CZ464199A3

CZ464199A3 - Solubilizované sertralinové kompozice

Info

Publication number: CZ464199A3
Application number: CZ19994641A
Authority: CZ
Inventors: Dwayne Thomas Friesen; Scott Max Herbig; Ravi Mysore Shanker; James Blair West
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1998-06-15
Filing date: 1998-06-15
Publication date: 2000-04-12

Abstract

Látkové kompozice obsahující sertralin a solubilizační prostředek, který zvyšuje rozpustnostsertralinu ve vodném prostředí použití, obsahujícímchloridové ionty.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká kompozice obsahující sertralin nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl a solubilizační prostředek, který zabraňuje tvorbě gelu nebo jinak udržuje solubilitu sertralinu v prostředí použiti obsahujícím chloridové ionty. Vynález se dále týká způsobu léčení psychiatrických nebo jiných nemocí, zahrnujícího podávání sertralinu v takového solubilizované kompozici savci včetně lidského pacienta při potřebě takovéhoto léčení.

Dosavadní stav techniky

Sertralin je selektivním znovuvychytávacím inhibitorem serotoninu (SSRI), který je užitečný jako antidepresant a anorektický prostředek a při léčení obsesivně kompulzivní poruchy, premenstruální dysforické'¹ poruchy, posttraumatické stresové poruchy, chemických závislostí, úzkostně vztažených poruch, paniky a předčasné ejakulace.

Sertralin se nejčastěji předpisuje pro terapii depresivní nemoci v obecném dávkovacím rozmezí 50 až 200 mg/den. Sertralin má poločas eliminace 23 hodin a je dávkován jednou denně. Komerčně je sertralin dostupný jako hydrochloridová sůl, která je nepopiratelně terapeuticky účinná, když mnoho pacientů samo využilo výhody tohoto léčiva.

Určité formy sertralinu, zejména soli, které vykazují vysokou rozpustnost, však mohou být problematické. Takovéto soli, obecně ty, které mají rozpustnost ve vodě přesahující 10 mg/ml, mohou vykazovat tendenci k tvorbě gelu a/nebo vykazovat sníženou rozpustnost (například sraženina jako sůl nebo jako volná báze mající nižší rozpustnost v prostředí

- 2 • 44 ·

použití než solná forma původně podaná) když se vystaví působení prostředí obsahujícího chloridové ionty jako je gastrointestinální trakt.

Samotný gel má sklon se pomalu rozpouštět a jinak uvolňuje sertralin pomalou rychlostí/ čímž ovlivňuje absorpci. Není známo, zda gelace je jediný mechanizmus, který ovlivňuje rozpustnost sertralinu v prostředí použití. Avšak terapeutické těžkosti mohou v souhlase s tím vzniknout z podávání bezprostředně uvolňovací dávkové formy in vivo, když je ovlivněna rozpustnost, bez ohledu na mechanizmus. Problémy mohou podobně vzniknout v případě řízené uvolňovacích dávkovačích forem, protože řízený profil uvolňování dávkovači formy může být měněn in vivo faktory ovlivňujícími rozpustnost.

Neočekávaný fenomén gelace sertralinových solí v prostředí obsahujícím chloridové ionty může takto vytvořit terapeutické obtíže neočekávanou změnou uvolňovacího profilu dávkovači formy, at u bezprostředního uvolňování nebo řízeného uvolňování. Mechanizmus sertralinové gelace není dobře znám. Ale může být celkově problematičtější terapeuticky, protože uvolňovací charakteristiky gelu vytvořeného in šitu nemohou být předvídány.

Zejména gelovatění sertralinu v udržovaně uvolňovacích dávkovačích formách může být škodlivé u těchto udržovaně uvolňovacích systémů známých jako systémy neerodující matrice, rezervoárové systémy a osmotické systémy. V každém z těchto typů formulací udržovaného uvolňování je uvolňování léčiva závislé na transportu léčiva přes vzdálenost v ústrojí (matrice nebo povlaková vrstva) do obklopující tekutiny.

Tento transport léčiva se může uskutečňovat difúzí nebo konvekčními mechanizmy. V obou mechanizmech tvorba gelu může snižovat transport řádově nebo více a v některých případech může vést k ústrojím, která vykazují neúplné uvolnění léčiva (například méně než 70 % celkového obsahu léčiva ve formulaci) •· 9 99·

- 3 9 9 9 9 9 9· 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 ’· · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9

9999 99 999 9999 99 99

Podstata vynálezu

Tento vynález vytváří kompozici látky vhodnou pro podávání savci včetně člověka, obsahující sertralin nebo farmaceuticky akceptovatelnou sůl sertralinu a určité množství excipientu zde označeného solubilizační prostředek, dostatečné k vyvolání koncentrace rozpuštěného sertralinu v prostře di použití obsahujícím chloridové ionty, která je alespoň

1,5 x vyšší, výhodně 2 x vyšší, výhodněji 3 x vyšší než koncentrace vyvolaná srovnávací kompozicí látky (to je kontrolní identickou k této kompozici, ale bez začlenění solubilizačního prostředku). Prostředí použití, která se hlavně uvažují, jsou vodné in vivo zažívací kapaliny gastrointestinálního (Gl) traktu, včetně žaludku, malého střeva a tlustého střeva a vodná in vitro zkušební media obsahující chloridové ionty jak bude dále popsáno.

Tyto kompozice jsou vhodné ?pro formulaci do orálních dávkovačích forem včetně tablet, tobolek, multičástic, prášků pro orální suspenzi a jednotkových dávkovačích balíčků (někdy označovaných ve stavu techniky jako váčky). Navíc tyto kompozice mohou být použity v kapalných dávkovačích formách jako jsou orální roztoky nebo suspenze a injektovatelné formulace. Pro vytváření kompozic tohoto vynálezu do orálních dávkovačích forem mohou být využity konvenční technologie známé ve stavu techniky. Kompozice může navíc obsahovat další konvenční farmaceutické složky a/nebo farmaceuticky akceptovatelný nosič.

U tohoto vynálezu bylo určeno, že v případech dávkovačích forem obsahujících sertralinové soli, které tvoří gely, nebo které jinak vykazují sníženou rozpustnost v prostře dí použití může být rozpustnost výhdně zvýšena a v některých případech může být výhodně snížena viskozita roztoku, využitím sertralinové soli spolu se solubilizačním prostředkem, který zvyšuje rozpustnost sertralinu.

• 4 • 4 44

Solubilizační prostředek výhodně také udržuje rozpustnost/ což znamená/ že hladina rozpuštěného sertralinu v prostředí použití/ bez ohledu na použitou sůl, se udržuje v koncentraci větší než nebo rovné l,5násobku koncentrace sertralinu v takovéto formulaci bez solubilizačního prostředku po dobu alespoň 2 hodin.

Pro mnoho dávkovačích forem může být výhodné udržovat koncentraci sertralinu větší než nebo rovnou l,5násobku koncentrace sertralinu v podobných formulacích bez solubilizačního excipientů po delší časové periody, jako jsou 4 hodiny, hodin, 16 hodin nebo 20 hodin a to může být ovlivněno volbou a množstvím solubilizačního prostředku.

Jinak bylo určeno, že v prostředí použití obsahujícím chloridové ionty bez solubilizačního prostředku, například v zkušebním prostředí jako je 0,075M roztok chloridu sodného, je rozpustnost sertralinu obecně menší než 10 mgA/ml, obvykle menší než 5 mgA/ml bez ohledu na použitou sůl a na rozdíl skutečnosti, že mnoho ze samotných solí vykazuje rozpustnosti v čisté vodě, (to je bez chloridových iontů), dost přesahující 10 mgA/ml. Solubilizační prostředky by měly být také vytvo řeny tak, aby to byly sloučeniny, které udržují koncentrace sertralinu 10 mgA/ml nebo větší v prostředích použití obsahujících chloridové ionty.

