SK11602002A3 - Antikoncepčný prípravok pre mužov obsahujúci noretisterón - Google Patents

Description

Oblasť. techniky

Vynález sa týka mužského antikoncepčného prípravku obsahujúceho progestín, rovnako ako spôsobov mužskej antikoncepcie, ktoré využívajú progestíny. Vynález sa ďalej týka prípravku, ktorý navyše obsahuje androgén, a spôsobov používajúcich tieto prípravky obsahujúce progestín a androgén na potlačenie spermatogenézie.

Doterajší stav techniky

Mužské antikoncepčné metódy sú považované za významnú zložku svetovej kontroly plodnosti (Nieschlag a Behre; Testosterón: action, deficiency, substitution, 1998, Springer, Berlín, str. 514) . Výhodami hormonálnych metód mužskej antikoncepcie sú vysoká reverzibilita a účinností. Metóda zal.ožená na potlačení hormónu leuteinizujúceho gonadotropíny (LH) a hormónu stimulujúceho folikuly (FSH) na nedetekovateľnú úroveň v endokrinnom spätnoväzbovom mechanizme, ktorý prebieha medzi hypofýzou a hypotalamom, je žiadanou metódou potlačenia spermatogenézie mužskej hormonálnej antikoncepcie. Nevýhodou bohužieľ je, že supresia týchto gonadotropínov tiež indukuje symptómy súvisiace s nedostatkom androgénu (Nieschlag a Behre; 1998, str. 513 až 528).

Mužské antikoncepčné metódy, ktoré sa snažia o supresiu

FSH a LH, vedú na depleciu intratestikulárneho testosterónu a zastavenie spermatogenézie a k súčasne prebiehajúcej substitúcii periférneho testosterónu iným androgénom. Týmto androgénom je spravidla samotný testosterón a zastáva endokrinnú androgénnu úlohu testosterónu, čo je napríklad udržanie pohlavných proteínu, deplecia libida, mužských krvotvorby atď. V testosterónu v semenníku za krátkosti znakov, povedané, súčasného anabolizmu cieľom je zachovania úrovni všeobecnej cirkulácie.

Supresia spermatogenézie podaním samotných testosterónov bola pri indukcii azoospermie neúčinná. Podanie antagonistov hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (GnRH antagonisti) obchádza časé problému, spojeného s podaním vysokých koncentrácií samotného testosterónu, ale v súčasne dostupných prípravkoch nie sú GnRH antagonisti na klinické použitie príliš vhodní a ich výroba je všeobecne drahá.

Použitie progestínov cyproteron acetátu alebo levonorgestrelu bolo buď neefektívne pri supresii spermatogenézie, alebo viedlo pri vyšších dávkach na významný pokles počtu červených krviniek (Merrigiola a kol., 1998; Merrigiola a kol., 1997; Merrigiola a kol., 1996; Bebb a kol., 1996).

Použitie zmesi dvoch zlúčenín v kombinácii, keď jednou je androgén a druhou estrogén, je opísané v patente US 4 210 644.

Opísané boli aj metódy, v ktorých je inhibícia spermatogenézie mužov založená na podaní testosterónu perkutánnou alebo orálnou cestou a podaní progestínu noretisterón acetátu orálnou cestou (Guerin a Roliet, 1988). Ale dávky každej zložky, ktoré sú potrebné na dosiahnutie azoospermie, sú, v porovnaní s množstvom potrebným podľa vynálezu, relatívne vysoké.

Z vyššie uvedeného je teda zrejmé, že efektívne a účinné metódy využívajúce prípravky mužskej antikoncepce nie sú v súčasnosti dostupné.

Podstata vynálezu

Opísaný vynález tento problém rieši poskytnutím mužského antikoncepčného prípravku progestínu, ktorý vykazuje vlastnosti. Najvýhodnejší noretisterón enantát. Tento obsahujúceho účinné množstvo ako androgénne, tak estrogénne prípravok obsahuje progestín prípravok môže tiež obsahovať.

noretisterón (NET) alebo jeho deriváty v kombinácii s androgénom. Najvýhodnejšie sú v týchto prípravkoch obsiahnuté NET alebo jeho deriváty a androgén, ktorým je testosterón undekanoát.

Druhý aspekt vynálezu sa týka použitia NET alebo jeho derivátov pri príprave farmaceutického prípravku použiteľného ako mužská antikoncepcia. Konkrétne je tu definované použitie NET enantátu alebo NET acetátu pri príprave farmaceutického prípravku použiteľného ako mužská antikoncepcia.

Podobne je tu definované použitie kombinácie NET alebo jeho derivátov a androgénu pri príprave farmaceutického prípravku použiteľného ako mužská antikoncepcia a tiež použitie kombinácie NET enantátu alebo NET acetátu a testosterónu undekanoátu pri príprave farmaceutického prípravku použiteľného ako mužská antikoncepcia.

Tiež je tu definované použitie kombinácie NET esterov a testosterónu alebo jeho derivátov pri príprave mužského antikoncepčného prípravku.

Tretí aspekt vynálezu sa týka spôsobu poskytnutia mužskej antikoncepcie, pričom tento spôsob zahŕňa individuálne podanie

NET alebo jeho derivátu v množstve dostatočnom na potlačenie spermatogenézie.

V predloženej prihláške vynálezu je použité množstvo výrazov, ktoré sú vo farmácii bežne používané. Teraz budú vysvetlené niektoré špecifické výrazy a relevantné koncepty.

Estrogénny

Výraz „estrogénny, použitý samostatne alebo spoločne s výrazom „vlastnosti, označuje vlastnosť zlúčenín pôsobiť ako estrogén, v zmysle definície získanej na základe in vitro testov schopnosti viazať receptor, testov trans-aktivácie alebo in vivo testov opísaných v príklade 2.

Výraz „androgénny, pokiaľ sa použije samotný alebo spoločne s výrazom „vlastnosti, označuje vlastnosť zlúčenín pôsobiť ako androgén, v zmysle definície získanej pomocou in vitro antiproliferačných testov, transfekčných testov alebo in vivo testov opísaných v príklade 3.

Spermatogenézia

Výraz „spermatogenézia označuje celkový proces gametogenézie muža. Spermatogenézia prebieha v semenotvornom tubule a je priamo regulovaná úrovňou hormónu stimulujúceho folikuly a úrovňou androgénu na periférii semenotvorného tubulu, najmä nad Sertoliho bunkami.

Azoospermie

Výraz „azoospermie reprezentuje obsah živých spermií vo vzorke ejakulátu, ktorý je nižší ako 1 milión na 1 mililiter (mil./ml), to je ktorý sa blíži nulovému obsahu spermií a je výsledkom supresie spermatogenézie.

Oligozoospermie

Výraz „oligozoospermie reprezentuje obsah životachopných spermií vo vzorke semena, ktorý je 20 až 1 milión na mililiter (mil./ml) a ktorý je výsledkom inhibície úrovni spermatogenézie.

Pearl-index

Výraz „Pearl-index označuje počet tehotenstiev za 1200 mesiacov.

NET deriváty

Výraz „deriváty použitý v kombinácii s výrazom „NET označuje deriváty 19-noretisterónu, pre ktorý je známy celý rad označení, vrátane označenia 17-hydroxy-19-norpreg-4-en-20-yn-3-ón. Deriváty NET označujú ľubovoľnú modifikáciu 17-hydroxylovej skupiny, ktorá neovplyvní oxidačný stav uhlíka 17 zlúčeniny všeobecného vzorca A. Substituent R je možné teda zvoliť, z ľubovoľného počtu chemických skupín. Týmito skupinami sú tie skupiny, ktoré vytvoria éter, ester karboxylovej kyseliny, silyl, fosfát, sulfonát a sulfát.

