KR100366373B1 - 가용화된 세트랄린 조성물 - Google Patents

가용화된 세트랄린 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR100366373B1
KR100366373B1 KR10-1999-7011361A KR19997011361A KR100366373B1 KR 100366373 B1 KR100366373 B1 KR 100366373B1 KR 19997011361 A KR19997011361 A KR 19997011361A KR 100366373 B1 KR100366373 B1 KR 100366373B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkaline earth
acid
alkali metal
earth metal
composition
Prior art date
Application number
KR10-1999-7011361A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20010013365A (ko
Inventor
프리센다인토마스
허빅스코트막스
샨커라비미소레
웨스트제임스블래어
Original Assignee
화이자 프로덕츠 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21971159&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR100366373(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 filed Critical 화이자 프로덕츠 인코포레이티드
Publication of KR20010013365A publication Critical patent/KR20010013365A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100366373B1 publication Critical patent/KR100366373B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame

Abstract

본 발명은, 수성의 클로라이드 이온을 함유하는 사용 환경에서 세트랄린 용해도를 증가시키는 가용화제 및 세트랄린을 함유하는 조성물에 관한 것이다.

Description

가용화된 세트랄린 조성물{SOLUBILIZED SERTRALINE COMPOSITIONS}
세트랄린은 항우울증제 및 식욕감퇴제로서, 및 강박 장애, 생리전 신체위화감, 외상후 스트레스 장애, 화학약품 의존성, 불안-관련 장애, 공황 및 조루증의 치료에 유용한 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)이다.
세트랄린은 50 내지 200mg/일의 일반적 투여량으로 우울증의 치료에 가장 흔히 처방된다. 세트랄린은 23시간의 제거 반감기를 갖고, 1일 1회 투여된다. 통상적으로, 세트랄린은 명백히 치료 효과적인 하이드로클로라이드 염으로서 구입될 수 있고, 많은 환자들은 이러한 약물의 이점을 이용하여 왔다.
그러나 세트랄린의 몇몇 형태, 특히 높은 용해도를 나타내는 세트랄린의 염 형태는 문제시될 수 있다. 이러한 염, 일반적으로 10mg/ml를 넘는 수 용해도를 갖는 염은 위장관과 같이 클로라이드 이온을 함유하는 사용 환경에 노출될 경우 겔을 형성하고/하거나 감소된 용해도를 나타내는(예컨대, 본래 투여된 염 형태에 비해 사용 환경에서 보다 낮은 용해도를 갖는 유리 염기로서 또는 염으로서 침전되는) 경향을 가질 수 있다. 겔 그 자체는 천천히 용해되기 쉽고, 다르게는 세트랄린을 느린 속도로 방출시켜 흡수에 영향을 준다. 겔화가 사용 환경에서 세트랄린의 용해도에 영향을 주는 유일한 기작인지에 대해서는 공지되어 있지 않다. 그러나, 기작과 무관하게 용해도가 영향을 받는다면 생체내 속방성(immediate-release) 투여 형태를 투여하는 것은 치료상에 어려움을 초래할 수 있다. 투여 형태의 조절된 방출 프로파일이 용해도에 영향을 주는 요인에 의해 생체내에서 바뀔수 있으므로 조절된 방출 투여 형태의 경우에도 유사하게 문제점이 발생될 수 있다. 따라서 클로라이드 이온-함유 환경에서의 세트랄린 염의 예상되지 않는 겔화 현상은, 바로 방출되든지 조절되어 방출되든지 상관없이 투여 형태의 방출 프로파일을 예기치못하게 변화시킴으로써 치료에 어려움을 줄 수 있다. 세트랄린 겔화의 기작은 잘 이해되어 있지 않으며, 동일반응계에서 형성된 겔의 방출 특징이 예상될 수 없으므로 치료에 보다 큰 문제를 일으킬 수 있다.
특히, 서방성(sustained-release) 투여 형태에서의 세트랄린의 겔화는 비부식성 매트릭스 시스템, 저장 시스템 및 삼투 시스템으로서 공지된 서방성 시스템에서 불리할 수 있다. 상기 각 유형의 서방형 제제에서, 약물의 방출은 장치(매트릭스 또는 코팅층)내에서 일정 거리를 지나 주변 유체에 약물을 수송하는 것에 의존한다. 이러한 약물 수송은 확산 또는 대류 기작에 의해 일어날 수 있다. 상기 두가지 모두의 기작에서, 겔의 형성에 의해 수송 속도는 1차수 이상으로 감소될 수 있고, 몇몇 경우 투여 장치는 약물을 불완전하게 방출(예컨대, 제제중 총 약물의 70% 미만을 방출)할 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 세트랄린 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 클로라이드 이온을 함유한 사용 환경에서 가용화제 포함 여부를 제외하고는 동일한 물질의 대조용 조성물(즉, 대조물)에 의해 나타나는 세트랄린 농도보다 1.5배 이상, 바람직하게는 2배 이상, 보다 바람직하게는 3배 이상의 세트랄린의 농도를 제공하기에 충분한 임의의 양의 부형제(본원에서 "가용화제"로 지칭됨)를 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에게 투여하기에 적합한 물질의 조성물을 제공한다. 주로 의도되는 사용 환경은 위, 소장 및 대장을 포함한 위장(GI)관의 수성 생체내 소화액, 및 추가로 후술되는 바와 같은 수성 시험관내 클로라이드 이온-함유 시험 매질이다. 조성물은 정제, 캡슐, 다중입자, 경구 현탁액용 분말 및 단위 용량의 패킷(packet)(당 분야에서 종종 "샤세(sachet)"로 지칭됨)을 포함한 경구 투여 형태로 제형화하는데 적합하다. 또한, 조성물은 경구 용액 또는 현탁액 및 주사용 제제 등의 액체 투여 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물을 경구 투여 형태로 제조하기 위해서, 당 분야에 공지된 통상의 기법이 사용될 수 있다. 이 조성물은 추가로 다른 통상의 약학 성분 및/또는 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다.
본 발명에 의해서, 겔을 형성하거나 달리 사용 환경에서 감소된 용해도를 나타내는 세트랄린 염을 함유하는 투여 형태의 경우, 세트랄린 염을 이의 용해도를 증가시키는 가용화제와 함께 사용함으로써 용해도를 유리하게 증가시킬 수 있고, 몇몇 경우 용액 점도를 유리하게 감소시킬 수 있음이 밝혀졌다. 또한, 가용화제는 바람직하게는 용해도를 유지시키는데, 이는 사용된 염과는 무관하게 사용 환경에서 용해된 세트랄린의 농도가 가용화 부형제가 없는 유사 제제에서의 세트랄린의 농도의 1.5배 이상의 농도로 2시간 이상 동안 유지됨을 의미한다. 많은 투여 형태의 경우, 가용화 부형제가 없는 유사 제제에서의 세트랄린의 농도에 비해 1.5배 이상 높은 세트랄린 농도를 보다 긴 시간 동안, 예컨대 4시간, 8시간, 16시간 또는 20시간 동안 유지시키는 것이 유리할 수 있고, 이는 가용화제의 종류 및 그의 양에 의해 달라질 수 있다. 다르게는, 가용화제가 없는 클로라이드 이온-함유 사용 환경에서, 예컨대 0.075M 염화나트륨 용액 등의 시험 환경에서, 사용된 염에 관계없이, 또한, 비록 많은 염들이 그 자체로는 순수한 물(즉, 클로라이드 이온이 없는 물)에서 10mgA/ml보다 높은 용해도를 나타냄에도 불구하고, 세트랄린의 용해도는 일반적으로 10mgA/ml 미만, 보통 5mgA/ml 미만임이 밝혀졌다. 따라서, 가용화제는 클로라이드 이온-함유 사용 환경에서 10mgA/ml 이상의 세트랄린 농도를 유지시키는 화합물로도 해석될 수 있다.
