 상호작용, 복합적, 진행성, 완치곤란 등의 특징을 보여 성인용 약물 치료제로는 한계가 있어 노인 생리적 병리적 특성에 맞는 약물 치료제의 개발이 요구되고 있다.
노화에 따라 위액분비의 감소, 위장 내 약물 체류연장, 소화기관의 혈류감소, 인체의 수분 양과 근육의 감소와 지방의 증가, 혈청 알부민 농도감소, 간 및 신기능의 저하 등의 생리적인 변화는 투여 약물의 흡수, 분포, 대사, 배설의 체내동태 변화를 가져와서 성인과는 달리 약물의 혈중농도가 달라지고 이로 인해 약물의 효과 및 부작용의 변화를 일으킬 수 있으므로 적절한 약물의 선택 및 용량 조절, 투약경로 및 제형 개선 등의 필요성이 점점 증대되고 있다.
허혈성 복합 혈관질환을 앓는 노인 환자들의 신체·생리 기능의 저하로 치료약물의 감수성, 효능 및 체내동태의 변화와 질환 및 약물의 특성을 고려하여 임상적·기술적 미충족 요구에 의한 노인 맞춤형 신개념 치료 약물전달시스템 및 제제화 기술 개발이 절실히 요구되고 있다.
즉, 노인 환자군은 약물 순응도가 낮고 투여경로 및 방법이 제한적이며 해부생리적, 생물약제학적 및 임상약효적 고려가 요구되므로 이에 맞는 보편적 성인용 제형 및 제제로부터 상당한 진보 및 개선이 필요한 실정이다.
또한, 장기 약물치료가 요구되는 허혈성 복합 혈관질환을 앓는 노인 환자군에 유효한 약물의 치료효과를 높이기 위한 방출 및 흡수제어, 대사 및 배설 조절, 표적화 및 안정화 등의 기능을 가지며 투여 안전성 및 편리성을 개선하고 복약 순응도를 높이기 위한 약물전달 및 제제화 기반 기술의 개발이 필요한 실정이다.
허혈성 혈관질환이 있는 중증 질환자들이나 노인환자는 구강건조증을 가지는 경우가 많고 장기약물치료에 보편적으로 사용되는 정제 등 경구 고형제들을 삼키거나 저작하는데 어려움을 느끼는 경우가 많아, 동반질환 및 제 합병증상이 있는 허혈성 복합 혈관질환 노인환자의 치료에 다중 또는 단일약물의 장기치료 및 빈번한 투여가 요구될 때 기존의 일반방출 경구고형제의 복용 안전성과 편리성이 낮아 복약 순응도가 떨어지고 약물치료의 실패를 가져올 가능성이 높다.
따라서, 허혈성 중증 복합 혈관질환들이나 노인환자들을 위한 실로스타졸, 프라바스타틴 및 메트포민 등의 치료 약물에 보다 장기 경구투여 안정성과 편리성을 가진 복약 순응도가 높은 액제, 시럽제, 반고형제(겔제, 젤리제), 구강붕해정, 산제 등의 제형이 필요하다.
생체에 적합하고 분해되어 안전하고 안정한 조성물질로 제조되고 적용 약물의 용량이 정확이 탑재되며 치료목적에 부합하게 붕해 또는 방출할 수 있는 경구용 젤리제제는 상기 중증 질환자들이나 노인환자가 혀를 이용해 쉽게 저작할 수 있고 물 없이 복용이 용이하며 소화불량의 위험을 줄일 수 있어 복용 안전성과 편리성을 제공할 수 있다.
또한, 약물의 고용량을 탑재할 수 있고 큰 크기의 젤리제 복용에 상대적인 문제가 없고 불쾌한 맛이나 냄새를 가지는 약물을 차폐할 수 있어 고용량의 약물과 불쾌한 맛의 약물에도 적용할 수 있을 뿐만 아니라 경구용 액제 또는 산제(과립제)에 비해 상대적으로 정확한 용량을 취하기 용이해 부정확한 용량의 투여를 방지할 수 있다.
그럼에도 불구하고, 젤리제는 다량의 물을 함유하고 있기 때문에 수분에 안정하고 수분 내에서 약물의 불쾌한 맛을 차폐할 수 있는 약물에 적용할 수 있고, 젤리제의 조성 물질과 약물 간의 원하지 않은 물리화학적 상호작용이 없어야 하며 해당 약물의 완제 의약품에서 요구하는 붕해 및 방출을 조절할 수 있는 기능을 가져야만 적용할 수 있는 한계가 있었다.
허혈성 복합 혈관질환 치료 목적의 실로스타졸 또는 메트포민 등은 젤리제의 수분 환경에서 물리화학적으로 안정하고 1일 다회 복용의 용량이 큰 약물이므로 1일 1회 투여 목적의 투여 안정성과 편리성을 제공할 수 있는 경구용 서방출 젤리제제의 개발이 필요하다.
경구용 젤리제는 대부분 젤화제를 물과 함께 섞어 하이드로겔을 만들고 K+, Na+, Mg++, Ca++와 같은 양이온 화합물을 가하여 하이드로겔 내 다양한 네트워크(network)를 통해 젤리를 형성하는데, 수용성 약물을 물에 녹이고 불용성 약물은 분쇄 후 물에 분산시켜 젤리에 탑재하며, 주로, 실로스타졸 등의 속방출(1시간 내에 80% 이상 방출) 젤리제들이 개발되어 왔을 뿐, 1일 1회 복용이 가능한 장시간 서방출 젤리제에 대한 개발은 전무한 실정이다.
한국등록특허 제100854호 (2011.01.10)
본 발명의 목적은 다량의 물을 함유하나 젤리 형성 물질 간의 보다 강력하고 많은 네트워크가 존재하여 실로스타졸과 같은 약물을 다량 탑재할 수 있고 그 방출을 조절할 수 있으며, 흐름성이 없으나 부드럽고 저작이 쉬운 젤리의 형성을 통해 경구 복용 서방출 젤리제제 및 이의 제조방법을 개발하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 음전하 하이드로겔 형성 고분자, 양전하 하이드로겔 형성 고분자 및 약물을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 서방출 젤리제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 음전하 하이드로겔 형성 고분자를 물에 녹인 제1용액을 제조하는 단계; 약물과 비이온성 고분자 계면활성제를 물에 넣고 분쇄하여 얻은 분산액을 상기 제1용액에 넣고 분산시키는 단계; 구연산 용액에 양전하 하이드로겔 형성 고분자를 녹인 제2용액을 상기 분산된 용액에 넣고 균질하게 혼합하는 단계; 및 상기 혼합한 혼합물을 젤리가 형성될 때까지 방치하는 단계를 포함하는 경구용 서방출 젤리제제 제조방법을 제공한다.