Odkaz na solubilizační prostředek zde použitý včetně patentových nároků je třeba chápat také jako takový, že zahrnuje použití více než jednoho solubilizačního prostředku v kompozici, přidávaných odděleně nebo ve směsi.

jak je uvedeno výše, výraz prostředí využití se může vztahovat k vodným in vivo zažívacím tekutinám žaludku obsahujícím chloridové ionty nebo k in vitro vodnému prostředí obsahujícímu chloridové ionty, použitému k testování dávkovači formy pro její uvolňovací charakteristiky sertralinu.

• ·· ·

Vhodné testovací prostředí in vitro pro účely tohoto vynálezu je 0,075M chlorid sodný. 0,075M chlorid sodný je výhodný jako testovací prostředí, poněvadž je snadno dostupný a podobná koncentrace chloridových iontů u spodních hladin chloridových iontů byla nalezena v tekutinách v Gl traktu.

Blood and Other Body Fluids, Dorothy S.Dittmer, Ed., Federace amerických společností pro experimentální biologii, Washington, D.C., 1961, str. 404-419. Tak jako další rys tento vynálezu vytváří in vitro test pro určení, zda dávkovači forma je v rozsahu tohoto vynálezu.

To znamená, že vynález vytváří kompozici látky obsahující sertralin nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl a určité množství solubilizačního prostředku dostatečné k vytvoření a k udržení, po dobu alespoň 2 hodin v 0,075M chloridu sodném, koncentrace rozpuštěného sertralinu, která je alespoň l,5x vyšší než koncentrace vyvolaná srovnávací kompozi cí látky, která je k tomu identická, ale bez začlenění uvedeného solubilizačního prostředku. Mělo by se použít míchání během zkoušky, ačkoli, jak je vysvětleno dále, stupeň nebo typu míchání nejsou kritické. Teplota solného roztoku není zvlášt kritická, pokud je asi 37 °C plus nebo minus 3 °C během zkoušky.

Excipienty, včetně solubilizačního prostředku nebo prostředků, by měly být v požadované koncentraci ve vodném testovaném roztoku před přidáním sertralinu nebo chloridu sodného. Pak se přidá sertralin do koncentračního rozmezí mezi 80 % až 100 % jeho koncentrace nasycení v testovaném roztoku. Tento roztok by měl být oddekantován nebo odfiltrován od jakýchkoli tuhých látek.

- 6 9 99 99 99

9 9999 9999

9 9 99999

99 9 9 9 ······ • 9 9 9 9 9 9

9999 99 999 9999 9· 99

Do tohoto roztoku se pomalu přidá 3M roztok NaCl za míchání, dokud není koncentrace NaCl v testovaném roztoku 0,075M. Koncentrace sertralinu v tomto testovaném roztoku po 2 hodinách se srovná s kontrolním roztokem vyrobeným stejným způsobem a sestávajícím ze stejných komponent s výjimkou solubilizačního prostředku.

Alternativně solubilizační excipient může být identifikován v testu in vivo, jako je křížová studie. V in vivo křížové studii se solubilizovaná sertralin obsahující dávkovači forma nadávkuje polovině skupiny 12 nebo více lidí a po příslušné výplachové periodě (například 1 týden) se stejné subjekty nadávkují dávkovači formou jinak identickou ale bez začlenění solubilizačního prostředku. Druhá polovina skupiny se nadávkuje nejdříve nesolubilizovanou dávkovači formou, načež následuje solubilizovaná dávkovači forma. Maximální koncentrace v krvi (^cmax) a/nebo biodostupnost měřená jako plocha pod křivkou (AUC) v grafu koncentrace sertralinu v krvi oproti času, se určí pro každou skupinu.

Při porovnání může být vytvořeno vyhodnocení solubilizované dávkovači formy.

Jestliže průměrná C nebo AUC pro formulaci obsahují^c max ^{c J} cí solubilizační prostředek je větší o 10 % nebo více než formulace bez solubilizačního prostředku, pak je solubilizační excipient v provedení tohoto vynálezu. Je výhodné, aby C_maxa/nebo AUC byly větší o alespoň 15 % a více, výhodně každý nebo oba byly větší o alespoň 20 %. Určení AUC je dobře známým postupem a je popsáno například v Farmacokinetics, Processes and Mathematics od Petera Wellinga (ACS Monograph 185, Amer. Chem. Soc. Vash. D.C., 1986).

Tak jako další rys tohoto vynálezu, vynález vytváří kompozici látky obsahující sertralin nebo jeho farmaceuticky • *· · tt

9 akceptovatelnou sůl, určité množství solubilizačního prostředku, dostatečné k vyvolání in vivo C a/nebo AUC, které max jsou větší alespoň o 10 % než C_max a/nebo AUC vyvolané srovnávací kompozicí látky (to je kontrolní) identickou k dříve uvedené, ale bez začlenění uvedeného solubilizačního prostředku.

Vynález dále vytváří způsob zvýšení rozpustnosti sertrali ve vodném prostředí obsahujícím chloridové ionty, zahrnujícím podávání uvedeného sertralinu v kompozici látky obsahující sertralin a solubilizační přostředek.

Vynález je překvapující v tom, že před vynálezem nebylo známo, že (1) existuje jev snížené rozpustnosti sertralinu v prostředích obsahujících chloridové ionty, ani že (2) existuje nějaký chemický prostředek, který by redukoval nebo zabraňoval gelaci sertralinu nebo snížené rozpustnosti sertralinu v prostředí použití obsahujícím chloridové ionty, nebo jinak pracoval pro zvýšení rozpustnosti sertralinu v takových prostředích použití.

Výraz solubilizovaný sertralin se zde používá k označení kompozice obsahující sertralin nebo sertralinovou sůl plus excipient (to je solubilizační prostředek), který zabraňuje gelaci nebo jinak zvyšuje a výhodně udržuje rozpustnost sertralinové soli in vivo nebo in vitro v prostředí použití obsahujícím chloridové ionty.

Podobně výraz solubilizuje je použit k označení, že solubilita sertralinové soli je zvýšena alespoň l,5x v prostředí použití nad solubilitu, která by byla v nepřítomnosti solubilizačního prostředku.

Vynález je výhodný pro použití aspartatem, acetatem tt ·*♦·

0 0 ·· « · · · · « ·· 0 «0000 • · · · ·······« · 0 « · ♦· • 000 ·· ··· ···« ·· 0«

- 8 a laktatem, což jsou soli, které vykazují vysoké rozpustnosti ve vodě oproti volné bázi. Tyto soli jsou popsány v běžně přihlášené souběžné přihlášce PC9337JTJ, přihlášené jako PCT přihláška vyznačující Spojené státy a zde je začlene na odkazem.

Pro vhodnost a důslednost reference na sertralin ve výrazech terapeutických množství, která jsou zde uvedena, včetně patentových nároků, se týká aktivního sertralinu zkráceného zde jako mgA, to je nesolné, nehydratované volné báze, mající molekulovou hmotnost 306,2. Množství mgA může být vhodně převedeno na ekvivalentní hmotnosti pro jakoukoli solnou formu, když je třeba.

Mnoho solubilizačních prostředků, které jsou zde vhodk né, může být seskupeno do několika široých kategorií:

1. organické kyseliny a soli organických kyselin,

2. parciální glyceridy, to je méně než plně esterifikované deriváty glycerinu, včetně monoglyceridů a diglyceridů,

3. glyceridy,

4. deriváty glyceridů,

5. polyethylenglykolestery,

6. polypropylenglykolestery,

7. estery polyhydroxyalkoholů,

8. polyoxyethylenethery,

9. sorbitanestery,

10. polyoxyethylensorbitanestery, a

11. karbonátové soli.

·· ···· • · ·

- 9 Podrobný popis

Množství použitého solubilizačního prostředku v kompozici podle vynálezu závisí na příslušném použitém solubilizačním prostředku.

V případě solubilizačních prostředků, které jsou organickynii kyselinami, může být výhodné množství solubilizátoru vypočteno jako poměr násobený množstvím sertralinu, který má být použit, přičemž tento poměr je rozpustnost organické kyseliny vůči rozpustnosti sertralinové soli:

(rozpustnost organické soli nebo kyseliny/rozpustností sertralinu nebo sertralinové soli) . množství sertralinu, kde zmíněné rozpustnosti jsou uvedeny v mg/ml.