또한, 청구의 범위를 포함하여 본원에서 '가용화제'는 별도로 첨가되거나 혼합물로서의 하나 이상의 가용화제를 조성물에 이용함을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
상술된 바와 같이, '사용 환경'이라는 용어는 생체내 클로라이드 이온-함유 수성 위 소화액 또는 세트랄린 방출 특징에 대해 투여 형태를 시험하기 위해 사용된 시험관내 클로라이드 이온-함유 수성 환경을 지칭할 수 있다. 본 발명의 목적에 유용한 시험관내 시험 환경은 0.075M 염화나트륨 용액이다. 0.075M 염화나트륨 용액은, 용이하게 구할 수 있고 위장관 유체에서 발견되는 낮은 농도의 클로라이드 이온과 유사한 클로라이드 이온 농도를 가지므로, 시험 매질로서 바람직하다(문헌[Blood & Ohter Body Fluids, Dorothy S. Dittmer ed., Federation of American Societies for Experimental Biology, Washington, D.C., 1961, pp. 404-419] 참조). 따라서, 본 발명은, 추가의 특징으로서, 투여 형태가 본 발명에 속하는지를 결정하기 위해 시험관내 시험을 제공한다. 즉, 본 발명은 세트랄린 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 0.075M 염화나트륨 용액에서 가용화제 포함 여부를 제외하고는 동일한 물질의 대조용 조성물에 의한 세트랄린의 농도에 비해 1.5배 이상 높은 세트랄린 농도를 제공하고 2시간 이상 동안 유지시키기에 충분한 임의의 양의 가용화제를 포함하는 물질의 조성물을 제공한다. 시험 동안 교반 처리되어야 하지만, 하기 설명되는 바와 같이 교반의 정도 또는 유형은 중요하지 않다. 염 용액의 온도는, 시험 전 기간을 통해 약 37℃±3℃로 유지되는 한 특히 중요한 것으로 생각되지는 않는다. 가용화제(들)를 비롯한 부형제는, 세트랄린 및 염화나트륨을 첨가하기 이전에 시험 수용액에 목적하는 농도로 존재해야 한다. 그다음, 세트랄린은 시험 용액중 그의 포화 농도의 80% 내지 100% 범위의 농도로 첨가한다. 이 용액을 임의의 고형분으로부터 경사분리하거나 여과하여 제거해야 한다. 이 용액에 3M NaCl 용액을, 시험 용액중의 NaCl 농도가 0.075M이 될 때까지 교반하면서 천천히 첨가한다. 2시간 후 상기 시험 용액중 세트랄린 농도를, 동일한 방식으로 제조되고 가용화제를 제외하고는 동일한 성분으로 이루어진 대조용 용액에서의 세트랄린 농도와 비교한다.
다르게는, 가용화 부형제는 크로스오버(crossover) 연구 등과 같은 생체내 시험에서 확인될 수 있다. 생체내 크로스오버 연구에서, 가용화된 세트랄린-함유 투여 형태를 12명 이상으로 구성된 그룹중 ½에게 투여하고, 적절한 세정 기간(예컨대, 1주) 이후에 동일한 대상에게 가용화제를 포함여부를 제외하고는 동일한 투여 형태를 투여한다. 나머지 그룹인 ½에게는 우선 비-가용화된 투여 형태를 투여하고, 이어 가용화된 투여 형태를 투여한다. 혈중 세트랄린 농도 대 시간의 플롯의 곡선에서, 곡선의 밑부분의 면적(AUC)으로서 측정한 혈중 최대 농도(Cmax) 및/또는 생체이용율을 각 그룹에 대해 확인한다. 양쪽 그룹을 비교함으로써, 가용화된 투여 형태를 평가한다. 가용화제를 함유한 제제에 대한 평균 Cmax또는 AUC가, 가용화제가 없는 제제에 비해 10% 이상 클 경우, 그 가용화 부형제는 본 발명의 한 양태이다. Cmax및/또는 AUC가 15% 이상 더 큰 것이 바람직하고, Cmax또는 AUC중 하나 또는 둘다가 20% 이상 큰 것이 보다 바람직하다. AUC의 측정법은 잘 공지된 절차이고, 예컨대 문헌["Pharmacokinetics; Processes and Mathematics", by Peter Welling(ACS Monograph 185, Amer. Chem. Soc., Wash. D.C., 1986]에 기재되어 있다. 따라서, 본 발명은, 본 발명의 추가의 특징으로서, 세트랄린 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 가용화제 포함 여부를 제외하고는 동일한 물질의 대조용 조성물(즉, 대조군)에 의해 나타나는 Cmax및/또는 AUC에 비해 10% 이상 더 큰 Cmax및/또는 AUC를 생체내에서 제공하기에 충분한 임의의 양의 가용화제를 포함하는 물질의 조성물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 세트랄린 및 가용화제를 포함하는 물질의 조성물로 세트랄린을 투여함을 포함하는, 수성 클로라이드 이온-함유 환경에서 세트랄린의 용해도를 증가시키는 방법을 제공한다.
본 발명은, 본 발명 이전에는, (1) 클로라이드 이온-함유 환경에서 세트랄린 용해도가 감소하는 현상이 있고, (2) 클로라이드 이온-함유 사용 환경에서 세트랄린의 겔화 또는 이의 용해도의 감소 현상을 줄이거나 방지하거나, 다르게는 이러한 사용 환경에서 세트랄린의 용해도를 증가시키도록 작용하는 임의의 화학 제제가 존재한다는 사실이 공지되어 있지 않았으므로, 놀라운 것이다. 본원에서 '가용화된 세트랄린'은, 세트랄린 또는 세트랄린 염, 및 겔화를 방지하거나, 다르게는 생체내 또는 시험관내 클로라이드 이온-함유 사용 환경에서 세트랄린 염의 용해도를 증가시키고, 바람직하게는 유지시키는 부형제(즉, 가용화제)를 포함하는 조성물을 지칭하기 위해 사용된다. 또한, '가용화'란 용어는, 사용 환경에서 가용화제의 부재의 경우의 세트랄린 염의 용해도에 비해 1.5배 이상 세트랄린 염의 용해도가 증가됨을 나타내기 위해 사용된다.
본 발명은 유리 염기에 비해 물에서 높은 용해도를 나타내는 염인 아스파테이트, 아세테이트 및 락테이트 염을 사용하는 것이 바람직하다. 이들 염은 미국을 지정하면서 PCT 특허출원으로서 출원된, 통상적으로 양도된 동시 계류중인 특허출원 제 PC9337JTJ 호에 개시되어 있고, 이는 본원에 참고로 인용되어 있다.
편리함과 일관성을 위해, 청구의 범위를 포함하여 본원에서 치료량과 관련된 "세트랄린"은 활성 세트랄린에 대한 것으로, 본원에서 "mgA"로서 약자화되는데, 즉 306.2의 분자량을 갖는 염이 아닌, 수화되지 않은 유리 염기이다. mgA로 표현된 양은 어떠한 염 형태가 요구되든지 간에 상응하는 중량으로 편리하게 전환될 수 있다.
본원에서 유용한 많은 가용화제는 수 개의 넓은 범주로 분류될 수 있다:
1. 유기산 및 유기산 염;
2. 부분적 글리세라이드, 즉 모노글리세라이드 및 디글리세라이드를 비롯하여, 글리세린이 부분적으로 에스테르화된 유도체;
3. 글리세라이드;
4. 글리세라이드 유도체;
5. 폴리에틸렌 글리콜 에스테르;
6. 폴리프로필렌 글리콜 에스테르;
7. 다가 알콜 에스테르;
8. 폴리옥시에틸렌 에테르;
9. 소르비탄 에스테르;
10. 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르; 및
11. 카보네이트 염
