CN1423560A - 含炔诺酮的男用避孕制剂 - Google Patents

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A·卡米斯奇科
M·奥伊特
A·鲁伊比格
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Abstract

一种男用避孕制剂,其中含有兼具雌激素和雄激素性质的孕酮,该制剂对抑制男性精子生成有显著效果。足够剂量的孕酮炔诺酮(NET),特别是其衍生物醋炔诺酮和庚炔诺酮,造成男性的精子减少或精子缺乏。其中还含雄激素,例如睾酮酯等睾酮的衍生物,特别是十一烷酸睾酮的制剂,是特别有效的男用避孕制剂。

Description

含炔诺酮的男用避孕制剂
发明的领域
本发明涉及一种含孕酮的男用避孕制剂以及利用孕酮进行男性避孕的方法。另外，本发明还涉及另外还含有雄激素的制剂以及使用含孕酮及雄激素的制剂抑制精子生成的方法。
一般背景
男性避孕方法被认为是世界范围生殖健康的基本问题之一(Nieschlag和Behre；睾酮：功效缺陷，代用品(Testosterone：action，deficiency，substitution，1998，Springer，Berlin，P.514)。男性避孕的激素方法具有高度可逆和有效的优点。在激素男性避孕中，认为是在脑垂体和下丘脑之间操纵的内分泌反馈机制作用下，通过将促性腺激素黄体生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)抑制到不可觉察的水平，抑制了精子生成。不利的是，这些促性腺激素的抑制也诱发与雄激素缺乏有关的症状(Nieschlag和Behre；1998，pp513-528)。
男性避孕法试图抑制FSH和LH，造成睾丸内睾酮的缺乏和精子生成的停止，同时用另一种雄激素取代外周睾酮。这种雄激素通常是睾酮本身，起着睾酮的内分泌雄激素的作用，例如维持性欲，男性性特征，蛋白质合成代谢，血细胞生成及其它作用。简言之，其目标是减少睾丸的睾丸酮，同时保持在全身循环中的水平。
只服用睾丸酮来抑制精子生成在诱发精子缺乏方面无效。服用促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH)防止了只服用高水平睾丸酮时发生的部分问题，但是GnRH拮抗剂对于临床应用没有吸引力，因其目前的制法通常价格昂贵。
环丙孕酮或左旋甲炔诺酮的使用或是对于抑制精子生成无效，或是在高剂量时会导致血红细胞计数显著减少(Merrigiola等，1998；Merrigiola等，1997；Merrigiola等，1996；Bebb等，1996)。
美国专利4,210,644公开了组合使用两种化合物的混合物，一种是雄激素，另一种是雌激素。
曾经提出一种通过透皮或口服施用睾酮和口服醋炔诺酮来抑制精子生成的方法(Guerin和Rollet，1988)。然而，需要比本发明各组分更高的剂量以实现精子缺乏。
因此，目前仍然没有使用男性避孕制剂的有效和高效的男性避孕方法。
发明简述
本申请公开的发明通过提供以下方面解决了这一问题。
第一方面，提供了一种含有效数量孕酮的男用避孕制剂，其中该孕酮兼有雄激素的和雌激素的性质。最优选的是，该制剂含有孕酮炔诺酮庚酸酯。另外，制剂中可以含炔诺酮(NET)或其衍生物及一种雄激素。最优选的是，在含NET或其衍生物及雄激素的制剂中，该雄激素是十一烷酸睾酮。
本发明的第二方面涉及NET或其衍生物在制备作为男用避孕药的药用组合物方面的应用，特别是，这里定义了使用庚炔诺酮或醋炔诺酮制备作为男用避孕药使用的药用组合物。
类似地，这里定义了组合使用NET或其衍生物与一种雄激素来制备作为男用避孕药的药用组合物。再者，使用庚炔诺酮或醋炔诺酮及十一烷酸睾酮的组合物来制备作为男用避孕药使用的药用组合物。
本申请还定义了组合使用NET酯和睾酮或其衍生物来制备男用避孕制剂。
本发明的第三方面涉及一种男性避孕方法，该方法包括服用数量足以抑制精子生成的个别NET或其衍生物。发明详述
在本申请中，使用许多在药学领域通常使用的术语。下面给出与本发明有关的一些特殊名词和概念的解释：
雌激素的-术语“雌激素的”在单独使用或用于名词“性质”时，是指由体外受体结合性试验、反式激活作用试验或实施例2中所述的体内试验所定义的显示类似雌激素活性的化合物的特征。
雄激素的-术语“雄激素的”在单独使用或用于名词“性质”时，是指由体外抗增殖试验、转染试验或实施例3中所述的体内试验所定义的显示类似雄激素活性的化合物的特征。
精子生成-术语“精子生成”是指男性中精子生成的全过程。精子生成在输精管内进行，直接受输精管外周、特别是塞尔托利细胞上的促卵胞激素和雄激素的水平的调节。
精子缺乏-术语“精子缺乏”表示精液中精子含量由于精子生成受到抑制而低于每ml 100万(100万/ml)，接近零精子含量水平。
精子减少-术语“精子减少”表示精液中精子含量由于精子产生水平受到抑制而处在每ml 2000万至100万之间。
Pearl指数-“Pearl指数”代表每1200个月的怀孕次数。
NET衍生物-术语“衍生物”在用于NET时是指有多种名称的19-炔诺酮的衍生物，包括17-羟基-19-去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮。NET衍生物是指该17-羟基的任何变型，但不改变化合物的17位碳原子的氧化状态，如式A中所示。例如，R可以选自任何数目的化学基团。这包括形成醚、羧酸酯、甲硅氧烷基、磷酸酯、磺酸酯和硫酸酯的基团。