Výše uvedené vyjádření je přibližné a určitá nastavení mohou být výhodná pro optimalizaci. Obecně výše uvedené vyjádření poskytne množství, které je plus nebo minus 25 % konečné použité hodnoty, ačkoli vyšší množství solubilizačního prostředku mohou být načleněna bez jakékoli zvláštní další výhody. Navíc soli organických kyselin mohou být přidány k modifikaci pH a/nebo rozpustnosti organických kyselin, čímž se účinně optimalizuje solubilizační účinek prostředků.

Pri jiné uvedené typy solubilizačních prostředků je typicky množství solubilizačního prostředku použitého v dávkovači formě 1 až 150 % hmotnostních z množství použitého sertralinu, výhodně 1 až 100 %, výhodněji 3 až 75 %.

Mohou být použita vyšší množství solubilizačního prostředku než 150 %, ačkoli se má zato, že ve většině případů se nevytvoří žádná zvláštní výhoda.

Soli sertralinu nebo eaxcipienty, které v kombinaci se sertralinem pomáhají při solubilizaci sertralinu,mohou •v ····

- 10 ·· ·· ·· ·· φ ···· Φ t · φ • « · ··«·* • ·· · ······«· • · · · · · · ·»»· ·· φ*· ···· ·· ·φ být výhodné pro vlastně jakýkoli typ sertralinové dávkovači formy určené pro orální podávání, včetně bezprostředního uvolňování, stejně jako řízených uvolňovacích systémů včetně (1) udržovaně uvolňovacích dávkovačích forem, které odměřují sertralin jak procházejí gastrointestinálním systémem a (2) systémů pozdržovacího uvolňová, které uvolňují sertralin po počáteční zdržovací periodě po požití.

Bezprostředně uvolňovací systémy jsou dobře známy a komerčně dostupné jak v tuhých, tak v kapalných formulacích. Dávkovači formy řízeného uvolňování sertralinu jsou popsány a diskutovány v běžně podaných souběžných přihláškách Pfizer pořadového čísla PC9337JTJ a PC9824JTJ, každá z nich je PCT přihláškou vyznačující Spojené státy a každá je zde začleněna formou odkazu ve své celistvosti.

Solubilizovaný sertralin může zvýšit uvolňování z dávkovači formy zvýšením koncentračního gradientu pro difuzivně založené systémy jako jsou matricové dávkovači formy a rezervoárové dávkovači formy. Solubilizovaný sertralin může také zvýšit dodávku z osmotických dávkovačích forem, ve kterých rozpustnější sertralin může zvýšit osmotický tlak v jádru a zvýšit koncentraci sertralinu v tekutině, která se čerpá nebo vytlačuje z dávkovači formy. Navíc solubilizovaný sertralin může vylepšit formulace udržovaného uvolňování pomocí absorpce léčiva z GI traktu. Například vyšší koncentrace léčiva v tlustém střevě mohou zvýšit absorpci vlivem vyššího koncentračního gradientu napříč intestinální stěnou.

Poznamenává se, že běžně dostupné komerční dávkovači formy sertralinu jsou bezprostředně uvolňovacími dávkovacími formami obsahujícími sertralinhydrochlorid. I když bylo prokázáno, že hydrochlorid je velmi účinný, je možné, že tyto dávkovači formy obsahující hydrochlorid, mohou být vylepšeny přídavkem solubilizačního prostředku.

*>* ·* ·· • · · · · · • 4 · · · • Λ *·· ··<

• · · « 4·4· ·4 9f ·· ···· • · * • · ·«·· ·4

Příklady organických kyselin vhodných v tomto vynálezu zahrnují kyselinu jablečnou, citrónovou, erythorbovou, adipovou, glutamovou, aspartovou, maleinovou, akonitovou a askorbovou. Výhodné kyseliny jsou kyselina citrónová, erythorbová, askorbová, glutamová a aspartová.

Soli organických kyselin, jako jsou soli kovů alkalických zemin (hořčíku, vápníku) a alkalických kovů (lithium, draslík, sodík) jsou také účinné stejně jako směsi organických kyselin a jejich solí. Vápenaté soli, jako je uhličitan vápenatý, octan vápenatý, kalciumaskorbat, kalciumcitrat, kalciumglukonatmonohydrat, kalciumlaktobionat, kalciumgluceptat, kalciumlevulinat, kalciumpantothenat, kalciumproprionat, dvojsytný fosforečnan vápenatý a kalciumsacharat jsou výhodnými solemi organických kyselin.

Příklady sloučenin jiných kategorií zmíněných výše jsou shrnuty v následující tabulce 1.

• «

- 12 Tabulka 1

Solubilizační prostředky

_ Třída	Příklady, ! chemický název	Příklady, Obchodní označení (Obchód) ...
parciální glyceridy	glycerylmonokaprylat	Monocaprylin¹⁶ (Sigma), Caprnul¹⁶MCM(Abitec), Imwitor® 308 (Huls)
	^8~^ιο parciální glyceridy	Capmur MCM (Abitec), Imwitor¹ 742 (Huls). Imwitor® 988 (Huls)
	glycerylmonooleat	Myveror 18-99 (Eastman), Calgene⁶ GMO (Calgene), Caprnul® GMO(Abitec)
	glycerylmonolinoleat	Myveror 18-92 (Eastman)
	glycerylmonostearat	Imwitor¹⁶' 191 (Huls) Calgene¹⁶ GSO(Calgene)
	glycerylmonolaurat	Imwitor¹⁶ 312 (Huls) Calgene¹⁶ GLO (Calgene)
	gl yopryldi 1 stíral·	Caprnul*⁶ GDL (Abitec) ~

glyceridy	triacetin	Triacetin (Sigma)

glyceridové deriváty	PEG derivatizované glyceridy	Cremophor¹⁶ RH40, Cremophor® RH60 (BASF), Acconon CA5, CA-9, CA-15, W230, TGH (Abitec)
	polyglykolizované glyceridy	Gelucire¹⁶ 44/14,42/12, 50/13, 53/10, 35/10,48/09, 46/07, 62/05, 50/02; Labrasol® (Gattefosse); Caprnul® 3GO; 3GS, 6G2O, 6G2S, 10G4O, 10G10O (Abitec)

polyethylen- glykolestery	PEG 200 monolaurat PEG 400 monolaurat PEG 600 monolaurat	Calgene*⁶ 20-L, Calgene® 40-L, Calgene® 60-L
	PEG 200 monostearat PEG 400 monostearat PEG 600 monostearat	Calgene® 20-S, Calgene¹⁶ 40-S, Calgene® 60-S
	PEG 200 dilaurat PEG 400 dilaurat PEG 600 dilaurat	Calgene¹⁶ 22-L, Calgene¹⁶ 42-L Calgene® 62-L

polypropylen- glykolestery	propylenglykol- dikaprylat	Captex¹⁶ 200 (Abitec)

estery pólyhydroxyalkoholu-	diethylenglykol- monolaurat	Calgene*⁶ DGL

·· ··· ·

- 13 • 4 » · · <

	propylenglykol- monolaurat	Calgene PGML “
	askorbylpalmitat	Ascorbyl Palmrtate (Sigma)

polyoxyethylen- ethery	PEG laurylether	Nonionic L-4 (Calgene)
	PEG stearylether	Nonionic S-20 (Calgene), Myrj 45, 52, 53, 59 (Sigma)

sorbitanestery	sorbitanmonolaurat	Calgene¹ SML, Spán 20 (Sigma)
	sorbitanmonooleat	Calgene SMO, Spán 80 (Sigma)

polyoxyethylen- sorbitanestery	POE-20 sorbitanmonolaurat	Calgene PSML-20, Spán 20(Sigma), Tween 20 (Sigma), Capmul® POE-L (Abrtec)
	POE-20 monooleat	Tween 80, PSMO-20

estery sacharidů	molaurat sacharosy	Ryoto LW-1540 (Chem Service)

fosfolipidy	fofatidylcholin	Lecithin (Sigma)
	směsné fosfolipidy	Emphos D70-30C (Witco)
□lokové kopolymery	PBO-PPO blokové kopolymery	Pluronic F-68, F127, L-62 (BASF)

polyethylen- glykoly	PEG 3350	různé zdroje

Navíc jiné sloučeniny vhodné jako solubilizační prostředky v tomto vynálezu jsou ethylpropionat, methylparaben, propylparaben, propylgallaniacinamid, ethylvanilin, paraaminobenzoová kyselina, butylovaný hydroxyanisol, imiduurea a glycin. Také se poznamenává, že výhodné kompozice zahrnují směsi organické kyseliny s nebo bez odpovídající soli organické kyseliny a jednoho nebo více z neorganických solubilizátorů uvedených výše nebo v tabulce 1.