본 발명은 세트랄린 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 클로라이드 이온을 함유하는 사용 환경에서 겔 형성을 방지하거나 달리 세트랄린의 용해도를 유지시키는 가용화제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 정신적 질환 또는 다른 질환의 치료가 필요한 인간 환자를 비롯한 포유동물에게 상기와 같은 가용화된 조성물에 세트랄린을 투여함을 포함하는 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조성물에 사용되는 가용화제의 양은 사용되는 특정 가용화제에 따라 달라진다.
유기산인 가용화제의 경우, 가용화제의 바람직한 양은, 하기 수학식 1과 같이 유기산 용해도 대 세트랄린 염의 용해도의 비에 사용되는 세트랄린의 양을 곱하여 계산될 수 있다:
(유기산 또는 염 용해도/세트랄린 또는 세트랄린 염 용해도)×세트랄린의 양
상기 식에서,
언급된 용해도는 mg/ml 단위이다.
상기 표현은 근사치이고, 최적화를 위해 일부 조정하는 것이 유리할 수 있다. 일반적으로, 상기 표현은 사용된 최종값의 ±25%인 양을 제공할 수 있지만, 보다 많은 양의 가용화제가 임의의 특정한 추가의 이점 없이 혼입될 수 있다. 또한, 유기산 염은 유기산의 pH 및/또는 용해도를 개질하여, 제제의 가용화 효과를 효과적으로 최적화시키기 위해 첨가될 수 있다.
열거된 다른 유형의 가용화제의 경우, 투여 형태에 사용된 가용화제의 양은 전형적으로 사용된 세트랄린의 양의 1 내지 150중량%이고, 바람직하게는 1 내지 100%, 보다 바람직하게는 3 내지 75%이다. 가용화제의 양이 150% 보다 높은 양으로 사용될 수 있지만, 대부분의 경우 특정한 이점이 제공되지 않는 것으로 생각된다.
세트랄린 염 또는 부형제가 세트랄린을 가용화시키는 세트랄린 보조제와 조합되면 (1) 위장관 시스템을 통해 지나갈 때 세트랄린을 계량하여 방출하는 서방성 투여 형태 및 (2) 초기 지연 기간 이후 세트랄린을 방출하여 흡수시키는 지연된 방출 시스템을 포함하는 조절된 방출 시스템 뿐만 아니라, 속방성 시스템을 포함하는, 경구 투여용으로 의도된 임의의 유형의 세트랄린 투여 형태에 실질적으로 유리할 수 있다. 속방성 시스템은 잘 알려져 있고, 고체 및 액체 제제 둘다 시판중이다. 세트랄린의 조절된 방출 투여 형태는, 각각 미국을 지정하여 PCT 출원된 통상적으로 양도된 동시 계류중인 특허출원(화이자 사건 번호 제 PC9337JTJ 호 및 제 PC9824JTJ 호; 이들은 각각 그의 전체가 참고로 본원에 인용되어 있다)에 논의되고 개시되어 있다. 가용화된 세트랄린은, 매트릭스 투여 형태와 저장 투여 형태 등의 확산계 시스템의 경우 농도 구배를 증가시킴으로써 투여 형태로부터의 방출을 증진시킬 수 있다. 또한, 가용화된 세트랄린은, 보다 가용성의 세트랄린이 코어에서 삼투압을 증가시키고 투여 형태 밖으로 펌핑되거나 배출된 유체중의 세트랄린 농도를 증가시킴으로써 삼투 투여 형태로부터의 운반을 증진시킬 수 있다. 또한 가용화된 세트랄린은 위장관으로부터 약물의 흡수를 보조함으로써 서방형 제제에 유리할 수 있다. 예를 들면, 결장중의 보다 높은 농도의 약물은 소장 벽을 통한 보다 높은 농도 구배에 의해 흡수를 증가시킬 것이다.
현재 입수가능한 시판용 세트랄린 투여 형태는 세트랄린 하이드로클로라이드를 함유하는 속방성 투여 형태이다. 하이드로클로라이드가 매우 효과적인 것으로 입증되었지만, 하이드로클로라이드를 함유하는 투여 형태는 또한 가용화제의 첨가에 의해 유리할 수 있다.
본 발명에 유용한 유기산의 예로는 말산, 시트르산, 에리토브산, 아디프산, 글루탐산, 아스파르트산, 말레산, 아코니트산 및 아스코브산이 포함된다. 바람직한 산은 시트르산, 에리토브산, 아스코브산, 글루탐산 및 아스파르트산이다. 유기산의 염, 예컨대 알칼리 토금속(마그네슘, 칼슘) 염 및 알칼리 금속(리튬, 칼륨, 나트륨) 염 뿐만 아니라, 유기산 및 이들의 염의 혼합물이 또한 효과적이다. 칼슘 염, 예컨대 칼슘 카보네이트, 칼슘 아세테이트, 칼슘 아스코르베이트, 칼슘 시트레이트, 칼슘 글루코네이트 모노하이드레이트, 칼슘 락토비오네이트, 칼슘 글루셉테이트, 칼슘 레불리네이트, 칼슘 판토테네이트, 칼슘 프로피오네이트, 칼슘 포스페이트(이염기성) 및 칼슘 사카레이트가 바람직한 유기산 염이다.
상술된 다른 범주내의 화합물의 예는 표 1에 요약되어 있다.
가용화제
분류 화합물의 명칭 등록상표(제조업체)
부분적 글리세라이드 글리세릴 모노카프릴레이트 모노카프리린(Monocaprylin)[시그마(Sigma)],카프물(Capmul) MCM[아비텍(Abitec)],임위토르(Imwitor) 308[휠스(Huls)]
C8-C10부분적 글리세라이드 카프물 MCM(아비텍),임위토르 742(휠스),임위토르 988(휠스)
글리세릴 모노올레이트 미베롤(Myverol) 18-99[이스트만(Eastman)],칼겐(Calgene) GMO(칼겐),카프물 GMO(아비텍)
글리세릴 모노리놀레이트 미베롤 18-92(이스트만)
글리세릴 모노스테아레이트 임위토르 191(휠스), 칼겐 GSO(칼겐)
글리세릴 모노라우레이트 임위토르 312(휠스), 칼겐 GLO(칼겐)
글리세릴 디라우레이트 카프물 GDL(아비텍)
글리세라이드 트리아세틴 트리아세틴(시그마)
글리세라이드 유도체 PEG-유도된 글리세라이드 크레모포어(Cremophor) RH40,크레모포어 RH60(BASF),아코논(Acconon) CA-5, CA-9, CA-15, W230,TGH(아비텍)
폴리글리콜화된 글리세라이드 겔루시르(Gelucire) 44/14, 42/12, 50/13,53/10, 35/10, 48/09, 46/07, 62/05, 50/02;라브라솔(Labrasol)[가테포세(Gattefosse)],카프물 3GO, 3GS, 6G2O, 6G2S, 10G40, 10G10O(아비텍)
폴리에틸렌 글리콜 에스테르 PEG 200 모노라우레이트,PEG 400 모노라우레이트,PEG 600 모노라우레이트, 칼겐 20-L,칼겐 40-L,칼겐 60-L
PEG 200 모노스테아레이트,PEG 400 모노스테아레이트,PEG 600 모노스테아레이트, 칼겐 20-S,칼겐 40-S,칼겐 60-S
PEG 200 디라우레이트,PEG 400 디라우레이트,PEG 600 디라우레이트, 칼겐 22-L,칼겐 42-L,칼겐 62-L
가용화제
분류 화합물의 명칭 등록상표(제조업체)
폴리프로필렌 글리콜에스테르 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트 카프텍스(Captex) 200(아비텍)
다가 알콜 에스테르 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 칼겐 DGL
프로필렌 글리콜 모노라우레이트 칼겐 PGML
아스코빌 팔미테이트 아스코빌 팔미테이트(시그마)
폴리옥시에틸렌 에테르 PEG 라우릴 에테르 논이오닉(Nonionic) L-4(칼겐)
PEG 스테아릴 에테르 논이오닉 S-20(칼겐),미르즈(Myrj) 45, 52, 53, 59(시그마)
소르비탄 에스테르 소르비탄 모노라우레이트 칼겐 SML,스판(Span) 20(시그마)
소르비탄 모노올레이트 칼겐 SMO,스판(Span) 80(시그마)
폴리옥시에틸렌 소르비탄에스테르 POE-20 소르비탄 모노라우레이트 칼겐 PSML-20,스판 20(시그마),트윈 20(시그마),카프물 POE-L(아비텍)
POE-20 모노올레이트 트윈 80, PSMO-20
사카라이드 에스테르 수크로즈 모노라우레이트 리오토(Ryoto) LW-1540[켐 서비스(Chem Service)]
인지질 포스파티딜 콜린 레시틴(시그마)
혼합된 인지질 엠포스(Emphos) D70-30C[위트코(Witco)]
블록 공중합체 PEO-PPO 블록 공중합체 플루로닉(Pluronic) F-68,F127, L-62(BASF)
폴리에틸렌 글리콜 PEG 3350 다양한 공급원
