KR20080031050A - 높은 ｐｈ-의존성 용해도를 갖는 활성 성분에 대해 활성성분이 ｐｈ-비의존적으로 지연 방출되는 제약 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 1종 이상의 수불용성 중합체 층 하나 이상, 1종 이상의 pH-의존성 수용성 중합체 층 하나 이상, 및 높은 pH-의존성 수용해도를 갖는 활성 성분을 함유하고 하나 이상의 삼투제를 포함하는 코어를 포함하는, 활성 성분을 pH-비의존적으로 지연 방출시키기 위한 고형 제약 제제에 관한 것이다.

피페라진우레아, 정제, 매트릭스 펠렛, 삼투제, 지연 방출

Description

높은 ＰＨ-의존성 용해도를 갖는 활성 성분에 대해 활성 성분이 ＰＨ-비의존적으로 지연 방출되는 제약 제제 {PHARMACEUTICAL FORM WITH SUSTAINED PH-INDEPENDENT ACTIVE INGREDIENT RELEASE FOR ACTIVE INGREDIENTS HAVING STRONG PH-DEPENDENT SOLUBILITY}

본 발명은 1종 이상의 수불용성 중합체 층 하나 이상, 1종 이상의 pH-의존성 수용성 중합체 층 하나 이상 및 활성 성분-함유 코어를 포함하며, 여기서, 상기 코어는 높은 pH-의존성 수용해도를 갖는 활성 성분 및 하나 이상의 삼투적 활성 성분을 포함하는, 활성 성분을 pH-비의존적으로 지연 방출시키기 위한 고형 제약 제제에 관한 것이다.

높은 pH-의존성 수용해도를 갖는 활성 성분은 예를 들어, 염기성 pH 값에서는 매우 미약한 용해도, 통상적으로는 0.1 mg/ml 미만의 수용해도를 갖는 반면, 산성 pH 값 (pH < 4)에서의 용해도는 1 mg/ml 이상의 값까지 이르는 물질이다.

일반적으로, pH-의존성 수용성 활성 성분은 산성 및 염기성 pH 값에서의 수용해도가 10배 이상 차이가 나는 물질로서 또한 정의될 수 있다.

높은 pH-의존성 수용해도를 갖는 활성 성분의 한 예는 (2R)-1-((4-클로로-2-(우레이도)페녹시)메틸)카르보닐-2-메틸-4-(4-플루오로벤질)피페라진 또는 그의 염이다.

(2R)-1-((4-클로로-2-(우레이도)페녹시)메틸)카르보닐-2-메틸-4-(4-플루오로벤질)피페라진은 이하 피페라진우레아로 지칭되며, 하기 구조를 갖는다:

(2R)-1-((4-클로로-2-(우레이도)페녹시)메틸)카르보닐-2-메틸-4-(4-플루오로벤질)피페라진 및 그의 염은 WO 98/56771의 실시예 2에 기재된 방법으로 제조된다.

상기 그의 염은 예를 들어, 히드로클로라이드, 디히드로겐 포스페이트, 히드로겐 술페이트, 술페이트, 메실레이트, 에틸술포네이트, 말레이트, 푸마레이트 및 타르트레이트이다.

본 발명은 추가로, 수성 매질과 접촉한 후에 용해되어 미세공 막을 형성하는 기공-형성 물질이 존재하는 1종 이상의 수불용성 중합체 층 하나 이상, 1종 이상의 pH-의존성 수용성 중합체 층 하나 이상 및 활성 성분-함유 코어를 포함하며, 여기서, 상기 코어는 피페라진우레아, 및 삼투제로서 염화마그네슘, 황산마그네슘, 염화리튬, 염화나트륨, 염화칼륨, 황산리튬, 황산나트륨, 황산칼륨, 인산리튬, 인산나트륨, 인산칼륨, 염화암모늄, 황산암모늄 및 인산암모늄의 군으로부터의 하나 이상의 수용성 이온성 물질을 포함하는, 활성 성분을 pH-비의존적으로 지연 방출시키기 위한 매트릭스 펠렛에 관한 것이다.

본 발명의 의미 내에서 추가의 고형 제약 제제는 단일-단위계 (예를 들어, 정제) 및 다중입자계이다. 다중입자계는 예를 들어, 과립형 입자, 펠렛 또는 소형 정제일 수 있다. 이들은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 안에 충전될 수 있으며 정제로 압착될 수 있다. 최초의 제제는 일반적으로, 위에서 수많은 서브유닛으로 붕해된다. 이후, 미니데포(minidepot)가 위에서부터 장으로 서서히 이동한다. 미니데포는 또한 통상적으로는, 괄약근이 폐쇄된 경우에는 유문을 통해 통과할 수 있다.