Také se poznamenává, že obecně bylo zjištěno, že

k tomu, aby byl solubilizátor účinnější, měl by mít rozpustnost ve vodném prostředí použití obsahujícím chloridové ionty alespoň 1 mg/ml a výhodně větší než 5 mg/ml.

Výhodná skupina solubilizačních prostředků navíc k výhodným organickým kyselinám, které byly dříve zmíněny, zahrnuje ty, které jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2

Výhodné solubilizační prostředky

třída	příklady, chemický název	příklady, ochranná jména (zdroj)
parciální glyceridy	glycerylmono- kaprylat	Monocaprylin (sigma), Capmul MCM(Abitec), Imwitor® 303 (Huis)
	C_fl-C,_n parciální glyceridy	CapmuPMCM (Abitec), imwitor¹⁰'742 (Huis), Imwitor® 988 (Huis)
	glycerylmono- stearat	imwitor' 191 (Huis) Calgene GSO(Calgene)
	glycerylmonolaurat	imwitor 312 (Huis) Calgene GLO (Calgene)

glyceridy	triacetin	Triacetin (Sigma)

sorbitanestery	sorbitanmonolaurat	Calgene SML, Spán 20 (Sigma)
	sorbitanmonooJLeat	Calgene SMO, Spán 80 (Sigma)

fosfolipidy	fosfatidylcholin	Lecithin (Sigma)
	směsné fosfolipidy	Emphos D70-30C (Witco)

blokové kopolymery	PEO-PPO blokové kopni jzrnar^;	Pluronic F-68, F127, L-62 (BASF)

polyethylen- glykoly	PEG 3350	různé zdroje

- 15 Poznámka: komerční prodejci uvedení výše jsou následující:

Abitec Corp. Janesville, WI

BASF, Parsippany, NJ

Calgene Chemical lne. Skokie, IL

Chem Service, lne., West Chester, PA

Huls America, Piscataway, NJ

Sigma, St. Louis, MO

Witco, Houston, TX

Výhodné kombinace solubilizačních prostředků zahrnují (1) organickou kyselinu plus sůl stejné nebo rozdílné organic ké kyseliny, (2) organickou kyselinu plus neiontový solubilizační prostředek, jako je kterýkoli z těch, které jsou uvedeny v tabulce 1 a (3) organickou kyselinu plus sůl stejné nebo rozdílné organic ké kyseliny plus neiontový solubilizační prostředek.

Zvlášt výhodné jednotlivé solubilizační prostředky zahrnují kyselinu aspar tovou, glycerylmonokaprylat, glyceryl monolaurat, octan vápenatý, askorbovou kyselinu, citrónovou kyselinu, glutamovou kyselinu a uhličitan vápenatý. Aspartová kyselina, glycerylmonokaprylat, glycerylmonolaurat a octan vápenatý jsou nejvýhodnější.

Jak bylo dříve diskutováno, dávkovači forma může být zkoušena in vitro k určení, zda excipient má solubilizační účinek na sertralin v prostředí použití obsahujícím chloridové ionty a tak je užitečný jako solubilizační prostředek. 0,075M roztok NaCl je výhodný pro použití jako testovací medium, i když jiné roztoky obsahující chloridové ionty s ekvivalentní nebo vyšší koncentrací chloridových iontů než 0,075M (například 0,lN HC1 nebo isotonický solný roztok) mohou být použity k určení solubilizačního účinku testovaného excipientu.

• 9

9999 99

- 16 V některých případech snížená rozpustnost je způsobena zjevně přídavkem dávkovači formy jako je prášek, do testovacího media, poněvadž je viditelná gelace.

Podobné problémy mohou být evidentní u dávkovači formy jako jsou tablety, jestliže je tableta například otevřena řezem a gelace je viditelná na její otevřené ploše. Doporučený postup je zpočátku udělat roztok obsahující požadované excipienty včetně solubilizačního prostředku nebo prostředků.

Tyto excipienty mohou být v jakékoli koncentraci odpovídající uvažované dávkovači formě, ale jsou typicky pro organické kyseliny a rozpustné soli nebo cukry 80 až 100 % nasycení.

Pro jiné povrchově aktivní sloučeniny jsou koncentrace typicky v rozmezí od 1 do 150 % koncentrace sertralinu v testovaném roztoku.

Sertralin se přidává do tohoto excipient obsahujícího roztoku v koncentraci obvykle 80 až 100 %nasycení. Roztok se zfiltrúje nebo dekantuje k odstranění jakýchkoli tuhých látek a pak se přidá 3M roztok chloridu sodného až do koncentrace chloridu sodného 0,075M. Koncentrovaný roztok chloridu sodného by měl být přidáván po kapkách za míchání. Toto testovací medium by mělo být udržováno při teplotě žádove 37 C po dobu alespoň 2 hodin, v kterezto době se urei koncentrace sertralinu v roztoku. Je výhodné, aby koncentrace sertralinu byla udržována po dobu 4 hodin, výhodně po dobu 8 hodin, ještě výhodněji po dobu 16 hodin a nejvýhodněji po dobu alespoň 20 hodin. Velikost míchání není kritická.

Když se vzorkuje testovací medium, filtrace nebo odstředění mohou být použity k získání roztoku, který je bez jakýchkoli tuhých látek nebo gelových látek a také se zabrání inkluzi částic (které mohou obsahovat sertralin) ve vzorku.

• ·

- 17 Analýza vzorků k určení koncentrace sertralinu může být provedena pomocí konvenčních analytických metod jako je vysoko výkonová kapalinová chromatografie (HPLC). Například koncentrace sertralinu mohou být určeny pomocí reversní fázové HPLC s ULTRACARB® 5 ODS 4,6.250 mm kolonou (Phenomonex, Torrance, CA) a směsi kyseliny octové, triethylaminu, acetonitrilu a vody jako mobilní fáze, s UV detekcí při 230 nm. Například mobilní fáze může být připravena kombinací, za míchání, 2,86 ml ledové kyseliny octové, 3,48ml triethylaminu, zředěním do litru vodou a zfiltrováním a odplyněním. Průtokové rychlosti jsou typicky řádově 1,5 ml/min a doby zdržení asi 4 minuty.

Dávkovači formy se solubilizačním prostředkem mohou být kombinovány konvenčními technikami. Bezprostředně uvolňovací dávkové formy mohou být tobolky, tablety, multičástice, kapalné roztoky nebo suspenze. Tobolkové formulace mohou být bud měkké želatinové tobolky, kde sertralin je buá rozpuštěn nebo suspendován v jádru tobolky nebo tvrdé želatinové tobolky naplněné multičásticemi, tabletami nebo kapalinovým (roztokem nebo suspenzí) plněním. Bezprostředně uvolňovací tablety mohou být vytvořeny standardními technikami v průmyslu, jednoduchým začleněním solubilizačního prostředku jako jednoho nebo více tabletových excipientů. Podobně multičástice bezprostředního uvolňování mohou být vyrobeny tak, že zahrnují solubilizační prostředky pomocí technik jako je extenzní sferonizace, rotační granulace, povlékání nasazených jader nebo jiné metody běžné ve farmaceutickém průmyslu. Kapalné formulace obsahující roztok nebo suspenzi nebo oboje, mohou být vyrobeny způsoby známými ve farmaceutickém průmyslu.