더욱이, 본 발명의 가용화제로서 유용한 다른 화합물은 에틸 프로피오네이트, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 프로필 갈레이트, 니아신아미드, 에틸 바닐린, 파라아미노벤조산, 부틸화 하이드록시아니솔, 이미드우레아 및 글리신이다. 또한, 바람직한 조성물은 상응하는 유기산 염을 갖거나 갖지 않는 유기산, 및 전술한 표 1에 나타낸 하나 이상의 비-유기성 가용화제의 혼합물을 포함한다. 또한 일반적으로 가장 효과적으로 하기 위해는 수성 클로라이드 이온 함유 사용 환경에서의 가용화제의 용해도가 1mg/ml 이상, 바람직하게는 5mg/ml 이상이어야 함이 관찰되었다.
전술한 바람직한 유기산 이외에 바람직한 가용화제의 그룹은 표 2에 나타낸다.
바람직한 가용화제
분류 화합물의 명칭 등록상표(제조업체)
부분적글리세라이드 글리세릴 모노카프릴레이트 모노카프릴린(Monocaprylin)(시그마),카프물 MCM(아비텍),임위토르 308(휠스)
C8-C10 부분 글리세라이드 카프물 MCM(아비텍),임위토르 742(휠스),임위토르 988(휠스)
글리세릴 모노스테아레이트 임위토르 191(휠스),칼겐 GSO(칼겐)
글리세릴 모노라우레이트 임위토르 312(휠스)칼겐 GLO(칼겐)
글리세라이드 트리아세틴 트리아세틴(Triacetin)(시그마)
소비탄 에스테르 소비탄 모노라우레이트 칼겐 SML,스판(Span) 20(시그마)
소비탄 모노올리에이트 칼겐 SMO,스판(Span) 80(시그마)
인지질 포스파티딜 콜린 레시틴(시그마)
혼합된 인지질 엠포스(Emphos) D70-30C(위트코)
블록 공중합체 PEO-PPO 블록 공중합체 플루로닉(Pluronic) F68, F127, L-62(BASF)
폴리에틸렌 글리콜 PEG 3350 다양한 공급원
주: 상기 나타낸 공급자는 하기와 같다:위스콘신주 자네스빌 소재의 아비텍 코포레이션(Abitec Corp)뉴저지주 파르시파니 소재의 바스프(BASF)일리노이즈주 스코키 소재의 칼겐 케미칼 인코포레이티드(Calgene Chemical Inc)펜실베니아주 웨스트 체스터 소재의 켐 서비스 인코포레이티드(Chem Service Inc)뉴저지주 피스카타웨이 소재의 휠스 아메리카(Huls America)몬산토주 세인티 루이스 소재의 시그마(Sigma)텍사스주 휴스톤 소재의 위트코
가용화제의 바람직한 조합은 (1) 유기산과 동일하거나 상이한 유기산의 염, (2) 유기산과 표 1에 나타낸 바와 같은 비-유기성 가용화제 및 (3) 유기산, 동일하거나 상이한 유기산의 염과 비-유기성 가용화제를 들 수 있다.
특히 바람직한 개별적인 가용화제는, 아스파르트산, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노라우레이트, 칼슘 아세테이트, 아스코브산, 시트르산, 글루탐산 및 칼슘 카보네이트를 들 수 있다. 아스파르트산, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노라우레이트 및 칼슘 아세테이트가 가장 바람직하다.
전술한 바와 같이, 부형제가 클로라이드 이온 함유 사용 환경중에서 세트랄린에 대한 가용화 효과를 갖는지 여부 및 가용화제로서 유용한지 여부를 결정하기 위해 시험관내에서 투여 형태를 시험할 수 있다. 0.075M NaCl 용액은 시험 매질로서 사용하기에 바람직하지만 0.075M과 같거나 이보다 높은 클로라이드 이온 농도를 갖는 다른 클로라이드 이온 함유 용액(예, 0.1N HCl 또는 등장성 염수)을 사용하여 시험 부형제의 가용화 효과를 측정할 수도 있다. 일부 경우에, 겔화를 눈으로 식별할 수 있기 때문에, 분말과 같은 투여 형태를 시험 매질에 단지 첨가함으로써, 감소된 용해도가 명백해진다. 예컨대, 정제를 절단하여 개방하여, 그의 개방면상에서 겔화를 눈으로 식별할 수 있는 경우라면, 정제와 같은 투여 형태에서도 유사한 문제점이 명백해질 수 있다. 추천되는 방법은 가용화제(들)를 포함하는 목적하는 부형제를 함유하는 용액을 초기에 제조하는 것이다. 부형제는 목적하는 투여 형태와 관련하여 임의의 농도일 수 있지만, 전형적으로 유기산 및 가용성 염 또는 당에 있어서 포화도의 80 내지 100%이다. 다른 계면활성제형 화합물에 있어서, 농도는 전형적으로 시험 용액중에서 세트랄린 농도의 1 내지 150%의 범위이다. 세트랄린은 전형적으로 포화도의 80 내지 100%의 농도로 부형제 함유 용액에 첨가된다. 용액을 여과 또는 경사분리시켜, 임의의 고형물을 제거하고, 염화나트륨 농도가0.075M이 될때까지 염화나트륨 용액 3M을 가한다. 농축된 염화나트륨 용액을 교반하면서 적가시켜야 한다. 시험 매질은 용액중의 세트랄린 농도가 측정되는 시간인 2시간 이상 동안 37℃의 온도에서 유지되어야 한다. 세트랄린 농도를 4시간, 보다 바람직하게는 8시간, 또한 보다 바람직하게는 16시간, 가장 바람직하게는 20시간 이상 동안 유지하는 것이 바람직하다. 진탕의 양은 중요하지 않다. 시험 매질을 채취할 때 임의의 고형물 또는 겔 물질이 없는 용액을 얻고, 또한 시료중에 입자(세트랄린을 함유할 수 있다)의 주입을 막기 위해 여과 또는 원심분리를 사용할 수 있다. 세트랄린 농도를 측정하기 위한 시료의 분석은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)와 같은 몇가지 통상적인 분석 방법을 통해 수행할 수 있다. 예컨대, 세트랄린 농도는 울트라카브(ULTRACARB, 등록상표) 5ODS 4.6×250mm 칼럼을 갖는 역상 HPLC(캘리포니아주 토란스소재의 페노모넥스) 및 유동상으로서 아세트산, 트리에틸아민, 아세토니트릴 및 물의 혼합물을 사용하고 230nm에서 UV 검출하여 측정할 수 있다. 예컨대, 유동상은 2.86ml의 빙초산, 3.48ml의 트리에틸아민을 교반시키면서 혼합하고, 물 1리터로 희석시키고, 여과시키고, 탈기시킴으로써, 제조할 수 있다. 유속은 전형적으로 1.5ml/분이고, 보유 시간은 약 4분이다.
가용화제를 포함하는 투여 형태는 통상적인 기법에 의해 배합될 수 있다. 속방성 투여 형태는 캡슐, 정제, 다중입자, 액체 용액 또는 현탁액일 수 있다. 캡슐 제형은 연질 젤라틴 캡슐(이때, 세트랄린은 캡슐 코어내에 용해되거나 현탁될 수 있다)이거나, 다중입자, 정제 또는 액체(용액 또는 현탁액)로 채워진 경질 젤라틴 캡슐일 수 있다. 속방성 정제는 하나 이상의 정제 부형제로서 가용화제를 단지포함함으로써 산업상 표준 기법에 의해 제조될 수 있다. 이와 같이, 연장 구상화, 회전 과립화, 시드 코어 피복 또는 약학 산업에 통상적인 기타 방법과 같은 기법에 의해 가용화제를 포함하는 속방성 다중 입자가 제조될 수 있다. 용액 또는 현탁액 또는 이들 둘다로 이루어지는 액체 제형은 약학 산업에 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
조절된 방출 투여 형태는 또한 약학 산업에 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 조절된 방출 투여 형태는 투여 형태로부터 세트랄린의 방출 속도 또는 용해 속도에 대해 조절하는 광범위한 투여 형태를 포함한다. 이러한 투여 형태는, 서방성 형태, 지연 후의 속방성 형태, 지연 후의 서방성 형태, 및 소량의 세트랄린은 속방성으로 배출하고 대부분의 세트랄린은 서방성으로 배출하는 투여형태를 포함하지만, 이로서 한정되는 것은 아니다. 박동성 방출과 같은 다른 방출 알고리즘으로도 가능하다. 많은 상기 제형은 전술한 동시계류중인 특허원 PC9337JTJ 및 PC9824JTJ에 기술되어 있다.