Výraz „éter označuje, že sa substituent R zvolí z množiny pozostávajúcej z prípadne substituovanej alkylovej skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až atómami uhlíka, alkynylovej skupiny s 2 až 18 atómami uhlíka, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, heterocyklickej skupiny a arylovej skupiny. V kontexte prihlášky vynálezu výraz „alkylová skupina (alkylový zvyšok) s 1 až 18 atómami uhlíka, použitá samostatne alebo ako časú ďalšej skupiny, označuje lineárnu alebo vetvenú nasýtenú uhľovodíkovú skupinu majúcu 1 až 18 atómov uhlíka, napríklad metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, n-butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, sek.butylovú skupinu, terc.butylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, pentylovú. skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, pivalylovú skupinu, undekanylovú skupinu, dodekanylovú skupinu, myristylovú skupinu (tetradekanylovú skupinu), palmitylovú skupinu (hexadekanylovú skupinu) a stearylovú skupinu (oktadekanylovú skupinu). Výraz „alkenylovú skupina. (alkenylový zvyšok) s 2 až 18 atómami uhlíka v kontexte prihlášky vynálezu označuje lineárnu alebo vetvenú uhľovodíkovú skupinu majúcu 2 až 18 atómov uhlíka a obsahujúcu jednu alebo viacej dvojných väzieb. Príklady alkenylových skupín s 2 až 18 atómami uhlíka zahŕňajú olefíny, napríklad allylovú skupinu, homoallylovú skupinu, vinylovú skupinu, krotylovú skupinu, butenylovú skupinu, pentenylovú skupinu, hexenylovú skupinu, heptenylovú skupinu a oktenylovú skupinu. Príklady alkenylových skupín s 2 až 8 atómami uhlíka a s viac ako jednou dvojnou väzbou zahŕňajú butadienylovú skupinu, pentadienylovú skupinu, hexadienylovú skupinu, heptadienylovú skupinu, hexatrienylovú skupinu, heptatrienylovú skupinu a oktatrienylovú skupinu, a rovnako tak ich vetvené formy. V kontexte prihlášky vynálezu má výraz „alkynylová skupina (alkynylový zvyšok) s 2 až 18 atómami uhlíka označovaŕ lineárnu alebo vetvenú uhľovodíkovú skupinu obsahujúcu 2 až 18 atómov uhlíka a jednu alebo viacej trojných väzieb. Príklady alkynylovej skupiny s 2 až 18 atómami uhlíka zahŕňajú acetylénovou skupinu, propynylovú skupinu, butynylovú skupinu, pentynylovú skupinu, hexynylovú skupinu, heptynylovú skupinu a oktynylovú skupinu, a rovnako tak ich vetvené formy. V kontexte prihlášky vynálezu má výraz „cykloalkylovú skupina (cykloalkylový zvyšok) s 3 až 8 atómami uhlíka označovať trojčlenné, štvorčlenné, päťčlenné, šesťčlenné, sedemčlenné a osemčlenné kruhy obsahujúce výlučne atómy uhlíka, zatiaľ čo výraz „heterocyklické skupina má označovať trojčlenné, štvorčlenné, päťčlenné, šesťčlenné, sedemčlenné a osemčlenné kruhy tvorené atómami uhlíka a 1 až 3 heteroatómami. Heteroatómy sa nezávisle zvolia z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka. Taká cykloalkylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka a heterocyklické kruhy môžu obsahovať buď len nasýtené väzby alebo môžu obsahovať jednu alebo viacej nenasýtených väzieb, ale pokiaľ sú tieto nenasýtené väzby prítomné, potom sa nachádzajú v polohe, ktorá nedáva vzniknúť aromatickému systému π-elektrónov.

Príklady „cykloalkylových skupín s cyklobut anová cyklopent enová cyklohexanová sú . cyklopropanová skupina, cyklopentanová skupina, cyklopentadienová skupina, cyklohexenová skupina, 1,3-cyklohexadienová skupina, 1,43 až 8 atómami uhlíka skupina, skupina, skupina, cyklohexadienová skupina, cykloheptanová skupina, { I ' ¹ I cykloheptenová skupina, 1,2-cykloheptadienová· skupina, 1,3 cykloheptadienová skupina, 1,4-cykloheptadienová skupina a

1,3,5-cykloheptatrienová skupina.

Príklady „heterocyklických skupín sú 2H-tipyranová skupina, 3H-tipyranová skupina, 4H-tipyranová skupina, tetrahydrotiopyranová skupina, 2/1-pyranová skupina,

4H-pyranová skupina, tetrahydropyranová skupina, piperidínová skupina, 1,2-ditiínová skupina, 1,2-ditianová skupina, 1,3ditiínová skupina, 1,3-ditianová skupina, 1,4-ditiínová skupina, 1,4-ditianová skupina, 1,2-dioxinová skupina, 1,2dioxanová skupina, 1,3-dioxinová skupina, 1,3-dioxanová skupina, 1,4-dioxinová skupina, 1,4-dioxanová skupina, piperazínová skupina, 1,2-oxatiínová skupina, 1,2-oxatianová skupina, 4//-1,3-oxatiínová skupina, 1,3-oxatianová skupina,

1,4-oxatiínová skupina, 1,4-oxatianová skupina, 2//-1,2tiazínová skupina, tetrahydro-1,2-tiazínová skupina, 2//-1,3tiazínová skupina,

4//-1,3-tiazínová skupina,

5,6-dihydro-4//tiazínová skupina,

4//-1,4-tiazínová skupina, tetrahydro-1,4tiazínová skupina,

2//-1,2-oxazínová skupina,

4//-1,2-oxazínová skupina, 6//-1,2-oxazínová skupina, 2/7-1,3-oxazínová skupina, 4/7-1,3-oxazínová skupina, 4//-1,4-oxazínová skupina, morfolínová skupina, trioxanová skupina, 4H-1,2,3-tritiínová skupina, 1,2,3-tritianová skupina, 1,3,5-tritianová skupina, hexahydro-1,3,5-triazínová skupina, tetrahydrotiofénová skupina, tetrahydrofuránová skupina, pyrrolinová skupina, pyrrolidínová skupina, pyrrolidonová skupina, pyrrolidiónová skupina, pyrazolinová skupina, pyrazolidínová skupina, imidazolínová skupina, imidazolidínová skupina, 1,2-dioxolová skupina, 1,2-dioxolanová skupina, 1,3-dioxolová skupina, 1,3-dioxolanová skupina, 3H1,2-ditiolová skupina, 1,2-ditiolanová skupina, 1,3-ditiolová skupina, 1,3-ditiolanová. skupina, izoxazolínová skupina, izoxazolidínová skupina, oxazolínová skupina, oxazolidínová skupina, tiazolínová skupina, tiozolidínová skupina, 3/7-1,2-oxatiolová skupina, 1,2-oxatiolanová skupina, 5//-1,2-oxatiolová skupina, 1,3-oxatiolová skupina,

1,3-oxatiolanová skupina, 1,2,3-tritiolová skupina, 1,2,3 tritiolanová skupina, 1,2,4-tritiolanová skupina, 1,2,3trioxolová skupina, 1,2,3-trioxolanová skupina, 1,2,48 trioxolanová skupina, 1,2,3 -triazolínová skupina a 1,2,3triazolidínová skupina.

Výrazom „arylová skupina (arylový zvyšok) sa rozumie heteroarylová skupina a kondenzované arylové systémy. Pokiaľ sú opísané ako substituované alebo prípadne substituované, potom označujú triedu cyklických zlúčenín, ktoré, buď ako takéto alebo ich časti, vykazujú chemickú aromaticitu. Arylové skupiny zahŕňajú radikály prípadne mono-, di-, tri- alebo tetrasubstituované fenylové skupiny. V kontexte prihlášky vynálezu má výraz „arylová skupina (arylový zvyšok), použitý samotný alebo ako súčasť ďalšej skupiny, označovať, aromatický systém. Výraz „heteroarylová skupina (heteroarylový zvyšok) označuje arylovú skupinu, kde je jeden alebo viacero atómov uhlíka nahradený heteroatómami, akými sú napríklad atóm dusíka, atóm síry a/alebo atóm kyslíka. Tieto skupiny zahŕňajú monoradikál zvolený z množiny obsahujúcej prípadne substituovanú, napríklad mono-, di-, tri- alebo tetrasubstituovanú furanylovú skupinu, tiofenylovú skupinu, pyrrolylovú skupinu, fenoxazonylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, oxadiazolylovú skupinu, furazanylovú skupinu, triazolylovú skupinu, tiadiazolylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, < I

I , · , pyridinylovú skupinu, pyridazinyl.ovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu a triazinylovú skupinu. „Kondenzované arylové skupiny (zvyšky) všeobecne zahŕňajú kruhové systémy aspoň dvoch arylových skupín, aspoň jednej arylovej skupiny kondenzovanej s aspoň jednou heteroarylovou skupinou, dvoch heteroarylových skupín, aspoň jednej arylovej skupiny kondenzovanej s cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 atómami uhlíka, aspoň jednej arylovej skupiny kondenzovanej s heterocyklickou skupinou, aspoň jednej heteŕoarylovej skupiny kondenzovanej s heterocyklickou skupinou alebo aspoň jednej heteroarylovej skupiny kondenzovanej s cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 atómami uhlíka. Výrazom „kondenzované kruhové systémy, ktorými sú systémy vytvorené medzi aromatickými systémami alebo medzi aromatickým systémom a nearomatickým kruhovým systémom, sú označované systémami, kde sa aspoň jednu chemickú väzbu.

skupín zahŕňajú aspoň o arylových fenantrenylovú skupinu, acenaftylenylovú skupinu, flurorenylovú skupinu, indolylovú skupinu, i rido1i ny1ovú benzotiofenylovú indazolylovú benztiazolylovú skupinu, skupinu, chinolinylovú cinnolinylovú skupinu, skupinu, ftalazinylovú dva kruhy spoločne delia Príklady kondenzovaných naftalenylovú antracenylovú skupinu, izoindolylovú benzofuránylovú benzopyrazolylovú benzimidazolylovú skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, indenylovú skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, purinylovú skupinu, chinolizinylovú skupinu, izochinolinylovú skupinu, kumaranylovu skupinu, kumarinylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, naftyridinylovú skupinu, pteridinylovú skupinu, chromanylovú skupinu, izochromanylovú skupinu, tienofuranylovú skupinu, karbazolylovú skupinu, akridinylovú skupinu, fenazinylovú skupinu, fenotiazinylovú skupinu, fenoxazinylovú skupinu, tiantrenylovú skupinu a azulenylovú skupinu.