지연 방출 제제(sustained release formulation)는 경구로 투여될 수 있는 약제이며, 약제의 효과가 오래 지속된다. 이 경우, 활성 제약 성분은 천천히 방출된다.

종래 기술

활성 성분을 제어 방출시키기 위한 다양한 제약 제제가 문헌에 나타나 있다.

기본적인 삼투성 펌프 (EOP)는 예를 들어, 방출 오리피스(orifice)를 포함하는 반투막으로 코팅된 삼투적 활성 정제 코어로 구성된 정제이다.

정제 코어는 삼투적 활성 의약 물질을 포함하거나, 또는 삼투 활성이 낮은 의약 물질의 경우에는 일반적으로 삼투제로서도 정의되는 삼투적 활성 첨가제를 포함할 수 있다. 반투막 (SPM)을 통해 제약 제제 안으로 유입되는 물은 용해된 의약 물질이 방출 개구부를 뚫고 나가게 하는 정수압을 야기한다.

EOP의 목적은 0차 방출 속도론을 달성하도록 하는 활성 성분의 제어 방출이다. 따라서, 단위 시간 당 제약 제제로부터 방출되는 의약 물질의 양은 동일하게 유지된다.

EOP에 대한 필수조건은 중간 정도 수용성의 활성 성분이다.

푸쉬 앤드 풀(push and pull) 삼투성 펌프 (PPOP)는 또한, 약간 가용성의 의약 물질의 제어 방출을 가능케 하기 위해 확립되었다.

이는, 코어가 삼투적 활성 성분 구획 및 팽윤가능한 삼투적 활성 중합체 구획을 포함하며 두 구획이 탄성 격막에 의해 분리되어 있는 다중챔버 정제 시스템을 포함한다. 전체 정제 코어는, 활성 성분-함유 측면 상에 방출 오리피스를 포함하는 SPM에 의해 둘러싸여진다.

물이 두 구획 안으로 침투하면, 중합체는 팽윤하고 따라서 격막이 활성 성분 구획으로 밀리게 된다. 이어서, 활성 성분이 방출 개구부를 통해 이동된다. 이러한 경우의 목적은 0차 활성 성분 방출로 인해 동일하게 유지되는 혈장 수준을 생성하는 것이다.

따라서, 삼투적으로 작동하는 시스템, 예컨대 기본적인 삼투성 펌프 (EOP) 및 푸쉬 앤드 풀 삼투성 펌프 (PPOP)는, 삼투 효과를 갖는 물질 (삼투제) 하나 이상, 및 PPOP의 경우에는 팽창하는 중합체 푸쉬 구획을 포함하는 삼투적 활성 코어 둘레가 반투막으로 이루어진 정제로부터 적어도 중간 정도 수용성의 활성 성분을 방출시킨다.

반투막이 매질에 의해서만 투과되고 활성 성분에 의해서는 투과될 수 없기 때문에, 활성 성분은 반투막 내 하나 이상의 오리피스를 통해 방출된다.

당업계에 공지된 바와 같은 삼투성 펌프의 필수 목적은 0차의 활성 성분 방출이다.

EOP 및 PPOP와 반대로, 반투막을 갖지 않는 제약 제제는 또한 예를 들어, 제어된 다공도 삼투성 펌프 (CPOP)로 기재되어 있다.

CPOP는 또한, 방출 오리피스를 천공기 또는 레이저에 의해 천공해야만 하는 상기-기재된 시스템의 정교한 제작을 대체하기 위해 개발되었다.

이러한 CPOP 제제는, 수용성 성분이 혼입되어 있는 수불용성 중합체 막을 가지며, 이 수용성 성분은 수성 매질과 접촉한 후에 용해되어, 이제는 매질 및 활성 성분이 투과할 수 있는 미세공 막을 형성한다.

이러한 시스템에서, 상세하게는, 수용성 물질이 혼입되어 있는 불용성 중합체 막에 의해 삼투적 정제 코어가 둘러싸여진다. 제약 제제가 매질 중에 도입된 후에, 상기 수용성 물질은 용해제거된다.

결과적으로 활성 성분의 방출이 일어나는 기공이 생성된다. 이러한 시스템은 또한 제어 방출을 보여주는 정제를 포함한다.

이 경우, 활성 성분의 방출은 특히, 의약 물질의 수용해도에 따라 달라지므로, pH-의존성 가용성 활성 성분의 경우 pH-의존적인 방출을 보여준다.