표준 기법은 조절된 방출 투여 형태를 제조하는데 사용할 수 있다. 예컨대, 세트랄린 및 가용화제를 함유하는 정제는, 통상적으로 사용된 직접 압축 방법에 의해 제조될 수 있다. 지연된 방출을 제공하기 위해, pH-민감성 피복물은 측면이 휘어진 팬 피복기(예, HCT-60 정제 피복기, 벡터 코포레이션(Vector Corp.))을 통해 이들 정제에 도포할 수 있다. pH 민감성 피복물은 전형적으로 위와 같은 낮은 pH 환경에서 내성을 가지며, 전형적으로 소장과 같은 중성 pH 환경중에 용해되어 세트랄린을 방출시킨다. 이러한 피복물(예, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 또는 메타크릴산 공중합체)은 약학 산업에서 통상적이다. 한편으로, 정제는 다공성 또는 반투과성 피막으로 피복되어 정제 코어를 지속적으로 방출할 수 있다. 피막 피복물을 도포하기 위해 특히 유용한 방법은, 선택된 용매의 혼합물에 피복 중합체를 용해시켜, 피복물을 건조시킴으로써, 도포된 피막 용액중에서 상 전환이 발생하여, 다공성 구조를 갖는 막이 형성된다. 이 형태의 피복 시스템의 다수의 실례는, 본원에 참고로 인용된 1990년 3월 7일자로 공개된 유럽 특허 명세서 제 0 357 369 B1에 나타나 있다. 조절된 방출 투여 형태인 다수의 다른 형태는 또한 1) 비부식성 매트릭스, 정제, 다중입자 및 하이드로겔계 시스템; 2) 친수성 부식성, 분산성 또는 용해성 매트릭스 시스템, 정제 및 다중입자; 및 3) 피복된 매트릭스 시스템을 포함하지만, 이로써 한정되지 않는, 매트릭스 시스템으로 가용화제를 주입하는 잇점을 갖는 다수의 그밖의 형태의 가용화제를 제조할 수 있다. 다른 부류의 조절된 방출 투여 형태로는 약제의 방출이 캡슐 및 피복된 정제 또는 다중입자와 같은 피막에 의해 조절되는 저장 시스템을 들 수 있다. 제 3 부류는 1) 피복된 이층 정제; 2) 피복된 균일 정제 코어; 3) 피복된 다중입자; 및 4) 삼투 캡슐과 같은 삼투계 시스템으로 이루어진다. 제 4 부류는, 약제가 팽윤된 다음 피복물 또는 주변의 셀 또는 외층내 통로를 통해 코어 성분을 압출시킴으로써, 약제가 방출되는 팽윤성 시스템을 들 수 있다.
본 발명은 추가로 하기의 실시예에 의해 예시되지는, 이것은 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
본 실시예는, 유기산이 세트랄린의 염산염의 용해도를 상승시키는 능력을 가짐을 설명한다. 상기 산은, 물속에서 실험 대상인 산을 용해시킨 다음, 8시간 이상 동안 산 용액중에서 과량의 세트랄린 염산염을 교반시킴으로써 시험하였다.
그다음, 상청액의 세트랄린의 농도를 HPLC 분석에 의해 측정하였다. 이 시험 결과는 하기 표 1aa에 나타낸다. 하기 표 1aa에 나타낸 다수의 산은 세트랄린 염산염의 용해도(일반적인 용해도 2.5mg/ml)를 성공적으로 상승시켰다.
부형제 대략적인 부형제의 농도(mg/ml) 세트랄린 용해도(mg/ml)
D,L-말산 900 21
시트르산 600 20
에리토브산 400 19
아디프산 14 12
말레산 700 6.4
L-아스파르트산 10 5.5
타르타르산 1400 5.5
L-글루탐산 12 5.4
푸마르산 11 3.1
탄닌산 2000 2.8
D,L-티로신 600 2.2
전술한 시험을 기준으로, 바람직한 산은 말산, 시트르산, 에리토브산 및 아디프산이다. 말레산, L-아스파르트산, 타르타르산 및 L-글루탐산도 세트랄린 염산염의 용해도를 상당히 개선시킨다. 코어중에 이러한 산을 갖는 일부의 조절된 방출 투여 형태는 이러한 산이 없는 경우보다 우수하게 작용할 것이다. 이것은 특히 약제의 용액을 수송하는 삼투계 제제에 특히 적용된다.
실시예 2
본 실시예는 실시예 1에 기술된 염산염에 대해 사용된 것과 유사한 시험 방법에 의해, 유기산이 세트랄린의 아세테이트 염의 용해도를 상승시키는 능력을 가짐을 설명한다. 가용화제, 그의 농도 및 생성된 세트랄린 용해도는 하기 표 2a 에 나타내었다. 이들 결과를 기준으로, 증가된 세트랄린 아세테이트 염의 용해도가 바람직한 투여 형태중에 포함되는 바람직한 산은 아스코브산, 에리토브산, 시트르산, 락트산, 아스파르트산, 글루탐산 및 아코니트산이다.
부형제 부형제 농도(mg/ml) 세트랄린 용해도(mg/ml)
아스코브산 400 ＞425
에리토브산 400 ＞330
시트르산 600 146
락트산 213 ＞294
아스파르트산 7 110
글루탐산 12 108
아코니트산 500 ＞92
이타콘산 150 72
숙신산 77 28
없음 - 64
실시예 3
본 실시예는 실시예 1에 기술된 염산염에 대해 사용되는 것과 유사한 방법을 사용하여, 유기산과 3개의 칼슘염이 세트랄린의 락테이트 염의 수용해도를 상승시키는 능력을 갖는 것을 설명한다. 가용화제, 시험 수용액중에 가용화제의 농도 및 시험 용액중에 세트랄린 락테이트 염의 용해도는 하기 표 3a에 나타낸다. 물속에서 세트랄린 락테이트 염의 용해도는 약 125mg/ml이다. 하기 결과는, 8개 유기산, 즉 아디프산, 에리토브산, 이타콘산, 시트르산, 아스파르트산, 글루탐산, 히스티딘및 아스코브산이 125mg/mml 이상의 세트랄린 락테이트 염의 용해도를 나타내도록 함을 제시한다. 또한, 아스코브산과 아스파르트산 혼합물 용액은 높은 용해도를 나타낸다. 또한 칼슘 염 용액중에서 칼슘 시트레이트 단독으로 또는 아스코브산과 혼합한 경우, 세트랄린 락테이트 용해도가 높아졌다.
부형제 부형제 농도(mg/ml) 세트랄린 락테이트 용해도(mg/ml)
아디프산 14 360
에리토브산 400 ＞217
이타콘산 150 ＞202
시트르산 600 162
아스파트산 7 ＞155
글루탐산 12 ＞125
히스티딘 42 ＞116
아스코브산/아스파트산 400/7 116
아스코브산 400 102
글리신 250 66
아코니트산 200 ＜59
타르타르산 1400 12
푸마르산 11 ＜9
소르브산 3 ＜9
칼슘 락테이트/아스코브산 50/400 160
칼슘 시트레이트 10 165
칼슘 카보네이트/아스코브산 50/400 176
없음 - 125
실시예 4
높은 클로라이드 농도의 존재하에서, 세트랄린 클로라이드 염 및 모든 세트랄린 락테이트 염과 세트랄린 아세테이트 염이 낮은 용해도를 갖는다는 점은, 세트랄린이 용액중에 존재하는, 즉 클로라이드가 존재하는 경우 침전되거나 겔과 같은 물질을 형성하지 않는 코어 제제가 바람직함을 제안한다. 특정 유기산 및 유기산염은, 하기의 심사 시험을 통해 클로라이드가 존재하는 경우, 세트랄린의 침전 또는 겔화가 억제되는 것으로 밝혀졌다. 세트랄린 락테이트 염은 단독으로 또는 시험 대상인 가용화제와 함께 물속에 용해시켰다. 그다음, 염화나트륨을 (농축 용액으로서) 첨가하고, 결과를 관측하였다. 잔류 용액이 투명하고 유체이면, 부형제가 유효한 것으로 고려된다. 부형제 용액에 보다 다량의 클로라이드 이온을 첨가해도 용액이 투명하게 남아있으면, 부형제가 보다 효과적인 것이다. 하기 표 4a은, 이러한 심사 시험 결과를 나타내고, 이것은 시험한 모든 부형제가 클로라이드 용액에서 세트랄린 농도를 증가시킴을 나타낸다.
부형제 부형제의 농도(mg/ml) NaCl의 농도(mM) 최종 세트랄린의 농도(mg/ml) NaCl 첨가후에 관찰
없음 - 38 22 겔/침전
아스코브산/아스파트산 400/7 152 162 용액
아스파트산 77 114152 162100 용액겔
아스코브산 400 100 102 침전
아스코브산/칼슘 락테이트 400/50 150 165 용액
아스코브산/칼슘 카보네이트 400/50 150 170 약간 혼탁
시트르산/칼슘 락테이트 600/50 150 162 용액
히스티딘 42 150 110 약간 침전
실시예 5
클로라이드를 갖거나 갖지 않는 수용액중에 세트랄린 락테이트 염의 용해도를 향상시키기 위한 유기 화합물의 능력에 대해 유기 화합물(가용화제)을 심사하였다. 과량의 세트랄린 락테이트 염을 시험 대상인 가용화제의 수용액 및 다수의 경우에 유기산에 첨가했다. 유기산을 이들 용액에서 포화시켰으며, 부가적인 가용화제의 농도는 표 5a에 나타낸 바와 같다. 평형 세트랄린 용해도를 측정하였다. 이어서, 염화나트륨을 포화 용액에 가했고, 최종 세트랄린 농도를 측정하였다. 이들 심사 시험의 결과는 하기 표 5a에 요약한다.