Výraz „ester karboxylovej kyseliny, pokiaľ sa aplikuje na „NET, označuje deriváty karboxylovej kyseliny a NET, v ktorých R znamená monoradikál -C(=O)-R'. R' Môže byú prípadne substituovaný vyššie definovanou alkylovou skupinou s 1 až 18 atómami uhlíka, alkenylovou skupinou s 2 až 18 atómami uhlíka, alkynylovou skupinou s 2 až 18 atómami uhlíka, cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 atómami uhlíka, heterocyklickou skupinou a arylovou ' skupinou. Konkrétnymi príkladmi derivátov karboxylovej kyseliny a NET sú tie deriváty, kde sa karboxylová kyselina alebo derivát karboxylovej kyseliny, použitý na kondenzáciu s NET, zvolí z množiny, ktorá zahŕňa prípadne substituovanú kyselinu octovú, kyselinu propiónovú, kyselinu butanovú, kyselinu pentanovú, kyselinu hexanovú, kyselinu heptanovú, kyselinu oktánovú (ktorá poskytuje enantát), kyselinu undekanovú, kyselinu benzoovú, kyselinu toluylovú, kyselinu salicylovu, kyselinu 3(cyklopentyl)propiónovú (ktorá poskytuje cypionát), kyselinu cyklohexankarboxylovú a kyselinu 4(butyl)cyklohexankarboxylovú (ktorá poskytuje buciklát), kyselinu pivalovú, kyselinu laurovú, kyselinu myristovú, kyselinu palmitovú, kyselinu stearovú, kyselinu akrylovú, kyselinu olejovú a kyselinu nikotínovú.

Výrazy „silyl, „sulfonát a „sulfát označujú, že R je radikál -SiR'R' 'R' ' ' , -SO-R', resp. -SO₂-R', kde R', R'¹ a

R' ' ¹ sa nezávisle zvolia z vyššie definovanej alkylovej skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 18 atómami uhlíka, alkynylovej skupiny s 2 až 18 atómami uhlíka, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, heterocyklickej skupiny a arylovej skupiny. Výraz „fosfát označuje, že R je radikál -P (O) (OR') (OR¹ ') (OR' ¹ ') , kde sa R', R¹¹ a R^{1 1 1} nezávisle zvolia z množiny pozostávajúcej z vyššie definovanej alkylovej skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 18 atómami uhlíka, alkynylovej skupiny s 2 až 18 atómami uhlíka, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, heterocyklickej skupiny a arylovej skupiny alebo atómu vodíka.

Progestín

Výraz „progestín je synonymom výrazu „progestagén a označuje triedu hormónov, ktoré sa prirodzene vyskytujú v tele, a rovnako tak ich syntetické a semi-syntetické deriváty.

Spoločným znakom tu opísaného antikoncepčného prípravku podľa vynálezu je účinné množstvo jediného progestínu, ktorý vykazuje ako androgénne, tak estrogénne vlastnosti.

Použitie zlúčeniny so silnými androgénnymi účinkami v mužskom antikoncepčnom prípravku potlačuje testikulárnu spermatogenéziu a minimalizuje prípadné vedľajšie účinky súvisiace s nedostatkom androgénu za súčasnej spätnoväzbovej regulácie LH a FSH z hypotalamu a hypofýzy. Tento známy estrogénny účinok, ktorým je potlačenie sekrécie gonadotropínu, vedie k prekvapivo rýchlej supresii LH a FSH. Prekvapivo sa zistilo, že použitie jedinej zlúčeniny s estrogénnymi a androgénnymi vlastnosťami je účinným prostriedkom na potlačenie spermatogenézie. Prípravok obsahujúci jedinú zlúčeninu, ktorá vykazuje ako estrogénne, tak androgénne vlastnosti, sa ukázal ako účinná mužská antikoncepcia.

Prípravok podľa vynálezu má ako estrogénne, tak androgénne účinky. Progestín noretisterón (NET) vykazuje obidve tieto vlastnosti, a je teda zvlášť výhodnou voľbou ¹ I · progestínu. Túto dvojakú úlohu progestínu rovnakým spôsobom splňujú deriváty noretisterónu, zvlášť výhodné uskutočnenia vynálezu predstavujú najmä estery karboxylovej kyseliny s hydroxyskupinou v 17. polohe. Za zvlášť atraktívne uskutočnenie je považovaný noretisterón acetát (NET-A) a noretisterón enantát (NET-EN).

Pri zvlášť zaujímavom uskutočnení prípravok ďalej obsahuje androgén. Týmito androgénmi sú výhodne testosterón alebo jeho deriváty. Najvýhodnejšie sa ako androgény zvolia estery testosterónu. Odborníkom v danom odbore je známe, že existuje celý rad esterov testosterónu, ktoré je možné považovať za účinné androgény. Tieto estery je možné zvoliť z množiny zahŕňajúcej testosterón propionát, testosterón undekanoát, testosterón enantát, testosterón cypionát a testosterón buciklát. Pri zvlášť androgénom testosterón undekanoát.

výhodnom uskutočnení je

Je výhodné, pokiaľ sa u prípravkov obsahujúcich progestín a androgén zvolí progestín z NET alebo jeho derivátov, akými sú napríklad jeho estery karboxylových kyselín. Zvlášť výhodné je, pokiaľ sa ako progestín v týchto prípadoch zvolí NET enantát alebo NET acetát a najvýhodnejšie NET enantát. Jeden taký výhodný prípravok obsahuje testosterón undekanoát a noretisterón enantát.

Výhoda použitia zlúčeniny, akou je napríklad derivát NET majúca silné androgénne a estrogénne vlastnosti, spočíva v tom, že táto silná androgénna aktivita minimalizuje možné vedľajšie účinky, spojené s nedostatkom androgénu. Na druhej strane, estrogénna aktivita NET potlačuje sekréciu gonadotropínu. Pri skúšobných štúdiách sa ukázalo, že prípravok obsahujúci progestín a androgén účinne a rýchlo potlačuje spermatogenéziu. Aby sme sa neviazali na konkrétny mechanizmus, je možné vytvoriť teóriu, že rýchlosť supresie, ktorá je v porovnaní s rýchlosťou supresie dosiahnutej pri použití progestínov, ktoré nie sú silno androgénne a estrogénne, ale naopak antiandrogénne alebo len slabo androgénne, vysoká, nie je len výsledkom samotnej antigonadotropínovej aktivity NET, ale tiež dôsledkom ďalšieho priameho a silného účinku v semenníkoch. Tento priamy testikulárny účinok je pravdepodobne spôsobený androgénnou a estrogénnou aktivitou NET.

Dávkovanie

Prípravok výhodne obsahuje dávku NET alebo derivátu NET, ktorá zodpovedá dennému uvoľneniu 1 mg až 10 mg derivátu NET, napríklad 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg alebo 10 mg.

Dávka derivátu NET by sa mala teda pohybovať, v rozmedzí od 100 mg do 500 mg pre každé 6týždňové podanie a výhodnejšie od 200 mg do 400 mg pre každé 6týždňové podanie alebo by mala približne zodpovedať. 200 mg pre každé 6týždňové podanie.

Úrovne progestínu, akým je napríklad NET alebo jeho deriváty, by mali byť dostatočné na potlačenie spermatogenézie. Hladiny progestínu majú byť všeobecne dostatočné na vyvolanie oligozoospermie alebo azoospermie. U mužov, ktorých spermie majú nižšiu koncentráciu živých spermií aká je potreba na normálne oplodnenie, a to buď v dôsledku antikoncepčnej metódy, ďalšej liečby alebo prirodzeného úbytku spermií, nie je treba na dosiahnutie účinnej antikoncepcie dosiahnúú kompletnú azoospermiu. V týchto prípadoch je len treba, aby úroveň progestínu, napríklad NET, vyvolala oligozoospermiu.

Z vyššie uvedeného teda vyplýva, že prípravok môže obsahovať progestín v množstve, ktoré zníži koncentráciu spermií v spermate na úroveň nie vyššiu ako 3 mil./ml, napríklad na úroveň nie vyššiu ako 2 mil./ml, 1 mil./ml, 0,5 mil./ml , 0.25 mil./ml alebo 0,1 mil./ml. Ale je výhodné, pokiaľ je progestín prítomný v množstve dostatočnom na zníženie koncentrácie spermií na úroveň nie vyššiu ako

0,1 mil./ml.

Koncentrácie progestínu v prípravku môžu byť. navyše také, že po uskutočnení tu opísaného postupu nebude dosiahnutý vyšší Pearl-index ako 1,4, napríklad nie vyšší ako 1,2, 1,0, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2 alebo nie vyšší ako 0,1.

Účinné hladiny progestínu v obehu by mali byť zachované minimálne 1 týždeň. Prípravok a/alebo výsledný spôsob podania sú výhodne navrhnuté tak, aby zachovávali účinné hladiny progestínu v systéme aspoň po dobu, ktorú muž vyžaduje, napríklad po dobu, ktorá nie je kratšia ako 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 alebo 12 týždňov.

Ako už bolo uvedené skôr, v súvislosti s uskutočneniami prípravku, ktorý ďalej neobsahuje androgén, platí aj pre prípravok, obsahujúci kombináciu NET alebo jeho derivátov a androgén, že musia byť obsiahnuté v množstvách dostatočných na potlačenie spermatogenézie.

Prípravok obsahujúci NET a androgén výhodne obsahuje dávku NET alebo derivátu NET, ktorá zodpovedá dennému uvoľneniu 1 mg až 10 mg derivátu NET, napríklad 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg alebo 10 mg. Dávka derivátu NET by sa teda mala pohybovať v rozmedzí od 100 mg do 500 mg pre každé Gtýždňové podanie, výhodne v rozmedzí od 200 mg dó 400 mg pre každé 6týždňové podanie alebo by mala približne zodpovedať 200 mg pre každé 6týždňové podanie.

U prípravkov obsahujúcich progestín a androgén by mala dávka druhého menovaného zodpovedať dennému uvoľneniu derivátu testosterónu v rozmedzí od 5 mg do 3 5 mg a výhodne v dennej dávke testosterónu 15 mg až 30 mg.

Pri uskutočneniach obsahujúcich androgén, pri ktorých je androgénom testosterón undekanoát, sa dávka testosterónu undekanoátu pohybuje v rozmedzí od 800 mg do 1500 mg pre každé 6týždňové podanie, napríklad dávka približne 1000 mg pre každé 6týždňové podanie. ,

U prípravkov obsahujúcich progestín a androgén, pri ktorých sa ako progestín zvolí NET enantát alebo NET acetát, by mala dávka druhej menovanej zlúčeniny zodpovedať dennému uvoľneniu 1 mg až 10 mg esteru NET. Dávka derivátu NET sa inak výhodne pohybuje v rozmedzí od 100 mg do 500 mg pre každé 6týždňové podanie, napríklad v rozmedzí od 150 mg do 250 mg pre každé 6týždňové podanie, čo zodpovedá približne 200 mg NET acetátu pre každé 6týždňové podanie. U tohto prípravku by dávka androgénu mala zodpovedať dennému uvoľneniu derivátu testosterónu, ktoré zodpovedá dennému uvoľneniu približne 5 mg až 35 mg testosterónu a výhodne dennej dávke testosterónu 15 mg až 30 mg. Dávka derivátu testosterónu môže teda zodpovedať dávke testosterónu približne 500 mg až 1200 mg pre každé 6týždňové podanie, napríklad dávke testosterónu približne 1000 mg, 800 mg alebo 650 mg pre každé 6týždňové podanie. Výhodne sa ako androgén zvolí testosterón undekanoát.

Množstvo prípravku obsahujúce NET alebo jeho deriváty a androgén by malo byť výhodne dostatočné na zníženie koncentrácie spermií na koncentráciu nie vyššiu ako 3 mil./ml, najvýhodnejšie na koncentráciu nie vyššiu ako 0,1 mil./ml.

Cieľom vynálezu je poskytnúť prípravok obsahujúci NET alebo jeho deriváty a androgén v množstvách dostatočných na zníženie Pearl-indexu na hodnotu nie vyššiu ako 1,4, napríklad nie vyššiu ako 1,2, 1,0, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2 alebo nie nižšiu ako 0,1.

Ďalším ciel'om vynálezu je poskytnúť prípravok, ktorý umožní udržať účinnú hladinu kombinácie progestínu a androgénu v obehu počas minimálne 1 týždňa. Prípravok a následný spôsob podania je výhodne navrhnutý tak, aby umožnil udržať účinnú hladinu kombinácie progestínu a androgénu v obehu počas nie kratšej doby ako 2 týždne, napríklad počas nie kratšej doby ako 4 týždne, 6 týždňov, 8 týždňov, 10 týždňov alebo 12 týždňov.

Spôsoby podania

Spôsobom podania by mal byť výhodne iný prostriedok ako orálny, napríklad intramuskulárna injekcia, subkutánny implantát, transdermálna náplasť alebo perkutánna aplikácia. Prípravok je možné prispôsobiť na podanie pomocou intramuskulárnej injekcie, intravenóznej injekcie, subkutánnej implantácie, subkutánnej injekcie alebo transdermálneho prípravku.

íntramuskulárne injekcie derivátov NET poskytujú prekvapivo efektívne koncentrácie účinnej látky v séru, v zmysle potlačenia spermatogenézie. Tento spôsob podania je možné vzhľadom k farmakodynamike derivátov NET, považovať za zvlášť atraktívne uskutočnenie podania, ktoré je použiteľné na dosiahnutie účinného množstva progestínu v krvnom obehu. Okrem toho tým, že účinná zložka neprechádza ako prvá pečienkou, je možné dávky, potrebné na dosiahnutie účinného množstva, dokonca znížiť.

Ale za predpokladu, že je za spôsob podania považovaný prostriedok, o ktorom je možné povedať, že dopraví progestín obsiahnutý v ľubovoľnom uskutočnení prípravku v účinnej koncentrácii, potom je možné 'uvažovať aj ostatné spôsoby podania. Farmaceutický prípravok je možné podávať parenterálne injekciou, infúziou alebo implantáciou (intravenóznou, intramuskulárnou, intraartikulárnou, subkutánnou a podobne) v dávkových formách, prípravkoch alebo napríklad vo vhodných dopravných zariadeniach alebo implantátoch, ktoré obsahujú bežné netoxické, farmaceutický prijateľné nosiče a adjuvansy.

Zloženie a príprava takých prípravkov sú odborníkom, ktorí sa pohybujú vo farmaceutickom priemysle, známe. Konkrétne príklady je možné nájsť v publikácii nazvanej „Remington's Pharmaceutical Sciences.

Prípravky určené na parenterálne použitie sa môžu nachádzať v jednotkových dávkových formách, napríklad v ampulkách alebo v fľaštičkách obsahujúcich niekoľko dávok, do ktorých môže byť pridané vhodné konzervačné činidlo. Prípravok môže mať formu roztoku, suspenzie, emulzie, infúzneho zariadenia alebo dopravného zariadenia na implantáciu alebo môže byť vyrábaný vo forme suchého prášku, ktorý sa bezprostredne pred použitím miesi s vodou alebo ďalším vhodným vehikulom. Tiež je možné použiť jedno alebo viacej kovehikúl, napríklad etanol. Okrem účinnej zložky môžu prípravky obsahovať vhodné parenterálne prijateľné nosiče a/alebo excipienty alebo je možné účinnú zložku zabudovať do mikroguličiek, mikrokapsulí, nanočastíc, lipozómov alebo podobných foriem, určených na riadené uvolňovanie. Prípravok môže, okrem toho, ďalej obsahovať bežné suspendačné činidlá, solubilizačné činidlá, stabilizačné činidlá, činidlá regulujúce pH a/alebo dispergačné činidlá.

Ako bolo naznačené vyššie, môžu farmaceutické prípravky podľa vynálezu obsahovať účinné zložky vo forme sterilnej injekcie. Pri príprave takého prípravku sa vhodné účinné zložky rozpustia alebo suspendujú v parenterálne prijateľnom kvapalnom vehikule. Prijateľnými vehikulami a rozpúšťadlami, ktoré je možné na tieto účely použiť, sú okrem iného voda; voda, ktorej pH hodnota je upravená pridaním vhodného množstva kyseliny chlorovodíkovej, pridaním hydroxidu sodného alebo vhodného pufru; 1,3-butandiol; Ringersov roztok a izotonický soľný roztok. Vodný prípravok môže tiež obsahovať aspoň jedno konzervačné činidlo, napríklad metyl-, etyl- alebo n-propyl-phydroxybenzoát. V prípadoch, keď je progestín a/alebo androgén len obmedzene alebo mierne rozpustný vo vode, je možné do prípravku tiež pridať činidlo zvyšujúce rozpustnosť alebo solubilizačné činidlo alebo môže rozpúšťadlo okrem vody obsahovať Ί0 % hmotn./hmotn. 60 % hmotn./hmotn. propylénglykolu a podobne.

Ako už bolo zmienené, parenterálne prípravky na riadené uvoľňovanie účinnej zložky môžu byť pripravené vo forme vodných suspenzií, mikroguličiek, mikrokapuslí, magnetických mikroguličiek, olejových roztokov, olejových suspenzií, emulzií alebo môže byť účinná zložka zabudovaná do biologicky zlúčiteľného nosiča(ov), lipozómov, nanočastíc, implantátov alebo infúznych zariadení.

Materiálmi, použiteľnými v prípravkoch mikroguličiek a/alebo mikrokapsulí, sú napríklad biologicky degradovateľné/biologicky erodovateľné polyméry, akým je napríklad polyglaktín, poly(izobutylkyanoakrylát), poly(2-hydroxyetyl-L-glutamín) a kyselina poly(mliečna).

Biologicky zlúčiteľnými nosičmi, ktoré je možné použiť pri formulácii riadene sa uvoľňujúceho parenterálneho prípravku, sú napríklad cukry, akými sú napríklad dextrany, proteíny, napríklad albumín, lipoproteíny alebo protilátky.

Materiálmi, použiteľnými v implantátoch, sú napríklad biologicky nedegradovateľné materiály, napríklad polydi19 metylsiloxan, alebo biologicky degradovateľné materiály, akými sú napríklad poly(kaprolakton) , kyselina poly(mliečna), kyselina poly(glykolová) alebo poly(ortoestery).

Pletoru transdermálnych náplastí, vhodnou ako dopravné systémy, je možné zvoliť z typov opísaných alebo zmieňovaných v „Transdermal Drug Delivery; Developmental Issues a Research Initiatives (Hadgraft a Guy, Marcel Dekker Inc., 1989), vedľa transdermálnych náplastí opísaných v patentoch US 4 743 249, US 4 906 169, US 5 198 223, US 4 816 540 alebo US 5 422 119 alebo transdermálnych dopravných spôsobov opísaných v patente US 5 023 084 alebo vedľa ľubovoľných ďalších, v danom odbore známych, transdermálnych náplastí. Okrem toho je možné použiť absorpčné zosilňovače alebo činidlá zvyšujúce priepustnosť pokožkou, ktoré sú odborníkom v danom odbore známe a ktoré sú napríklad opísané v patente US 4 379.454 alebo US 4 973 468. Atraktívnym spôsobom podania sú trans-skrotálne náplaste. Transdermálne terapeutické systémy obsahujúce progestín, androgén alebo môžu byť obidve zložky založené na iónofóréze, difúzii alebo kombinácii týchto dvoch mechanizmov.

Dopravné systémy, u ktorých sa prípravok aplikuje miestne na pokožku a je perkutánne absorbovaný, dávkové formy alebo formulácie obsahujú bežne netoxické farmaceutický prijateľné nosiče a excipienty, zahŕňajúce mikroguličky a lipozómy. Aj keď transdermálne náplaste predstavujú jednu z výhodných metód perkutánnej absorpcie, je možné sa domnievať, že prípravky podľa vynálezu je možné tiež pripraviť vo forme krémov, mastí, lotiónov, tekutých mastí, gélov, hydrogélov, roztokov, suspenzií, tyčiniek, sprejov, pást, náplastí a ďalších druhov systémov, vhodných na transdermálnu dopravu účinnej zložky. Farmaceutický prijateľné nosiče alebo excipienty môžu zahŕňať emulgačné činidlá, antioxidanty, pufrovacie činidlá, konzervačné Činidlá, zvlhčovadlá, činidlá zjednodušujúce prenikanie, chelatačné činidlá, gélotvorné činidlá, masťové základy, parfémy a činidlá na ochranu pokožky.

Príklady emulgačných činidiel sú prirodzene sa vyskytujúce gumy, napríklad arabská guma alebo tragacant, prirodzene sa vyskytujúce fosfatidy, napríklad lecitín zo sójových bôbov a deriváty sorbitanmonooleátu.

Príklady antioxidantov sú butylovaný hydroxyanizol (BHA), kyselina askorbová a jej deriváty, tokoferol a jeho deriváty, butylovaný hydroxyanizol a cysteín.

Príklady konzervačných činidiel sú parabény, napríklad metyl- alebo propyl-p-hydroxybenzoát a benz-alkóniumchlorid.

Príklady zvlhčovadiel sú glycerín, propylénglykol, sorbitol a močovina.

Príklady zosilňovačov penetrácie sú propylénglykol, DMSO, trietanolamín, Ν,Ν-dimetylacetamid, N, N-dimetyl-formamid, 2pyrrolidón a jeho deriváty, tetrahydrofurfuryl-alkohol, propylénglykol, dietylénglykolmonoetyl alebo monometyléter s propylénglykolmonolaurátom alebo metyllaurátom, eukalyptol, lecitín, Transcutol a Azone.

Príklady chelatačných činidiel sú natrium EDTA, kyselina citrónová a kyselina fosforečná.

Príklady gélotvorných činidiel sú Carbopol, deriváty celulózy, bentonit, algináty, želatína a polyvinylpyrrolidón.

Subkutánne implantáty sú odborníkom v danom odbore dobre známe a množina týchto implantátov predstavuje vhodné spôsoby podania. Spôsoby subkutánnej implantácie sú výhodné, nedráždivé a mechanicky odolné. Implantáty môžu byť.

matricového typu, zásobníkového typu alebo hybridom oboch týchto typov. U zariadenia matricového typu môže byt nosný materiál pórovitý alebo nepórovitý, pevný alebo polopevný a priepustný alebo nepriepustný pre účinnú zložku(y). Nosný materiál môže byt biologicky degradovaťeľný alebo môže po podaní pozvoľna erodovať. V niektorých prípadoch je matrica nedegradovateľná a opiera sa o difúziu účinnej zložky cez matricu na degradáciu nosného materiálu. Alternatívne subkutánne implantáty využívajú zásobné zariadenia, v ktorých je účinná zložka(y) obklopená membránou umožňujúcou kontrolu rýchlosti uvoľňovania, v ideálnom prípade je koncentrácia zložky nezávislá na membráne (vykazuje kinetiku nulového radu). Zariadenie, pozostávajúce z matrice obklopenej membránou regulujúcou rýchlosť uvoľňovania, predstavujú hybridy, ktoré je možné tiež brať do úvahy ako spôsob podania, pričom tieto zariadenia môžu byť prípadne mechanicky ovládané.

Ako zariadenia zásobníkového, tak matricového typu môžu obsahovať materiály, akým je polydimetylsiloxan, napríklad Silastic, alebo iné silikónové gumy. Matricové materiály môžu byť rozpustené polypropylénom, polyetylénom, polyvinylchloridom, etylvinylacetátom, polystyrénom a polymetakrylátom, akými sú napríklad glycerolestery typu glycerolpalmitostearátu, glycerolstearátu a glycerolbehenátu. Materiály môžu byť hydrofóbnymi alebo hydrofilnými polymérmi a prípadne obsahujú solubilizačné činidlá.

Subkutánne implantačné zariadenia môžu spravidla predstavovať pozvoľna sa uvoľňujúce kapsule, vyrobené z ľubovoľného vhodného polyméru, ktoré sú napríklad opísané v patentoch US 5 035 891 a US 4 210 644, alebo ľubovoľné ďalšie implantačné zariadenia, ktorá sú odborníkom v danom odbore známe a majú podobné vlastnosti.

Na dosiahnutie riadenej kontroly uvoľňovania a transdermálnej permeácie účinnej zložky je spravidla možné použiť aspoň štyri rôzne prístupy. Týmito prístupmi sú: systémy moderované membránou, systémy riadené difúziou adhezíva, systémy typu disperzie matrice a mikrozásobníkové systémy. Dá sa predpokladať, že riadene sa uvoľňujúca perkutánna kompozícia a/alebo topická kompozícia môže byť získaná za použitia kombinácie vyššie zmienených prístupov.

V systéme moderovanom membránou je účinná zložka umiestnená v zásobníku, ktorý je celkom zapuzdrený v plytkej komôrke vytvarovanej z laminátu, nepriepustného pre účinnú zložku, akým je napríklad laminát kovu a plastu, a polymérnej membráne riadiacej rýchlosť uvoľňovania účinnej zložky, akou je napríklad mikropórovitá .alebo nepórovitá polymérová membrána, napríklad kopolymér etylénu a vinylacetátu. Účinná zložka sa môže uvoľňovať len cez polymérnu membránu umožňujúcu kontrolu rýchlosti uvoľňovania. V zásobníku účinnej zložky môže byť účinná zložka buď dispergovaná v pevnej polymérnej matrici alebo suspendovaná vo viskóznom kvapalnom médii, napríklad v silikónovej tekutine, z ktorej sa nebude oddeľovať. Na vonkajšom povrchu polymérnej membrány je nanesená tenká vrstva adhezívneho polyméru, ktorý umožňuje vytvoriť tesný kontakt medzi transdermálnym systémom a povrchom pokožky. Adhezívnym polymérom je výhodne polymér, ktorý je hypoalergénny a zlúčiteľný s účinnou zložkou.

V systéme riadenom difúziou adhezíva je zásobník účinnej zložky vytvorený priamou dispergáciou účinnej zložky v adhezívnom polyméri a následným liatím, napríklad liatím za odparovania rozpúšťadla, adhezíva obsahujúceho účinnú zložku na rovnú obalovú vrstvu tvorenú kovom a plastom, ktorá je pre účinnú zložku v podstate nepriepustná, za vzniku tenkej zásobnej vrstvy obsahujúcej účinnú zložku.

Systém typu disperzie matrice je charakteristický tým, že vytvorený v podstate homogénny v matrici na báze hydrofilného následným tvárením polyméru tvaru kotúča, ktorý má v plochu a nastavenú hrúbku, kotúča zásobník účinnej zložky je dispergáciou účinnej zložky alebo lipofilného polyméru obsahujúceho účinnú zložku do podstate definovanú povrchovú

Nasledovne sa po obvode tohto kotúča nanesie adhezívny polymér, ktorý vytvorí pás adhezíva obklopujúceho tento kotúč.

Mikrozásobníkový systém môže byť považovaný za kombináciu zásobníkového a matricového typu systému. V tomto prípade je zásobník účinnej zložky vyrobený tak, že sa najprv účinné zložky suspéndujú vo vodnom roztoku polyméru rozpustného vo vode a táto suspenzia účinnej zložky sa nasledovne disperguje v lipofilnom polyméri za vzniku množiny mikroskopických guličiek, z ktorých účinná zložka nevyteká a ktoré teda pôsobia ako jej zásobníky.

V uskutočnení, keď prípravok obsahuje progestín, je možné ako spôsob podania neobmedzujúcim spôsobom použiť niektorý z vyššie naznačených príkladov, okrem toho sa dá predpokladať, že v uskutočneniach, pri ktorých je navyše podávaný androgén, to je pri ktorých je podávaná kombinácia dvoch účinných zložiek, sa môže každá zložka nachádzať v samostatnej fľaštičke alebo inom zásobníku. Tieto zložky môžu potom využívať rôzne vehikulá, rozpúšťadlá, pufry, parenterálne prijateľné nosiče a/alebo excipienty alebo môže byť do mikroguličiek, mikrokapsulí, nanočastíc, lipozómov, alebo iných foriem umožňujúcich riadené uvoľňovanie, nezávisle zabudovaná účinná zložka. Prípravky podľa vynálezu okrem toho môžu ďalej obsahovať neidentické suspendačné činidlá, solubilizačné činidlá, stabilizačné činidlá, činidlá regulujúce pH hodnotu a/alebo dispergačné činidlá. Tieto neidentické prípravky sú umiestnené v jednom obale.

V jednom uskutočnení podľa vynálezu sa prípravok obsahujúci progestín aj androgén podáva neorálnymi spôsobmi, napríklad sa spôsoby podania zvolia z množiny pozostávajúcej z intramuskulárnej injekcie, intravenóznej injekcie, subkutánnej implantácie, subkutánnej injekcie a transdermálnych prípravkov.

V alternatívnom uskutočnení prípravku sa spôsoby podania progestínu zvolia z množiny pozostávajúcej z intramuskulárnej injekcie, intravenóznej injekcie, subkutánnej implantácie, subkutánnej injekcie a transdermálnych prípravkov a spôsoby podania androgénu sa zvolia z množiny pozostávajúcej z orálneho podania, intramuskulárnej injekcie, intravenóznej injekcie, subkutánnej implantácie, subkutánnej injekcie a transdermálnych prípravkov. Je možné teda povedať, že každú účinnú zložku tohto prípravku je možné podávať v odlišnej dávkovej forme, v neidentickom prípravku a/alebo odlišným spôsobom podania.

Výhodnými spôsobmi podania sú spôsoby, keď sú obidve zlúčeniny podané spôsobom zvoleným z množiny zahŕňajúcej subkutánny implantát, intramuskulárnu injekciu a transdermálnu náplasť.

Ďalší aspekt vynálezu sa týka použitia NET alebo jeho derivátov pri príprave farmaceutického prípravku použiteľného ako mužská antikoncepcia. Výhodne je použitým derivátom NET ester karboxylovej kyseliny, najmä NET enantát alebo NET acetát, výhodne NET enantát.

Do rozsahu vynálezu tiež spadá použitie kombinácie NET alebo jeho derivátov a androgénu pri príprave mužského antikoncepčného prípravku. Použitie kombinácie NET alebo jeho derivátov a androgénu pri príprave prípravku farmaceutickej kompozície, určenej na použitie ako mužská antikoncepcia, je teda definované vynálezom. Jedno uskutočnenie vynálezu konkrétne zahŕňa použitie kombinácie esterov NET a testosterónu alebo jeho derivátov pri príprave farmaceutickej kompozície, použiteľnej ako mužskej antikoncepcie. Derivátom NET je výhodne ester karboxylovej kyseliny, najmä NET enantát alebo NET acetát, výhodne NET enantát. Použitým derivátom testosterónu je výhodne ester testosterónu, najmä testosterón propionát, testosterón undekanoát, testosterón dekanoát, testosterón enantát, testosterón cypionát a testosterón buciklát, výhodne testosterón undekanoát.

Najvýhodnejšie je, pokiaľ sa na prípravu farmaceutického prípravku, použiteľného ako mužská antikoncepcia, použije NET enantát a testosterón undekanoát.

Súčasťou vynálezu je ďalej spôsob poskytnutia mužskej antikoncepcie, zahŕňajúci podanie NET alebo jeho derivátu mužovi, v množstve dostatočnom na potlačenie spermatogenézie, napríklad vo forme vyššie opísaného prípravku určeného na neorálne podanie.

Ďalej je výhodné, pokiaľ spôsob poskytnutia mužskej antikoncepcie zahŕňa podanie kombinácie NET alebo jeho derivátu a androgénu mužovi vo forme neorálneho prípravku a v množstve dostatočnom na potlačenie spermatogenézie.

V tomo spôsobe je výhodné, pokiaľ je androgénom testosterón alebo jeho derivát, napríklad ester testosterónu, najmä testosterón undekanoát.

Výhodné uskutočnenie spôsobu poskytnutia mužskej antikoncepcie zahŕňa podanie kombinácie NET enantátu a testosterón undekanoátu mužovi vo forme neorálneho prípravku a v množstve dostatočnom na potlačenie spermatogenézie, najmä pomocou transdermálnej náplasti, intramuskulárnej injekcie alebo subkutánneho implantátu.

Nasledujúce príklady majú len ilustratívny charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený priloženými patentovými nárokmi.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Protokol klinickej štúdie

V tejto štúdii (Tabuľka 1) sa vytvoria tri skupiny A, B a C, pre ktoré sa použijú nasledujúce samostatné režimy. Skupine A sa intramuskulárnou cestou podáva 200 mg NET enantátu každých 6 týždňov, počínajúc dňom 0, a tiež intramuskulárnou cestou 1000 mg testosterónu undekanoátu (ďalej len TU) , pričom prvá dávka sa podá po 2 týždňoch, nasledujúca po 6. týždňoch a ďalej vždy po 6 týždňoch. Tento režim sa dodržuje 18 týždňov. Skupine B sa intramuskulárnou cestou každých 6 týždňov, počínajúc dňom 0, podáva 400 mg NET enantátu a 1000 mg testosterónu undekanoátu. Tento režim sa dodržuje 18 týždňov. Skupine C sa denne perorálne podáva 10 mg NET acetátu a každých 6 týždňov intramuskulárne 1000 mg testosterónu undekanoátu. Tento režim sa dodržuje 18 týždňov.

Po týchto 18 týždňoch sa členovia každej skupiny podrobia testom a analýzam, ktoré majú zhodnotiť relatívnu a absolútnu účinnosť každého režimu. Tieto testy a analýzy sa uskutočňujú až do 56. týždňa.

Štúdie kombinujúce NET a androgén ukázali, že použitie TU pri testovaní mužskej antikoncepcie ponúkajú, v porovnaní s ostatnými estermi testosterónu, veľké výhody, a to vďaka svojmu priaznivému 6týždňovému intervalu. Ale aj použitie ostatných esterov testosterónu v porovnateľných dávkach a iných injekčných intervaloch alebo iných spôsoboch podania ponúka, pokiaľ sa použijú v kombinácii s estermi NET, porovnateľné antikoncepčné prostriedky. Výhody vynálezu spočívajú v použití esterov NET, a to samotných alebo v kombinácii s androgénom, výhodne aplikovaných intramuskulárne alebo orálne.

Tabuľka 1 štúdia 1.1.1

£

1 i 1 i 1

1 t 1 1 ι i

š

s

š

š

s

š

s

a

I

1 l

1 1 1 i

s

§

§

ä

í

š

s

< 1 < 1 t i

> 1 1 1 i 1 1 1 1 > 1 l

s

g

s

š

S

š

s

š

š

s

a

i

t 1 1 t 1 t > 1

• 1 i t i r 1 « 1 i

s

s

š

u

S

g

a

i

1 1 1 1

i 1 1 1

š

š

š

š

š

š

s

u

ä

ä

• 1 i ( 1 i

i 1 > 1

g

ϊ

s

o

š

š

o

00

8

§

1 ' 1 1 1

i ·§ 1 1 1 1

s

u

š

σ*

1 1 1 1

1 1 1 i 1 1 1 > 1 t

š

š

š

S

s

o

š

s

00

n 5

§

1 1 í§:§

i Φ

g

s

ä

š

u

s

r*

1 1 1 1 1 1

» 1 » 1 1 t

š

£

u

s

<3

£

g

i

: §: § t 1

i íi§ 1 i ι i

g

u

S

u-v

g

ι 1 1 1 i 1 1

: ä : ι i

š

s

ä

š

s

u

S

s

Tf

8

; ;

i 1 1

<

<

m

b S

§i§ 1 t 1 1

O § 1 1

š

s

5

n

m

t 1 1 « 1 1 1

1 1 1 1 i 1

š

š

s

š

š

-

<

ι 1 i i

< 1 ι i 1 1

s

š

*

š

š

t

g

<

i

1 i

111 » »

1 t ÍĽ :í Í:? (j : g 1 J

J

l

i

f i

1

1

j

|

I II

i

1

aspoň 7 dní po prvej kontrole ² nie viac ako 8 týždňov po 1 kontrole ³ odchýľka + 5denná tolerancia W označuje týždeň

Príklad 2

Estrogénne vlastnosti

Testy naviazania receptora, transaktivačné testy a in vivo testy na stanovenie estrogénnej aktivity sú opísané v Handbook of experimental Pharmacology, sv. 135/11, Estrogéns and Ántiestrogéns II, Pharmacology and Clinical Applications of Estrogéns and Ántiestrogéns; M. Ottel a E. Schillinger (vydavatelé); K.-H. Fritzemeier a C. Hegele-Hartung, In Vitro and In Vivo Model s to Characterise Estrogéns and Ántiestrogéns; Springer-Verlag, Berlín, Heidelberg, 1999.

Základný princíp testov naviazania receptora spočíva v tom, že naviazanie látok na estrogénny receptor je vlastnosť, ktorá je pre zlúčeninu, vykazujúcu aktivitu estrogénu, nutná. Ako miera schopnosti zlúčeniny viazať sa na receptor estrogénu sa používajú väzbové afinity alebo disociačné konštanty.

Transaktivačné testy, určené na detekciu estrogénnej aktivity, sú založené na schopnosti receptora estrogénu vyvolať aktiváciu génu na ligande závislým spôsobom. Naviazanie estrogénnej látky vedie k ligandom aktivovanej tvorbe receptorového diméru, ktorý sa nasledovne naviaže na špecifickú nukleotídovú sekvenciu v promotorovom segmente cieľového génu.

Existuje celý rad testovacích systémov a spôsobov in vivo charakterizácie estrogénnej aktivity. Jedným takým testom, v ktorom sa stanovuje vaginálna cytológia hlodavcov, ktorým boli odobrané vaječníky, je Allen-Doisy test. Uvedené estrogénne zlúčeniny indukujú proliferáciu a keratinizáciu vaginálneho epitelu, pričom mikroskopická analýza vaginálneho steru hlodavcov, ktorým boli odobrané vaječníky, na účely hodnotenia hrúbky a zrohovateľosti epitelu, je spoľahlivým indikátorom estrogénnej aktivity.

Ďalšie in vivo testovacie systémy, určené na testovanie estrogenity vo vagíne, zahŕňajú stanovenie zmien vo vaginálnom epitelnom mitotickom indexe, stanovenie redukcie váginálneho tetrazolia, stanovenie váginálneho otvorenia nezrelých hlodavcov a stanovenie vaginatropnej odozvy, rovnako ako meranie produkcie kyseliny sialovej samíc hlodavcov, ktorým boli odobrané vaječníky.

Odborníkom v danom odbore je známy celý rad testov, ktorých podstatou je stanovenie estrogenity v maternici hlodavcov a primátov.

Testy, ktoré sa zaoberajú vplyvom estrogénov na spätnú väzbu hypotalam-hypofýza-vaječník, spravidla zahŕňajú stanovenie zmeny hmotnosti pohlavných žliaz, ktoré je založené na princípe, podľa ktorého vedie podanie gonadálnych steroidov na redukciu rastu vaječníkov a semenníku. Alternatívne je možné merať redukciu maximálnych hladín gonadotropínov FSH/LH počas preovulaČnej fázy samíc hlodavcov.

Príklad 3

Androgénne vlastnosti

Testy, a to ako	in	vivo,	tak	in vitro,	na stanovenie
androgénnej aktivity	sú	opísané	v	Androgéns	II and Anti-
Androgéns, F. Neuman,	F.	Baher,	J.	Brotherton	, K.-J. Graf,
S. H. Hasan, H. J. Horn,	A.	Hughes	, G.	,W. Oertel,	H. Steinbeck,

H.E. Voss, R. K. Wagner, Springer-Verlag, Berlín, Heidelberg,

1974.

Testy receptorov určujúcich androgenitu sú analógom testov určujúcich estrogenitu, a pre testy receptorov androgénu sa spravidla používa cytosol krysej prostaty. Transfekčný test androgénneho receptora navrhol Fuhrmann, Bengston, Repenthin a Schillinger (J. , Steroid Biochem. Mol. Biol., 1992, 42(8), str. 787). Bol vyvinutý antiproliferačný test s bunkovou rakovinovou líniou ľudskej prostaty LCNaP, ktorá exprimuje receptor androgénu a ktorej rast je možné stimulovať. Pokiaľ pri jedinom podaní testovanej zlúčeniny dôjde na stimuláciu rastu, potom je možné túto stimuláciu vysvetliť ako dôsledok androgénnej aktivity uvedenej zlúčeniny.

Referencie

E.

Nieschlag a H.

M.

Behre; Testosterone in

Malé

Contraception.

E.

Nieschlag a

H. M. Behre, ed.

Testosterone:

action, deficiency, substitution,

1998,

Springer, Berlin, str.

513 až 528.

• M. C. Merrigiola, W.J. Bremner, A. Constantino, A. Pavani, M. Capelli a C. Flamigni; Low Dose of Cyproterone Acetate and Testosterone Enanthate f or Contraception in Men., Huni Reprod., (1998) 13, str. 1225 až 1229.

• M.C. Merrigiola, W.J. Bremner, A. Constantino, A. Pavani, M. Capelli a C. Flamigni, An Oral Regimen of Cyproterone

J

Acetate and Testosterone Undecanoate for Spermatogenic Suppression in Men, Fertil. Steril. (1997); 68, str. 84 až

850.

• M.C. Merrigiola, W.J. Bremner, C.A. Paulsen, A. Valdiserri,

L. Incorvaia, R. Motta, A. Pavani, M. Capelli a C. Flamigni, A Combined Regimen of Cyproterone Acetate and

Testosterone Enanthate as a Potentially Highly effective

Malé Contraceptive, J. Clin. Endocrinol. (1996); 81, str.

3018 až 3023.

• R.A. Bebb, B.D. Anawalt, R.B. Christensen, C.A. Paulsen,

W.J. Bremner a A.M. Matsumoto, Combinéd Administration of Levonorgestrel and Testosterone Induces More Rapid and Effective Suppression of Spermatogenesis than Testosterone Alone: A Promising Contraceptive Approach., J. Clin

Endocriniol. Metab., (1996) 81, str. 757 až 762.

• J. F. Guerin a J. Roliet, International Journal of Andrology, 1988,.11, str. .187 až 199.

• Hadgraft a' Guy; Transdermal Drug Delivery; Dévelopmental Issues and Research Initiatives, Marcel Dekker Inc., 1989.

• M. Ottel a E. Schillingeer (vydavatelé), Handbook of

Experimental Pharmacology, sv. 135/11, Androgéns and

Antiestrogéns II, Pharmacology and Clinical Applications of Estrogéns and Antiestrogéns; K.-H. Fritzemeier a

C. Hegele-Hartung, In Vitro and In Vivo Models to Characterise Estrogéns and Antiestrogéns; Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, 1999.

• F. Neuman, F. Baher, J. Brotherton, K.-J. Graf, S.H. Hasan, H.J. Horn, A. Hughes, G.W. Oertel, H. Steinbeck, H.E. Voss, R. K. Wagner, Androgéns II and Anti-Androgéns, SpringerVerlag, Berlin, Heidelberg, 1974.

• Fuhrmann, Bengston, Repenthin a Schillinger, J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 1992, 42(8), str. 787.

Claims (72)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Antikoncepčný prípravok pre mužov, vyznačujú.ci sa tým,že obsahuje účinné množstvo

   i) progestínu vykazujúceho androgénne aj estrogénne vlastnosti; a ii) testosterónu undekanoátu, pričom testosterón undekanoát je formulovaný na neorálne podanie.
2. 2. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že účinné množstvo testosterónu undekanoátu zodpovedá dávke približne 800 mg až 1500 mg pre každé 6týždňové podanie.
3. 3. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že účinné množstvo testosterónu undekanoátu zodpovedá dávke približne 1000 mg pre každé 6týždňové podanie.
4. 4. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že progestínom je noretisterón (NET) alebo jeho derivát.
5. 5. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že účinné množstvo derivátu NET zodpovedá dennému uvoľneniu esteru NET 1 mg až 10 mg.
6. 6. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že účinné množstvo derivátu NET leží medzi 100 mg a 500 mg pre každé 6týždňové podanie.
7. 7. Antikoncepčný prípravok pre mužov, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že účinné množstvo derivátu NET leží medzi 150 mg a 250 mg pre každé 6týždňové podanie.
8. 8. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že sa ester NET zvolí zo skupiny pozostávajúcej z NET enantátu a NET acetátu.
9. 9. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že esterom NET je NET enantát.
10. 10. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že esterom NET je NET acetát.
11. 11. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že testosterón undekanoát je formulovaný na parenterálne podanie zvolené z množiny pozostávajúcej z intramuskulárnej injekcie, intravenóznej injekcie, subkutánnej implantácie, subkutánnej injekcie a transdermálnych prípravkov.
12. 12. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že testosterón undekanoát je formulovaný na parenterálne podanie zvolené z množiny pozostávajúcej z intramuskulárnej injekcie, intravenóznej injekcie a subkutánnej injekcie.
13. 13. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že testosterón undekanoát je formulovaný pre intramuskulárnu injekciu.
14. 14. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13, vyznačujúci sa tým, že progestín je formulovaný na parenterálne podanie zvolené z množiny pozostávajúcej , z intramuskulárnej injekce, intravenóznej injekcie, subkutánnej implantácie, subkutánnej injekcie a transdermálnych prípravkov.
15. 15. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13, vyznačujúci sa tým, že progestín a testosterón undekanoát sú formulované pre intramuskulárnu injekciu.
16. 16. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa ktoréhokoľvek z nárokov Iaž5a8ažl3, vyznačujúci sa tým, že progestín je formulovaný na orálne podanie.
17. 17. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15, vyznačujiúci sa tým, že progestín a testosterón undekanoát sú formulované ako jedna formulácia.
18. 18. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16, vyznačujúci sa tým, že progestín a testosterón undekanoát sú každý formulovaný ako samostatná formulácia.
19. 19. Antikoncepčný prípravok pre mužov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo

    i) derivátu noretisterónu (derivátu NET) vykazujúceho androgénne aj estrogénne vlastnosti; a ii) androgénu, pričom účinné množstvo derivátu NET je také, že jeho účinná hladina v krvi zostane zachovaná minimálne počas 1 týždňa a derivát NET a androgén sú obidva formulované na neorálne podanie.
20. 20. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že účinná hladina derivátu NET v krvi zostane zachovaná minimálne počas 2 týždňov.
21. 21. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že účinná hladina derivátu NET v krvi zostane zachovaná minimálne počas 4 týždňov.
22. 22. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 19 až 21, vyznačujúci: sa tým, že účinné množstvo derivátu NET zodpovedá dávke 100 mg až 500 mg pre každé 6týždňové podanie.
23. 23. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 19 až 22, vyznačujúci sa tým, že androgénom je ester testosterónu zvolený z množiny zahŕňajúcej testosterón propionát, testosterón undekanoát, testosterón enantát, testosterón cypionát a testosterón buciklát.
24. 24. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 19 až 22, vyznačujúci sa tým, že dávka esteru testosterónu zodpovedá dennému uvoľneniu testosterónu v množstve 5 mg až 35 mg.
25. 25. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 19 až 22, vyznačujúci sa tým, že dávka esteru testosterónu zodpovedá dennej dávke testosterónu 15 mg až 30 mg. .
26. 26. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 19 až 22, vyznačujúci sa tým, že dávka esteru testosterónu zodpovedá dávke testosterónu 500 mg až 1200 mg pre každé 6týždňové podanie.
27. 27. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 19 až 22, vyznačujúci sa tým, že esterom testosterónu je testosterón undekanoát.
28. 28. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 19 až 27, vyznačujúci sa tým, že androgén je formulovaný na parenterálne podanie zvolené z množiny pozostávajúcej z intramuskulárnej injekcie, intravenóznej injekcie, subkutánnej implantácie, subkutánnej injekcie a transdermálnych prípravkov.
29. 29. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 19 až 27, vyznačujúci sa tým, že androgén je formulovaný na parenterálne podanie zvolené z množiny pozostávajúcej z intramuskulárnej injekcie, intravenóznej injekcie a subkutánnej injekcie.
30. 30. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 19 až 27, vyznačujúci sa tým, že androgén je formulovaný pre intramuskulárnu injekciu.
31. 31. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 19 až 27, vyznačujúci sa tým, že derivát NET a androgén sú formulované pre intramuskulárnu injekciu.
32. 32 . Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 19 až 31, vyznačujúci sa tým, že derivát NET a androgén sú formulované v jedinej formulácii.
33. 33. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa nároku 19 až 31, vyznačujúci sa tým, že derivát NET a androgén sú formulované v samostatných formuláciách.
34. 34. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 19 až 33, vyznačujúci sa tým, že derivátom NET je ester NET.
35. 35. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 19 až 34, vyznačujúci sa tým, že účinné množstvo derivátu NET zodpovedá dennému uvoľneniu esteru NET 1 mg až 10 mg.
36. 36 . Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 19 až 34, vyznačujúci sa tým, že účinné množstvo derivátu NET leží medzi 100 mg a 500 mg pre každé 6týždňové podanie.
37. 37. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 19 až 34, vyznačujúci sa tým, že derivát NET je prítomný v dávke 150 mg až 250 mg pre každé 6týždňové podanie.

    <
38. 38. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 19 až 37, vyznačujúci sa tým, že sa derivát NET zvolí z množiny pozostávajúcej z NET enantátu a NET acetátu.
39. 39. Antikoncepčný prípravok pre .mužov podľa nároku 38, vyznačujúci sa tým, že derivátom NET je NET enantát.
40. 40. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa nároku 38, vyznačujúci sa tým, že derivátom NET je NET acetát.
41. 41. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 19 až 40, vyznačujúci sa tým, že derivát NET je poskytovaný ako neorálny prípravok.
42. 42. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 19 až 41, vyznačujúci sa tým, že obsahuje prípravok podľa niektorého z nárokov 43 až 55.
43. 43. Antikoncepčný prípravok pre mužov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo derivátu noretisterónu (derivát NET) vykazujúceho androgénne aj estrogénne vlastnosti, pričom účinným množstvom je množstvo, pri ktorom zostanú v krvi zachované účinné hladiny minimálne 1 týždeň.
44. 44. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa nároku 43, vyznačujúci sa tým, že účinné množstvo derivátu NET je také, že jeho účinná hladina v krvi zostane zachovaná minimálne, počas 5 týždňov, výhodne minimálne počas 6 týždňov.
45. 45. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 43 alebo 44, vyznačujúci sa tým, že účinné množstvo derivátu NET zodpovedá dávke 100 mg až 500 mg pre každé 6týždňové podanie.
46. 46. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa nároku 45, vyznačujúci sa tým, že účinné množstvo derivátu NET zodpovedá dávke 200 mg až 400 mg pre každé 6týždňové podanie.
47. 47. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa nároku 45, vyznačujúci sa tým, že účinné množstvo derivátu NET zodpovedá dávke 150 mg až 250 mg pre každé 6týždňové podanie.
48. 48. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 43 alebo 44, vyznačujúci sa tým, že účinné množstvo derivátu NET zodpovedá dennému uvoľneniu esteru NET 1 mg až 10 mg.
49. 49. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 43 až 48, vyznačujúci sa tým, že derivát NET je formulovaný na parenterálne podanie zvolené z množiny pozostávajúcej z intramuskulárnej injekcie, intravenóznej injekcie, subkutánnej implantácie, subkutánnej injekcie a transdermálnych prípravkov.
50. 50. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 43 až 48, vyznačujúci sa tým, že derivát NET je formulovaný na parenterálne podanie zvolené z množiny pozostávajúcej z intramuskulárnej injekcie, intravenóznej injekcie a subkutánnej injekcie.
51. 51. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 43 až 48, vyznačujúci sa tým, že derivát NET je formulovaný pre intramuskulárnu injekciu.
52. 52. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 43 až 51, vyznačujúci sa tým, že derivátom NET je ester.
53. 53. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa nároku 52, vyznačujúci sa tým, že sa ester NET zvolí z množiny pozostávajúcej z acetátu a enantátu.
54. 54. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa nároku 53, vyznačujúci sa tým, že derivátom NET je NET enantát.
55. 55. Antikoncepčný prípravok pre mužov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 43 až 54, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje androgén.
56. 56. Použitie kombinácie účinného množstva:

    i) progestínu vykazujúceho androgénne aj estrogénne vlastnosti; a ii) testosterónu undekanoátu pri výrobe antikoncepčného prípravku pre mužov, keď je testosterón undekanoát formulovaný na neorálne podanie.
57. 57. Použitie podľa nároku 56, keď je účinné množstvo testosterónu undekanoátu také, že jeho účinná hladina v krvi zostane zachovaná minimálne počas 1 týždňa, výhodne minimálne počas 4 týždňov.
58. 58. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 56 alebo 57, keď účinné množstvo testosterónu undekanoátu zodpovedá dávke 800 mg až 1500 mg pre každé 6týždňové podanie.
59. 59. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 56 alebo 57, keď účinné množstvo . testosterónu undekanoátu zodpovedá· dávke 1000 mg pre každé 6týždňové podanie.
60. 60. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 56 až 59, keď je účinné množstvo progestínu také, že jeho účinná hladina v krvi zostane zachovaná minimálne počas 1 týždňa, výhodne minimálne počas 2 týždňov, výhodnejšie minimálne počas 4 týždňov.
61. 61. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 56 až 60, keď sa progestín podáva pomocou parenterálneho prostriedku zvoleného z množiny pozostávajúcej z intramuskulárnej injekcie, intravenóznej injekcie a subkutánnej injekcie a testosterón undekanoát sa podáva pomocou parenterálneho prostriedku zvoleného z množiny pozostávajúcej z intramuskulárnej injekcie, intravenóznej injekcie a subkutánnej injekcie.
62. 62. Použitie podľa nároku 61, keď sa progestín a testosterón undekanoát podávajú pomocou intramuskulárnej inj ekcie.
63. 63. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 56 až 59, keď sa progestín podáva pomocou orálneho prostriedku a testosterón undekanoát sa podáva pomocou parenterálneho prostriedku zvoleného z množiny pozostávajúcej z intramuskulárnej injekcie, intravenóznej injekcie, subkutánnej implantácie, subkutánnej injekcie a transdermálnych prípravkov.
64. 64. Použitie podľa nároku 63, keď sa progestín podáva pomocou orálneho prostriedku a testosterón undekanoát sa podáva pomocou parenterálneho prostriedku zvoleného z množiny pozostávajúcej z intramuskulárnej injekcie, intravenóznej injekcie a subkutánnej injekcie
65. 65. Použitie podľa nároku 64, keď sa progestín podáva pomocou orálneho prostriedku a testosterón undekanoát sa podáva pomocou intramuskulárnej injekcie.
66. 66. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 56 až 65, keď sa testosterón undekanoát podáva súčasne s progestínom.

    67. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 56 až 65, keď sa testosterón undekanoát podáva v inom okamžiku ako progestín. 68. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 56 až 67, keď

    je kombináciou kombinácia definovaná v ktoromkoľvek z nárokov

    1 až 18 a 19 až 42.
67. 69. Použitie kombinácie účinného množstva

    i) derivátu noretisterónu (derivát NET) vykazujúceho androgénne aj estrogénne vlastnosti; a ii) androgénu na výrobu antikoncepčného prípravku pre mužov, keď je účinné množstvo derivátu NET také, že účinné hladiny tohto derivátu zostanú v krvi zachované minimálne 1 týždeň a derivát NET aj androgén sú formulované na neorálne podanie.
68. 70. Použitie podľa nároku 69, keď je účinné množstvo derivátu NET zachované minimálne 2 týždne, výhodne minimálne 4 týždne.
69. 71. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 69 alebo 70, keď účinné množstvo derivátu NET zodpovedá dávke 100 mg až 500 mg pre každé 6týždňové podanie.
70. 72. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 69 až 71, keď účinné množstvo androgénu zostane zachované minimálne 1 týždeň, výhodne 2 týždne a výhodnejšie minimálne 4 týždne.
71. 73. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 69 až 72, keď sú derivát NET a androgén obsiahnuté v antikoncepčnom prípravku pre mužov podľa nároku 1 až 18 alebo 19 až 42.
72. 74. Použitie podľa nároku 55 až 57, keď je derivát NET určený na orálne podanie a derivát NET a androgén sú obsiahnuté v antikoncepčnom prípravku pre mužov podľa nároku 1 až 5, 8 až 13 a 16 až 18.