术语醚表示R是选自任意取代的C1-18烷基、C2-18链烯基、C2-18炔基、C3-8环烷基、杂环基和芳基。在本申请书中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的“C1-18烷基”一词代表有1-18个碳原子的直链或支链的饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、戊基、异戊基、新戊基、环戊基、己基、环己基、新戊基、十一烷基、十二烷基、肉豆蔻基(十四烷基)、棕榈基(十六烷基)和硬脂基(十八烷基)。在本文中，术语“C2-18链烯基”代表有2-18个碳原子并包含一或多个双键的直链或支链烃基。C2-18链烯基的实例包括烯烃，例如烯丙基、高烯丙基、乙烯基、巴豆基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基和辛烯基。具有一个以上双键的C2-8链烯基的实例包括丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、己三烯基、庚三烯基和辛三烯基及它们的支化形式。在本文中，术语“C2-18炔基”是指含2-18个碳原子并包含一或多个三键的直链或支链烃基。C2-18炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基和辛炔基及它们的支化形式。在本文中，术语“C3-8环烷基”包括只含碳原子的三、四、五、六、七和八元环，而术语“杂环基”是指碳原子与1-3个杂原子一起构成的三、四、五、六、七和八元环。这些杂原子独立地选自氧、硫和氮。上述C3-8环烷基和杂环基环可以不含不饱和键，也可以含一或多个不饱和键，但是，如果有的话，是处在不形成芳族π电子体系的情形。
“C3-8环烷基”的实例是环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环戊二烯、环己烷、环己烯、1，3-环己二烯、1，4-环己二烯、环庚烷、环庚烯、1，2环庚二烯、1，3-环庚二烯、1，4-环庚二烯和1，3，5-环庚三烯。
“杂环基”的实例是2H-噻喃、3H-噻喃、4H-噻喃、四氢噻喃、2H-吡喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、1，2-二硫杂环己烯、1，2-二硫杂己烷、1，3-二硫杂环己烯、1，3-二硫杂环己烷、1，4-二硫杂环己烯、1，4-二硫杂环己烷、1，2-二氧杂环己烯、1，2-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烯、1，3-二氧杂环己烷、1，4-二氧杂环己烯、1，4-二氧杂环己烷、哌嗪、1，2-氧硫杂环己烯、1，2-氧硫杂环己烷、4H-1，3-氧硫杂环己烯、1，3-氧硫杂环己烷、1，4-氧硫杂环己烯、1，4-氧硫杂环己烷、2H-1，2-噻嗪、四氢-1，2-噻嗪、2H-1，3-噻嗪、4H-1，3-噻嗪、5，6-二氢-4H-噻嗪、4H-1，4-噻嗪、四氢-1，4-噻嗪、2H-1，2-嗪、4H-1，2-嗪、6H-1，2-嗪、2H-1，3-嗪、4H-1，3-嗪、4H-1，4-嗪、吗啉、三氧杂环已烷、4H-1，2，3-三硫杂环己烯、1，2，3-三硫杂环己烷、1，3，5-三硫杂环己烷、六氢-1，3，5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1，2-二氧杂环戊烯、1，2-二氧杂环戊烷、1，3-二氧杂环戊烯、1，3-二氧杂环戊烷、3H-1，2-二硫杂环戊烯、1，2-二硫杂环戊烷、1，3-二硫杂环戊烯、1，3-二硫杂环戊烷、异唑啉、异唑烷、唑啉、唑烷、噻唑啉、噻唑烷、3H-1，2-氧硫杂环戊烯、1，2-氧硫杂环戊烷、5H-1，2-氧硫杂环戊烯、1，3-氧硫杂环戊烯、1，3-氧硫杂环戊烷、1，2，3-三硫杂环戊烯、1，2，3-三硫杂环戊烷、1，2，4-三硫杂环戊烷、1，2，3-三氧杂环戊烯、1，2，3-三氧杂环戊烷、1，2，4-三氧杂环戊烷、1，2，3-三唑啉和1，2，3-三唑烷。
术语“芳基”包括杂芳基和稠合的芳基体系。当以本身形式使用或作为取代的或任意取代的基团使用时，是指一类环形化合物，它本身或它的一部分具有化学芳香性。芳基包括任意被一、二、三或四取代的苯基。在本文中，单独或作为另一基团的一部分使用的术语“芳基”是指芳香体系。术语“杂芳基”是指其中的一个或多个碳原子被杂原子(例如氮、硫和/或氧原子)取代的芳基基团。这包括选自被任意取代的一价基团，例如一、二、三或四取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯并  唑基、唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、咪唑基、异噻唑基、二唑基、呋咱基、三唑基、噻二唑基、哌啶基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基和三嗪基。“稠合的芳基”一般包括在至少两个芳基、至少一个芳基与至少一个杂芳基、两个杂芳基、至少一个芳基与一个C3-8环烷基、至少一个芳基与一个杂环基、至少一个杂芳基与一个杂环基、或至少一个杂芳基与一个C3-8环烷基之间稠合形成的环系。在芳族体系之间或芳族体系与非芳环体系之间形成的稠合环系意味着至少两个环共用至少一个化学键。稠合芳基的实例包括萘基、菲基、蒽基、苊基、芴基、茚基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、苯并二氢呋喃基、香豆素基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹啉基、1，5-二氮杂萘基、喋啶基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、噻吩并呋喃基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、噻嗯基和基。
术语羧酸酯在用于NET时是指NET的羧酸衍生物，其中R是一价基团-C(＝O)-R′。该R′可任意地被如上定义的C1-18烷基、C2-18链烯基、C2-18炔基、C3-8环烷基、杂环基和芳基取代。NET的羧酸衍生物的具体实例是其中用来与NET缩合的羧酸或羧酸衍生物是选自可任意被取代的以下羧酸的那些衍生物：乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸(得到庚酸酯)、十一烷酸、苯甲酸、甲苯酸、水杨酸、3-(环戊基)丙酸(得到环戊丙酸酯)、环己烷羧酸和4-(丁基)环己烷羧酸(得到丁基环己酸酯)、新戊酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、丙烯酸、油酸和烟酸。