가용화제 가용화제의 농도(mg/ml) 유기산 세트랄린 용해도(mg/ml) NaCl의농도(mM) NaCl과 세트랄린 농도(mg/ml)
1 없음(대조용) - 없음 125 150 5
2 모노카프릴린 10 아스코브산 160 150 160
3 트리아세틴 100 아스코브산 170 150 170
4 모노부티린 50 없음 120 150 120
5 디아세틴 50 아스코브산 120 150 120
6 임위토르 312 10 아스코브산 120 150 120
7 임위토르 375 10 아스코브산 120 150 120
8 임위토르 742 50 없음 120 150 120
9 임위토르 988 50 없음 140 100 140
10 트리에틸 시트레이트 50 아스코브산 160 150 160
11 플루로닉 L31 50 없음 120 100 120
12 크레모포어 EL 50 아스코브산 120 150 120
13 슈크로즈 아세테이트 이소부티레이트 50 아스코브산 120* 150 120
14 나트륨 카프릴 락테이트 50 아스코브산 120 150 120
15 슈크로즈 모노라우레이트 50 없음 150 150 150
16 나트륨 라우릴 락테이트 50 아스코브산 120 150 120
17 스판 80 50 아스코브산 120 150 120
실시예 6
본 실시예는 세트랄린에 대한 가용화제가 세트랄린의 용해 속도를 증가시킬 수 있다는 것을 설명한다. 세트랄린 용해 속도에 대한 실험 대상인 부형제의 효과는 고형 약제, 심사 대상인 가용성 부형제 및 몇가지 경우에 그밖의 부형제(예, 유기산 및 오스마젠트(osmagent)(예: 당))를 1.8ml의 원심분리 관에 가함으로써 측정하였다. 샘플 관을 미세원심분리로 5분동안 14KG에서 회전시켜 분말을 패킹하였다. 위 완충액 150㎕을 패킹된 분말에 가했고, 상기 시료를 약하게 교반한다음 2분동안 미세원심분리로 14KG에서 회전시켰다. 이어서 시료를 미세원심분리로부터 회수하고, 용액이 회수될 때까지 흔들리지 않도록 정치시켰다. 위 완충액을 분말 팩에 첨가한 후에 총 10분후에 시료로부터 용액을 회수하였고, HPLC로 분석하여, 세트랄린 농도를 측정하였다. 용해후 초반 10분이 경과한 후, 시간의 함수로서 상청액중에 용해된 세트랄린의 측정 농도로부터, 용해 속도(mg 세트랄린/ml-분)를 계산하였다. 측정된 이들 용해 속도 및 부형제 혼합물은 하기 표 6a에 요약한다. 나타낸 바와 같이, 가용화제를 함유하는 몇가지 부형제 혼합물을 세트랄린 단독으로 사용하는 경우 및 세트랄린 및 아스코브산을 사용하는 경우에 비해 세트랄린의 용해 속도가 상당히(약 3배 이상) 증가하였다.
시험 대상 부형제 유기산 유기산 농도(중량%) 오스마젠트 오스마전트 농도(중량%) 기타 부형제 기타부형제농도(중량%) 세트랄린 염 형태 농도(중량%) 세트랄린 용해 속도(mg/ml-분)
명칭 농도(중량%)
없음 - 없음 - 없음 - 없음 - 락테이트 100
없음 - 아스코브산 51.0 락토즈 20 없음 - 락테이트 14 3.5
임위토르 312 5.0 아스코브산 49.5 락토즈 12.5 CaCO3 5 락테이트 14 20.9
레시틴 5.0 아스코브산 51.0 락토즈 15 없음 - 락테이트 14 10
PEG3550 5.0 아스코브산 51.0 락토즈 15 없음 - 락테이트 14 9.3
카프물 MCM 5.0 아스코브산 71.0 없음 - 없음 - 락테이트 24 14.5
카프물 MCM 4.7 없음 없음 락토즈 17 CaCO3Ca 시트레이트 4.747 락테이트 13.1 4.3
임위토르 191 5.0 아스코브산 49.5 락토즈 12.5 CaCO3 1.0 락테이트 14 8.0
미브레롤(18-99) 5.0 아스코브산 49.5 락토즈 12.5 없음 - 락테이트 14 6.4
스판 60 5.0 아스코브산 51.0 락토즈 15 없음 - 락테이트 14 9.5
아스코빌 팔미테이트 6.8 없음 없음 락토즈 74.2 없음 - 락테이트 19 4.3
메틸 파라벤/프로필 파라벤/프로필 갈레이트 0.5/0.5/1.0 아스코브산 50.0 락토즈 17.5 없음 - 락테이트 14 11.5
임위토르 312 6.8 아스파르트산 7402 없음 - 없음 - 락테이트 19 5.3
실시예 7
본 실시예는, 반투과성 비대칭성 피막으로 둘러싸인 가용화제를 포함하거나 포함하지 않는, 세트랄린을 함유하는 정제 코어를 포함하는 삼투 정제의 제조 방법을 설명한다. 본 실시예에서, 세트랄린을 함유하는 조절된 방출 제형에 가용화제를 혼입함에 따른 잇점이 설명된다. 세트랄린 염산 염은, 6 ½ 인치 직경의 막대사발 및 공이를 사용하여 시트르산 및 미정질 셀룰로즈(아비셀 PH 102, FMC)와 함께 10분 동안 손으로 분쇄하였다. 그다음, 60 초동안 약수저로 저으면서 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트를 교반하였다. 전체 중량을 10g으로 하여 세트랄린 염산 염 대 시트르산 대 미정질 셀룰로즈 대 마그네슘 스테아레이트의 중량비는 8.5:63.8:23.7:4였다. 압력 게이지 및 3/8인치의 오목한 펀치가 장착된 변형된 유압성 잭(다이톤(Dayton)에서 제조함)에서 2초 동안 2500 PSI 압력하에서 가압하여 470㎎의 정제를 수득하였다. 생성된 정제의 크기는 직경이 3/8인치이고 두께는 1/4인치이다. 반 투과성 피막(미국 특허 제 5,612,059 호에서 기술함)을 LDCS-20 팬 피복기(벡터 코포레이션)를 사용하여, 1 분당 20그램의 분사 속도 및 40℃의 주입 온도 및 40 cfm의 공기 유동으로 상기 정제에 피복하였다. 피복제 용액은 중량을 기준으로 10% 셀룰로즈 아세테이트(이스트만 케미칼, CA398-10), 2.5%의 폴리에틸렌 글리콜(바스프, PEG 3350), 15%의 물 및 72.5%의 아세톤을 함유한다. 피복된 정제는 시험하기 전에 50℃에서 1시간 동안 건조시켰다. 건조시킨 후, 도포된 피복제 물질의 중량은 전체 중량을 기준으로 15.4 중량%이었다. 부가적인 삼투압 수송용 정제는, 정제 코어를 제조하고, 전술한 코어에 비대칭성 피막을 도포하는 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 제조되었다. 코어 및 피복제 용액의 조성은 하기 표 7a에서 제시된 바와 같이 변한다. 제시된 코어 조성의 상당한 변화는 세트랄린 염 유형, 가용화제의 유형 및 양, 및 오스마젠트의 유형 및 양을 포함한다. 결합제(아비셀, 등록상표), 윤활제(마그네슘 스테아레이트) 및 가용화제의 양은 우수한 정제성 및 습윤성을 수득하기 위해서 필요한 만큼 변화시켰다. 이러한 정제는 모두 정제당 50 ㎎A의 세트랄린 투여량을 함유한다.
이러한 제형으로부터 세트랄린의 방출 속도는, 100 rpm으로 고정된 패들 교반 속도의 USP 기구 #2에서 정제를 시험함으로써 측정되었다. 용해용 기구에서 사용된 수용체 용액은, 37℃로 유지되는 0.075 M의 염화 나트륨를 함유한 pH 4.0의 0.13M의 아세테이트 완충액이었다. 수용체 용액의 샘플은 하기 표 7b에서 제시한 시간에서 채취하였다. 방출된 세트랄린에 대한 분석은 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP HPLC)에 의해 측정되었다.
이러한 방법을 사용하여 수행한 방출 속도 시험 결과는 하기 표 7b에 기술하였다. 표 7a 및 표 7b에 제시된 첫번째 두개의 제형은 낮은 방출 속도를 나타내고 대조용 샘플로서 포함되었다. 이러한 두개의 제형은 세트랄린 염(염산염 또는 락테이트 염) 및 오스마젠트로서 락토즈만을 함유하며, 가용화 부형제는 함유하지 않는다. 표 7b에서 제시하는 나머지 제형(7c-7h)는 모두 하나 이상의 가용화 부형제를 함유하고, 모든 제형은 가용화제를 함유하지 않은 제형에 비해 상당히 빠른 세트랄린의 방출 속도를 나타낸다.