지연 방출 펠렛 제제가 반투막으로 코팅된 삼투제-함유 매트릭스 펠렛 코어에 대해 기재되었다. 상기 막은 코어의 팽윤으로 인해 신장되어, 얼마간의 시간 후 매질 및 활성 성분에 의해 투과될 수 있는 막으로 만드는 기공을 생성하며, 이로써 활성 성분의 지연 방출이 야기된다. 이러한 지연 방출 제제는 GI관에서 정확하게 표적화되는 활성 성분 방출 또는 시간-약리학적 면에 따른 방출용으로 사용되거나, 또는 의약 물질의 흡수 속도가 비-선형인 경우에 사용된다.

정제 및/또는 펠렛 코어에 사용될 수 있는 비대칭 막은 용해도가 낮은 활성 성분의 방출을 개선시킨다. 그러나, 이러한 제제는 또한, pH-의존성 가용성 물질에 대해 pH-비의존적인 활성 성분의 방출을 나타내지는 않는다. pH-비의존적 방출은 pH 조절제가 코어 제제 안에 완충용으로 혼입되는 경우의 상기 시스템에 대해 기재되었다. 그러한 부형제 산 또는 염기는 pH-불리한 매질에서도 활성 성분 용해도가 개선되는 정도로 제제 내 pH를 변경시킨다.

정제 또는 펠렛의 코어에서 pH 조절제에 의해 활성 성분을 pH-비의존적으로 방출시키기 위한, 문헌에 기재된 추가의 시스템은 또한 삼투적으로 작동하지 않는 시스템으로 기재되어 있다.

다층 코팅 조합이 수용성 및 수불용성 중합체 층의 조합에 대해 기재되었으며, 상기 수용성 중합체는 pH-의존성 용해도를 나타내지 않으므로, pH-의존성 가용성 활성 성분들에 있어 어떠한 제어 방출도 나타나지 않는다.

추가로, 수불용성 및 pH-의존성 가용성 중합체 층 및 중합체 혼합물의 조합이 기재되었으며, 활성 성분의 pH-비의존적인 방출은 오로지 중합체 코팅의 투과능의 차이를 기초로 하여 달성된다. 이러한 경우, 중합체 막의 투과능은 정확하게 조절될 수 있다. pH-의존성 가용성 중합체 성분은 항상 활성 성분에 대해 반대의 용해도를 보여준다.

약염기 활성 성분은 산-불용성 중합체로 코팅되는 반면, 알칼리-불용성 중합체는 약산 활성 성분의 경우에 pH-의존성 가용성 성분으로 사용된다. 결과적으로 활성 물질이 덜 가용성인 매질에서는 코팅이 더 얇거나 또는 더 많은 다공성이 된다. 따라서, 활성 성분 용해도가 보다 낮은 매질에서 확산 배리어가 감소되므로 개선된 활성 성분의 방출을 야기한다.

본 발명은 1종 이상의 수불용성 중합체 층 하나 이상, 1종 이상의 pH-의존성 수용성 중합체 층 하나 이상 및 활성 성분-함유 코어를 포함하며, 여기서, 상기 코어는 높은 pH-의존성 수용해도를 갖는 활성 성분 및 하나 이상의 삼투제를 포함하는, 활성 성분을 pH-비의존적으로 지연 방출시키기 위한 고형 제약 제제에 관한 것이다.

본 발명의 바람직한 형태로, 1종 이상의 수불용성 중합체 층은, 수성 매질과 접촉한 후에 용해되어 미세공 막을 형성하는 기공-형성 물질을 포함한다.

본 발명의 추가 실시양태에서, 1종 이상의 pH-의존성 수용성 중합체 층은 고형 제약 제제의 외부층이며, 1종 이상의 수불용성 중합체 층은 내부층이다.

본 발명은 추가로, 수성 매질과 접촉한 후에 용해되어 미세공 막을 형성하는 기공-형성 물질이 존재하는 1종 이상의 수불용성 중합체 내부층 하나 이상, 1종 이상의 pH-의존성 수용성 중합체 외부층 하나 이상 및 활성 성분-함유 코어를 포함하며, 여기서, 상기 코어는 피페라진우레아, 및 염화마그네슘, 황산마그네슘, 염화리튬, 염화나트륨, 염화칼륨, 황산리튬, 황산나트륨, 황산칼륨, 인산리튬, 인산나트륨, 인산칼륨, 염화암모늄, 황산암모늄 및 인산암모늄의 군으로부터의 하나 이상의 수용성 이온성 물질을 포함하는, 활성 성분을 pH-비의존적으로 지연 방출시키기 위한 매트릭스 펠렛에 관한 것이다.

놀랍게도, 수불용성 및 pH-의존성 가용성 중합체를 단순 혼합하여 그의 층들을 적용하는 것은 활성 성분을 pH-비의존적으로 지연 방출시키기에 충분하지 않다.

이러한 현상은 매우 소량, 예를 들어, 제제의 총 중량을 기준으로 2.5 및 5％ (w/w)의 pH-의존성 수용성 중합체의 적용에 대해서도 관찰할 수 있었다.

본 발명에 따른 삼투적 활성 성분을 사용해야만 활성 성분의 pH-비의존적인 방출이 달성된다. 높은 활성 성분 적재량, 예를 들어, 코어 제제의 중량을 기준으로 90％ w/w 이하, 바람직하게는 60％ w/w 이하의 적재량을 갖는 코어 제제에 삼투적 활성 성분을 첨가해야만 코어 내로의 매질의 신속한 침투를 야기한 후, 활성 성분 포화 용액이 형성되고 삼투압에 의해 고형 제약 제제로부터 밀려나오게 된다.

이러한 방식으로, 낮은 활성 성분 용해도를 갖는 매질에서 활성 물질의 방출을 상당히 증가시킬 수 있다.

증가된 매질의 침투 덕분에, pH-의존성 가용성 중합체 층은 활성 성분의 상당한 출현이 실제로 달성될 정도로 신장된다.

본 발명에 따라, pH-의존성 수용성 중합체 층은 삼투제를 갖는 코어에 대해서도 필수적이다.

또한, 본 발명의 추가의 바람직한 실시양태에 따라, 기공-형성 물질이 수불용성 막에 첨가될 수 있다.

혼입된 기공 형성제 덕분에, 막은 매질에 의해서뿐만 아니라 활성 성분에 의해서도 신속하게 투과성으로 된다. 수불용성 막의 신속한 투과능은 특히, 매우 낮은 수용해도를 갖는 활성 성분에 대해 매우 중요하다.

본 발명에 이르러, 기공 형성을 위한 추가의 수용성 물질을 가지거나 또는 가지지 않는 수불용성 중합체 및 pH-의존성 수용성 중합체의 조합을 통한 본 발명에 따른 고형 제약 제제로 활성 물질의 pH-비의존적인 방출을 조절하는 것이 가능해졌다.

또한, 본 발명에 따른 고형 제약 제제로부터의 활성 물질의 방출은 pH-비의존적일 뿐만 아니라, 코어 내에 삼투제를 갖지 않는 공지된 제약 제제와 비교하여 실질적으로 증가된다.

본 발명은 도면으로써 하기에 보다 상세하게 설명된다.

도 1은 본 발명에 따른 고형 제약 제제의 바람직한 실시양태를 보여준다.

도 2는 pH-의존성 수용성 중합체 층을 가지고, 코어 내에 삼투제를 갖지 않는 도 1의 고형 제약 제제를 보여준다. pH-의존성 수용성 중합체 층을 가지고, 코어 내에 삼투제를 갖지 않는 제제는 실제로 가장 높은 활성 성분 용해도를 갖는 매질에서 매우 현저하게 감소된 활성 성분의 방출을 보여준다.

도 3a 내지 3c는 pH-의존성 수용성 중합체 층을 가지고, 코어 내에 삼투제를 갖지 않는 도 1의 고형 제약 제제에 대한 방출률 연구조사를 보여준다. 방출률 연구조사는 분 당 100회 회전되는 USPXXV 바스켓 장치에서 37℃ (± 0.5℃)의 매질 온도로 수행하였다. 사용된 매질은 0.1 N HCl, 및 pH 6.8의 인산염 완충액이었다. 정량화는 HPLC로 실시하였다.

도 4는 pH-의존성 수용성 중합체 층을 갖지 않고, 코어 내에 삼투제를 갖는 도 1의 고형 제약 제제를 보여준다.

도 5는 pH-의존성 수용성 중합체 층을 가지고, 코어 내에 삼투제를 갖는 도 1의 고형 제약 제제를 보여준다. 활성 성분의 pH-비의존적인 방출은 삼투적 활성 물질의 도입을 통해 달성된다.

도 6a 내지 6c 및 도 7a 내지 7c는 pH-의존성 수용성 중합체 층을 가지고, 코어 내에 삼투제를 갖는 도 1의 고형 제약 제제에 대한 방출률 연구조사를 보여준다 (실시예 2의 경우 도 6a-6c, 및 실시예 3의 경우 도 7a-7c). 방출률 연구조사는 분 당 100회 회전되는 USPXXV 바스켓 장치에서 37℃ (± 0.5℃)의 매질 온도로 수행하였다. 사용된 매질은 0.1 N HCl, 및 pH 6.8의 인산염 완충액이었다. 정량화는 HPLC로 실시하였다.

본 발명의 실시양태(들)

본 발명에 따른 고형 제약 제제(1)는 1종 이상의 수불용성 중합체 층(3) 하나 이상, 및 1종 이상의 pH-의존성 수용성 중합체 층(2) 하나 이상을 포함한다 (도 1).

본 발명에 따른 제제 코어(5)에는 강력한 pH-의존성 수용성 활성 성분(6) 및 하나 이상의 삼투제(7)가 적재되어 있다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 1종 이상의 수불용성 중합체 층(3)은, 수성 매질(8)과 접촉한 후에 용해되어 미세공 막을 형성하는 기공-형성 물질(4)을 포함한다.

하나 이상의 기공-형성 물질(4)은 수용성 중합체이거나, 또는 염 또는 당과 같은 다른 수용성 첨가제일 수 있다.

하나 이상의 기공-형성 물질(4)은 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 크로 스포비돈 (가교된 N-비닐-2-피롤리돈, Cl-PVP), 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC) 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.

삼투제를 갖지 않는 활성 성분-함유 코어를 가지고, 내부층이 수불용성 중합체로 구성되고 외부층이 pH-의존성 수용성 중합체로 구성된 2개의 중합체 층을 갖는 제제도 역시 활성 물질의 현저한 pH-의존성 방출을 보여준다 (도 2).

실제로 가장 높은 활성 성분 용해도를 갖는 매질에서 더욱 감소된 활성 성분의 방출은 특히 주목할 만하다.

예를 들어, 산성 pH 값 (pH < 4)에서 더 높은 용해도를 갖는, 도 2에 따른 삼투제를 갖지 않는 피페라진우레아-함유 코어는 효과적인 활성 성분의 방출을 달성할 수 없다 (도 3a-c). pH가 1인 매질에서 활성 성분 피페라진우레아의 방출은 예상된 것보다 더 적다.

활성 성분의 pH-비의존적인 방출은 pH-의존성 수용성 중합체 막을 갖지 않는 제제로도 달성되지 않는다 (도 4).

0차 또는 1차의 효과적으로 지연된 활성 성분의 pH-비의존적 방출은 본 발명에 따른 고형 제약 제제에 의해 손쉽게 달성될 수 있다.

활성 성분을 pH-비의존적으로 지연 방출시키기 위한, 본 발명에 따른 고형 제약 제제의 제조의 예는 하기에 기재된다.

체질된 성분들을 뮐러(Mueller) 드럼통 안에 도입한 다음 튜블라(Turbula) 혼합기에서 혼합함으로써 건조 분말 혼합물을 제조하였다.

이어서, 압출 및 구형화에 필요한 결합제 용액의 양을 예비 시험으로 측정하여, 건조 분말 혼합물을 고속 혼합기에서 습윤시켰다. 이어서, 생성된 습윤 과립을 압출기에서 압출하고, 구형화기로 원형으로 만들었다.

이어서, 본 발명의 바람직한 실시양태에서 제조된 펠렛을 유동층(fluidized bed) (글라트(Glatt)사로부터의 GPCG1)에서 건조시켰다.

체질한 후, 직경이 0.8 mm 내지 1.25 mm인 펠렛 단편을 추가의 제조에 사용하였다.

중합체 분산액을 워스터 인서트(Wurster insert)가 장착된 유동층 과립기에 공급하고, 제1 층의 공급 후에 건조를 잠깐 중지한 다음 제2 층을 공급하였다.

1종 이상의 수불용성 중합체를 갖는 제제의 층 (서브코팅 제제)은 예를 들어, 제제의 총 중량을 기준으로 1％ 내지 40％ w/w, 바람직하게는 1％ 내지 10％ w/w, 바람직하게는 2％ 내지 5％ w/w이다. 수불용성 중합체는 폴리비닐 아세테이트; 알킬셀룰로스, 아크릴레이트-메타크릴레이트 공중합체, 비닐 아세테이트-메타크릴레이트 공중합체 및 -아크릴레이트 공중합체; 에틸셀룰로스, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 및 에틸 아크릴레이트-메틸 아크릴레이트-트리메틸암모늄메틸 메타크릴레이트 클로라이드 삼원공중합체 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 기공-형성 물질이 1종 이상의 수불용성 중합체를 갖는 제제의 층 (서브코팅 제제)에 사용된다. 하나 이상의 기공-형성 물질은 수용성 중합체이거나, 또는 염 또는 당과 같은 다른 수용성 첨가제일 수 있 다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 하나 이상의 기공-형성 물질은 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 크로스포비돈 (가교된 N-비닐-2-피롤리돈, Cl-PVP), 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC) 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.

1종 이상의 pH-의존성 수용성 중합체를 갖는 제제의 층 (탑코팅 제제)은 예를 들어, 제제의 총 중량을 기준으로 1％ 내지 40％ w/w, 바람직하게는 1％ 내지 10％ w/w, 바람직하게는 2％ 내지 5％ w/w이다.

산-불용성 중합체는 아크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 카르복시알킬셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리에이트, 히드록시알킬셀룰로스 프탈레이트, 히드록시알킬셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 비닐 아세테이트 프탈레이트, 비닐 아세테이트 숙시네이트; 에틸아크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트-메틸 아크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 카르복시메틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셸락 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.

사용될 수 있는 알칼리-불용성 중합체는 아크릴레이트-메타크릴레이트 공중합체, 염기성 천연 다당류, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-부틸 메타크릴레이트 삼원공중합체, 키토산 및 이들의 혼합물이다.

활성 성분의 표적화된 pH-비의존적 방출용으로 사용될 수 있는 삼투적 활성 물질 (삼투제)은 단독으로 또는 혼합물로서의, 수용성 이온성 또는 비-이온성 물질 및 친수성 중합체이다.

수용성 이온성 물질은 염화마그네슘, 황산마그네슘, 염화리튬, 염화나트륨, 염화칼륨, 황산리튬, 황산나트륨, 황산칼륨, 인산리튬, 인산나트륨, 인산칼륨, 탄산나트륨, 염화암모늄, 황산암모늄 및 인산암모늄을 포함하는 군으로부터 단독으로 또는 혼합물로서 선택될 수 있다.

코어 중 수용성의 이온성 삼투적 물질의 함량은 코어의 총 중량을 기준으로 2％ 내지 50％ w/w, 특히 2％ 내지 20％ w/w일 수 있다.

수용성 비-이온성 물질은 예를 들어, 수크로스, 만니톨, 락토스, 덱스트로스, 소르비톨을 포함하는 군으로부터 단독으로 또는 혼합물로서 선택될 수 있다.

코어 중 수용성의 비-이온성 삼투적 물질의 함량은 코어의 총 중량을 기준으로 2％ 내지 50％ w/w, 특히 10％ 내지 40％ w/w일 수 있다.

친수성 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 잔탄 고무, 알기네이트, 나트륨 카르복실메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), Cl-폴리비닐피롤리돈 (Cl-PVP), 폴리에틸렌 옥시드, 카르보폴, 폴리아크릴아미드, 아라비아 고무 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.

본 발명에 따라 바람직하게 사용되는 수용성의 이온성 물질은 비교적 소량으로 높은 삼투 효과를 달성하는 물질이다.

제형의 기계적 강도에 영향을 미치는 추가 제형화제로서 셀룰로스 또는 셀룰로스 유도체를 사용할 수 있다. 미정질 셀룰로스가 특히 유리하다.

실시예 1: pH-의존성 수용성 중합체 층을 가지고, 코어 내에 삼투제를 갖지 않는 코팅된 매트릭스 펠렛의 제조 (도 3a-c; 당업계 기술)

코어 조성 (％ w/w):

활성 성분 (피페라진우레아) 60％

미정질 셀룰로스 40％

1종 이상의 수불용성 중합체를 갖는 제제의 층 (서브코팅 제제) (％ w/w):

폴리비닐 아세테이트 70％

폴리비닐피롤리돈 30％

서브코팅 제제의 코팅 수준: 펠렛의 총 중량을 기준으로 5％ w/w.

1종 이상의 pH -의존성 수용성 중합체를 갖는 제제의 층 ( 탑코팅 제제) (％ w/w):

메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 100％

탑코팅 제제의 코팅 수준 (％ w/w): 펠렛의 총 중량을 기준으로 0％ w/w (도 3a); 2.5％ w/w (도 3b); 5％ w/w (도 3c).

미정질 셀룰로스 및 활성 성분을 체질하고, 튜블라 혼합기에서 20분 동안 혼합하였다.

건조 분말 혼합물을 고속 혼합기에서 필요한 양의 결합제 용액 (물)과 혼합 하였다. 이어서, 생성된 습윤 과립을 압출기에서 1 mm 스크린을 통해 압출하였다.

생성된 압출물을 400 rpm에서 구형화기로 여러번에 걸쳐 원형으로 만들었다. 이어서, 펠렛을 60℃에서 GPCG1 유동층 과립기에서 건조시켰다.

체질한 후, 직경이 0.8 mm 내지 1.25 mm인 펠렛 단편을 추가의 제조에 사용하였다.

워스터 인서트가 장착된 GPCG1 유동층 과립기에서 매트릭스 펠렛 코어를 10분 동안 50℃에서 평형화시켰다. 이어서, 수용성 기공 형성제인 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 15％ (w/w) 폴리비닐 아세테이트 분산액을 50℃의 흡기 온도로 공급하였다.

10분 동안 건조를 중지한 후, pH-의존성 가용성 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 (15％ w/w)를 50℃의 흡기 온도로 그 위에 분무하였다.

중합체를 공급한 후, 코팅된 매트릭스 펠렛을 24시간 동안 40℃에서 평형화시켰다.

실시예 2: pH-의존성 수용성 중합체 층을 가지고, 코어 내에 삼투제 (KCl)를 갖는 코팅된 매트릭스 펠렛의 제조 (도 6a-c)

코어 조성 (％ w/w):

활성 성분 (피페라진우레아) 60％

삼투적 활성 성분 (KCl) 15％

미정질 셀룰로스 25％

1종 이상의 수불용성 중합체를 갖는 제제의 층 (서브코팅 제제) (％ w/w):

폴리비닐 아세테이트 70％

폴리비닐피롤리돈 30％

서브코팅 제제의 코팅 수준: 펠렛의 총 중량을 기준으로 5％ w/w.

1종 이상의 pH -의존성 수용성 중합체를 갖는 제제의 층 ( 탑코팅 제제) (％ w/w):

메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 100％

탑코팅 제제의 코팅 수준 (％ w/w): 펠렛의 총 중량을 기준으로 0％ w/w (도 6a); 2.5％ w/w (도 6b); 5％ w/w (도 6c).

미정질 셀룰로스 및 활성 성분을 체질하고, 튜블라 혼합기에서 10분 동안 혼합하였다. 체질된 염화칼륨을 첨가하고, 튜블라 혼합기에서 10분 더 혼합하였다.

건조 분말 혼합물을 고속 혼합기에서 필요한 양의 결합제 용액 (물)과 혼합하였다. 이어서, 생성된 습윤 과립을 압출기에서 1 mm 스크린을 통해 압출하였다.

생성된 압출물을 400 rpm에서 구형화기로 여러번에 걸쳐 원형으로 만들었다. 이어서, 펠렛을 60℃에서 GPCG1 유동층 과립기에서 건조시켰다.

체질한 후, 직경이 0.8 mm 내지 1.25 mm인 펠렛 단편을 추가의 제조에 사용하였다.

워스터 인서트가 장착된 GPCG1 유동층 과립기에서 매트릭스 펠렛 코어를 10분 동안 50℃에서 평형화시켰다. 이어서, 수용성 기공 형성제인 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 15％ (w/w) 폴리비닐 아세테이트 분산액을 50℃의 흡기 온도로 공급하였다.

10분 동안 건조를 중지한 후, pH-의존성 가용성 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 (15％ w/w)를 50℃의 흡기 온도로 그 위에 분무하였다.

중합체를 공급한 후, 코팅된 매트릭스 펠렛을 24시간 동안 40℃에서 평형화시켰다.

실시예 3: pH-의존성 수용성 중합체 층을 가지고, 코어 내에 삼투제 (NaCl)를 갖는 코팅된 매트릭스 펠렛의 제조 (도 7a-c)

코어 조성 (％ w/w):

활성 성분 (피페라진우레아) 60％

삼투적 활성 성분 (NaCl) 15％

미정질 셀룰로스 25％

1종 이상의 수불용성 중합체를 갖는 제제의 층 (서브코팅 제제) (％ w/w):

폴리비닐 아세테이트 70％

폴리비닐피롤리돈 30％

서브코팅 제제의 코팅 수준: 펠렛의 총 중량을 기준으로 5％ w/w.

1종 이상의 pH -의존성 수용성 중합체를 갖는 제제의 층 ( 탑코팅 제제) (％ w/w):

메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 100％

탑코팅 제제의 코팅 수준 (％ w/w): 펠렛의 총 중량을 기준으로 0％ w/w (도 7a); 3％ w/w (도 7b); 4％ w/w (도 7c).

미정질 셀룰로스 및 활성 성분을 체질하고, 튜블라 혼합기에서 10분 동안 혼 합하였다. 체질된 염화나트륨을 첨가하고, 튜블라 혼합기에서 10분 더 혼합하였다.

건조 분말 혼합물을 고속 혼합기에서 필요한 양의 결합제 용액 (물)과 혼합하였다. 이어서, 생성된 습윤 과립을 압출기에서 1 mm 스크린을 통해 압출하였다.

생성된 압출물을 400 rpm에서 구형화기로 여러번에 걸쳐 원형으로 만들었다. 이어서, 펠렛을 60℃에서 GPCG1 유동층 과립기에서 건조시켰다.

체질한 후, 직경이 0.8 mm 내지 1.25 mm인 펠렛 단편을 추가의 제조에 사용하였다.

워스터 인서트가 장착된 GPCG1 유동층 과립기에서 매트릭스 펠렛 코어를 10분 동안 50℃에서 평형화시켰다. 이어서, 수용성 기공 형성제인 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 15％ (w/w) 폴리비닐 아세테이트 분산액을 50℃의 흡기 온도로 공급하였다.

10분 동안 건조를 중지한 후, pH-의존성 가용성 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 (15％ w/w)를 50℃의 흡기 온도로 그 위에 분무하였다.

중합체를 공급한 후, 코팅된 매트릭스 펠렛을 24시간 동안 40℃에서 평형화시켰다.

Claims (20)

1종 이상의 수불용성 중합체 층 하나 이상,

1종 이상의 pH-의존성 수용성 중합체 층 하나 이상 및

활성 성분-함유 코어

를 포함하며, 여기서, 상기 코어는 높은 pH-의존성 수용해도를 갖는 활성 성분 및 하나 이상의 삼투제를 포함하는, 활성 성분을 pH-비의존적으로 지연 방출시키기 위한 고형 제약 제제.

제1항에 있어서, 1종 이상의 pH-의존성 수용성 중합체 층이 고형 제약 제제의 외부층이고, 1종 이상의 수불용성 중합체 층이 내부층인 고형 제약 제제.

제1항 또는 제2항에 있어서, 1종 이상의 수불용성 중합체 층이 제제의 총 중량을 기준으로 1％ 내지 40％ w/w인 고형 제약 제제.

제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 수불용성 중합체 층이 제제의 총 중량을 기준으로 1％ 내지 10％ w/w인 고형 제약 제제.

제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 수불용성 중합체 층이 제제의 총 중량을 기준으로 2％ 내지 5％ w/w인 고형 제약 제제.

제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 수불용성 중합체가, 폴리비닐 아세테이트, 알킬셀룰로스, 아크릴레이트-메타크릴레이트 공중합체, 비닐 아세테이트-메타크릴레이트 공중합체 및 -아크릴레이트 공중합체, 에틸셀룰로스, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 및 에틸 아크릴레이트-메틸 아크릴레이트-트리메틸암모늄메틸 메타크릴레이트 클로라이드 삼원공중합체 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 고형 제약 제제.

제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 수불용성 중합체 층이 하나 이상의 기공-형성 물질을 포함하는 고형 제약 제제.

제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 기공-형성 물질이, 폴리비닐피롤리돈, 크로스포비돈, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 히드록시프로필셀룰로스 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 고형 제약 제제.

제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 pH-의존성 수용성 중합체 층이 제제의 총 중량을 기준으로 1％ 내지 40％ w/w인 고형 제약 제제.

제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 pH-의존성 수용성 중 합체 층이 제제의 총 중량을 기준으로 1％ 내지 10％ w/w인 고형 제약 제제.

제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 pH-의존성 수용성 중합체 층이 제제의 총 중량을 기준으로 2％ 내지 5％ w/w인 고형 제약 제제.

제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 산-불용성 중합체가, 아크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 카르복시알킬셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리에이트, 히드록시알킬셀룰로스 프탈레이트, 히드록시알킬셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 비닐 아세테이트 프탈레이트, 비닐 아세테이트 숙시네이트; 에틸아크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트-메틸 아크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 카르복시메틸-셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셸락 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 고형 제약 제제.

제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 알칼리-불용성 중합체가, 아크릴레이트-메타크릴레이트 공중합체, 염기성 천연 다당류, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-부틸 메타크릴레이트 삼원공중합체, 키 토산 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 고형 제약 제제.

제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 높은 pH-의존성 수용해도를 갖는 활성 성분이 코어에 코어 제제의 중량을 기준으로 90％ w/w 이하로 적재된 고형 제약 제제.

제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 높은 pH-의존성 수용해도를 갖는 활성 성분이 코어에 코어 제제의 중량을 기준으로 60％ w/w 이하로 적재된 고형 제약 제제.

제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 피페라진우레아가 코어에 적재된 고형 제약 제제.

제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 코어 내의 삼투제가, 수용성 이온성 물질, 수용성 비-이온성 물질, 친수성 중합체 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 고형 제약 제제.

제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 코어 내의 삼투제가, 염화마그네슘, 황산마그네슘, 염화리튬, 염화나트륨, 염화칼륨, 황산리튬, 황산나트륨, 황산칼륨, 인산리튬, 인산나트륨, 인산칼륨, 염화암모늄, 황산암모늄, 인산암모늄, 수크로스, 만니톨, 락토스, 덱스트로스, 소르비톨, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 잔탄 고무, 알기네이트, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, Cl-폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 옥시드, 카르보폴, 폴리아크릴아미드, 아라비아 고무 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 고형 제약 제제.

제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 매트릭스 펠렛인 고형 제약 제제.

제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 코어의 직경이 0.8 mm 내지 1.25 mm인 고형 제약 제제.

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