Řízené uvolňovací dávkovači formy mohou být také vyrobeny tak, že zahrnují solubilizační prostředky, pomocí způsobů běžných ve farmaceutickém průmyslu. Řízené uvolňovací

- 18 dávkovači formy zahrnují širokou rozmanitost dávkovačích forem, které vyvolávají kontrolu nad rozpouštěcí rychlostí nebo nad rychlostí uvolňování sertralinu z dávkovači formy. Takovéto dávkovači formy zahrnují, ale nejsou tím omezeny, formy udržovaného uvolňování, pozdrženého a pak bezprostředního uvolňování, pozdrženého a pak udržovaného uvolňování a dávkovači formy s malým podílem sertralinu uvolňovaného bezprostředně a pak následováno hlavním podílem sertralinu v dávkovacím uvolňování při udržované rychlosti. Mohou být také dosaženy jiné algoritmy uvolňování jako je pulzační uvolňování. Mnoho takovýchto formulací je popsáno ve výše zmíněných souběžných přihlášek PC9337JTJ a PC9824JTJ.

Standardní techniky mohou být použity k výrobě dávkovačích forem řízeného uvolňování. Například tablety mohou být vyrobeny běžně používanými přímými lisovacími metodami pro tablety obsahující sertralin a solubilizační prostředek.

K vytvoření pozdrženého uvolňování může být aplikován pH senzitivní povlak na tyto tablety pomocí děrovaných pánvových potahovačů (například HCT-60 tabletový potahovač, Vector Corp.). pH senzitivní povlak je odolný k prostředím s nízkým pH jako je typicky v žaludku a pak se rozpouští za uvolnění sertralinu v neutrálním pH prostředí, jaké je typické v tenkém střevě. Takovéto potahové materiály (například acetatftalat celulosy nebo kopolymer methakrylové kyseliny) jsou běžné ve farmaceutickém průmyslu.

Alternativně tablety mohou být potaženy porézním nebo polopropustným membránovým povlakem, čímž se vytvoří udržované uvolňování tabletových jader. Zvlášt výhodný postup pro aplikaci membránového potahu zahrnuje rozpuštění povlakového polymeru ve směsi rozpouštědel zvolených tak, že jak povlak schne, uskutečňuje se fázová inverze v aplikovaném povlakovém roztoku, což vede k membráně s porézní strukturou.

•4 4444

4

4 4

Početné příklady tohoto typu povlakového systému jsou uvedeny v Evropské patentové přihlášce 0 357 369 Bl, publikované 7. března 1990, která se zde začleňuje odkazem.

Mnoho jiných typů dávkovačích forem řízeného uvolňování může být také vyrobeno tak, že mají prospěch z inkluze solubilizačních prostředků, jako jsou matricové systémy, které zahrnují, ale nejsou tím omezeny

1) neerodující matrice, tablety, multičástice a systémy na základě hydrogelu,

2) hydrofilní erodování, dispergovatelné nebo rozpustitelné matricové systémy, tablety a multičástice a

3) povlakové matricové systémy.

Jiná třída dávkovačích forem řízeného uvolňování zahrnuje rezervoárové systémy, kde uvolňování léčiva je modulováno membránou, jako jsou tobolky a potažené tablety nebo multičástice.

Třetí třída zahrnuje osmoticky založené systémy jako jsou

1) potažené dvojvrstvě tablety,

2) potažená homogenní tabletová jádra a

3) potažené multičástice a

4) osmotické tobolky.

Čtvrtá třída zahrnuje botnatelné systémy, kde se léčivo uvolňuje botnáním a pak vytlačením jádrových složek ven skrz prostup v povlaku nebo obklopující skořápce nebo ve vnější vrstvě.

- 20 • · · · » ♦ · · » ♦ · 9 ·♦ · 9 99

Příklady provedení vynálezu

Vynález je dále znázorněn následujícími příklady prove dění, které se nemohou brát jako omezení vynálezu.

Příklad 1

Tento příklad zobrazuje, že organické kyseliny mají schopnost zvýšit rozpustnost hydrochloridové soli sertralinu. Byly testovány kyseliny rozpuštěním kandidátské kyselliny ve vodě a pak mícháním přebytku hydrochloridu sertralinu v kyselinovém roztoku po dobu alespoň 8 hodin. Koncentrace sertralinu v supernatantu byla pak měřena HPLC analýzou. Výsledky tohoto testu jsou uvedeny v následující tabulce 1-1. Většina uvedených kyselin v tabulce úspěšně zvýšila rozpustnost hydrochloridu sertralinu (normální rozpustnost

2,5 mg/ml).

Tabulka 1-1

Excipient	přibližná koncentrace excipientu (mg/ml)	rozpustnost sertralinu (mg/ml)
D,L-kyselina jablečná	900	21
kyselina citrónová	600	20
erythorbová kyselina	400	19
kyselina adipová	14	12
kyselina maleinová	700	6,4
L-aspartová kyselina	10	5,5
kyselina vinná	1 400	5,5
L-glutamová kyselina	12	5,4
fumarová kyselina	11	3,1
kyselina tříslová	2 000	2,8
D,L-tyrosin	600	2,2

- 21 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 · 9 9 9 999999

9 9 9 9 9 9

9999 99 999 9999 99 99

Výhodné kyseliny na základě výše uvedeného testu, jsou kyselina jablečná, citrónová, erythorbová a adipová. Kyselina maleinová, L-aspartová, vinná a L-glutamová také významně zvýšily rozpustnost hydrochloridu sertralinu. Některé řízené uvolňovací dávkovači formy s takovýmito kyselinami v jádru budou pracovat lépe, než takovéto formy bez těchto kyselin. To je zejména pravdivé pro osmotické formulace, které dodávají roztok léčiva.

Příklad 2

Tento příklad znázorňuje, že organické kyseliny mají schopnost zvýšit rozpustnost octanové soli sertralinu zkušební metodou podobnou metodě použité pro hydrochloridovou sůl popsanou v příkladu 1. Solubilizační prostředek, jeho koncentrace a výsledná rozpustnost sertralinu jsou uvedeny v následující tabulce 2-1. Na základě těchto výsledků výhodné kyseliny k zahrnutí do dávkovači formy, kde se požaduje zvýšená rozpustnost octanu sertralinu, jsou: kyselina askorbová, erythorbová, citrónová, mléčná, aspartová, glutamová a akonitová.

Tabulka 2-1

Excipient	koncentrace excipientů (mg/ml)	rozpustnost sertralinu (mg/ml)
kyselina askorbová	400	>425
kyselina erythorbová	400	>330
kyselina citrónová	600	146

·· ····

99 99 99 • 9 9 9 9 9 9 9

9 9 · · · • · · 999 999

9 9 ·

9999999 9· 9·

Tabulka 2-1 (pokračování )

Excipient	koncentrace excipientů (mg/ml)	rozpustnost sertralinu (mg/ml)
kyselina mléčná	213	>•294
kyselina aspartová	7	110
kyselina glutamová	12	108
kyselina akonitová	500	> 92
kyselina itakonová	150	72
kyselina jantarová	77	28
žádný		64

fříklad 3

Tento příklad znázorňuje, že organické soli a tři vápenaté soli mají schopnost zvýšit rozpustnost latatové soli sertralinu ve vodě pomocí metody podobné metodě, která je použita pro hydrochloridovou sůl a popsána v příkladu 1. Solubilizační prostředek, jeho koncentrace ve vodném testovaném roztoku a rozpustnost laktatu sertralinu v testovaném roztoku jsou shrnuty v následující tabulce 3-1.

Rozpustnost laktatu sertralinu ve vodě je přibližně 125 mg/ml.

Údaje uvedené níže ukazují, že 8 organických kyselin ovlivnilo rozpustnosti laktatu sertralinu, asi stejné nebo vyšší než 125 mg/ml, kyselina adipová, erythorbová, itakonová, citrónová, aspartová, glutamová, histidin a kyselina askorbová. Také roztok směsi dvou těchto kyselin má také vysokou rozpustnost, kyselina askorbová a kyselina aspartová.

•9 9999

9 9 • 9

99 99 99

999 9 9 99 9

9 9 9 9 9

9 · 999999

9 9 9

9999999 99 99

Rozpustnost laktatu sertralinu byla také vysoká v roztocích vápenaté soli buá samotné (citran vápenatý) nebo ve směsi s kyselinou askorbovou.

Tabulka 3-1

excipient	koncentrace excipientu (mg/ml)	rozpustnost laktatu sertralinu (mg/ml)
kyselina adipová	14	360
kyselina erythorbová	400	>217
kyselina itakonová	150	>202
kyselina citrónová	600	162
kyselina aspartová	7	>155
kyselina glutamová	12	>125
histidin	42	>116
kys. askorbová/aspartová	400/7	116
kyselina askorbová	400	102
glycin	250	66
kyselina akonitová	200	<59
kyselina vinná	1 400	12
kyselina fumarová	11	< 9
kyselina sorbová	3	<9
kalciumlaktat/kys.askorbová	50/400	160
citran vápenatý	10	165
uhličitan vápenatý/kys.askorbová	50/400	176
žádný	—	125

4 4444

- 24 9

9

4

Příklad 4

Nižší rozpustnost sertralinové chloridové soli a všech solí sertralinlaktatu a sertralinacetatu v přítomnosti vysokých koncentrací chloridových iontů naznačuje, že jádrové formulace jsou výhodné z toho důvodu, že sertralin zůstane v roztoku, to je, nevysráží se nebo nevytvoří gelovitý matriál, když jsou přítomny chloridy. Určité organické kyseliny a soli, jak se ukázalo, inhibují srážení nebo gelaci sertralinu když jsou přítomné chloridy, pomocí následujícího skríningového testu.

Laktat sertralinu byl rozpuštěn ve vodě bučí samotný (jako kontrola) nebo s kandidátským solubilizačním prostředkem. Pak byl přidán chlorid sodný (jako koncentrovaný roztok) a byl zjištěn výsledek. Excipient byl považován za výhodný, když roztok zůstal čirý a tekutý. Čím víc chloridu mohlo být přidáno do roztoku excipientu, přičemž roztok zůstal čirý, tím výhodnější byl excipient. Následující tabulka 4-1 ukazuje výsledky tohoto skríningového testu vyznačujíc, že všechny excipienty, které byly testovány, zvýšily koncentraci sertralinu v chloridových roztocích.

··»· ···♦ 9»

Tabulka 4-1

Excipient	koncentrace excipientů (mg/ml)	koncentrace NaCl (mM)	finální koncentrace sertralinu (mcr/ml)	zjištění po přídavku NaCl
žádný	-	38	22	gel/sraženina
kys.askorbová/ aspartová	400/7	152	162	roztok
kys.aspartová	7 7	114 152	162 100	roztok gel
kys.askorbová	400	100	102	sraženina
kys.askorbová/ kalciumlaktat	400/50	150	165	roztok
kys.askorbová/ uhličitan vápenatý	400/50	150	170	mírný zákal
kys.citrónová/ kalciumlaktat histidin	600/50 42	150 150	162 110	roztok mírná sraženina

Příklad 5

Organické sloučeniny (solubilizéry) byly tříděny na jejich schopnost zvyšovat rozpustnost laktatu sertralinu ve vodných roztocích bez nebo s přítomností chloridů. Přebytek laktatu sertralinu byl přidán do vodného roztoku kandidátského solubilizéru a ve většině případů organické kyseliny. Organické kyseliny byly v těchto roztocích nasyceny a další solubilizační prostředky byly v koncentraci uvedené v tabulce 5-1. Rovnovážná rozpustnost sertralinu byla měřena, pak byl přidán chlorid sodný do nasyceného roztoku a byla měřena konečná koncentrace sertralinu. Výsledky těchto skríningových testů jsou shrnuty v tabulce 5-1.

• · φ * · ·

- 26 • · φφ φ φ • · φ φφφφ φφφφ • φ φ φφφφ· φ φφ φ φ φ φφ φ φ φφ φφφ φ φ φ φ φφφφ φφ φφφ Φ·ΦΦ φφ Φ·

O

o

O

o

O

<o

r-

CN

CO

CN

m

CN

rd

I—1

r—1

I—1

i—1

r—|

ι—1

i—1

Γ—í

rd

α>

$

O

o

O

o

O

o

O

in

LO

cn

tn

in

tn

O

m

o

Lf)

m

in

LD

rd

i—1

rd

ι ιη

Tabulka

ιΗ (3 φ tn cn 8£

m

O

o

O

CN

CO

r-

CN

'Φ

CO

CN

m

CN

•rd

rd

i—1

rd

i—1

rd

'(d 'gj 'jd 'g '£ 'g 'g

Β 5 'td ,3 ,8 '<S '(5 S -B '(0 x Λ4 'cd >n tn tn >n (0 ίο

Η íd H

O 0 O _ _ _

Λ! X Λ! Μβ Ηβ X cn cn cn >n >n cn >n cd cd to co _ 8 'Cd cn cd

'cd	'<0		'td	'cd
fc	fc		fc	fc
S	%	'cd		s
n	M	q	Sd	μ
0	0	Ό	0	0
	Λ	'cd	Λί	Λί
cn	cn	>N	OJ	cn
cd	cd		cd	cd

ooooooooooo l ΗοιηιηΗΗΐηιηιηιηιη rd

O O O O O

Lf) LO Lf) ID ID c!

cn fO r—I l

í >N cn in cn oo rd

Qj +J

I 8

<D •H +J fd rd

3/¼

1¾ I i § s §

Λ &

ΗΓΜΓθΜ«ιη<χ>Γ^οοσϊθΗθ4ίΏ ^ld lo r* rd rd rd r-1 rd rd rd rd »«·« ···· •

» I •Φ 49 99

4 9 9 9 4

4 4 4 4 • · 94· 499

9 9

4499 4 4 9 4

- 27 Příklad 6

Tento příklad znázorňuje, že solubilizéry pro sertralin mohou také zvyšovat rychlost rozpouštění sertralinu. Účinek kandidátského excipientů na rychlost rozpouštění sertralinu byl určován přidáním tuhého léčiva, kandidátského solubili začního excipientů a v některých případech jiných excipientů, jako je organická kyselina a osmagent (jako je cukr) do l,8ml odstředivkové zkumavky. Zkumavky se vzorky byly otáčeny při 14 kg po dobu 5 minut v mikroodstředivce ke zhutnění prášku. Bylo přidáno 150 mikrol žaludečního pufru k hutnému prášku a vzorky byly jemně míchány a pak roztočeny při 14 kg v mikroodstředivce po dobu 2 minut.

Vzorky pak byly odstraněny z mikroodstředivky a ponechá ny stát neporušeny, dokud nebyl roztok odstraněn. Roztok byl odstraněn ze vzorků po celkem 10 minutách po tom, co byl přidán žaludeční pufr k práškové náplni a byl analýzován HPLC k určení koncentrace sertralinu.

Rozpouštěcí rychlost (mg sertralinu/ml-min) byla vypočtena z naměřené koncentrace rozpuštěného sertralinu v supernatantu jako funkce doby po prvních 10 minutách rozpouštění. Tyto rychlosti rozpouštění a směsi excipientů, pro které byly měřeny, jsou shrnuty v následující tabulce 6-1.

Jak je znázorněno, některé směsi excipientů obsahující solubilizéry, významně (asi 3x nebo více) zvýšily rozpouštěcí rychlost sertralinu ve srovnání se sertralinem samotným a ve srovnáním se sertralinem a askorbovou kyselinou.

φφ φφφφ * 4« ΦΦ ·Φ

Φ· · Φ Φ * « ·

Φ · Φ Φ β ·

Φ Φ Φ ΦΦΦ ΦΦβ

Φ Φ Φ · ··· ·Φ·« ΦΦ ΦΙ

- 28 Tabulka 6-1

kandidátský	excipient	organická kyselina	koncentrace org.kyseliny (% hm.)	osmagent
název	koncentrace
(%	bm.)
žádný		-	žádná	-	žádný
žádný		-	askorbová	51,0	laktosa
Irmvitor 312	5,0	askorbová	49,5	laktosa
lecithin		5,0	askorbová	51,0	laktosa
PEG 3550		5,0	askorbová	51,0	laktosa
Capmul^CM		5,0	askorbová	71,0	žádný
Capmuí^CM		4,7	žádná	žádná	laktosa
ImwitoirÍ91	5,0	askorbová	49,5	laktosa
Myvreror^ (18-99)		5,0	askorbová	49,5	laktosa
Span^R60		5,0	askorbová	51,0	laktosa
askorbyl- palmitat		6,8	žádná	zadna	laktosa
methylparaben/ propylparaben/ propylgallat	0,5/0,5/1,0	askorbová	50,0	laktosa
Irnwito^^l2	6,8	aspartová	74,2	žádný

- 29 Tabulka 6-1 (pokračování)

koncentrace osmagentu (% hmotn.)	jiný excipient	koncentrace jiného excipientu (% hmotn.)	solná forma sertralinu koncentrace (% hmotn.)	rychlost rozpouštění sertralinu (mg/ml/min)
-	žádný	-	laktat 100	-
20	žádný	-	laktat, 14	3,5
12,5	CaCOg	5	laktat,14	20,9
15	žádný	-	laktat, 14	10
15	žádný	-	laktat, 14	9,3
-	žádný	-	laktat, 24	14,5
17	CaCO₃ Ca citrát	4,7 47	laktat 13,1	4,3
12,5	CaCO₃	1,0	laktat, 14	8,0
12,5	žádný	-	laktat, 14	6,4
15	žádný	-	laktat, 14	9,5
74,2	žádný	-	laktat, 19	4,3
17,5	žádný	-	laktat, 14	11,5
-	žádný	-	laktat, 19	5,3

- 30 Příklad 7

Tento příklad znázorňuje způsob přípravy osmotických tablet zahrnujících tabletové jádro obsahující seratralin s a bez solubilizačních prostředků obklopené semipermeabilním asymetrickým membránovým povlakem. V tomto příkladu je demonstrováno začlenění solubilizeru do formulce řízeného uvolňování obsahující sertralin.

Sertralinhydrochlorid byl ručně triturován po dobu 10 minut kyselinou citrónovou a mikrokrystalickou celulosou (Avicel PH 102, FMC) za použití třecí misky o průměru 16,5 cm a pistilu. Pak byl přimíchán stearan hořečnatý jako lubrikant mícháním kopisti po dobu 60 sekund. Hmotnostní poměr sertralinhydrochloridu ke kyselině citrónové k mikrokrystalické celulose k stearanu hořečnatému byl 8,5:63,8:23,7:4, přičemž celková hmotnost byla 10 g. Zamíchaná směs byla slisována do tablet o hmotnosti 470 mg v modifikovaném hydraulickém zvedáku (výrobě něm firmou Dayton), vybaveném tlakovým měřením a 0,95cm konkávním lisovníkem, pod tlakem 17,2 MPa po dobu 2 sekund. Rozměry výsledných tablet byly průměr 0,95 cm a tlouštka 0,64 cm.

Na tyto tablety byl nanesen semipermeabilní membránový povlak (jak je popsáno v US patentu 5 612 059 za použití LDCS -20 pánvového povlékače (Vector Corp.) při rozprašovací rychlosti 20 g/min, vstupní teplotě 40 °C a proudu vzduchu 40 CFM. Povlakový roztok obsahoval 10 % hmotnostních acetatu celulosy (Eastman Chemical, CA398-10), 2,5 % polyethyleglykolu (BASF,

PEG 3350), 15 % vody a 72,5 % acetonu. Povlečené tablety byly vysušeny 1 hodinu při 50 °C před testováním. Po vysušení byla hmotnost naneseného povlakového materiálu 15,4 % celkové hmotnosti .

Další osmotický dávkovači tablety byly připraveny pomocí v podstatě stejného postupu pro přípravu tabletových • ·

- 31 ··· · · · jader a použitím asymetrického membránového povlaku nad tato jádra, jak bylo výše popsáno.

Složení jader a povlakového roztoku se měnilo tak, jak je uvedeno v následující tabulce 7-1.

Významné změny složení jader, jak je ukázáno, zahrnují:

formu sertralinová soli, typ a množství solubilizéru a typ a množství osmagentu. Množství pojivá (Avicel®, lubrikantu (stearan vápenatý) a solubilizéru byla rozdílná jak je potřebné k získání dobrých tabletovacích a smáčecích vlastností. Všechny tyto tablety obsahovaly dávku sertralinu 50 mg/ytableta.

Poznámky k následující tabulce:

IM = Imwitoi® 312

CA = acetat celulosy 398-10

EC = Ethocel S-100

MC = mokokaprylin

Mg St. = stearan hořečnatý

PEG = plyethylenglykol 3350 ír)

Myrj = Myrj 52 » · · > · · • · · 4 ·· 4

- 32 • · 4» · ···· ··

Tabulka 7-1

Příkl.č.	složení jádra
	hmotnost jádra (mg)	léčivo	solubilizační kyselina	solubilizer
		solná forma	hm. %	typ hm.%	typ	hm.%
7a	470	chlorid	12	žádná		žádný
7b	470	laktat	14	žádná		žádný
7c	470	laktat	14	a3paitová	11	žádný
7d	470	laktat	14	glutamová	10	MC	5
7e	470	laktat	14	aspartová	11	Im	5
7f	470	laktat	14	glycin	25	Im	5
7g	470	laktat	14	aspart.	11	Im	5
7h	470	laktat	14	aspart.	11	žádný

32a Tabulka 7-1 (pokračování)

Př. č.	složení jádra (pokrač.)	povlakový roztok
osmogent .	Avicel hm.%	Mg st. hm.%	jiné	typ polymeru	polymer hm.%	PEG hm.%	voda hm.%	povlak suchá hm.%
typ t	m.%
7a	laktosa	66	20	2	žádný	CA	10	2,5	15	15,4
7b	laktosa	65,4	19,3	1,33	žádný	EC	6	4	8	1
7c	fruktosa	38	29,5	2,5	Ca acetat	CA	10	2,5	15	11
7d	sacha- rosa	50	15	žád.	Ca láktat Myrj	EC	6	4	10	10,1
7e	fruktosa	36	27	2,5 c	Ca icetat	CA	10	2,5	15	10,3
7f	fruktosa	28,5	25	2,5	žádný	CA	10	2,5	15	15,9
7g	fruktosa	36	27	2,5	Ca acetat	CA	10	2,5	15	20
7h	fruktosa	38	29,5	2,5	Ca acetat	CA	10	2,5	15	10

4 4 • 4 4

4 4 4

4

- 33 Rychlosti uvolňování sertralinu z těchto formulací byly určeny testováním tablet v USP zařízení číslo 2 s lopatkovým rychlostním zařízením při 100 otáčkách za minutu. Použitý receptorový roztok v rozpouštěcím zařízení byl 0,13M acetatový pufr při pH 4,0 s 0,075M chloridem sodným, udržovaný při 37°C. Vzorky receptorového roztoku byly odebírány v časech znázorněných v tabulce 7-2. Analýza uvolněného sertralinu byla určena vysokovýkonnou kapalinovou chromatografíi s reversní fází (RP HPLC). Výsledky zkoušek rychlostí uvolňování, které byly provedeny za použití těchto postupů, jsou shrnuty v tabulce 7-2. První dvě formulace, které jsou uvedeny, 7a a 7b ukazují nízké rychlosti uvolňování a jsou zahrnuty jako srovnávací příklady. Obě tyto formulace obsahují sertralinovou sůl (hydrochlorid nebo laktat) a pouze laktosu jako osmagent a žádný solubilizační excipient. Zbývající formulace (7c až 7h) uvedené v tabulce 7-2 všechny obsahují jeden nebo více solubilizačních excipientů a všechny demonstrují značně vyšší rychlosti uvolňování sertralinu ve srovnání s formulacemi, které neobsahují solubilizery

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Látková kompozice vyznačená tím, že obsahuje sertralin nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl a množství solubilizačního prostředku dostatečné k vytvoření koncentrace rozpuštěného sertralinu v prostředí použití obsahujícím chloridové ionty, které je l,5x vyšší než koncentrace vyvolaná srovnávací látkovou kompozicí identickou k ní, ale bez začlenění uvedeného solubilizačního prostředku.

2. Látková komopozice podle nároku 1 vyznačená tím, že prostředím použití je gastrointestinální trakt.

3. Látková kompozice podle nároku 1 vyznačená tím, že prostředím použití je zkušební medium obsahující chloridové ionty.

4. Látková kompozice podle nároku 3 vyznačená tím, že prostředím použití je 0,075M chlorid sodný.

5. Látková kompozice podle nároku 1 vyznačená tím, že je bezprostředně uvolňovací dávkovači formou.

6. Látková kompozice podle nároku 1 vyznačená tím, že je řízenou uvolňovací dávkovači formou.

7. Látková kompozice podle nároku 1 vyznačená tím, že solubilizační prostředek je vybrán z :

1) organických kyselin a solí organických kyselin,
2) parciálních glyceridů,
3) glyceridů
4) glyceridových derivátů,
5) polyethylenglykoesterů,
6) polypropylenglykolesterů, • · · · · • φφφφ

35 7) esterů polyhydroxyalkoholů,

8) polyoxyethylenet^erů,

9) sorbitanesterů,

10) polyoxyethylensorbitanesterů a

11) karabonatových solí.

8.

Látková kompozice podle nároku 4 vyznačená tím, že množství solubilizačního prostředku je dostatečné k udržení, alespoň po dobu 2 hodin, koncentrace rozpuštěného sertralinu na úrovni, která je alespoň l,5x vyšší než je koncentrace sertralinu vytvořená srovnávací látkovou kompozicí, která je identická, ale bez začlenění solubilizačního prostředku.

9. Látková kompozice podle nároku 1 vyznačená tím, e solubilizační prostředek je vybrán ze skupiny zahrnující kyselinu aspartovou, glycerylmonokaprylát, glycerylmonolaurat, octan vápenatý, kyselinu askorbovou, kyselinu citrónovou, kyselinu glutamovou a uhličitan vápenatý.

10. Látková kompozice vyznačená tím, že obsahuje sertralin nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl a množství solubilizačního prostředku dostatečné k vytvoření a udržení, po dobu alespoň 2 hodin v 0,075M chloridu sodném, koncentrace rozpuštěného sertralinu, která je alespoň l,5x vyšší než je koncentrace vyvolaná srovnávací látkovou kompozicí, která je identická, ale bez začlenění uvedeného solubilizačního prostředku.

11. Látková kompozice xpodle nároku 10 vyznačená tím, že je bezprostředně uvolňovací dávkovači formou.

12. Látková kompozice podle nároku 10 vyznačená tím, že je řízené uvolňovací dávkovači formou.

13. Látková kompozice podle nároku 10 vyznačená tím, že solubilizační prostředek je vybrán ze skupiny zahrnující ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · • · ·· · ··· • · ·

- 3_e 1) organické kyseliny a soli organických kyselin,

2) parciální glyceridy,

3) glyceridy,

4) glyceridové deriváty,

5) polyethylenglykoestery,

6) polypropylenglykolestery,
7) estery polyhydroxyalkoholů,
8) polyoxyethylenethery,
9) sorbitanestery,
10) polyoxyethylensorbitanestery a
11) karbonátové soli.

14. Látková kompozice podle nároku 10 vyznačená tím, že solubilizační prostředek je vybrán ze skupiny zahrnující kyselinu aspartovou, glycerylmonokarpylat, glycerylmonolaurat, octan vápenatý, kyselinu askorbovou, kyselinu citrónovou, kyselinu glutamovou a uhličitan vápenatý.

15. Látková kompozice vyznačená tím, že obsahuje sertralin nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl a množství solubilizačního prostředku dostatečné k vyvolání in vivo C_max a/nebo

AUC, které je větší o alespoň 10 % než C ₌ a/nebo AUC vyvolané rnax srovnávací látkovou kompozicí, která je k ní identická, ale bez začlenění uvedeného solubilizačního prostředku.

16. Látková kompozice podle nároku 15 vyznačená tím, že ^Cmax ^a/^nek° ^Auc vyvolané kompozicí obsahující solubilizační prostředek je alespoň o 15 % vyšší než odpovídající C_max a/nebo AUC vyvolané uvedenou srovnávací kompozicí.

17. Látková kompozice podle nároku 16 vyznačená tím, že ^Cmax ^a/^nek° ^AUC vyvolané uvedenou kompozicí obsahující solubilizační prostředek je alespoň o 20 % vyšší, než odpovídající C_max a/nebo AUC vyvolané srovnávací kompozicí.

• t • · ··· · • 9 9 99 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9999 99 999 9999 ·· ·· • · · · • · · · ··· ··· • · ·· ··

- 37 18. Látková kompozice podle nároku 15 vyznačená tím, že je bezprostředně uvolňovací dávkovači formou.

19. Látková kompozice podle nároku 15 vyznačená tím, že je řízenou uvolňovací dávkovači formou.

20. Látková kompozice podle nároku 15 vyznačená tím, že je solubilizační prostředek vybrán ze skupiny zahrnující

1) organické kyseliny nebo soli organických kyselin,

2) parciální glyceridy,

3) glyceridy,

4) deriváty glyceridů,

5) polyethylenglykolestery,

6) polypropylenglykolestery,

7) estery polyhydroxyalkoholů,

8) polyoxyethylenethery,

9) sorbitanestery,

10) polyoxyethylensorbitanestery,

11) karbonátové soli.

21. Látková kompozice podle nároku 15 vyznačená tím, že solubilizační prostředek je vybrán ze skupiny zahrnující kyselinu aspartovou, glycerylmonokaprylat, glycerylmonolaurat, octan vápenatý, kyselinu askorbovou, kyselinu citrónovou, kyselinu glutamovou a uhličitan vápenatý.

22. Způsob zvýšení rozpustnosti sertralinu ve vodném prostředí použití obsahujícím chloridové ionty, vyznačený tím, že se sertralin podává do uvedeného prostředí použití v látkové kompozici navíc obsahující solubilizační prostředek.

23. Způsob podle nároku 22 vyznačený tím, že koncentrace rozpuštěného sertralinu v uvedeném prostředí použití také obsahu jícího tento solubilizer je alespoň l,5x vyšší, než koncentra- 38 •9 <···

9 99 ·♦ ··

99 9 9 9 · 9 ·

9 · · · 9 ·

9 9 9 999999

9 9 9 9

9999999 99 99 ce sertralinu vyvolaná srovnávací kompozicí identickou s látkovou kompozicí obsahující solubilizační prostředek s výjimkou začlenění tohoto solubilizačního prostředku.

24. Způsob podle nároku 22 vyznačený tím, že prostředím použití je gastrointestinální trakt.

25. Způsob podle nároku 22 vyznačený tím, že prostředím použití je vodné zkušební medium obsahující chloridové ionty.

26. Způsob podle nároku 25 vyznačený tím, že uvedeným mediem je 0,075M chlorid sodný.

27. Způsob podle nároku 22 vyznačený tím, že látková kompozice je ve formě bezprostředně uvolňovací dávkovači formy.

28. Způsob podle nároku 22 vyznačený tím, že látková kompozice je ve formě řízené uvolňovací dávkovači formy.

29. Způsob podle nároku 22 vyznačený tím, že solubilizační prostředek je vybrán ze skupiny zahrnující

1) organické kyseliny a soli organických kyselin,

2) parciální glyceridy,

3) glyceridy,

4) glyceridové deriváty,

5) polyethylenglykolestery,

6) polypropylenglykolestery,

7) estery polyhydroxyalkoholů,

8) polyoxyethylenethery,

9) sorbitanestery,

10) polyoxyethylensorbitanestery a

11) karbonátové soli.