Claims (29)

  1. 세트랄린 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 클로라이드 이온을 함유한 사용 환경에서, 가용화제 포함 여부를 제외하고는 동일한 대조용 조성물에 의한 농도보다 1.5배 이상의 세트랄린 용해 농도를 제공하기에 충분한 양의 가용화제를 포함하며, 단 상기 가용화제는 알긴산, 나트륨 시트레이트, 칼슘 카보네이트, 또는 분자량이 3350 이상인 폴리에틸렌 글리콜이 아닌 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    사용 환경이 위장(GI)관인 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    사용 환경이 수성, 클로라이드 이온 함유 시험 매질인 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    사용 환경이 0.075 M 염화 나트륨인 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    속방성(immediate release) 투여 형태인 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    조절된 방출 투여 형태인 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    가용화제가
    1) 말산, 시트르산, 에리토브산, 아디프산, 글루탐산, 아스파르트산, 말레산, 아코니트산 및 아스코브산; 및 알칼리토금속 아세테이트, 알칼리 토금속 아스코르베이트, 알칼리토금속 시트레이트, 알칼리 토금속 글루코네이트 모노하이드레이트, 알칼리 토금속 락토비오네이트, 알칼리 토금속 글루셉테이트, 알칼리 토금속 레불리네이트, 알칼리 토금속 판토테네이트, 알칼리 토금속 프로피오네이트, 알칼리 토금속 포스페이트(이염기성), 알칼리 토금속 사카레이트, 알칼리금속 아세테이트, 알칼리 금속 아스코르베이트, 알칼리 금속 시트레이트, 알칼리 금속 글루코네이트 모노하이드레이트, 알칼리 금속 락토비오네이트, 알칼리 금속 글루셉테이트, 알칼리 금속 레불리네이트, 알칼리 금속 판토테네이트, 알칼리 금속 프로피오네이트, 알칼리 금속 포스페이트(이염기성) 및 알칼리 금속 사카레이트;
    2) 글리세릴 모노카프릴레이트, C8-C10부분적 글리세라이드, 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 모노리놀레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노라우레이트 및 글리세릴 디라우레이트;
    3) 글리세라이드;
    4) PEG-유도된 글리세라이드 및 폴리글리콜화된 글리세라이드;
    5) 폴리에틸렌 글리콜 에스테르;
    6) 폴리프로필렌 글리콜 에스테르;
    7) 다가 알콜 에스테르;
    8) 폴리옥시에틸렌 에테르;
    9) 소르비탄 에스테르;
    10) 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르; 및
    11) 알칼리 토금속 카보네이트 및 알칼리 금속 카보네이트
    로 구성된 그룹에서 선택된 조성물.
  8. 제 4 항에 있어서,
    가용화제의 양이, 가용화제 포함 여부를 제외하고는 동일한 대조용 조성물에 의한 생성된 세트랄린의 농도에 비해 1.5배 이상 높은 용해된 세트랄린 농도를 2시간 이상 동안 유지하기에 충분한 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    가용화제가 아스파르트산, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노라우레이트, 칼슘 아세테이트, 아스코브산, 시트르산 및 글루탐산중에서 선택된 조성물.
  10. 세트랄린 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 0.075M 염화나트륨에서 가용화제 포함 여부를 제외하고는 동일한 대조용 조성물에 의한 농도보다 1.5배 이상의 용해된 세트랄린 농도를 제공하고 2시간 이상 유지하는데 충분한 양의 가용화제를 포함하며, 단 상기 가용화제는 알긴산, 나트륨 시트레이트, 칼슘 카보네이트, 또는 분자량이 3350 이상인 폴리에틸렌 글리콜이 아닌 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    속방성(immediate release) 투여 형태인 조성물.
  12. 제 10 항에 있어서,
    조절된 방출 투여 형태인 조성물.
  13. 제 10 항에 있어서,
    가용화제가
    1) 말산, 시트르산, 에리토브산, 아디프산, 글루탐산, 아스파르트산, 말레산, 아코니트산 및 아스코브산; 및 알칼리토금속 아세테이트, 알칼리 토금속 아스코르베이트, 알칼리토금속 시트레이트, 알칼리 토금속 글루코네이트 모노하이드레이트, 알칼리 토금속 락토비오네이트, 알칼리 토금속 글루셉테이트, 알칼리 토금속 레불리네이트, 알칼리 토금속 판토테네이트, 알칼리 토금속 프로피오네이트, 알칼리 토금속 포스페이트(이염기성), 알칼리 토금속 사카레이트, 알칼리금속 아세테이트, 알칼리 금속 아스코르베이트, 알칼리 금속 시트레이트, 알칼리 금속 글루코네이트 모노하이드레이트, 알칼리 금속 락토비오네이트, 알칼리 금속 글루셉테이트, 알칼리 금속 레불리네이트, 알칼리 금속 판토테네이트, 알칼리 금속 프로피오네이트, 알칼리 금속 포스페이트(이염기성) 및 알칼리 금속 사카레이트;
    2) 글리세릴 모노카프릴레이트, C8-C10부분적 글리세라이드, 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 모노리놀레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노라우레이트 및 글리세릴 디라우레이트;
    3) 글리세라이드;
    4) PEG-유도된 글리세라이드 및 폴리글리콜화된 글리세라이드;
    5) 폴리에틸렌 글리콜 에스테르;
    6) 폴리프로필렌 글리콜 에스테르;
    7) 다가 알콜 에스테르;
    8) 폴리옥시에틸렌 에테르;
    9) 소르비탄 에스테르;
    10) 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르; 및
    11) 알칼리 토금속 카보네이트 및 알칼리 금속 카보네이트
    로 구성된 그룹에서 선택된 조성물.
  14. 제 10 항에 있어서,
    가용화제가 아스파르트산, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노라우레이트, 칼슘 아세테이트, 아스코브산, 시트르산 및 글루탐산중에서 선택된 조성물.
  15. 세트랄린 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 생체내에서 가용화제 포함 여부를 제외하고는 동일한 대조용 조성물에 의해 나타나는 Cmax또는 AUC 보다 10% 이상 큰 Cmax또는 AUC를 나타내기에 충분한 양의 가용화제를 포함하며, 단 상기 가용화제는 알긴산, 나트륨 시트레이트, 칼슘 카보네이트, 또는 분자량이 3350 이상인 폴리에틸렌 글리콜이 아닌 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    가용화제-함유 조성물에 의해 나타나는 Cmax또는 AUC가 대조용 조성물에 의해 나타나는 상응하는 Cmax또는 AUC 보다 15% 이상 높은 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    가용화제-함유 조성물에 의해 나타나는 Cmax또는 AUC가 대조용 조성물에 의해 나타나는 상응하는 Cmax또는 AUC 보다 20% 이상 높은 조성물.
  18. 제 15 항에 있어서,
    속방성 투여 형태인 조성물.
  19. 제 15 항에 있어서,
    조절된 방출 투여 형태인 조성물.
  20. 제 15 항에 있어서,
    가용화제가
    1) 말산, 시트르산, 에리토브산, 아디프산, 글루탐산, 아스파르트산, 말레산, 아코니트산 및 아스코브산; 및 알칼리토금속 아세테이트, 알칼리 토금속 아스코르베이트, 알칼리토금속 시트레이트, 알칼리 토금속 글루코네이트 모노하이드레이트, 알칼리 토금속 락토비오네이트, 알칼리 토금속 글루셉테이트, 알칼리 토금속 레불리네이트, 알칼리 토금속 판토테네이트, 알칼리 토금속 프로피오네이트, 알칼리 토금속 포스페이트(이염기성), 알칼리 토금속 사카레이트, 알칼리금속 아세테이트, 알칼리 금속 아스코르베이트, 알칼리 금속 시트레이트, 알칼리 금속 글루코네이트 모노하이드레이트, 알칼리 금속 락토비오네이트, 알칼리 금속 글루셉테이트, 알칼리 금속 레불리네이트, 알칼리 금속 판토테네이트, 알칼리 금속 프로피오네이트, 알칼리 금속 포스페이트(이염기성) 및 알칼리 금속 사카레이트;
    2) 글리세릴 모노카프릴레이트, C8-C10부분적 글리세라이드, 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 모노리놀레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노라우레이트 및 글리세릴 디라우레이트;
    3) 글리세라이드;
    4) PEG-유도된 글리세라이드 및 폴리글리콜화된 글리세라이드;
    5) 폴리에틸렌 글리콜 에스테르;
    6) 폴리프로필렌 글리콜 에스테르;
    7) 다가 알콜 에스테르;
    8) 폴리옥시에틸렌 에테르;
    9) 소르비탄 에스테르;
    10) 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르; 및
    11) 알칼리 토금속 카보네이트 및 알칼리 금속 카보네이트
    로 구성된 그룹에서 선택된 조성물.
  21. 제 15 항에 있어서,
    가용화제가 아스파르트산, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노라우레이트, 칼슘 아세테이트, 아스코브산, 시트르산 및 글루탐산중에서 선택된 조성물.
  22. 가용화제를 부가적으로 포함하는 조성물로 인간을 제외한 사용 환경에 세트랄린을 투여함을 포함하는, 클로라이드 이온 함유 수성 사용 환경에서 세트랄린 용해도를 증가시키며, 단 상기 가용화제는 알긴산, 나트륨 시트레이트, 칼슘 카보네이트, 또는 분자량이 3350 이상인 폴리에틸렌 글리콜이 아닌 방법.
  23. 제 22 항에 있어서,
    가용화제를 함유하는 사용 환경에서 용해된 세트랄린의 농도가, 가용화제 포함 여부를 제외하고는 가용화제 함유 조성물과 동일한 대조용 조성물에 의한 세트랄린 농도보다 1.5 배 이상 큰 방법.
  24. 제 22 항에 있어서,
    사용 환경이 위장관인 방법.
  25. 제 22 항에 있어서,
    사용 환경이 클로라이드 이온 함유 수성 시험 매질인 방법.
  26. 제 25 항에 있어서,
    매질이 0.075 M의 염화 나트륨인 방법.
  27. 제 22 항에 있어서,
    조성물이 속방성 투여 형태인 방법.
  28. 제 22 항에 있어서,
    조성물이 조절된 방출 투여 형태인 방법.
  29. 제 22 항에 있어서,
    가용화제가
    1) 말산, 시트르산, 에리토브산, 아디프산, 글루탐산, 아스파르트산, 말레산, 아코니트산 및 아스코브산; 및 알칼리토금속 아세테이트, 알칼리 토금속 아스코르베이트, 알칼리토금속 시트레이트, 알칼리 토금속 글루코네이트 모노하이드레이트, 알칼리 토금속 락토비오네이트, 알칼리 토금속 글루셉테이트, 알칼리 토금속 레불리네이트, 알칼리 토금속 판토테네이트, 알칼리 토금속 프로피오네이트, 알칼리 토금속 포스페이트(이염기성), 알칼리 토금속 사카레이트, 알칼리금속 아세테이트, 알칼리 금속 아스코르베이트, 알칼리 금속 시트레이트, 알칼리 금속 글루코네이트 모노하이드레이트, 알칼리 금속 락토비오네이트, 알칼리 금속 글루셉테이트, 알칼리 금속 레불리네이트, 알칼리 금속 판토테네이트, 알칼리 금속 프로피오네이트, 알칼리 금속 포스페이트(이염기성) 및 알칼리 금속 사카레이트;
    2) 글리세릴 모노카프릴레이트, C8-C10부분적 글리세라이드, 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 모노리놀레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노라우레이트 및 글리세릴 디라우레이트;
    3) 글리세라이드;
    4) PEG-유도된 글리세라이드 및 폴리글리콜화된 글리세라이드;
    5) 폴리에틸렌 글리콜 에스테르;
    6) 폴리프로필렌 글리콜 에스테르;
    7) 다가 알콜 에스테르;
    8) 폴리옥시에틸렌 에테르;
    9) 소르비탄 에스테르;
    10) 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르; 및
    11) 알칼리 토금속 카보네이트 및 알칼리 금속 카보네이트
    로 구성된 그룹에서 선택된 방법.
KR10-1999-7011361A 1997-07-01 1998-06-15 가용화된 세트랄린 조성물 KR100366373B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5141397P 1997-07-01 1997-07-01
US60/051,413 1997-07-01
PCT/IB1998/000933 WO1999001120A1 (en) 1997-07-01 1998-06-15 Solubilized sertraline compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010013365A KR20010013365A (ko) 2001-02-26
KR100366373B1 true KR100366373B1 (ko) 2003-01-14