术语甲硅烷氧基、磺酸酯和硫酸酯表示R分别是基团-SiR′R″R、-SO-R′、-SO2-R′，其中R′、R″和R独立地选自如上定义的基团C1-18烷基、C2-18链烯基、C2-18炔基、C3-8环烷基、杂环基和芳基。术语磷酸酯是表明R为基团-P(O)(OR′)(OR″)(OR)，其中R′、R″和R独立地选自如上定义的基团C1-18烷基、C2-18链烯基、C2-18炔基、C3-8环烷基、杂环基和芳基，或选自氢。
孕酮-术语“孕酮”是术语“孕激素”的同义语，包括体内天然存在的一类激素及其合成与半合成的衍生物。
本发明公开的避孕制剂的独特之处在于使用有效数量的单独一种兼有雄激素和雌激素性质的孕酮。
在男用避孕制剂中，具有强的雄激素活性的化合物的使用抑制了睾丸的精子生成，并减小与雄激素缺少有关的可能的副作用，同时反馈调节由下丘脑和脑垂体生成的LH和FSH。已知的雌激素抑制促性腺激素分泌的作用会对LH和FSH产生令人吃惊的快速而显著的抑制作用。已经出乎意料地发现，使用具有雌激素和雄激素性质的单一化合物是抑制精子生成的有效手段。一种含有兼具雌激素和雄激素性质的单一化合物的制剂被发现对男性避孕有效。
本发明定义的制剂兼有雌激素和雄激素的作用。孕酮炔诺酮(NET)具有这些性质，因此是孕酮的特别优选的选择。同样，炔诺酮衍生物适合满足孕酮的这种双重作用。具体地说，17-羟基的羧酸酯是本发明特别优选的实施方案。醋炔诺酮(NET-A)和庚炔诺酮(NET-EN)被认为是特别有吸引力的实施方案。
在一项特别有意义的实施方案中，制剂中还含一种雄激素。睾酮或睾酮衍生物是优选的这类雄激素。最优选的是，选择睾酮酯作为雄激素。正如本领域技术人员所知道的，许多睾酮酯是有效的雄激素，这可以从下列物质中选择：丙酸睾酮、十一烷酸睾酮、庚酸睾酮、环丙戊酸睾酮和丁基环己酸睾酮。在一项特别优选的实施方案中，雄激素是十一烷酸睾酮。
在含孕酮和雄激素的制剂中，优选该孕酮是选自NET或其衍生物，例如其羧酸酯。具体地说，在这些情形，优选的孕酮是庚炔诺酮或醋炔诺酮，特别是庚炔诺酮。一种这类优选制剂中含有十一烷酸睾酮和庚炔诺酮。
使用一种具有强雄激素性质和雌激素性质的化合物(例如NET衍生物)是有利的，因为这种强雄激素活性减小了与缺少雄激素有关的可能的副作用。另一方面，NET的雌激素活性抑制了促性腺激素的分泌。含有孕酮和雄激素的制剂在试验研究中有效和迅速地抑制了精子生成。不必受限于具体的机制，可以推测，与使用不是强雄激素和雌激素的、而是抗雄激素的或仅仅弱雄激素的孕酮所作的试验相比，这种抑制作用的快速性不只是由于NET的抗促性腺激素活性，而且也是因为对睾丸的另外的直接强烈作用。这种直接的对睾丸的作用可能是通过NET的雄激素和雌激素活性调制的。
剂量
制剂中含有的NET或NET衍生物的剂量优选相当于NET衍生物的日释放量为1-10mg，例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg。
相应地，每6周服用的NET衍生物的剂量应为100-500mg，特别是每6周200-400mg，或每6周服用约200mg。
孕酮(如NET或其衍生物)的体内浓度要足以抑制精子生成。一般，孕酮的体内浓度要足以诱发精子减少或精子缺乏。对于由于避孕、其它治疗或自然原因而精子少于正常的受精能力的男性，实现有效的避孕可能不需要完全精子缺乏。在这些情形，孕酮(如NET)的体内浓度只需要足以引发精子减少。
因此，制剂中可以含有其数量足以将精子浓度降低到不超过每ml精液300万，例如不超过每ml 200万、100万、50万、25万或10万精子的孕酮。但是优选孕酮的数量足以将精子浓度降低到不超过每ml10万。
另外，制剂中的孕酮含量可以是在按照本文公开的方法确定时，Pearl指数不超过1.4，例如不超过1.2、1.0、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2，或不超过0.1。
孕酮在循环系统内的有效浓度最好能持续不少于1周。制剂和/或随之而来的服用方法优选设计成能将孕酮在系统内的有效浓度维持人们所希望的那样长，例如不少于2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周。
如同前面就不另含雄激素的制剂的实施方案所述，含有NET或其衍生物与雄激素的组合物的制剂也必须有足以抑制精子生成的数量。
含NET和雄激素的制剂中NET或其衍生物的量优选相应于NET衍生物的日释放量为1-10mg，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg。相应地，NET衍生物的每6周的用药剂量应为100-500mg，特别是每6周用药200-400mg，或每6周用药约200mg。
在含孕酮和雄激素的制剂中，后者的剂量应相当于和睾酮日释放量为5-35mg、优选15-30mg相应的睾酮衍生物的日释放量。
在含有雄激素、且该雄激素是十一烷酸睾酮的实施方案中，十一烷酸睾酮的剂量范围预期为每6周服用800-1500mg，例如每6周服用约1000mg。
在含有孕酮和雄激素、其中的雄激素是庚炔诺酮或醋炔诺酮的制剂中，后者的剂量应相当于NET酯的日释放量为1-10mg。另外，NET衍生物的剂量优选为每6周服用100-500mg，例如每6周服用150-250mg，如相当于每6周服用的醋炔诺酮剂量为约200mg。在这样一种制剂中，雄激素的剂量可以相当于和睾酮日释放量为5-35mg、优选15-30mg相应的睾酮衍生物的日释放量。因此，睾酮衍生物的剂量可以相当于每6周服用剂量为500-1200mg的睾酮，例如相当于每6周服用约1000、800或650mg的睾酮。该雄激素优选为十一烷酸睾酮。
含NET或其衍生物与雄激素的制剂优选其数量足以将精子浓度降低到不超过每ml 300万，最好是精子浓度不超过每ml 10万。
本发明的目的之一是提供一种含NET或其衍生物及雄激素的制剂，其在制剂中的数量足以使Pearl指数降至不超过1.4，例如不超过1.2、1.0、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2，或不超过0.1。
另外，本发明的又一目的是提供一种制剂，其中的孕酮和雄激素的组合物的有效循环浓度能持续不少于1周。最好是，该制剂和随之而来的服用方法能使孕酮和雄激素的组合物的有效循环浓度持续不少于2周，例如不少于4周、6周、8周、10周或12周。
给药方法
服药方法应优选使用非口服方法，例如肌内注射、皮下植入、透皮贴剂或经皮施用。于是，该制剂可以是适合经由肌内注射、静脉内注射、皮下植入、皮下注射或透皮制剂来施用。
NET衍生物的肌内注射在抑制精子生成方面造成了令人惊奇的有效血清浓度。已知NET衍生物的药物动力学，这种给药方法被认为是实现血流中有效数量孕酮的特别有吸引力的实施方案。另外，通过防止发生肝首通，为实现有效数量所需的剂量进一步降低。
然而，这种服药方法是达到目的的一种手段，即，是一种在其任何实施方案中以有效浓度释放出制剂中孕酮的方法，预期还有其它的给药方法。该药物制剂可以以剂量形式，作为含有常规无毒可药用载体和辅剂的制剂或者合适的释药装置或植入剂，通过注射、输注或植入(静脉内、肌内、动脉内、皮下等)方式肠道外给药。
这些组合物的配方和制备是药物配方领域技术人员所熟知的。具体的配方可以在题为“Remington药物科学”(Remington′sPharmaceutical Science)的教科书中查到。
肠道外使用的组合物可以以单位剂量形式存在，例如，在安瓿瓶中，或在含几份剂量且其中可以加入合适防腐剂的小瓶中。组合物的形式可以是溶液、悬浮液、乳状液、输注装置或用于植入的释药装置，或者它可以是使用前与水或另一合适载液重组的干粉形式。也可以使用一种或多种助载液，例如乙醇。除了活性药物之外，组合物中还可含有合适的可肠道外使用的载体和/或赋形剂，或者该活性药物可以掺入到微球、微囊、纳米颗粒、脂质体等之中以便可控释放。再者，组合物中还可方便地含有悬浮剂、增溶剂、稳定剂、pH调节剂和/或分散剂。
如上所示，本发明的药物组合物可以是以无菌注射液的形式含有活性药物。为制备这种组合物，将合适的活性药物溶于或悬浮于可肠道外用的液相载体中。可以使用的载液和溶剂有水，加入适量的盐酸、氢氧化纳或适当的缓冲剂调节至合适pH值的水，1，3-丁二醇，Ringer溶液和等渗的氯化钠溶液。水基制剂中还可以含一种或多种防腐剂，例如，对羟基苯甲酸的甲酯、乙酯或正丙酯。在孕酮、雄激素或者二者都难溶或微溶于水时，可以加入一种增加溶解剂或增溶剂，或者溶剂中除水外可以含10-60％w/w的丙二醇等。
如上所述，可控释放的肠道外组合物可以是水基悬浮液、微球、微囊、磁性微球、油溶液、油基悬浮液、乳状液等形式，或者可以将活性药物掺入到生物相容的载体、脂质体、纳米粒子、植入物或输注装置中。
用于制备微球和/或微囊的物质是例如可生物降解/生物侵蚀的聚合物，例如Polyglactin(一种二烷二酮的聚合物)、聚氰基丙烯酸异丁酯、聚(2-羟乙基-L-谷氨酰胺)和聚乳酸。
在配制可控释放的肠道外用制剂时，可以使用的生物相容载体是例如碳水化合物(如葡聚糖)，蛋白质(如白蛋白)，脂蛋白或抗体。
在植入物中使用的物质是例如不可生物降解的，如聚二甲基硅氧烷，或可生物降解的，如聚已酸内酯、聚乳酸、聚羟基乙酸或聚原酸酯。
适合作为释药体系的大量的透皮贴剂可以选自在以下文献中叙述或提到的各种类型：“透皮药物释放；开发问题和研究倡议”(TransdermalDrug Delivery；Developmental Issues and Research Initiatives)(Hadgraftand Guy，Marcel Dekker Inc.，1989)，在美国专利4,743,249、4,906,169、5,198,223、4,816,540或5,422,119中公开的那类透皮贴剂，或美国专利5,023,084中公开的透皮释药方法，或本领域技术人员已知的任何透皮贴剂。另外，在美国专利4,379,454和4,973,468中公开的吸收增强剂或皮肤渗透增强剂，或使用本领域技术人员已知的任何这类增强剂。透阴囊贴剂是有吸引力的施药实施方案。含孕酮、雄激素或两种组分均含的经皮治疗体系可以以离子透入疗法、扩散或这两种作用相结合为基础。
释药体系包括以局部方式施用于皮肤上以便以剂量形式经皮吸收的制剂，或是含有常规的无毒可药用载体和赋形剂的制剂，包括微球和脂质体。虽然透皮贴剂是经皮吸收的一种优选的方法，但是预期该配方适合用于霜剂、膏剂、洗剂、擦剂、凝胶、水凝胶、溶液、悬浮液、棒剂、喷雾剂、糊剂、硬膏剂和其它种类的透皮释药体系。可药用的载体或赋形剂可包括乳化剂、抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、增湿剂、渗透增强剂、螯合剂、胶凝剂、膏料、香料和皮肤保护剂。
乳化剂的实例是天然存在的树胶，例如阿拉伯胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂，例如大豆磷脂和失水山梨醇单油酸酯衍生物。
抗氧化剂的实例是丁基化羟基苯甲醚(BHA)、抗坏血酸及其衍生物、生育酚及其衍生物，丁基化羟基苯甲醚(BHA)，以及半胱氨酸。
防腐剂的实例是对羟基苯甲酸酯，例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯及洁而灭。
增湿剂的实例是甘油、丙二醇、三梨醇和尿素。
渗透增强剂的实例是丙二醇、DMSO、三乙醇胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、2-吡咯烷酮及其衍生物、四氢呋喃醇、丙二醇、二乙二醇单乙醚或单单醚与丙二醇单月桂酸酯或月桂酸甲酯、桉叶油素、卵磷酯、Transcutol和Azone。
螯合剂的实例是EDTA钠盐、柠檬酸和磷酸。
胶凝剂的实例是Carbopol(一种丙烯酸聚合物)、纤维素衍生物、膨润土、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮。
皮下植入物是本领域技术人员所熟知的，很多这类植入物是合适的给药方法。皮下植入法优选是无刺激性和机械上可复原的。这些植入物可以是基质型、储器型或其杂合体。在基质型装置中，载体材料可以是多孔或无孔的、固体或半固体，以及对活性化合物可透或不可透。载体材料可以是可生物降解的，或在施用后可以慢慢侵蚀。在某些情形，基质不能降解，而是依靠活性化合物穿过基质扩散使载体材料降解。另一种皮下植入法采用储器装置，其中活性化合物被一个控制速率的薄膜包围，最好是与组分浓度无关的薄膜(具有O级动力学特征)。由被控制速率薄膜包围的基质构成的装置是一种混杂方式，预期也可作为施药方法，并可任意地以机械方式操作。
储器型和基质型装置都可以含有例如聚二甲基硅氧烷(如SilasticTM)或其它硅橡胶等物质。基质材料可以是不溶的聚丙烯、聚乙烯、聚氯乙烯、乙酸乙基乙烯基酯、聚苯乙烯和聚甲基丙烯酸酯，以及棕榈酸硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯和山萮酸甘油酯等类型的甘油酯。这些材料可以是疏水的或亲水的聚合物，并可任意地含有增溶剂。
一般，皮下植入装置可以是如同美国专利5,035,891和4,210,644中所述，由预期会赋予缓释性质的合适聚合物制成的缓释胶囊，可以是本领域技术人员了解的各种类型。
通常，为了对药物释放和经皮渗透实现速度控制，可使用至少4种不同的方法。这些方法是：膜调制体系，粘着扩散控制体系，基质分散型体系和微储器体系。应该理解，受控释放的经皮和/或局部组合物可以通过使用上述手段的合适组合来得到。
在膜调制体系中，活性药物存在于完全包封在浅底隔间内的储器中，该隔间由药物不能透过的层压件(例如金属塑料层压件)和控制速率的聚合物膜(例如微孔或无孔的聚合物膜，如乙烯-乙酸乙烯酯共聚物膜)模制而成。活性药物只能经由控制速率的聚合物膜释放。在药物储器中，活性药物可以是分散在固体的聚合物基质中，或悬浮在不会渗滤的粘性液体介质(如硅氧烷油)中。在聚合物膜的外表面上，涂敷着一薄层粘着性聚合物以实现透皮体系与皮肤表面的紧密接触。该粘着性聚合物优选是低变应原的聚合物并且与活性药物相容。
在粘着性扩散控制的体系中，活性药物储器的制备方法是将活性药物直接分散在粘着性聚合物中，然后利用例如溶剂浇铸，将含活性药物的粘着剂铺展在具有基本上不透药物的金属塑料衬材的平片上，形成薄的药物储层。
基质分散型体系的特征在于，活性药物的储器是通过将活性药物基本上均匀地分散在亲水或亲油聚合物基质中，然后将含药物的聚合物模制成具有基本上完全确定的表面积和受控厚度的园片而形成的。沿周围铺展粘着性聚合物以形成一条包围园片的粘附剂。
微储器体系可以被看作是储器体系和基质分散体系的结合。在这种情形，活性物质储器的形成是先将药物固体分散在水溶性聚合物的水溶液中，然后将该药物悬浮液分散在亲油性聚合物中，形成大量不可渗滤的微观的药物储球。
在制剂中含有孕酮的实施方案中，给药方法的非限制性实例如上所述。另外，在其中还施用雄激素的实施方案中，即，在两种活性组分组合使用的情形，预期每种组分可以处在分开的小瓶或泡囊或类似物中。例如，各组分可以使用不相同的载液、溶剂、缓冲剂、肠道外可用的载体和/或赋形剂，或者可以将活性药物独立地掺入到微球、微囊、纳米粒子、脂质体或类似物中以实现不同的可控释放。再者，组合物中还可以方便地另含有不同的悬浮剂、增溶剂、稳定剂、pH调节剂和/或分散剂。这些不同的组合物在一个包装里构成一种制剂。
在本发明的一项实施方案中，既含孕酮又含雄激素的制剂是以非口服的形式施用，例如选自肌内注射、静脉内注射、皮下植入、皮下注射和透皮制剂等施药方法。
在该制剂的另一变型中，孕酮的服用方法是选自肌内注射、静脉内注射、皮下植入、皮下注射和透皮制剂，而雄激素的服用方法是选自口服、肌内注射、静脉内注射、皮下植入、皮下注射和透皮制剂。也就是说，制剂中的各活性组分以两种分离的剂型、两种不相同的组合物和/或用两种不同的施药方法给药。
优选的服药方法是两种化合物都用选自皮下植入、肌内注射和透皮贴剂的方法给药。
本发明的另一方面涉及使用NET或其衍生物制备作为男用避孕药使用的药用组合物。该NET衍生物优选是羧酸酯，特别是庚炔诺酮或醋炔诺酮，最好是庚炔诺酮。
另外，本发明还包括使用NET或其衍生物与雄激素的组合物制备男用避孕制剂。因此，本发明定义了使用NET或其衍生物与雄激素的组合物制备用于男用避孕药的药物组合物制剂。具体地说，本发明的一项实施方案包括了NET酯和睾酮或其衍生物在制备用作男用避孕药的药物组合物方面的应用。该NET衍生物优选是羧酸酯，特别是庚炔诺酮或醋炔诺酮，优选庚炔诺酮。使用的睾酮衍生物优选是睾酮酯，特别是丙酸睾酮、十一烷酸睾酮、癸酸睾酮、庚酸睾酮、环戊丙酸睾酮、丁基环己酸睾酮，优选十一烷酸睾酮。
最优选使用庚炔诺酮和十一烷酸睾酮制备作为男用避孕药使用的药用组合物。
本发明还包括一种男性避孕方法，其中包括通过服用如上所述的非口服制剂，对个体施用数量足以抑制精子生成的一种NET或其衍生物。
另外，男性避孕方法优选包括对个体施用NET或其衍生物与雄激素的非口服制剂形式的组合物，其数量应足以抑制精子生成。
最好是，这种方法里的雄激素是睾酮或其衍生物，例如睾酮酯，特别是十一烷酸睾酮。
这种男性避孕方法的一项优选的实施方案包括使个体服用数量足以抑制精子生成的、非口服制剂形式的庚炔诺酮和十一烷酸睾酮的组合物，特别是以透皮贴剂、肌内注射或皮下植入的方式施药。
以下实施例进一步说明了本发明，它们不打算以任何方式限制所声称的本发明的范围。
实施例
实施例1临床研究设计
在此项研究设计(表1)中，三组A、B和C遵循不同的方案。对A组，自第0天开始每6周肌内给药200mg庚炔诺酮，在第2和6周及随后的每6周肌内给药十一烷酸睾酮(1000mg)。此方案执行到18周。对B组，自第0天开始每6周肌内给药400mg庚炔诺酮和肌内给药十一烷酸睾酮(1000mg)。此方案施行到18周。C组则每日口服10mg醋炔诺酮和每6周肌内给药1000mg十一烷酸睾酮，共18周。
在服药期间对各组成员进行检查和分析，以确定各方案的相对和绝对效力。另外，检查和分析一直进行到56周。
在组合使用NET和雄激素的研究中，男性避孕试验中使用十一烷酸睾酮(TU)比其它睾酮酯有相当大的优点，因其6周的注射间隔很有利。然而，使用剂量相近的其它睾酮酯以不同的注射间隔或用不同的施药方法与NET组合使用可提供类似的避孕手段。本发明的优点的基础是在于单独地或与雄激素一起使用NET酯，优选以肌内或口服方式给药。1.1.1研究流程图
      筛选   开始                                                治疗                  观察
访问   1   2     3     4     5     6   7   8   9   10   11   12   13   14   15   16
评估   A   B1     day 02     W23     W4     W6   W8   W12   W16   W18   W20   W2   W28   W36   W44   W56
A组
服用庚炔诺酮(mg)     200     200   200   200
服用TU(mg)     1000     1000   1000   1000
B组
服用庚炔诺酮(mg)     400     400   400   400
服用TU(mg)     1000     1000   1000   1000
C组
服用醋炔诺酮(mg)小瓶的分发     10mg          每天        p.o.V1/2                              V3/4                V5/6/7
服用TU(mg)     1000     1000   1000   1000
通知赞成/人口统计   ABC
录用/排除   ABC     ABC
随机化/日记分放     ABC
医学/男科/用药史   ABC   ABC     ABC
生命指征   ABC   ABC     ABC   ABC   ABC   ABC   ABC   ABC   ABC   ABC   ABC   ABC
身体检查   ABC     ABC   ABC   ABC   ABC   ABC   ABC   ABC   ABC   ABC   ABC
男科检查   ABC     ABC   ABC   ABC   ABC   ABC   ABC   ABC   ABC   ABC   ABC
精液分析   ABC   ABC     ABC   ABC   ABC   ABC   ABC   ABC   ABC   ABC   ABC   ABC
一般化验室分析   ABC   ABC   ABC   ABC   ABC
激素   ABC   ABC     A     ABC     ABC   ABC   ABC   ABC   ABC   ABC   ABC   ABC   ABC   ABC   ABC
检查/前列腺超声波法   ABC   ABC   ABC   ABC   ABC
睾丸超声检查   ABC   ABC   ABC   ABC   ABC
交回日记，小瓶(如果有的话)     C     C   C   C   C   C   C   C   C
AE/同时药疗     A     ABC     ABC   ABC   ABC   ABC   ABC   ABC   ABC   ABC   ABC   ABC   ABC
问题单   ABC   ABC     ABC   ABC   ABC   ABC   ABC   ABC   ABC   ABC   ABC   ABC
1第1次访问后至少7天  2第1次访问后不超过8周  3允许偏差±5天实施例2雌激素性质
在Handbook of Experimental Pharacology(实验药理学手册)，Vol135/II，Estrogens and Antiestrogens II，Pharmacology and ClinicalApplications of Estrogens and Antiestrogens(雌激素和抗雌激素II，雌激素和抗雌激素的药理学与临床应用)；M.Ottel and E.Schillinger(编者)；K.-H.Fritzemeier and Hegele-Hartung，In Vitro and In Vivo Models toCharacterise Estrogens and Antiestrogens(鉴定雌激素和抗雌激素的体外与体内模型)；Springer-Verlag，Berlin，Heidelberg(1999)中，描述了用于确定雌激素活性的受体结合性试验、反式激活作用试验和体内试验。
受体结合试验的基本原理在于物质与雌激素受体的结合性是化合物显示雌激素类活性的前提。使用结合亲合性或解离常数作为物质与雌激素受体结合的量度。
用于检测雌激素活性的反式激活作用试验是以雌激素受体以配体依赖性方式引起基因激活的能力为基础。雌激素物质的结合造成配体活化的受体二聚体的形成，它随后与目标基因的启动子节段中的特异的核苷酸序列结合。
有许多用于雌激素活性体内鉴定的试验体系和方法。Allen-Doisy试验是检查卵巢切除的啮齿动物的阴道细胞。指定的雌激素化合物引发阴道上皮细胞的增殖和角质化，对卵巢切除的啮齿动物的阴道涂片作显微检查以评价上皮厚度和角质化，是雌激素活性的可靠指示。
试验阴道内雌激素活性的其它体内方法包括测定阴道上皮细胞有丝分裂指数的变化、阴道四唑的减少、未成年的啮齿动物的阴道开口和阴道滋养响应，以及测定卵巢切除的雌性啮齿动物的唾液酸产生。
很多其中包括测定啮齿动物和灵长目动物的子宫内的雌激素活性的方法是本领域技术人员已知的。
关于雌激素对下丘脑-脑垂体-卵巢反馈的影响的试验一般包括测定性腺重量的变化，其原理是假设服用性腺类固醇会导致卵巢和睾丸生长变慢。或者是，可以测定雌性啮齿动物排卵期前的促性腺激素FSH/LH峰值浓度的减小。
实施例3雄激素性质
在Androgens II and Anti-Androgens(雄激素II和抗雄激素)，F.Neuman，F.Baher，J.Brotherton，K.J.Grf，S.H.Hasan，H.J.Horn，A.Hughes，G.W.Oertel，H.Steinbeck，H.E.Voss，R.K.Wagner，Springer-Verlag，Berlin，Heidelberg(1974)中叙述了用于确定雄激素活性的体内和体外试验。
关于雄激素活性的受体试验与雌激素活性试验相似，通常使用大鼠前列腺细胞溶质进行雄激素受体试验。雄激素受体的反式激活试验已由Fuhrmann，Bengston，Repenthin和Schillinger建立(J.Steroid Biochem.Mol.Biol.，1992，42(8)，787)。已经研究出一种使用人前列腺癌细胞系LCNaP的抗增殖试验，该细胞系表达雄激素受体，并可被雄激素激发生长。如果单次服用试验化合物就引起生长激发，则说明该化合物有雄激素活性。
参考文献●E.Nieschlag and H.M.Behre；Testosterone in Male Contraception(睾酮与男性避孕).In E.Nieschlag and H.M.Behre，eds.Testosterone：action，deficiency，substitution(睾酮：功效、缺陷、替代)，1998，Springer，Berlin，pp513-528。●M.C.Merrigiola，W.J.Bremner，A.Constantino，A.Pavani，M.Capelliand C.Flamigni；Low Dose of Cyproterone Acetate and TestosteroneEnanthate for Contraception in Men.(低剂量的环丙孕酮和庚酸睾酮用于男性避孕)，Hum Reprod.，(1998)13，1225-1229。●M.C.Merrigiola，W.J.Bremner，A.Constantino，A.Pavani，M.Capelliand C.Flamigni，An Oral Regimen of Cyproterone Acetate andTestosterone Undecanoate for Spermatogenic Suppression in Men(用于抑制男性精子生成的口服环丙孕酮和十一烷酸睾酮的治疗方案)，Fertil.Steril.(1997)；68，84-850。●M.C.Merrigiola，W.J.Bremner，C.A.Paulsen，A.Valdiserri，L.Incorvaia，R.Motta，A.Pavani，M.Capelli and C.Flamigni，ACombined Regimen of Cyproterone Acetate and Testosterone Enanthateas a Potentially Highly effective Male Contraceptive(作为可能的高效男性避孕药的环丙孕酮和庚酸睾酮组合治疗方案)，J.Clin.Endocrinol.(1996)；81，3018-3023。●R.A.Bebb，B.D.Anawalt，R.B.Christensen，C.A.Paulsen，W.J.Bremner and A.M.Matsumoto.，Combined Administration ofLevonorgestrel and Testosterone Induces More Rapid and EffectiveSuppression of Spermatogenesis than Testosterone Alone：A PromisingContraceptive Approach(组合服用左旋甲炔诺酮和睾酮比只用睾酮产生更快和更有效的抑制精子发生作用：一种有希望的避孕方法。)，J.Clin Endocriniol.Metab.，(1996)81，757-762。●J.F.Guerin and J.Rollet，International Journal of Andrology，1988，11，pp.187-199。●Hadgraft and Guy；Transdermal Drug Delivery；Developmental Issuesand Research Initiatives(透皮药物释放：开发和研究倡议)，MarcelDekker Inc.，1989。●M.Ottel and E.Schillingeer(editors)，Handbook of ExperimentalPharmacology(实验药理学手册)，Vol.135/11，Androgens andAntiestrogens II，Pharmacology and Clinical Applications of Estrogensand Antiestrogens(雌激素和抗雌激素II，雌激素和抗雌激素的药理学和临床应用)；K.-H.Fritzemeier and C.Hegele-Hartung，In Vitro andIn Vivo Models to Characterise Estrogens and Antiestrogens(鉴定雌激素和抗雌激素的体外和体内试验模型)；Springer-Verlag，Berlin，Heidelberg，1999。●F.Neuman，F.Baher，J.Brotherton，K.-J.Grf，S.H.Hasan，H.J.Horn，A.Hughes，G.W.Oertel，H.Steinbeck，H.E.Voss，R.K.Wagner，Androgens II and Anti-Androgens(雄激素II和抗雄激素)，Springer-Verlag，Berlin，Heidelberg，1974。●Fuhrmann，Bengston，Repenthin，and Schillinger，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.，1992，42(8)，787)。

Claims (56)

1.一种含有有效数量孕酮的男用避孕制剂，其中该孕酮兼有雄激素和雌激素的性质。
2.权利要求1的制剂，其中孕酮是炔诺酮(NET)或其衍生物，例如其羧酸酯，特别是其乙酸酯或庚酸酯。
3.权利要求1的制剂，其中该孕酮的含量足以抑制精子生成。
4.权利要求1的制剂，其中该孕酮的含量足以造成精子减少或精子缺乏。
5.权利要求2的制剂，其中NET衍生物的剂量为1-10mg，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg。
6.权利要求2的制剂，其中NET衍生物的剂量相当于每6周给药100-500mg，特别是每6周给药200-400mg。
7.权利要求1的制剂，其中的孕酮含量足以将Pearl指数降低到不超过1.4，例如不超过1.2、1.0、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2或0.1。
8.权利要求1的制剂，其中的孕酮含量足以将精子浓度降低到不超过300万/ml，例如不超过200万/ml，100万/ml，50万/ml，25万/ml，或者不超过10万/ml。
9.权利要求1的制剂，其中的孕酮含量足以将精子浓度降低到不超过10万/ml。
10.权利要求1的制剂，其中的有效浓度可持续不少于1周，例如不少于2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周。
11.前述任一项的非口服用药的制剂。
12.权利要求11的制剂，适合通过肌内注射、静脉内注射、皮下植入、皮下注射或透皮制剂来给药。
13.一种男用避孕制剂，其中含有有效数量的兼有雄激素和雌激素性质的一种孕酮，还在一个组合物中含有雄激素，该制剂用于非口服给药。
14.一种男用避孕制剂，其中含有有效数量的兼有雄激素和雌激素性质的一种孕酮，还在非同一个组合物中含有雄激素，该制剂用于非口服给药。
15.权利要求13或14中任一项的制剂，其中的孕酮是炔诺酮(NET)或其衍生物，例如它的酯，尤其是其乙酸酯或庚酸酯，特别是其庚酸酯。
16.权利要求13或14中任一项的制剂，其中的雄激素是睾酮或其衍生物，例如一种酯，如17-十一烷酸睾酮酯。
17.权利要求13或14中任一项的制剂，其中雄激素的含量足以观察不到与雄激素缺乏有关的外围症状。
18.权利要求13或14中任一项的制剂，其中含有NET或其衍生物与雄激素的组合物，其数量足以抑制精子生成。
19.权利要求13或14的制剂，其中含有NET或其衍生物与雄激素，其数量足以将Pearl指数降低到不超过1.4，例如不超过1.2、1.0、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2和0.1。
20.权利要求13或14中任一项的制剂，其中含有NET和其衍生物和雄激素，其数量足以将精子浓度降低到不超过300万/ml，例如不超过200万/ml、100万/ml、50万/ml、25万/ml，或不超过10万/ml。
21.权利要求20的制剂，其中含有NET和其衍生物及雄激素，其数量足以将精子浓度降低到不超过10万/ml。
22.权利要求13或14中任一项的制剂，其中有效浓度的持续时间不少于1周。
23.权利要求22的制剂，其中NET及其衍生物和雄激素的有效浓度的持续时间不少于2周。
24.权利要求23的制剂，其中NET及其衍生物和雄激素的有效浓度的持续时间不少于4周。
25.权利要求24的制剂，其中NET及其衍生物和雄激素的有效浓度在给药之间的持续时间不少于6周。
26.权利要求24的制剂，其中NET及其衍生物和雄激素的有效浓度的持续时间不少于8周。
27.权利要求26的制剂，其中NET及其衍生物和雄激素的有效浓度的持续时间不少于10周。
28.权利要求27的制剂，其中NET及其衍生物和雄激素的有效浓度的持续时间不少于12周。
29.权利要求13-28中任一项的制剂，它适合通过肌内注射、静脉内注射、皮下植入、皮下注射和透皮制剂给药。
30.权利要求13-28中任一项的制剂，其中孕酮的给药方法是选自肌内注射、静脉内注射、皮下植入、皮下注射和透皮制剂，雄激素的给药方法是选自口服、肌内注射、静脉内注射、皮下植入、皮下注射和透皮制剂。
31.权利要求30的制剂，其中的给药方法是选自皮下植入和透皮贴剂。
32.权利要求30的制剂，其中NET衍生物的剂量相当于NET酯日释放量为1-10mg。
33.权利要求30的制剂，其中NET衍生物的剂量为每6周给药100-500mg。
34.权利要求30的制剂，其中NET衍生物的剂量为每6周给药150-250mg。
35.权利要求32-34中任一项的制剂，其中NET衍生物是选自庚炔诺酮和醋炔诺酮。
36.权利要求30的制剂，其中睾酮衍生物的剂量相当于睾酮的日释放量为5-35mg。
37.权利要求36的制剂，其中睾酮衍生物的剂量相当于睾酮日剂量为15-30mg。
38.权利要求30的制剂，其中睾酮衍生物的剂量相当于睾酮剂量为每6周服用500-1200mg。
39.权利要求38的制剂，其中睾酮衍生物的剂量相当于睾酮剂量为每6周服用800mg。
40.权利要求16的制剂，其中十一烷酸睾酮的剂量为每6周800-1500mg。
41.权利要求40的制剂，其中十一烷酸睾酮的剂量为每6周1000mg。
42.NET或其衍生物在制备作为男用避孕药使用的药用组合物方面的应用。
43.NET或其衍生物与雄激素的组合物在制备作为男用避孕药使用的药用组合物方面的应用。
44.NET酯和睾酮或其衍生物的组合物在制备作为男用避孕药使用的药用组合物方面的应用。
45.权利要求43的应用，其中的雄激素是睾酮酯。
46.权利要求43的应用，其中的雄激素是十一烷酸睾酮。
47.权利要求42或43的应用，其中NET衍生物是庚炔诺酮或醋炔诺酮。
48.权利要求47的应用，其中NET衍生物是庚炔诺酮。
49.庚炔诺酮和十一烷酸睾酮在制备作为男用避孕药使用的药用组合物方面的应用。
50.一种男性避孕方法，包括向个体施用数量足以抑制精子生成的NET或其衍生物。
51.权利要求50的方法，其中包括施用非口服制剂。
52.一种男性避孕方法，其中包括向个体施用数量足以抑制精子生成的、非口服制剂形式的NET或其衍生物与雄激素的组合物。
53.权利要求52的方法，其中的雄激素是睾酮或其衍生物。
54.权利要求53的方法，其中的雄激素是睾酮酯。
55.权利要求54的方法，其中的雄激素是十一烷酸睾酮。
56.一种男性避孕方法，其中包括向个体施用数量足以抑制精子生成的、非口服制剂形式的醋炔诺酮和十一烷酸睾酮的组合物。
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