현재까지 실로스타졸 100mg 용량의 1일 2회 정제 복용 또는 200mg 용량의 1일 1회 서방출 경구고형제 복용과 동일한 효과를 보이는 실로스타졸 200mg 용량의 1일 1회 경구 복용 서방출 젤리제제에 대한 개발이 전무한데, 본 발명에 따르면, 실로스타졸을 다량 탑재할 수 있고 그 방출을 조절할 수 있으며, 흐름성이 없으나 부드럽고 저작이 쉬운 젤리의 형성을 통해 실로스타졸 200mg 용량의 1일 1회 경구 복용 서방출 젤리제제를 개발할 수 있어 노인 맞춤형 제제로서 널리 활용할 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따른 젤리의 실물외관 사진이고,
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 젤리의 구조형태를 전계주사전자현미경으로 확인한 이미지이고,
도 3은 본 발명의 실시예에 따른 젤리의 동적 유변학적 특성을 분석한 결과이고,
도 4는 본 발명에서 설계 제작된 싱커의 치수(dimension) 및 설치를 나타낸 것이고,
도 5는 본 발명의 실시예에 따른 젤리의 방출 특성을 0.5% 소듐 라우릴 설페이트를 포함한 pH 6.8 인산 완충액에서 시험한 약물 방출 프로파일을 나타낸 것이고,
도 6은 본 발명의 다른 실시예에 따른 젤리의 실물외관 사진이고,
도 7은 본 발명의 다른 실시예에 따른 젤리의 구조형태를 전계주사전자현미경으로 확인한 이미지이고,
도 8은 본 발명의 다른 실시예에 따른 젤리의 동적 유변학적 특성을 분석한 결과이고,
도 9는 본 발명의 다른 실시예에 따른 젤리의 방출 특성을 0.5% 소듐 라우릴 설페이트를 포함한 pH 6.8 인산 완충액에서 시험한 약물 방출 프로파일을 나타낸 것이고,
도 10은 본 발명의 다른 실시예에 따른 젤리의 방출 특성을 0.5% 소듐 라우릴 설페이트를 포함한 pH 1.2 HCl 용액에서 2시간 방출시험 후 pH 6.8 인산 완충액에서 24시간까지 방출시험한 약물 방출 프로파일을 나타낸 것이고,
도 11은 실로스타졸과 젤리제 제조에 사용한 첨가제들과의 적합성을 가속조건에서 4주간 실시한 후 크로마토그래프 분석 결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 음전하 하이드로겔 형성 고분자, 양전하 하이드로겔 형성 고분자 및 약물을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 서방출 젤리제제를 제공한다.
상기 경구용 서방출 젤리제제는 음전하 하이드로겔 형성 고분자 20 내지 40 중량%, 양전하 하이드로겔 형성 고분자 20 내지 40 중량% 및 약물 30 내지 50 중량%을 포함할 수 있다.
상기 음전하 하이드로겔 형성 고분자는 κ-카라기난, 알지네이트, 저메톡실펙틴(low methoxyl pectin), 젤란검, 잔탄검 및 카보머로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니며, 상기 함량범위를 벗어나면 물리적으로 안정하고 반고형의 점조도를 보이는 젤리의 형성에 문제가 야기될 수 있다.
상기 양전하 하이드로겔 형성 고분자는 키토산, 양이온성 젤라틴 및 양이온성 덱스트란으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니며, 상기 함량범위를 벗어나면 물리적으로 안정하고 반고형의 점조도를 보이는 젤리의 형성에 문제가 야기될 수 있다.
상기 경구용 서방출 젤리제제는 음전하 하이드로겔 형성 고분자과 양전하 하이드로겔 형성 고분자를 1:1의 중량비로 포함하는 것이 보다 바람직하다.
상기 경구용 서방출 젤리제제는 폴록사머, 폴리소르베이트 및 소르비탄 에스테르로 이루어진 군에서 선택된 비이온성 고분자 계면활성제를 더 포함할 수 있다.
상기 약물은 실로스타졸, 메트포민, 프라바스타틴, 텔미사르탄, 로사르탄 및 로수바스타틴으로 이루어진 군에서 선택될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 경구용 서방출 젤리제제는 실로스타졸 1일 1회 200 mg을 24시간 서방출할 수 있다.
본 발명은 실로스타졸 1일 상용량 200 mg, κ-카라기난 60 내지 70 mg, 키토산 60 내지 70 mg 및 잔탄검 15 내지 20 mg을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 서방출 젤리제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 음전하 하이드로겔 형성 고분자를 물에 녹인 제1용액을 제조하는 단계; 약물과 비이온성 고분자 계면활성제를 물에 넣고 분쇄하여 얻은 분산액을 상기 제1용액에 넣고 분산시키는 단계; 구연산 용액에 양전하 하이드로겔 형성 고분자를 녹인 제2용액을 상기 분산된 용액에 넣고 균질하게 혼합하는 단계; 및 상기 혼합한 혼합물을 젤리가 형성될 때까지 방치하는 단계를 포함하는 경구용 서방출 젤리제제 제조방법을 제공한다.
상기 음전하 하이드로겔 형성 고분자는 κ-카라기난, 알지네이트, 저메톡실펙틴(low methoxyl pectin), 젤란검, 잔탄검 및 카보머로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 양전하 하이드로겔 형성 고분자는 키토산, 양이온성 젤라틴 및 양이온성 덱스트란으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 비이온성 고분자 계면활성제는 폴록사머, 폴리소르베이트 및 소르비탄 에스테르로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 약물은 실로스타졸, 메트포민, 프라바스타틴, 텔미사르탄, 로사르탄 및 로수바스타틴으로 이루어진 군에서 선택될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 경구용 서방출 젤리제제는, 물에 녹거나 분산되어 있는 음전하 하이드로겔형성 고분자인 κ-카라기난, 알지네이트, 저메톡실펙틴(low methoxyl pectin), 젤란검, 잔탄검 및 카보머로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상과, 양전하 하이드로겔형성 고분자인 키토산, 양이온성 젤라틴 및 양이온성 덱스트란으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상 간의 강한 이온결합에 통해 서로 강력하게 엉킨 네트워크에 의해 구조적 견고성을 나타내며 고체화 되는 반고형(semi-solid) 젤리의 형성(polymeric ionic gelation)으로 그 네트워크 구조 사이에 부동화된 물에 탑재(loading)된 약물이 젤리로부터 서서히 방출되는 것을 특징으로 한다.
이때, 강력하게 엉킨 네트워크에 의해 형성된 젤리에 부동화되어 함유된 물에 수용성 약물의 경우 용액 상태로, 불용성 약물의 경우 분산상으로 탑재하고 서로 다른 전하를 띄는 젤리 형성 물질들의 농도를 조절함으로써 젤리 내 탑재된 약물의 통과하는 정도에 따라 약물의 방출을 조절할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 음전하 하이드로겔 형성 고분자 중 κ-카라기난 수용액과 양전하 하이드로겔 형성 고분자 중 키토산 수용액의 혼합에 의한 이온적 겔화(ionic gelation)로 강력하게 엉킨 네트워크를 통한 가장 우수하게 구조적 견고성과 구성 물질의 균질성이 있고 물리적 점탄성(viscoelasticity), 점조도(consistency) 및 성상을 보이며 약물의 서방출능을 가지는 젤리가 형성됨에 따라 κ-카라기난-키토산 기반 젤리(κ-carrageenan-chitosan based jelly)를 약물의 서방출 기능성 원형 젤리 제형으로 선택하였고, 다만, 알지네이트, 저메톡실펙틴(low methoxyl pectin), 젤란검, 잔탄검 또는 카보머와 같은 다른 음전하 하이드로겔 형성 고분자와 양이온성 젤라틴 또는 양이온성 덱스트란과 같은 다른 양전하 하이드로겔 형성 고분자 간 모든 가능한 조합으로도 젤리로서의 특성과 약물방출 조절능을 가지는 고분자 이온적 겔화에 의한 젤리를 제조할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 경구용 서방출 젤리제제를 제조 시 κ-카라기난의 함량이 키토산의 함량보다 적으면 젤리 형성이 어려운 바, κ-카라기난의 함량은 키토산의 함량보다 많거나 동일하게 포함되어야 한다.
보다 상세하게는, 용매인 물에서 젤리 형성 물질인 κ-카라기난 또는 키토산과 같은 고분자의 농도가 14~35 mg/mL 범위에서 젤리 형성이 가능하며, 보다 바람직하게는 17~20 mg/mL 농도 범위가 바람직하다. 그리고, 음전하 하이드로겔 형성 고분자로서 κ-카라기난 외 잔탄검을 25~75 중량%로 포함시켜 점조도 및 성상을 개선하면서도 견고하고 균질하면서 부드러운 젤리를 형성할 수 있다.
그리고, 폴록사머 407와 같은 고분자 계면활성제를 추가로 포함시켜 소수성인 실로스타졸의 물에서의 유효한 분산을 도모하고 친수성 젤리 형성 고분자와의 계면에서 친화성을 높일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, κ-카라기난 젤리는 실로스타졸의 탑재와 상관없이 상대적으로 높은 이수율을 보여 수분을 잃기 쉽고, 저장탄성계수가 손실탄성계수보다 크고 위상각이 낮아 탄성이 주로 지배하는 고체와 같은 성질을 가지는 상대적으로 낮은 저장 및 손실탄성계수를 나타내 낮은 구조적 견고성을 보이는 젤리이며, κ-카라기난-키토산 기반 젤리는 반대 전하를 띄는 젤리형성 고분자 간의 주로 이온결합에 의한 강력한 네트워크를 형성함으로써 κ-카라기난 젤리보다 현저히 높은 저장 및 손실탄성계수와 손실탄성계수보다 훨씬 높은 저장탄성계수를 보이고 위상각이 낮아 높은 구조적 견고성을 가지는 고체와 같은 특성을 보이는 반고형체임을 확인할 수 있었다.
이로 인해 섬유와 같은 가교 네트워크로 보이는 현미경적 이미지와 흰색의 단단하고 견고하고 불투명한 외관, 그리고 높은 점조도, 낮은 이수율, 끈적거리지 않는 특성을 가지게 되고, 네트워크 내 부동화된 물에 실로스타졸이 균등하게 분산되어 용이하게 탑재될 수 있어 설계된 실로스타졸의 정확한 함량(200mg)과 높은 함량균일성을 달성할 수 있었다.
그리고, 실로스타졸이 탑재됨에 따라 소수성 실로스타졸의 친수성 젤리 내에 분포에 따라 다소의 내부 공간의 확장이 보이나 젤리의 구조적 치밀성과 견고성은 오히려 높아진 것을 확인하였다.
특히, 이와 같은 반고형 젤리의 특성은 κ-카라기난와 키토산 중량비가 1:1일 때 잘 나타났고 이러한 두 고분자의 농도가 높아질수록 저장 및 손실탄성계수가 높아져 견고성이 올라갔고 내부 구조적 치밀성이 증대된 것으로 관찰되었으며, κ-카라기난:키토산 중량비가 60:60 또는 70:70일 때 적당한 단단함과 견고성을 보이되 부드러움과 치밀성과의 균형이 잡혀있음이 보이고 상대적인 제조 용이성도 높았다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
실시예 1. 약물 비탑재 κ-카라기난-키토산 기반 젤리(drug-unloaded κ-carrageenan-chitosan based jelly) 의 제조
κ-카라기난(κC) 50~150 mg (또는 이에 잔탄검 6~50 mg를 추가)를 3~5 mL 증류수에 80 ℃에서 녹인 용액과 키토산(CS) 50-100 mg를 3%(w/v) 구연산 3-5 mL에 상온에서 녹인 용액을 만든 후 κC 용액을 80℃를 유지한 상태에서 시린지에 담은 CS 용액을 2.5분~3.5분 동안 일정속도로 가하면서 고속 균질기(homogenizer)를 사용하여 하기 표 1과 같은 조성물질의 총 농도에 따라 다른 속도로 혼합한 다음 균질기 속도를 3,000rpm을 낮추어 1분간 더 균질하게 혼합하고 4 ℃에서 젤리가 형성될 때까지 방치해서 제조하였다.
κC-CS 기반 젤리와의 비교를 위해 κC 젤리를 κC 140 mg만을 7 mL 증류수에 80 ℃에서 녹인 용액을 4 ℃에서 젤리가 형성될 때까지 방치해서 제조하였다.
젤리 조성물질 젤리제제 번호
F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8 F9
κC (mg) 100 110 50 100 100 50 60 70 90
CS (mg) (in 3% 구연산) 100 90 50 100 100 50 60 70 90
증류수 (g) 10 10 10 7 6 7 7 7 7
1차 혼합 균질기 속도 (rpm) 7000 7000 6200 7600 8000 6400 6800 7000 7600
2차 혼합 균질기 속도 (rpm) 3000 3000 3000 3000 3000 3000 3000 3000 3000
실시예 2. 실로스타졸 탑재 κ- 카라기난 -키토산 기반 젤리( cilostazol -loaded κ-carrageenan-chitosan based jelly)의 제조
κC 50~150 mg를 2 mL 증류수에 80 ℃에서 녹인 용액에 실로스타졸 200 mg과 폴록사머 407 5 mg을 증류수 2 mL에 넣고 유발과 유봉을 사용하여 상온에서 10~15분간 분쇄한 분산액을 가하고 스터러(stirrer)를 사용하여 균질하게 분산시킨 후 3%(w/v) 구연산 3 mL에 CS 50-100 mg를 녹인 용액을 실린지에 담아 80℃를 유지한 상태에서 2.5분~3.5분 동안 일정속도로 가하면서 고속 균질기(homogenizer)를 사용하여 하기 표 2와 같은 조성물질의 총 농도에 따라 다른 속도로 혼합한 다음 균질기 속도를 3,000rpm을 낮추어 1분간 더 균질하게 혼합하고 4 ℃에서 젤리가 형성될 때까지 방치해서 제조하였다.
실로스타졸 탑재 κ-카라기난-키토산 기반 젤리와의 비교를 위해 실로스타졸 탑재 κ-카라기난 젤리를 κC 140 mg을 4 mL 증류수에 80 ℃에서 녹인 용액에 실로스타졸 200 mg과 폴록사머 407 5 mg을 증류수 3 mL에 넣고 유발과 유봉을 사용하여 상온에서 10분간 분쇄한 분산액을 가하고 스터러(stirrer)를 사용하여 균질하게 분산시킨 후 4 ℃에서 젤리가 형성될 때까지 방치해서 제조하였다.
젤리 조성물질 젤리제제 번호
F11 F12 F13 F14 F15 F16 F17 F18 F19 F20
실로스타졸 (mg) 200 200 200 200 200 200 200 200 200 200
폴록사머(poloxamer) 407 (mg) 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
젤리형성 고분자 총량 (mg) 200 200 200 200 100 120 140 160 180 200
κC (mg):CS (mg) (in 3% 구연산) 150:50 133.3:66.67 120:80 114.3:85.7 50:50 60:60 70:70 80:80 90:90 100:100
κC:CS 중량비 3:1 2:1 3:2 4:3 1:1 1:1 1:1 1:1 1:1 1:1
증류수 (g) 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7
1차 혼합 균질기 속도 (rpm) 7000 7200 7600 7600 6400 6800 7000 7400 7600 8000
2차 혼합 균질기 속도 (rpm) 3000 3000 3000 3000 3000 3000 3000 3000 3000 3000
실시예 3. 실로스타졸 탑재 κ- 카라기난 -키토산 기반 젤리( cilostazol -loaded κ- carrageenan -chitosan based jelly)의 특성 평가
1) 성상 분석
실시예 2에 따른 젤리의 성상은 외관(색상), 표면의 수분존재 및 점착성(황산지 접촉에 따른 젤리의 점착성)의 육안(사진)을 관찰하였고, 그 결과는 도 1과 같다.
2) 점조도(consistency) 분석
실시예 2에 따른 젤리의 점조도는 일정한 인장, 압축, 전단 응력을 가했을 때 반고형제로서의 변형 및 원형복원 여부를 정성적으로 관찰하였고, 그 결과는 하기 표 3과 같다.
3) 이수율(syneresis, %) 분석
실시예 2에 따른 젤리의 이수율은 젤리를 4 ℃에서 4주간 보관 후 젤리로부터 이탈된 수분의 양의 백분율로 나타내었고, 그 결과는 하기 표 3과 같다.
4) 형태 관찰
실시예 2에 따른 젤리의 박편(slice)을 취하여 감압건조(vacuum-drying)한 후 백금으로 코팅해서 전계주사전자현미경(Field emission scanning electron microscope)으로 젤리 단면의 구조형태(morphology)를 관찰하였고, 그 결과 도 2와 같은 젤리 이미지를 확인하였다.
5) 동적 유변학적 특성(dynamic rheological characteristics)
실시예 2에 따른 젤리의 동적 유변학적 특성(dynamic rheological characteristics) 분석을 위해 두께 1.2mm, 지름 20mm로 준비한 젤리를 회전형 레오미터를 사용하여 전단변형율(shear strain) 0.03%(각 진동수가 1.0 헤르츠에서 점탄성이 직선성을 보이는 범위 내의 존재하는 점)와 온도 25℃ 조건에서 각 진동수(angular frequency)를 0.1~10.0 헤르츠(hertz) 변화시킴에 따라 저정탄성계수(storage modulus, 탄성을 나타냄), 손실탄성계수(loss modulus, 점성을 나타냄) 및 위상각(phase angle, 고체 또는 액체와 같은 특성의 정도를 나타냄)을 측정하였고, 그 결과는 도 3과 같다.
6) 함량 분석
실로스타졸 탑재 젤리를 여러 위치에서 채취하여 2.0g 정도의 젤리를 0.01M HCl를 가하고 vortex 혼합기로 젤리를 붕해시킨 후 메탄올을 가하여 초음파분산기(sonicator)를 사용하여 존재하는 실로스타졸을 용해한 다음 0.22 ㎛ 필터로 여과 후 HPLC 법으로 함량을 결정하였고, 그 결과는 하기 표 3과 같다.
7) 함량균일성 분석
실시예 2에 따른 젤리의 조성비에 따라 200mg의 실로스타졸이 탑재된 것으로 계산된 양의 각 젤리를 취해 함량시험과 동일한 방법으로 각 실로스타졸의 함량을 결정하고 각 함량의 평균과 표준편차를 구해 그 균일성을 판단하였고, 그 결과는 하기 표 3과 같다.
F15 F16 F17 F18 F19 F20
색상/투명도 white
opaque		 white
opaque		 white
opaque		 white
opaque		 white
opaque		 white
opaque
표면 점착성 non-sticky non-sticky non-sticky non-sticky non-sticky non-sticky
표면 수분 existence existence existence existence existence existence
점조도 consistency consistency consistency consistency consistency consistency
이수율 (%) 1.9±0.1 1.8±0.1 1.8±0.1 1.7±0.2 1.9±0.1 1.8±0.1
함량 (mg/unit) 202.0±1.2 201.5±1.2 203.1±1.7 204.8±1.4 202.2±2.1 204.8±1.0
함량균일성 101.1±1.0 102.0±1.0 102.0±1.5 102.8±1.2 101.1±1.3 102.6±1.0
도 1과 같이 κ-카라기난 젤리는 끈적거리지 않으며 점조도가 있는 매끄럽고 투명한 반면. 실로스타졸이 탑재되면 매끄럽지만 수불용성의 실로스타졸의 젤리 내 균일한 분산에 따른 흰색의 불투명한 젤리가 형성되는 것을 확인하였다.
κ-카라기난 젤리는 실로스타졸의 탑재와 상관없이 상대적으로 높은 이수율을 보여 수분을 잃기 쉽고, 저장탄성계수가 손실탄성계수보다 크고 위상각이 낮아 탄성이 주로 지배하는 고체와 같은 성질을 가지는 상대적으로 낮은 저장 및 손실탄성계수를 나타내 낮은 구조적 견고성을 보이는 젤리이며, κ-카라기난-키토산 기반 젤리는 반대 전하를 띄는 젤리형성 고분자 간의 주로 이온결합에 의한 강력한 네트워크를 형성함으로써 κ-카라기난 젤리보다 현저히 높은 저장 및 손실탄성계수와 손실탄성계수보다 훨씬 높은 저장탄성계수를 보이고 위상각이 낮아 높은 구조적 견고성을 가지는 고체와 같은 특성을 보이는 반고형체임을 나타내었다.
이로 인해 섬유와 같은 가교 네트워크로 보이는 현미경적 이미지와 흰색의 단단하고 견고하고 불투명한 외관, 그리고 높은 점조도, 낮은 이수율, 끈적거리지 않는 특성을 가지게 되고, 네트워크 내 부동화된 물에 실로스타졸이 균등하게 분산되어 용이하게 탑재될 수 있어 설계된 실로스타졸의 정확한 함량(200mg)과 높은 함량균일성을 달성할 수 있었다.
실로스타졸이 탑재됨에 따라 소수성 실로스타졸의 친수성 젤리 내에 분포에 따라 다소의 내부 공간의 확장이 보이나 젤리의 구조적 치밀성과 견고성은 오히려 높아진 것을 확인하였다.
이와 같은 반고형 젤리의 특성은 κ-카라기난와 키토산 중량비가 1:1일 때 잘 나타났고 이러한 두 고분자의 농도가 높아질수록 저장 및 손실탄성계수가 높아져 견고성이 올라갔고 내부 구조적 치밀성이 증대된 것으로 관찰되었다. κ-카라기난:키토산 중량비가 60:60 또는 70:70일 때 적당한 단단함과 견고성을 보이되 부드러움과 치밀성과의 균형이 잡혀있음이 보이고 상대적인 제조 용이성도 높았다.
실시예 4. 실로스타졸 탑재 κ-카라기난-키토산 기반 젤리(cilostazol-loaded κ-carrageenan-chitosan based jelly)의 약물방출 평가
1) 약물방출 시험 기기 및 방법
용출기는 Agilent 708 DS 용출시험기를 사용하였고, 시험법은 젤리 샘플의 용출시험에 적절하게 제작된 싱커(sinker)를 사용한 USP Type II paddle 법에 의한 37 ℃에서 100 rpm으로 24시간 시행하였다. 이때, 설계 제작된 싱커의 치수(dimension) 및 설치는 도 4와 같다.
2) 약물방출 평가
실시예 2에 따른 젤리의 약물방출 평가를 위하여, 시험액(900 mL)은 다음과 같이 준비하였다. 즉, 0.5% 소듐 라우릴 설페이트를 함유한 pH 6.8 인산 완충액에서 24시간 방출시험과 0.5% 소듐 라우릴 설페이트를 함유한 pH 1.2 HCl 용액에서 2시간 방출시험 후 pH 6.8 인산 완충액에서 24시간까지 방출시험을 수행하되, 1, 2, 3, 6, 9, 10, 15, 18, 21, 24 시각에서 샘플을 취해 0.22 ㎛ 멤브레인 필터로 여과한 후 방출된 실로스타졸의 농도를 함량 결정에 사용한 HPLC법으로 결정하였다.
도 5와 같이, κ-카라기난 젤리에서 1시간 이내에 90% 이상의 실로스타졸이 방출되는 속방출의 특성을 가지는 것은 반고형으로의 특성을 가지나 젤리 내 가교 네트워크와 그 정도가 상대적으로 높지 않아 구조적 견고성이 낮고 그 구조 내 부동화된 물의 유동성이 수용액 내에서 노출됨에 따라 급격히 증가하는 것에 기인한 것으로 보인다.
한편, κ-카라기난-키토산 기반 젤리는 반대 전하를 띄는 젤리형성 고분자 간의 이온결합에 의한 강력한 네트워크로 높은 구조적 견고성과 부동화된 물의 부동성이 오랫동안 유지되어 물에 분산된 실로스타졸 입자들이 젤리의 가교 네트워크 내에 장시간 잡혀있게(trapped) 되어 도 5와 같이 실로스타졸의 서방출 특성을 보였다.
κ-카라기난:키토산이 1:1의 중량비로 형성한 젤리에서 κ-카라기난-키토산의 총 농도가 증가함에 따라 실로스타졸의 서방출능이 증가되는 방출시험 결과는 κ-카라기난-키토산 농도의 증가에 따라 젤리의 내부 구조적 견고성과 치밀성이 증가함에 기인한 것으로 판단된다.
구조적 견고성과 치밀성과 부드러움과의 균형을 보인 κ-카라기난:키토산 중량비가 60:60(F16) 또는 70:70(F17)로 구성된 젤리에서 24시간 서방출 특성을 나타냈는데, 이들보다 농도가 낮으면(F15) 24시간보다 빨리 방출하거나 높은 농도(F18, F19, F20)에서는 24시간 내 탑재된 전 용량의 실로스타졸이 방출되지 못하였다. 따라서, F16 또는 F17 젤리 제제가 실로스타졸의 바람직한 24시간 pseudo zero-order 서방출 특성을 가진 제제 조성이라고 판단되었다.
model zero-order First-order Higuchi
R R2 k R R2 k R R2 k
F15 0.8904 0.7928 5.0525 0.9754 0.9514 0.1243 0.9941 0.9882 21.1879
F16 0.9784 0.9573 4.5943 0.9689 0.9389 0.0886 0.9695 0.9399 18.8138
F17 0.9827 0.9657 4.3630 0.9551 0.9123 0.0779 0.9492 0.9010 17.7320
F18 0.9793 0.9589 3.7533 0.9542 0.9104 0.0599 0.9389 0.8815 15.2204
F19 0.9692 0.9394 2.6518 0.9727 0.9461 0.0364 0.9618 0.9251 10.8645
F20 0.9571 0.9160 1.9058 0.9690 0.9389 0.0237 0.9733 0.9473 7.8560
실시예 5. 실로스타졸 탑재 κ-카라기난-키토산-잔탄검 기반 젤리(cilostazol-loaded κ-carrageenan-chitosan-xanthan gum based jelly)의 제조
κ-카라기난(κC) 60 또는 70mg를 2 mL 증류수에 80 ℃에서 녹인 용액에 실로스타졸 200 mg, 폴록사머 407 5 mg과 잔탄검(XG) 12~52.5mg을 증류수 2 mL에 넣고 유발과 유봉을 사용하여 상온에서 10~15분간 분쇄한 분산액을 가하고 스터러(stirrer)를 사용하여 균질하게 분산시킨 후 3%(w/v) 구연산 3 mL에 키토산(CS) 60 또는 70 mg를 녹인 용액을 실린지에 담아 80℃를 유지한 상태에서 2.5분~3.5분 동안 일정속도로 가하면서 고속 균질기(homogenizer)를 사용하여 하기 표 5와 같은 조성물질의 총 농도에 따라 다른 속도로 혼합한 다음 균질기 속도를 3,000rpm을 낮추어 1분간 더 균질하게 혼합하고 4 ℃에서 젤리가 형성될 때까지 방치해서 제조하였다.
젤리 조성물질 젤리제제 번호
F21 F22 F23 F24 F25 F26 F27 F28 F29 F30
실로스타졸 (mg) 200 200 200 200 200 200 200 200
폴록사머(poloxamer) 407 (mg) 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
젤리형성 고분자 총량 (mg) 132 138 150 168 154 157.5 175 192.5 138 157.5
κC (mg):CS (mg):XG(mg) 60:60:12 60:60:18 60:60:30 60:60:48 70:70:14 70:70:17.5 70:70:35 70:70:52.5 60:60:18 70:70:17.5
κC:CS:XG 중량비 1:1:0.2 1:1:0.3 1:1:0.5 1:1:0.8 1:1:0.2 1:1:0.25 1:1:0.5 1:1:0.75 1:1:0.3 1:1:0.25
증류수 (g) 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7
1차 혼합 균질기 속도 (rpm) 7000 7000 8600 9200 7400 7400 9000 9600 7000 7400
2차 혼합 균질기 속도 (rpm) 3000 3000 3000 3000 3000 3000 3000 3000 3000 3000
실시예 6. 실로스타졸 탑재 κ- 카라기난 -키토산- 잔탄검 기반 젤리( cilostazol -loaded κ-carrageenan-chitosan-xanthan gum based jelly)의 특성 평가
앞선 실시예 3과 동일한 방법으로 실시예 5에 따른 젤리의 성상, 점조도, 이수율(%), 전계주사전자현미경을 통한 현미경 이미지, 동적 유변학적 특성, 실로스타졸의 함량 및 함량균일성 분석을 수행하였고, 그 결과는 도 6 내지 도 8 및 하기 표 6과 같다.
F21 F22 F23 F24 F25 F26 F27 F28
색상/투명도 white
opaque		 white
opaque		 white
opaque		 white
opaque		 white
opaque		 white
opaque		 white
opaque		 white
opaque
표면 점착성 non-sticky non-sticky non-sticky non-sticky non-sticky non-sticky non-sticky non-sticky
표면 수분 less
existence		 less
existence		 less
existence		 less
existence		 less
existence		 less
existence		 less
existence		 less
existence
점조도 consistency consistency consistency consistency consistency consistency consistency consistency
이수율 (%) 0.9±0.1 0.8±0.2 0.7±0.1 0.7±0.1 0.9±0.1 0.8±0.1 0.8±0.1 0.7±0.2
함량 (mg/unit) 200.2±0.8 203.1±1.0 202.6±0.4 203.9±10.8 200.8±1.2 200.4±0.3 204.1±0.3 203.2±1.3
함량균일성 100.0±1.1 101.2±1.3 101.3±1.2 102.4±1.6 101.0±1.0 100.8±0.9 102.1±0.7 102.2±1.1
실로스타졸이 탑재된 젤리에서 κ-카라기난:키토산 중량비가 60:60 또는 70:70로 구성된 젤리의 젤리 특성을 개선하고 실로스타졸의 초기 방출을 늦추기 위해 잔탄검을 추가했는데, 잔탄검의 추가에 따라 약간 부드러워지고 젤리 표면의 수분의 발현과 이수율이 줄어들었으며 저장탄성계수와 손실탄성계수가 감소되어 젤리가 부러워지고 구조적 견고성이 감소하는 결과를 가져왔다.
실로스타졸 탑재 κ-카라기난-키토산-잔탄검 기반 젤리는 실로스타졸 탑재 κ-카라기난-키토산 기반 젤리와 같이 여전히 반고형 젤리의 우수한 표면 및 성상을 보였고, 섬유와 같은 내부 가교 네트워크에 의한 구조 견고성과 치밀함을 나타냈으며 실로스타졸의 균일한 탑재로 정확한 함량과 함량균일성을 가진 것으로 확인되었다.
실시예 7. 실로스타졸 탑재 κ-카라기난-키토산-잔탄검 기반 젤리(cilostazol-loaded κ-carrageenan-chitosan-xanthan gum based jelly)의 약물방출 평가
앞선 실시예 4와 동일한 방법으로 실시예 5에 따른 젤리의 약물방출 평가를 시행하였다. 이때, 시판 중인 실로스타졸 서방정 <Cilostan CR>의 용출 유형과 비교하였다.
도 9는 실시예 5에 따른 젤리의 방출 특성을 0.5% 소듐 라우릴 설페이트를 포함한 pH 6.8 인산 완충액에서 시험한 약물 방출 프로파일을 나타낸 것으로서, 잔탄검의 추가에 의해 부드러워지고 구조적 견고성이 줄어들었음에도 불구하고 실로스타졸 탑재 κ-카라기난-키토산-잔탄검 기반 젤리는 적은 양의 잔탄검이 사용된 F21에서는 방출이 더 빠르게 일어났으나 잔탄검을 많이 포함한 F23과 F24에서는 실로스타졸의 방출이 오히려 현격히 늦춰지는 효과가 나타났다. 이는 잔탄검이 젤리의 구조적 견고성을 다소 낮추는 효과도 있지만 잔탄검 자체가 약물 서방출능을 가지는 고분자이기 때문으로 해석된다.
κ-카라기난:키토산 중량비가 70:70인 경우가 60:60인 경우보다 방출이 더 지연되는 것은 그 농도에 따른 결과이지만 서방출능의 조절에 필요한 잔탄검의 양(또는 κ-카라기난 대비 비율)은 적게 요구되었으며, 그 중 F22 (kC:CS:XG:CLZ=60:60:18:200)와 F26 (kC:CS:XG:CLZ=70:70:17.5:200)의 제제조성의 의한 젤리제제가 실로스타졸의 초기 방출을 다소 줄이고 후기 방출을 다소 늘리는 결과를 얻었다. 따라서, F22 또는 F26 젤리제가 실로스타졸의 가장 바람직한 24시간 pseudo zero-order 서방출 특성을 가진 제제조성이라고 할 수 있다.
model zero-order First-order Higuchi
R R2 k R R2 k R R2 k
F21 0.9678 0.9366 4.8932 0.9865 0.9732 0.1050 0.9801 0.9607 20.1572
F22 0.9909 0.9819 4.6099 0.9754 0.9514 0.0876 0.9604 0.9224 18.7436
F23 0.9950 0.9901 4.0228 0.9821 0.9645 0.0682 0.9556 0.9132 16.3069
F24 0.9973 0.9947 3.0427 0.9866 0.9734 0.0437 0.9457 0.8944 12.2796
F25 0.9926 0.9853 4.6147 0.9679 0.9367 0.0863 0.9519 0.9062 18.6950
F26 0.9961 0.9923 4.4474 0.9656 0.9323 0.0796 0.946 0.8949 17.9555
F27 0.9996 0.9992 3.4704 0.9817 0.9638 0.0529 0.9403 0.8842 13.9581
F28 0.9986 0.9972 2.5140 0.9859 0.972 0.0332 0.9252 0.8559 10.0472
도 10은 본 발명의 실시예 5에 따른 젤리의 방출 특성을 0.5% 소듐 라우릴 설페이트를 포함한 pH 1.2 HCl 용액에서 2시간 방출시험 후 pH 6.8 인산 완충액에서 24시간까지 방출시험한 약물 방출 프로파일을 나타낸 것으로서, F22 또는 F26 젤리제제에서 실로스타졸의 방출이 매우 정교하게 조절되는 결과를 확인하였다. 이들은 상용 실로스탄 서방출 정제(Cilostan CR, 18시간 내 거의 100% 방출)보다 개선된 방출 프로파일을 보였고 24시간 내에 완전 방출을 보여 보다 우수한 방출조절능을 가진다고 할 수 있다.
실시예 8. 실로스타졸과 젤리제의 첨가제 군과의 배합적합성 평가
실로스타졸과 젤리제 제조에 사용한 첨가제들과의 적합성을 가속조건에서 실시하였다. 즉, 실로스타졸과 각 첨가제(폴록사머 407, κ-카라기난, 키토산 또는 잔타검)를 1:1 중량비로 섞은 물리적 혼합물을 40℃/75% 상대습도(RH)에서 4주간 보관한 후 불순물의 생성여부 및 함량의 변화를 HPLC법으로 시험하였다.
그 결과, 하기 표 8과 같이 함량은 97.7% 이상으로 중대한 변화를 일으키지 않았으며, 도 11과 같이 크로마토그램에서 불순물의 피크도 발견되지 않아 사용할 첨가제들이 실로스타졸의 젤리 제제화에 적합한 것으로 판단되었다. 이때, 회수율은 초기 함량에 대한 4주 후의 함량변화율(%)을 의미한다.
Cilostazol + 첨가제 회수율 (%)
Cilostazol 99.8
Cilostazol + κ-카라기난 100.4
Cilostazol + 키토산 97.7
Cilostazol + 잔타검 97.9
Cilostazol + 폴록사머 407 98.3
실시예 9. 실로스타졸 탑재 서방출 젤리제제의 안정성 평가
실로스타졸 서방출 젤리제제의 가속조건에서 안정성 시험을 실시하였다. 즉, 1일 1회 투여에 적절한 실로스타졸의 24시간 서방출 특성을 보인 κ-카라기난-키토산 기반 젤리제제(F16과 F17)와 κ-카라기난-키토산-잔탄검 기반 젤리제제(F22과 F26)을 40℃/75% RH를 유지하는 항온항습 장치에 넣고 4주간 보관 중 매주 불순물의 생성여부 및 함량의 변화를 HPLC법로 측정하였다.
그 결과, 하기 표 9와 같이 함량은 97% 이상으로 중대한 변화를 일으키지 않았고, 크로마토그램에서 불순물의 피크도 발견되지 않았으며 물리적 성상의 유의적인 변화가 관찰되지 않아 4주 가속조건에서 서방출 실로스타졸 젤리제제의 안정성이 확인되었다.
젤리제제 실로스타졸의 함량(%) (n=6)
1 주 2 주 3 주 4 주
F16 101.1±1.8 99.6±1.8 99.2±1.8 98.8±1.9
F17 100.8±1.7 98.9±1.6 98.7±1.5 98.2±0.9
F22 101.2±1.7 99.1±1.4 98.6±1.2 97.9±1.0
F26 99.9±1.7 99.2±1.2 98.9±1.5 97.8±1.4
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (14)

  1. 실로스타졸 1일 상용량 200 mg, κ-카라기난 60 내지 70 mg 및 키토산 60 내지 70 mg을 포함하는 경구용 실로스타졸 서방출 젤리제제.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 실로스타졸 1일 상용량 200 mg, κ-카라기난 60 내지 70 mg, 키토산 60 내지 70 mg 및 잔탄검 15 내지 20 mg을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 실로스타졸 서방출 젤리제제.
  9. 청구항 1 또는 청구항 8에 있어서, 상기 경구용 실로스타졸 서방출 젤리제제는 실로스타졸 1일 1회 200 mg을 24시간 서방출하는 것을 특징으로 하는 경구용 실로스타졸 서방출 젤리제제.
  10. 60 내지 70 mg의 κ-카라기난을 물에 녹인 제1용액을 제조하는 단계;
    200 mg의 실로스타졸과 플록사머를 물에 넣고 분쇄하여 얻은 분산액을 상기 제1용액에 넣고 분산시키는 단계;
    구연산 용액에 60 내지 70 mg의 키토산을 녹인 제2용액을 상기 분산된 용액에 넣고 균질하게 혼합하는 단계; 및
    상기 혼합한 혼합물을 젤리가 형성될 때까지 방치하는 단계를 포함하는 경구용 실로스타졸 서방출 젤리제제 제조방법.
  11. 60 내지 70 mg의 κ-카라기난을 물에 녹인 제1용액을 제조하는 단계;
    200 mg의 실로스타졸, 플록사머 및 15 내지 20 mg의 잔탄검을 물에 넣고 분쇄하여 얻은 분산액을 상기 제1용액에 넣고 분산시키는 단계;
    구연산 용액에 60 내지 70 mg의 키토산을 녹인 제2용액을 상기 분산된 용액에 넣고 균질하게 혼합하는 단계; 및
    상기 혼합한 혼합물을 젤리가 형성될 때까지 방치하는 단계를 포함하는 경구용 실로스타졸 서방출 젤리제제 제조방법.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
KR1020160042583A 2016-04-07 2016-04-07 경구용 서방출 젤리제제 및 이의 제조방법 KR101850350B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020160042583A KR101850350B1 (ko) 2016-04-07 2016-04-07 경구용 서방출 젤리제제 및 이의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020160042583A KR101850350B1 (ko) 2016-04-07 2016-04-07 경구용 서방출 젤리제제 및 이의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170115241A KR20170115241A (ko) 2017-10-17
KR101850350B1 true KR101850350B1 (ko) 2018-04-19

Family

ID=60298100

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020160042583A KR101850350B1 (ko) 2016-04-07 2016-04-07 경구용 서방출 젤리제제 및 이의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101850350B1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112057629A (zh) * 2019-06-10 2020-12-11 苏州兰鼎生物制药有限公司 一种药物组合物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Der Pharmacia Sinica, 2(2), 375-384, 2011. *
논문1: Der Pharmacia Sinica *
논문2: Biotechnology and Genetic Engineering Reviews *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20170115241A (ko) 2017-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100236326B1 (ko) 아세트아미노펜 함량이 높은 직접 압축식 제형
DE69629797T2 (de) Matrix zur gesteuerten freisetzung von arzneistoffen
FI93608C (fi) Menetelmä ksantaanikumia sisältävän, kiinteän lääkevalmisteen valmistamiseksi
DE69923200T2 (de) Neue oral anzuwendende arzneizubereitungen für rivastigmine mit kontrollierter wirkstoffabgabe
DE60133538T2 (de) Formulierung und tabletten mit guaifenesin mit verzögerter freisetzung
JP5580815B2 (ja) 経粘膜デリバリーシステム
JPS63162627A (ja) 徐放性医薬製剤
DE20221486U1 (de) Tamsulosin-Tabletten mit modifizierter Freisetzung
US8263119B2 (en) Capsule formulations containing lanthanum compounds
IL177402A (en) Composition for oral administration of tamsulosin hydrochloride
AU2019329905B2 (en) Vitamin D pediatric dosage forms, methods of making and using
EP1030689B1 (en) Complex between carrageenan and a water soluble drug having a specific granulometry and relative controlled release pharmaceutical compositions
TW201726113A (zh) 易服用性固態製劑用粒子組成物及含有該粒子組成物之易服用性固態製劑
Iswandana et al. Preparation of calcium alginate-tetrandrine beads using ionic gelation method as colon-targeted dosage form
EP2374450B1 (en) Flupentixol compositions
KR101850350B1 (ko) 경구용 서방출 젤리제제 및 이의 제조방법
JP2007197373A (ja) 口腔内速崩錠の製造方法
DE60037897T2 (de) Orales arzneimittel mit verzögerter wirkstoffabgabe
RU2411035C2 (ru) Лекарственная форма с модифицированным высвобождением 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината
Taguchi et al. Evaluation of tumor tissue fixation effects of formulation modified Mohs pastes in mice and their water-absorbing properties
JP3967767B1 (ja) 口腔内速崩錠の製造方法
JPH01156913A (ja) 高薬物含量医薬組成物およびその製造法
TW575434B (en) A pharmaceutical mixture comprising a profen
BR112020019425A2 (pt) Composição farmacêutica compreendendo meta-arsenito e método de fabricação
EP2732812A1 (de) Pramipexol-Retardtablettenformulierung

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right