Family

ID=21971159

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-1999-7011361A KR100366373B1 (ko) 1997-07-01 1998-06-15 가용화된 세트랄린 조성물

Country Status (34)

Country Link
EP (1) EP0999829A1 (ko)
JP (1) JP2000514100A (ko)
KR (1) KR100366373B1 (ko)
CN (1) CN1261794A (ko)
AP (1) AP1192A (ko)
AR (3) AR015917A1 (ko)
AU (1) AU742535B2 (ko)
BG (1) BG103918A (ko)
BR (1) BR9810739A (ko)
CA (1) CA2290974C (ko)
CO (1) CO4940495A1 (ko)
DZ (1) DZ2548A1 (ko)
EA (1) EA002481B1 (ko)
HN (1) HN1998000102A (ko)
HR (1) HRP980377A2 (ko)
HU (1) HUP0002236A3 (ko)
ID (1) ID23429A (ko)
IL (1) IL133076A (ko)
IS (1) IS5260A (ko)
MA (1) MA24587A1 (ko)
NO (1) NO996520L (ko)
OA (1) OA11243A (ko)
PA (1) PA8454301A1 (ko)
PE (1) PE97199A1 (ko)
PL (1) PL337804A1 (ko)
SK (1) SK181099A3 (ko)
TN (1) TNSN98124A1 (ko)
TR (1) TR199903297T2 (ko)
TW (1) TW550087B (ko)
UA (1) UA67741C2 (ko)
UY (1) UY25071A1 (ko)
WO (1) WO1999001120A1 (ko)
YU (1) YU68299A (ko)
ZA (1) ZA985708B (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU784340B2 (en) 1999-12-23 2006-03-16 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations
US20030086972A1 (en) * 2000-08-09 2003-05-08 Appel Leah E. Hydrogel-driven drug dosage form
JP2004507502A (ja) 2000-08-30 2004-03-11 ファイザー・プロダクツ・インク 成長ホルモン分泌促進物質のための徐放性製剤
US20040191207A1 (en) * 2003-03-31 2004-09-30 Lipari John M. Alpha-hydroxy acid ester drug delivery compositions and methods of use
ES2439582T3 (es) * 2007-03-12 2014-01-23 Dsm Ip Assets B.V. Composiciones cosméticas
TW201129557A (en) * 2009-12-29 2011-09-01 Kowa Co Pharmaceutical composition for oral administration
EP2520299A1 (en) * 2009-12-29 2012-11-07 Kowa Co., Ltd. Solid pharmaceutical composition for oral administration
CN109908354A (zh) * 2017-12-12 2019-06-21 万特制药(海南)有限公司 盐酸舍曲林口服浓缩液及其制备工艺

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4803076A (en) * 1986-09-04 1989-02-07 Pfizer Inc. Controlled release device for an active substance
DE69004529T2 (de) * 1989-08-30 1994-02-24 Pfizer Verwendung von Sertralin zur Behandlung von Abhängigkeiten von chemischen Stoffen.
ZA97976B (en) * 1996-04-05 1997-08-18 Alza Corp Uniform drug delivery theraphy.

Also Published As

Publication number Publication date
BG103918A (en) 2000-07-31
ZA985708B (en) 2000-01-10
EA199900962A1 (ru) 2000-08-28
AP1192A (en) 2003-07-23
ID23429A (id) 2000-04-20
IS5260A (is) 1999-11-19
CO4940495A1 (es) 2000-07-24
AR040279A2 (es) 2005-03-23
AR040280A2 (es) 2005-03-23
AU7544898A (en) 1999-01-25
SK181099A3 (en) 2000-07-11
HRP980377A2 (en) 1999-04-30
CN1261794A (zh) 2000-08-02
PA8454301A1 (es) 2000-09-29
TR199903297T2 (xx) 2000-07-21
JP2000514100A (ja) 2000-10-24
CA2290974C (en) 2004-04-27
PE97199A1 (es) 1999-10-05
NO996520L (no) 2000-02-29
PL337804A1 (en) 2000-09-11
HUP0002236A3 (en) 2003-12-29
NO996520D0 (no) 1999-12-28
KR20010013365A (ko) 2001-02-26
EP0999829A1 (en) 2000-05-17
HN1998000102A (es) 1999-01-08
WO1999001120A1 (en) 1999-01-14
YU68299A (sh) 2002-06-19
UA67741C2 (uk) 2004-07-15
HUP0002236A2 (hu) 2003-08-28
AU742535B2 (en) 2002-01-03
IL133076A0 (en) 2001-03-19
BR9810739A (pt) 2000-09-12
TW550087B (en) 2003-09-01
EA002481B1 (ru) 2002-06-27
UY25071A1 (es) 2000-12-29
AR015917A1 (es) 2001-05-30
AP9801280A0 (en) 1998-06-30
CA2290974A1 (en) 1999-01-14
IL133076A (en) 2003-12-10
MA24587A1 (fr) 1998-12-31
TNSN98124A1 (fr) 2005-03-15
DZ2548A1 (fr) 2003-02-08
OA11243A (en) 2003-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2298551T3 (es) Formulacion farmaceutica oral en forma de una pluralidad de microcapsulas que permiten la liberacion prolongada de principio(s) activo(s) poco soluble(s).
US20020156124A1 (en) Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
US20110020441A1 (en) Use of 5-aminolevulinic acid and derivatives in a solid form for photodynamic treatment and diagnosis
JP2002080398A (ja) ｐＨに依存する多相的な放出を伴う経口用の固体の薬学的組成物
BRPI0212922B1 (pt) Composição farmacêutica na forma de um comprimido dispersável compreendendo uma dispersão sólida de 40-o-(2-hidroxietil)-rapamicina, seu processo de preparação e uso da dita composição
KR101014545B1 (ko) 수-난용성 활성 물질의 경구용 고용체 제형
RU2237480C2 (ru) Непосредственно прессуемая матрица для регулируемого высвобождения однократных ежедневных доз кларитромицина
ES2852899T3 (es) Formulaciones estabilizadas de molindona
KR100366373B1 (ko) 가용화된 세트랄린 조성물
WO2002064132A2 (en) Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
PL186790B1 (pl) Farmaceutyczna kompozycja doustna zawierająca 5-ASA i zastosowanie 5-ASA do jej wytwarzania
ES2321908T3 (es) Preparaciones farmaceuticas de liberacion prolongada independientemente del ph.
US20120087986A1 (en) Pharmaceutical formulations comprising desvenlafaxine
JPH069388A (ja) 徐放性塩酸オキシブチニン製剤
JPH0748256A (ja) ニセルゴリンを含有する制御放出性の製薬組成物
PT1618873E (pt) Grânulos para libertação controlada de tamsulosina, que contém alginato.
TWI361078B (en) Stabilized leukotriene b4 (ltb4) agent pharmaceutical formulation
US20040208926A1 (en) Solubilized sertraline compositions
KR20010078703A (ko) 신규 제약 제제
NZ501250A (en) Solubilized sertraline compositions
BRPI0314932B1 (pt) Composição farmacêutica compreendendo cefditoren pivoxil amorfo e um ácido graxo de éster de sacarose
CZ464199A3 (cs) Solubilizované sertralinové kompozice
MXPA99012101A (en) Solubilized sertraline compositions
ES2896150T3 (es) Composiciones líquidas de liberación prolongada de guaifenesina
KR20060004681A (ko) 알킬렌 디옥시벤젠 유도체 함유 경구 투여용 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20061020

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee