LT3344B - Cetirizine-containing antialergic solution for opthalmic or nasal use - Google Patents

Cetirizine-containing antialergic solution for opthalmic or nasal use Download PDF

Info

Publication number
LT3344B
LT3344B LTIP1669A LTIP1669A LT3344B LT 3344 B LT3344 B LT 3344B LT IP1669 A LTIP1669 A LT IP1669A LT IP1669 A LTIP1669 A LT IP1669A LT 3344 B LT3344 B LT 3344B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
cetirizine
cyclodextrin
solution
allergic
allergic composition
Prior art date
Application number
LTIP1669A
Other languages
English (en)
Inventor
Yohifumi Ikejiri
Takahiro Ogawa
Fuminori Tokumochi
Shogo Sameshima
Motoko Kimura
Original Assignee
Senju Pharma Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Senju Pharma Co filed Critical Senju Pharma Co
Publication of LTIP1669A publication Critical patent/LTIP1669A/xx
Publication of LT3344B publication Critical patent/LT3344B/lt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/81—Drug, bio-affecting and body treating compositions involving autoimmunity, allergy, immediate hypersensitivity, delayed hypersensitivity, immunosuppression, immunotolerance, or anergy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Šis išradimas yra apie antialerginę kompoziciją akims ar nosies ertmei, o detaliau apie cetirizino turinčią antialerginę kompoziciją, kuri sėkmingai naudojama gydant alergines ligas oftalmologijos ir otorinologijos srityse.
Cetirizinas yra antialerginis junginys, kurio formulė
C1
CH-N n-ch2ch2och2cooh, o cheminis pavadinimas yra [ 2-[ 4-[ (4-chlorfenil)fenilmetil] -1-piperazinil] etoksi] acto rūgštis.
Gerai žinoma, kad cetirizinas pasižymi antialerginiu poveikiu, pavyzdžiui, burnos ertmei, o dažniausiai jis naudojamas kaip antialerginis reagentas, labai specifiškas histaminui (žr., pvz., JP-B 63-11353).
Akių ar nosies ligų atveju, imant akių ligas kaip pavyzdi, organizmo simptomai dažniausiai siejami su akių simptomais, ir tuomet susirgimai sėkmingai gydomi, vartojant antialerginius reagentus pro burną. Tačiau kai kuriais atvejais negalima aptikti organizmo sutrikimų net jei pastebimi žymūs pokyčiai akyse, o dažniausia pokyčiai, aptikti tik akyse, ne visuomet yra lydimi organizmo sutrikimų. Tokiais atvejais vietoje organizmo terapijos pirmenybė teikiama vietinei terapijai, nes ji saugesnė ir efektyvesnė. Ši priklausomybė tarp organizmo ir vietinių simptomų galioja ir otorinologijos srityje.
Cetirizino turintis tirpalas akims, kaip antialerginė ir antihistamininė kompzicija yra aprašyta patentinėje literatūroje (žr., pvz., JP-A 4-9339). Ši kompozicija sudaryta iš antialerginio reagento ir antihistamininio reagento ir pasižymi efektyviu antihistamininiu poveikiu, kai yra naudojama kartu su antialerginiu reagentu. Cetirizinas yra pavyzdys tokio antihistamininio reagento, sudarančio esminę kompozicijos sudėtinę dalį.
Kaip bebūtų, iki šiol nėra nė vieno pranešimo apie poveikį gydant akis, kai vartojama antialerginė kompozicija, kurioje cetirizinas yra vienintelė sudėtinė dalis.
Cetirizinas, nors yra gerai tirpstantis vandenyje, turi žalingą poveikį, nes per laiką mažos koncentracijos (mažiau nei 1 s/t % (svoris/tūris)) cetirizino tirpalas gali sukelti netirpių medžiagų nusėdimą ir tuo sumažinti vandeninio tirpalo stabilumą. Tai, matyt, vyksta dėlto, kad cetirizinas yra vienas difenilmetano darinių, gebančių formuoti molekulių agregatus (žr., pvz., Masayuki Nakagaki (ed.), Bussei-Butsuri (Material Science),” Nankodo, Tokyo, 1986, pp. 238239). Iš kitos pusės, didelės koncentracijos cetirizino tirpalas, kuris nenusodina netirpių medžiagų, turi stiprias erzinančias savybes, kai naudojamas akims ar nosies ertmei, todėl jo negalima naudoti kaip akių ar nosies ertmės vaistus. Dėl šios priežasties praktiniam naudojimui iki šiol nėra sukurta antialerginė kompozicija, į kurią cetirizinas įeitų kaip pagrindinė veiklioji sudėtinė dalis ir kuri būtų naudojama kaip akių ar nosies vaistas.
Apskritai daugeliu atvejų sunku pagaminti tirpalus akims ar nosies ertmei, kurie būtų pakankamai saugūs ir stabilūs lyginant su vaistais, pasižyminčiais erzinanLT 3344 B čiomis savybėmis ar formuojančius molekulių agregatus, nors visa tai priklauso nuo naudojamų vaistų rūšies.
Gerai žinoma, kad ciklodekstrino junginiai, būdami cikliniai cukrus, gali surinkti įvairius vaistus į savo centrinę dalį ir iš šių vaistų suformuoti uždarus junginius. Taigi, ciklodekstrino junginiai iki šiol buvo naudojami tam, kad būtų gautas tirpalas iš įvairių blogai tirpstančių vaistų ar vaistų stabilumas. Tačiau, kai ciklodekstrino junginys yra sumaišomas su tam tikru vaistu, daugeliu atvejų pasidaro 'sunku išskirti vaistų veiksmingumą, ir ši problema ypač svarbi išorinių preparatų atveju.
Tokiu būdu, šio išradimo autoriai intensyviai tyrė, kaip sukurti cetirizino turinčius akių ar nosies vaistus, kurie pasižymėtų pakankamu saugumu ir stabilumu ir neturėtų anksčiau aprašyto cetirizino žalingo poveikio bei akis ir nosies gleivinę dirginančių savybių. Buvo nustatyta, kad, įdėjus į vandeninį cetirizino tirpalą ciklodekstrino junginį, sumažėja netirpių medžiagų nusėdimas net esant mažoms koncentracijoms, kai paprastai be jo susidaro cetirizino molekuliniai agregatai. Jie taip pat atrado, kad vandenini cetirizino tirpalą sumaišius su ciklodekstrino junginiu, yra nuslopinamas cetirizino dirginantis poveikis akims ar nosies gleivinei, net esant didelėms cetirizino koncentracijoms, kas stebima Įprastomis sąlygomis. Toks vandeninis tirpalas gali palaikyti reikiamas akių ar nosies srities alerginių ligų slopinimo savybes. Be to, jie nustatė, kad, pridėjus į vandeninį cetirizino tirpalą, sumaišytą su ciklodekstrino junginiu, paviršiaus aktyvią medžiagą ir/ar vandenyje tirpų polimerą, galima ilgam laikui sustabdyti cetirizino jungimąsi vandens tirpale. Tokiu būdu buvo padarytas šis išradimas.
Taigi, šis išradimas teikia antialerginę kompoziciją akims ir nosies ertmei, besiskiriančią tuo, kad ją sudaro cetirizinas arba jo druska kaip veiklioji sudėtinė dalis. Be to, antialerginės kompozicijos sudėtyje gali būti ciklodekstrino junginys, taip pat paviršiaus aktyvi medžiaga ir/ar vandenyje tirpus polimeras.
Šio išradimo antialerginė kompozicija beveik neturi dirginančių akis ir nosies gleivinę savybių ir ją galima efektyviai naudoti kaip profilaktini ir terapini reagentą, gydant alergines ligas oftalmologijos ir otorinologijos srityse, kaip antai, alerginį konjunktyvitą, (pvz.: konjunktyvos polenozė), pavasarinį konjunktyvitą, akies obuolio kraujagyslinio dangalo uždegimą ir alerginę slogą.
Šio išradimo antialerginės kompozicijos veikliąją sudėtinę dali sudaro cetirizinas arba jo druska. Cetirizino druskų pavyzdžiai yra neorganinių rūgščių druskos, kaip antai, hidrochloridas, sulfatas, nitratas ir fosfatas; ir organinių rūgščių druskos, kaip antai, acetatas, citratas, tartratas ir maleatas.
Be to, išradimo antialerginėje kompozicijoje gali būti ciklodekstrino junginys, taip pat paviršiaus aktyvi medžiaga ir/ar vandenyje tirpus polimeras.
Tipiški ciklodekstrino junginio pavyzdžiai yra aciklodekstrinas, β-ciklodekstrinas, γ-ciklodekstrinas, hidroksipropi1-β-ciklodekstrinas, dimetil-p-ciklodekstrinas, maltosil-p-ciklodekstrinas ir β-ciklodekstrino sulfatas. Labiausiai tinka α-ciklodekstrinas, βciklodekstrinas ir γ-ciklodekstrinas. Šie ciklodekstrino junginiai gali būti naudojami vieni arba derinyje.
Naudojamo ciklodekstrino junginio kiekis gali kisti priklausomai nuo jo tirpumo ir cetirizino koncentracij os.
Tačiau nustatyta, kad pageidautina ciklodekstrino junginio molinė koncentracija yra 0,5-3,0, o tinkamiausia 1,0-2,0 kartus didesnė už molinę cetirizino koncentraciją.
Geriau tinka nejoninio tipo paviršiaus aktyvioji medžiaga. Tipiški nejoninės paviršiaus aktyviosios medžiagos pavyzdžiai yra polisorbatas 80, polioksietileno hidrintas ricinos aliejus 50 ir polioksietileno hidrintas ricinos aliejus 60. Šios paviršiaus aktyviosios medžiagos gali būti naudojamos atskirai ar derinyje.
Iš vandenyje tirpių polimerų naudojami celiuliozės dariniai, vinilo polimerai ir polioliai. Celiuliozės darinių pavyzdžiai yra alkilceliuliozės, kaip antai, metilceliuliozė ir karboksimetilceliuliozė; hidroksialkilceliuliozės, kaip antai, hidroksipropilceliuliozė ir hidroksietilceliuliozė. Tipiški vinilo polimerų pavyzdžiai yra polivinilpirolidonas ir polivinilo alkoholis. Tipiški poliolių pavyzdžiai yra eilė makrogolių nuo makrogolio 200 iki makrogolio 6000. Šie vandenyje tirpūs polimerai gali būti naudojami po vieną ar derinyje.
Paviršiaus aktyviosios medžiagos ar vandenyje tirpaus polimero vartojamas kiekis gali kisti priklausomai nuo jų rūšies ir cetirizino koncentracijos. Tačiau pageidautina, kad paviršiaus aktyviosios medžiagos kiekis būtų 0.01-1,00, o dar geriau 0,05-0,5 kartų didesnis už cetirizino svorį; vandenyje tirpaus polimero kiekis būtų 0,01-10,0, o dar geriau 0,02-5,0 kartų didesnis už cetirizino svorį.
Išradimo antialerginę kompoziciją galima vartoti kaip paprastus akių ar nosies tirpalus, parinkus tinkamas pH reikšmes, kurios paprastai būna nuo pH 4,0 iki 9,0, o tinkamiausios ribos yra nuo pH 5,0 iki 8,0.
Išradimo antialerginės kompozicijos sudėtyje taipogi gali būti atitinkamais kiekiais bet kurie įprastiniai priedai, naudojami paprastiems akių ar nosies tirpalams, pavyzdžiui, apsauginės medžiagos, kaip antai, p-hidroksibenzoatas, benzalkonio chloridas ir chlorbutanolis; chelatai, kaip antai, dinatrio edetatas ir natrio citratas; izotoninius ir tirpalus sudarantys reagentai, kaip natrio chloridas, sorbitolis ir glicerinas; buferiniai reagentai, kaip antai, fosfatai, boro rūgštis ir citratai; ir pH reguliuojantys agentai, druskos rūgštis, acto rūgštis ir natrio hidroksidas. Šių priedų naudojamo kiekio ribos medicinos darbuotojų nustatomos pagal įprastus akių ar nosies tirpalus.
Išradimo antialerginės kompozicijos sudėtyje be cetirizino dar gali būti bet kurių terapinių medžiagų tokiais kiekiais, kad nepablogintų šio išradimo teikiamų pranašumų.
Išradimo antialerginė kompozicija gali būti įvairių dozavimo formų, kurios yra priimtinos farmakologiškai oftalmologijos ir otorinologijos srityse, kaip antai, tirpalų, suspensijų, emulsijų, žele ir tepalų. Ji taip pat gali būt gaunama, pavyzdžiui, vandeninio tirpalo pavidalu, o po to liofilizuojama į miltelius, kurie, kai reikia naudoti, yra vėl paverčiami tirpalu, ištirpinant distiliuotame vandenyje.
Cetirizino koncentracija išradimo antialerginėje kompozicijoje gali kisti priklausomai nuo gydymo kurso ir alerginio susirgimo simptomų. Tačiau paprastai koncentracija esti nuo 0,01 iki 4,0 s/t %, pageidautina, nuo 0,05 iki 2,0 s/t %. Kai akių vaistus naudoja, pvz., suaugęs pacientas, išradimo antialerginė kompozicija vartotina maždaug 3-6 kartus per dieną po vieną ar kelis lašus kiekvieną kartą. Kai išradimo antialerginė kompozicija vartojama kaip tirpalas nosies ertmei, tai jis purškiamas ir inhaliuojamas maždaug 36 kartus per dieną po 1-2 purškimus i nosies ertmę pulverizatoriumi.
Šis išradimas toliau iliustruojamas testų ir eksperimentų pavyzdžiais, kurie jokiu būdu neturi būti suprantami kaip apribojantys išradimą.
Testo pavyzdys 1: Akių dirginimo triušiams testas.
(Metodas)
Buvo naudojami Japonų baltųjų triušių patinėliai, neturintys išorinėse akių dalyse jokių nenormalumų (4 grupės po 3 triušius) . C, D, E ir F kompozicijų pagrindu paruošti tirpalai pagal sudėtis, parodytas lentelėje 1, buvo lašinami į dešines triušių akis atitinkamose grupėse, o i kaires akis tik tirpiklis, 8 kartus per dieną vienos valandos intervalais po vieną lašą kiekvieną kartą 5 dienas.
Įvertinant buvo analizuojama makroskopiškai išorinės akių dalys ir darant ragenos fluorescensinį mėginį prieš pirmą lašinimą 1-ą dieną, 30 min. po paskutinio lašinimo 1-ą, 3-ą ir 5-ą dieną, bei 6-ą dieną.
Lentelė 1
Sudėtinės dalys (s/t %) Kompozicijos
A B C D E F G H J K
Veiklioji sudėtinė dalis
Cetirizino hidrochloridas 0,25 0,4 0,5 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 2,0
Priedai
a-Ciklodekstrinas - - - - 2,1 - - - - -
β-Ciklodekstrinas - - - - - 2,45 - - - 4,9
γ-Ciklodekstrinas - - - - - - 2,81 - - -
Polivinilo pirolidonas - - - - - - - 2,05 - -
Chlorbutanolis 0,3 -
Tirpiklis
Kone. glicerinas 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0
Boro rūgštis 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4
Natrio hidroksidas q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
PH 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0
(Rezultatai)
Triušių grupėje, kur vietiškai buvo lašinami C arba D tirpalai, 1-ąją dieną pastebėtas paraudimas mirkčiojimo membranos, triušių grupėje, kuri ryškūs, kad kiekvieno po paskutinio lašinimo buvo ant voko gleivinės ir ant Simptomai, ypatingai toje gavo D tirpalą, buvo tokie atskiro kraujo indo, šiaip pastebimo ant normalios voko gleivinės, nebuvo galima išskirti. Be to, dar buvo pastebėta bulbarinės gleivinės kraujagyslių išsiplėtimas ir voko gleivinės edema. Paraudimai, kaip buvo minėta anksčiau, buvo stebimi praėjus net 16 valandų po paskutinio lašinimo 1-ąją dieną ir prieš pradedant lašinti 2-ąją dieną.
Stebėjiami 3-ąją dieną parodė, kad voko paraudimai atsirado kaip ir 1-ąją dieną po paskutinio lašinimo, bet jie dar sustiprėjo abiejose grupėse, o tai parodo, kad cetirizinas stipriai dirgina akies gleivinę. Akies rageną tyrinėjant fluorescuojančiais dažais lašinimo pabaigoje pastebėta, kad dažų dėmė buvo visame išorinės ragenos plote abiejose grupėse, tai parodo cetirizino dirginantį poveikį ragenos epiteliui. Padarius išvadą, kad triušių akys negalės ilgiau pakęsti lašinimo, poveikis C ir D tirpalais buvo nutrauktas 3-ą dieną.
Triušių grupėje, kuri buvo veikiama E tirpalu, turinčiu ciklodekstrino, stebėti neryškūs paraudimai ant voko ir bulbarinės gleivinės 1-ą dieną po paskutinio lašinimo, tuo tarpu grupėje, kur buvo lašinamas F tirpalas, tik keliuose triušiuose aptiktas nedidelis išskyrų kiekis. Tačiau nei paraudimų, nei išskyrų iš akių, stebėtų 1-ą dieną, vėliau per 3 dienas, o taipogi ir po 3 dienų, nebuvo aptikta. Net tiriant fluorescuojančiais dažais veikimo pabaigoje jokių pakitimų nebuvo rasta, palyginus su būkle prieš prasidedant veikimui, o visi gauti duomenys nesiskyrė nuo normos.
Tas aiškiai parodo, kad galima nuslopinti akių dirginimą, į cetirizino mišinį pridėjus ciklodekstrino junginį. Paveikus akis tirpikliu, jokių jo dirginimo požymių nebuvo pastebėta.
Testo pavyzdys 2: Toksiškumo testas lašinant i triušių akis.
(Metodas)
Buvo naudojami sveiki Japonų baltųjų triušių patinėliai, neturintys jokių oftalmologinių sutrikimų (2 grupės po 5 triušius). F ir K tirpalai, kurių sudėtis parodyta lentelėje 1, buvo lašinami į abi triušių akis atitinkamoje grupėje 8 kartus po 1 lašą 28 dienas. Buvo tiriama triušių bendra būklė, maisto suvartojimas, bendras svoris ir oftalmologiniai požymiai stebėj imas, stebėj imas, (makroskopinis išorinių akies dalių ragenos nevienalytiškumas ir vidinės akies vidinės akies įtempimo įvertinimas) dienas, po to padaryta jų šlapimo analizė, ištirti hematologiškai, chemiškai ištirtas kraujas, padarytas skrodimas, organų svorio Įvertinimas, histopatologiškai ištirtas akies obuolys ir elektroniniu mikroskopu ištirta ragena.
(Rezultatai)
Atlikus oftalmologinius, bendros būklės ir kitus tyrimus, nerasta jokių nukrypimų nuo normos, galėjusių kilti dėl tirpalų F ir K lašinimo.
Testo pavyzdys 3: Histaminų sukelto konjunktyvito poveikis žiurkei.
(Metodas) į Wistar'o žiurkių patinėlių, kurių svoris apie 100 g, viršutinį voką buvo švirkščiama 0,1 s/t % histamino po 50μ1. Kitame etape buvo lašinamas tirpalas akims į abi grupėse po 3 μΐ 40 ir injekciją. Žiurkės buvo po histamino injekcijos.
žiurkių akis atitinkamose 20 minučių prieš histamino nužudomos praėjus valandai
Įvertintas voko gleivinės edemos svoris, taip pat buvo apskaičiuotas edemos išnykimo greitis, imant fiziologinio skysčio grupės edemos dydį kaip maksimalią reakciją. Buvo naudojami tokie testiniai tirpalai akims: tirpalas, gautas ištirpinus cetirizino hidrochloridą tirpiklyje (2,0 s/t % kone. glicerino, 0,4 s/t % vandeninės boro rūgšties ir natrio hidroksido (q.s.); pH 7,0), norint gauti tam tikrą cetirizino u
hidrochlorido galutinę koncentraciją (toliau šis tirpalas akims žymimas CE) ; tirpalas, ištirpinus tirpiklyje ekvimoliarinius kiekius cetirizino hidrochlorido ir a- ar β-ciklodekstrino iki tam tikros galutinės koncentracijos (toliau žymima kaip CE + a-CD tirpalas akims ir CE + β-CD tirpalas akims, atitinkamai), ir tirpalas, pagamintas ištirpinus tirpiklyje difenhidramino hidrochloridą (toliau žymimas kaip DPH tirpalas akims).
(Rezultatai)
Modeliniuose bandymuose
0,5 s/t cetirizino hidrochlorido koncentracija maždaug 88,8 %-ais slopina žiurkėms histaminu sukeltą konjunktyvitą. Tai įrodo, kad cetirizino hidrochloridas pasižymi pakankamu antihistamininiu poveikiu net kai taikomas vietiškai oftalmologijos srityje.
Kad būtų palygintas a- ir β-ciklodekstrinų, sumaišytų su cetirizino hidrochloridu, efektyvumas slopinant histamino sukeltą konjunktyvitą, buvo nustatyta, kuri kiekvieno akių tirpalo cetirizino hidrochlorido koncentracija (mM) inhibuoja 50% edemų (IC50), laikant kontroliniu edemų susidarymo dažnį žiurkėse, kurioms į akis buvo prilašinta fiziologinio tirpalo.
Lentelė 2
Cetirizino slopinantis poveikis histamino sukeltam konj unktyvitui
Testuojamas tirpalas akims IC50*
CE 2,05 mM
CE + a-CD 1, 97
CE + β-CD 2, 76
DPH 120, 0
: cetirizino hidrochlorido koncentracija, kuri nuslopina 50% konjunktyvito, histamino sukelto žiurkėse.
Iš pateiktų lentelėje 2 duomenų matome, kad CE tirpalo akims IC50 koncentracija buvo 2,05 mM (apie 0,1 s/t %) , o tai rodo, kad cetirizino hidrochloridas pasižymi žymiu antihistamininiu poveikiu, esant koncentracijoms mažesnėms už dirginimą sukeliančias. Žiurkių grupėse, kurios buvo veikiamos CE ir CE + α-CD tirpalais, gautos iš esmės vienodos IC50 reikšmės, o tas tokio pobūdžio eksperimente reiškia, kad α-ciklodekstrinas iš esmės nekeičia cetirizino hidrochlorido efektyvumo. IC50 reikšmė žiurkių grupėje, kuri buvo veikiama CE + β-CD tirpalu, buvo šiek tiek didesnė negu toje žiurkių grupėje, kuri buvo veikiama CE tirpalu (tik su cetirizino hidrochloridu). Šis faktas parodo, kad acetirizino cetirizino tokio pobūdžio ciklodekstrino priemaiša mišinyje sukelia nežymų poveikio susilpnėjimą hidrochlorido hidrochlorido eksperimente.
Tačiau poveikio pakitimas yra per mažas, kad įtakotų cetirizino hidrochlorido veiksmingumą.
Testo pavyzdys 4: Žmogaus akies dirginimo testas.
(Metodas)
Žmogaus ir gyvūno akys, kai į jas lašinami akių tirpalai, reaguoja į dirginimą skirtingai. Be to, tiriant žmogaus akis, reikia atsižvelgti į subjektyvius faktorius, tokius, kaip jautrumas. Todėl nuspręsta, kad žmogaus akims labiau tinka jokių dirginančių savybių neturintys akių vaistai, ir jokia stipriai dirginanti akis kompozicija neturi būti naudojama. Atsižvelgiant į tai, kompozicijų A, B, D, E, F, G, H, J ir K tirpalai (Lent. 1) buvo lašinami į žmonių (I, II, III ir IV) akis ir įvertintas jautrumas šiems tirpalams. Lentelėje 3 parodyti rezultatai.
Lentelė 3
Žmogaus aklų dirginimas
Tirpalai akims Žmonės
I II III IV
A — + — +
B + + ++ ++
D +++ +++ +++ +++
E - - - -
F - - - -
G - - - -
H ++ + ++ +++ +++
J +++ +++ +++ +++
K - - - -
H nėra dirginimo požymių;
silpnas dirginimas;
vidutinis dirginimas (skausmas);
+++ stiprus dirginimas.
(Rezultatai)
Iš akių tirpalų, neturinčių savo sudėtyje ciklodeks20 trino, t. y. kompozicijų A, B ir D, esančių tirpalo pavidale, tik A tirpalas, turintis 0,25 s/t % cetirizino hidrochlorido, silpnai dirgino dviejų individų iš keturių akis, o tai rodo, kad žmogaus akių dirglumas cetirizino hidrochloridui yra žymiai mažesnis esant santykinai mažoms koncentracijoms. Priešingai, ir B, ir D tirpalai, turintys 0,4 s/t % didesnę cetirizino hidrochlorido koncentraciją, dirgino visų individų akis, o ypač stipriai dirgino D tirpalas, todėl pastarasis daugiau nebuvo naudotas.
Antra vertus, E, F, G ir K tirpalai, kurių sudėtyje yra α-, β- arba γ-ciklodekstrinai, nedirgino akių, nors cetirizino hidrochlorido koncentracija šiuose tirpaluose buvo 1 s/t %. Taip paaiškėjo, kad pridėjus ciklodekstrino junginį į cetirizino hidrochlorido kompoziciją, galima nuslopinti akių dirginimą cetirizino hidrochloridu, ir gautoji kompozicija tirpalo pavidalu gali būti saugiai vartojama kaip vaistai akims.
Turintis polivinilpirolidono tirpalas H, kuris nedirgino akių, bet turi savybę formuoti kompleksus su daugeliu įvairių medžiagų, ir tirpalas J, turintis chlorbutanolio, kuris pasižymi vietinėmis anestezuojančiomis savybėmis ir paprastai naudojamas vietiniam skausmo sumažinimui injekcijų metu, stipriai dirgino akis, vadinasi, nei polivinilpirolidinas, nei chlorbutanolis nėra tinkami kaip pridedamos sudėtinės dalys šio išradimo objektui, t. y. netinka cetirizino sukeliamo akių dirginimo slopinimui arba bent šio poveikio sumažinimui.
Testo pavyzdys 5: Žmogaus nosies gleivinės dirginimo testas (Metodas)
Taip pat reikėtų pastebėti, kad labiau tinka vartoti tirpalus nosies ertmei, nesukeliančius dirginimo, ir i
jokia stipriai dirginanti kompozicija neturi būti vartojama, kaip ir tirpalų akims panaudojimo atveju. Atsižvelgiant į tai, įvertintas žmonių (I, II ir III) jautrumas tirpalams C, D ir F, stebint individus po to, kai tirpalai buvo įlašinti jiems į nosį. Rezultatai parodyti lent. 4.
Lentelė 4
Žmogaus nosies ertmės dirginimas
Tirpalai akims Žmonės
I II III
C - + -
D ++ +++ +++
F - - +
”nėra dirginimo požymių;
”+ silpnas dirginimas;
vidutinis dirginimas (skausmas);
’’+++ stiprus dirginimas.
(Rezultatai)
Įlašinus C tirpalą į nosį, tik vienas iš trijų individų juto dirginimą. Kai buvo įlašintas D tirpalas, visi individai juto stiprų dirginimą, kuris tęsėsi gana ilgai. Tai rodo, kad kompozicija, kurios sudėtyje yra tik ištirpinto tirpiklyje cetirizino hidrochlorido taip pat dirgina ir nosies gleivinę.
Antra vertus, tirpalas F, turintis β-ciklodekstrino, silpnai dirgino tik vieno iš trijų individų nosį, nors cetirizino hidrochlorido koncentracija jame buvo tokia pati, kaip ir tirpale D, kuris stipriai dirgino. Be to, tirpalo F sukeltas dirginimas greit išnyko. Taigi paaiškėjo, kad pridėjus ciklodekstrino jungini, ar jo druską i, cetirizino kompoziciją, galima nuslopinti nosies gleivinės dirginimą, o tokią tirpalo pavidalo kompoziciją galima vartoti kaip nosies vaistus.
Testo pavyzdys 6: Stabilumo testas.
(Metodas)
Kompozicijos A ir K (Lent. 1 ir 5) ir kompozicijos L-N bei P-R (Lent. 5) buvo pagamintos tirpalų pavidalais. Visi tirpalai buvo filtruojami pro 0,45 μιη skersmens membraninį filtrą, po to patalpinti i stiklines ampules. Šios ampulės buvo laikomos kambario temperatūroje 6 mėn., per tą laiką tirpalai buvo makroskopiškai apžiūrimi, ieškant neištirpusių medžiagų.
Lentelė 5
Sudėtinės dalys (s/t %)
Kompozicijos
L M N P Q R
Veiklioji sudėtinė dalis
Cetirizino hidrochloridas 0,25 2,0 2,0
Priedai β-ciklodekstrinas 0,61 4,9 4,9
Hidroksipropilmetilceliuliozė - 0,2
Polivinilo alkoholis - - 0,2
Polisorbatas 80 2,0 2,0 2,0
4, 9 4, 9 4,9
0,2 Polivinilpirilidonas
0,2
Sudėtinės dalys (s/t %) Kompozicijos
L MNP Q R
Makrogolis 4000- — — — - 1,0
Tirpiklis
Kone. glicerinas 2,0 2, 0 2, 0 2,0 2,0 2,0
Boro rūgštis 0,4 0, 4 0,4 0,4 0,4 0,4
Natrio hidroksidas q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
pH 7,0 7,0 7, 0 7,0 7,0 7,0
(Rezultatai)
Neištirpusių medžiagų nuosėdų buvo rasta ampulėje su tirpalu A, išlaikius ją vieną dieną kambario temperatūroje. Po 6 mėn. ampulėse su K ir L tirpalais buvo aptiktas nedidelis neištirpusių medžiagų nuosėdų kiekis. Priešingai, ampulėse su M, N ir P-R tirpalais nebuvo rasta nuosėdų net po 6 mėn.
Tuo būdu nustatyta, kad, pridėjus ciklodekstrino junginių į cetirizino hidrochlorido kompoziciją, galima sumažinti ciklodekstrino jungimąsi, o prie cetirizino hidrochlorido ir ciklodekstrino junginio pridėjus paviršiaus aktyvią medžiagą arba vandenyje tirpų polimerą, galima sustabdyti ciklodekstrino jungimąsi ir, tuo būdu, gauti antialerginę kompoziciją stabilaus tirpalo pavidalu. Taip pat paaiškėjo, kad, sumaišius paviršiaus aktyvią medžiagą ar vandenyje tirpų polimerą vien tik su cetirizino hidrochloridu, gautas mišinys negali sustabdyti neištirpusių medžiagų iškritimo į nuosėdas.
Pavyzdys 1
Liofilizuotų miltelių pavidalo kompozicija akims buvo pagaminta pagal šią sudėtį:
Sudėtinė dalis Kiekis
Cetirizino hidrochloridas 0,5 g
Boro rūgštis 5,0 g
Natrio hidroksidas q.s.
Distiliuotas vanduo iki 100 ml
Cetirizino hidrochloridas ir boro rūgštis ištirpinama maždaug 80 ml distiliuoto vandens ir, pridedant vandeninio natrio hidroksido, tirpalo pH nustatoma 7,0, po to dar įpilama distiliuoto vandens, kad bendras tūris būtų 100 ml. Taip gautas tirpalas yra sterilizuojamas filtruojant, išdalijamas i dalis po 2 ml, kurios po to liofilizuojamos, taip gaunant kompoziciją akims. Vartojimo metu kompozicija akims ištirpinama 5 ml distiliuoto vandens, skirto injekcijoms.
Pavyzdys 2
Tirpalo pavidalo kompozicija akims buvo pagaminta pagal šią sudėtį:
Sudėtinė dalis Kiekis
Cetirizino hidrochloridas 1,0 g a-ciklodekstrinas 2,1 g
Boro rūgštis 2,0 g
Natrio hidroksidas q.s.
Distiliuotas vanduo iki 100 ml
Cetirizino hidrochloridas, α-ciklodekstrinas ir boro rūgštis ištirpinami maždaug 80 ml distiliuoto vandens, nustatomas pH 7,0, pridedant vandeninio natrio hidroksido, po to dar pripilama distiliuoto vandens, kad bendras tūris būtų 100 ml - ir gaunama kompozicija akims.
Pavyzdys 3
Tirpalo pavidalo kompozicija akims buvo pagaminta pagal šią sudėtį:
Sudėtinė dalis Kiekis
Cetirizino hidrochloridas 1,0 g a-ciklodekstrinas 2,1 g
Hidroksipropilmetilceliuliozė 0, 1 g
Boro rūgštis 2,0 g
Natrio hidroksidas q.s.
Distiliuotas vanduo iki 100 ml
Apie 80 ml distiliuoto vandens pašildoma iki 90°C, jame tolygiai pasiskirsto hidroksipropilmetilceliuliozė. Dispersinį tirpalą maišant ledo vonioje hidroksipropilmetilceliuliozė ištirpsta. Atšildžius iki kambario temperatūros, cetirizino hidrochloridas, a=ciklodekstrinas ir boro rūgštis ištirpinami tame tirpale. Tuomet
nustatomas pH 7,0, pridedant vandeninio natrio hidroksido, distiliuoto vandens iki bendro gaunama kompozicija akims. į pagamintą tirpalą po to dar įpilama 100 ml tūrio - ir
Pavyzdys 4
Tirpalo pavidalo pagaminta pagal šią kompozicija sudėtį: nosies ertmei buvo
Sudėtinė dalis Kiekis
Cetirizino hidrochloridas 2,0 g β-ciklodekstrinas 4,93 g
Hidroksipropilmetilceliuliozė 0,2 g
Boro rūgštis 2,5 g
Dinatrio edetatas 0,02 g
Natrio hidroksidas q.s.
Distiliuotas vanduo iki 100 ml
Apie 80 ml distiliuoto vandens pašildoma iki 90°C, jame tolygiai pasiskirsto hidroksipropilmetilceliuliozė. Dispersini tirpalą maišant ledo vonioje hidroksipropil5 metilceliuliozė ištirpsta. Atšildžius iki kambario temperatūros, tame tirpale ištirpinami cetirizino hidrochloridas, β-ciklodekstrinas, boro rūgštis ir dinatrio edetatas. Tuomet nustatomas tirpalo pH 7,0, pridedant i ji vandeninio natrio hidroksido, po to dar
Įpilama distiliuoto vandens iki bendro 100 ml tūrio ir gaunama kompozicija nosies ertmei.
Pavyzdys 5
Tirpalo pavidalo kompozicija akims buvo pagaminta pagal šią sudėti,:
Sudėtinė dalis Kiekis
Cetirizino hidrochloridas 0,3 g a-ciklodekstrinas 0,8 g polivinilo alkoholis 0,2 g
Natrio acetatas 0,1 g
Propileno glikolis 2,0 g
Metilparabenas 0,2 g
Propilbarabenas 0,1 g
Natrio hidroksidas q.s.
Distiliuotas vanduo iki 100 ml
Apie 80 ml distiliuoto vandens pašildoma iki 90°C, jame ištirpinama polivinilo alkoholis, metilbarabenas ir propilparabenas. Atšaldžius iki kambario temperatūros, tame tirpale ištirpinami cetirizino hidrochloridas, α-ciklodekstrinas, natrio acetatas ir propileno glikolis. Tuomet nustatomas tirpalo pH 7,0, pridedant ą ją vandeninio natrio hidroksido, po to dar pripilama distiliuoto vandens iki bendro 100 ml tūrio - ir gaunama kompozicija nosies ertmei.
Pavyzdys 6
Tirpalo pavidalo kompozicija nosies ertmei buvo pagaminta pagal šią sudėtą:
Sudėtinė dalis Kiekis
Cetirizino hidrochloridas 1,0 g β-ciklodekstrinas 2,47 g Hidroksipropilmetilceliuliozė 0,1 g Boro rūgštis 1,25 g Dinatrio edetatas 0,01 g Natrio hidroksidas q.s. Distiliuotas vanduo iki 100 ml
Apie 80 ml distiliuoto vandens pašildoma iki 90°C, jame tolygiai pasiskirsto hidroksipropilmetilceliuliozė.
Dispersiną tirpalą maišant ledo vonioje hidroksipropilLT 3344 B metilceliuliozė ištirpsta. Atšildžius iki kambario temperatūros, tame tirpale ištirpinami cetirizino hidrochloridas, β-ciklodekstrinas, boro rūgštis ir dinatrio edetatas. Tuomet nustatomas tirpalo pH
7,0 pridedant į ji vandeninio natrio hidroksido, po to dar įpilama distiliuoto vandens iki bendro 100 ml tūrio - ir gaunama kompozicija nosies ertmei.
Pavyzdys 7
Tirpalo pavidalo kompozicija nosies ertmei buvo pagaminta pagal šią sudėtį:
Sudėtinė dalis Kiekis
Cetirizino hidrochloridas 0,5 g
Hidroksipropii-β-ciklodekstrinas 1, 6 g
Polivinilpirolidonas 1,0 g
Makrogolis 4000 1,0 g
Kalio dihidrogenfosfatas 0,1 g
Manitolis 5,1 g
Benzalkonio chloridas 0,005 g
Kalio hidroksidas q.s.
Distiliuotas vanduo iki 100 ml
Cetirizino hidrochloridas, hidroksipropil-p-ciklodekstrinas, polivinilpirolidonas, makrogolis 4000, kalio dihidrogenfosfatas, manitolis ir benzalkonio chloridas ištirpinami maždaug 80 ml distiliuoto vandens. Tuomet nustatomas tirpalo pH 7,5, pridedant į jį vandeninio kalio hidroksido ir pripilama distiliuoto vandens iki bendro 100 ml tūrio - ir gaunama kompozicija nosies ertmei.
Pavyzdys 8
Tirpalo pavidalo kompozicija nosies ertmei buvo pagaminta pagal šią sudėtį:
Sudėtinė dalis Kiekis
Cetirizino hidrochloridas 1,0 g
α-ciklodekstrinas 1,5 g
β-ciklodekstrinas 1,0 g
Natrio citratas 0,05 g
Natrio chloridas 0,9 g
Kalio hidroksidas q.s.
Distiliuotas vanduo iki 100 ml
Cetirizino hidrochloridas, α-ciklodekstrinas, β- ciklodekstrinas, natrio citratas ir natrio chloridas ištirpinami maždaug 80 ml distiliuoto vandens. Nustatomas tirpalo pH 6,5, lašinant į jį vandeninį
kalio hidroksidą, po to pripilama distiliuoto vandens iki bendro 100 ml tūrio - ir gaunama kompozicija nosies ertmei.

Claims (13)

1. Antialerginė kompozicija vartoti akims ar nosies ertmei, besiskirianti tuo, kad jos veikliąją sudėtinę dalį sudaro formulės junginys ar jo druska.
2. Antialerginė kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad jos sudėtyje yra ir ciklodekstrino junginys.
3. Antialerginė kompozicija pagal 2 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtas ciklodekstrino junginys yra pasirinktas iš grupės, kurią sudaro aciklodekstrinas, β-ciklodekstrinas ir γ-ciklodekstrinas.
4. Antialerginė kompozicija pagal 2 punktą, besiskirianti tuo, kad jos sudėtyje yra ir paviršiaus aktyvioji medžiaga.
5. Antialerginė kompozicija pagal 2 arba 4 punktą, besiskirianti tuo, kad jos sudėtyje yra ir vandenyje tirpus polimeras.
6. Antialerginė kompozicija pagal 4 punktą, besiskirianti tuo, kad minėta paviršiaus aktyvioji medžiaga yra nejoninio tipo.
I
7. Antialerginė kompozicija pagal 6 punktą, besiskirianti tuo, kad minėta nejoninio tipo paviršiaus aktyvioji medžiaga yra pasirinkta iš grupės, kurią sudaro polisorbatas 80 ir polioksietileno hidrintas ricinos aliejus.
8. Antialerginė kompozicija pagal 5 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtas vandenyje tirpus polimeras yra pasirinktas iš celiuliozės darinių, vinilo polimerų ir poliolių.
9. Antialerginė kompozicija pagal 8 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtais celiuliozės dariniais esti alkilceliuliozės ir hidroksialkilceliuliozės.
10. Antialerginė kompozicija pagal 9 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtomis alkilceliuliozėmis esti metilceliuliozės ir karboksimetilceliuliozės.
11. Antialerginė kompozicija pagal 9 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtomis hidroksialkilceliuliozėmis esti hidroksipropilmetilceliuliozės ir hidroksietilceliuliozės.
12. Antialerginė kompozicija pagal 8 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtais vinilo polimerais esti polivinilo alkoholis ir polivinilpirolidonas.
13. Antialerginė kompozicija pagal 8 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtais polioliais esti makrogolis 4000.
LTIP1669A 1992-12-25 1993-12-23 Cetirizine-containing antialergic solution for opthalmic or nasal use LT3344B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP34603192 1992-12-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP1669A LTIP1669A (en) 1994-10-25
LT3344B true LT3344B (en) 1995-07-25

Family

ID=18380671

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1669A LT3344B (en) 1992-12-25 1993-12-23 Cetirizine-containing antialergic solution for opthalmic or nasal use

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5419898A (lt)
EP (1) EP0605203B1 (lt)
JP (1) JP3683595B2 (lt)
KR (1) KR100276743B1 (lt)
CN (1) CN1050514C (lt)
AT (1) ATE164068T1 (lt)
AU (1) AU666413B2 (lt)
BG (1) BG61101B1 (lt)
CA (1) CA2112014C (lt)
CZ (1) CZ283029B6 (lt)
DE (1) DE69317537T2 (lt)
DK (1) DK0605203T3 (lt)
ES (1) ES2115733T3 (lt)
FI (1) FI111805B (lt)
HU (2) HU218672B (lt)
LT (1) LT3344B (lt)
LV (1) LV10688B (lt)
NO (2) NO934630D0 (lt)
NZ (1) NZ250519A (lt)
PL (1) PL173347B1 (lt)
RU (1) RU2130774C1 (lt)
SK (1) SK279503B6 (lt)
TW (1) TW401300B (lt)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5897858A (en) * 1994-02-03 1999-04-27 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Nasal spray compositions exhibiting increased retention in the nasal cavity
EP0780127A1 (en) * 1995-12-19 1997-06-25 The Procter & Gamble Company A nasal spray containing a steroid and a antihistamine
US5976573A (en) * 1996-07-03 1999-11-02 Rorer Pharmaceutical Products Inc. Aqueous-based pharmaceutical composition
EP1006969A1 (en) * 1996-09-27 2000-06-14 Nastech Pharmaceutical Co. Intranasal formulations for promoting sleep and method of using the same
BE1011251A3 (fr) * 1997-07-03 1999-06-01 Ucb Sa Compositions pharmaceutiques administrables par voie orale, comprenant une substance active et une cyclodextrine.
EP0919550A1 (en) 1997-11-26 1999-06-02 Ucb, S.A. Pseudopolymorphic forms of 2-2-4-bis(4-fluorophenyl)methyl-1-piperazinyl-ethoxy acetic acid dihydrochloride
DE19814256A1 (de) * 1998-03-31 1999-10-07 Asta Medica Ag Feste, schnellzerfallende Cetirizin-Formulierungen
IT1303671B1 (it) * 1998-07-28 2001-02-23 Nicox Sa Sali dell'acido nitrico con farmaci attivi nel trattamento dipatologie del sistema respiratorio
US20030059440A1 (en) * 1998-09-01 2003-03-27 Tim Clarot Composition and method for moisturizing nasal tissue
WO2000012137A1 (en) 1998-09-02 2000-03-09 Allergan Sales, Inc. Preserved cyclodextrin-containing compositions
BR9804993A (pt) * 1998-11-10 2000-06-06 Panacea Biotec Ltd Composição antialérgica e antiinflamatória
JP2001125052A (ja) * 1999-10-25 2001-05-11 Lion Corp コンタクトレンズ装着液
US6258814B1 (en) * 2000-10-13 2001-07-10 Schering Corporation Method of using cetirizine and pharmaceutical compositions containing the same for inducing sleep
CN101632642B (zh) * 2002-01-15 2011-06-08 Ucb法奇姆股份有限公司 口感和稳定性改善的配方
JP4543274B2 (ja) * 2002-10-01 2010-09-15 大正製薬株式会社 点鼻剤組成物
US6933289B2 (en) 2003-07-01 2005-08-23 Allergan, Inc. Inhibition of irritating side effects associated with use of a topical ophthalmic medication
US20070020299A1 (en) * 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid
US20050255154A1 (en) * 2004-05-11 2005-11-17 Lena Pereswetoff-Morath Method and composition for treating rhinitis
US8216610B2 (en) * 2004-05-28 2012-07-10 Imaginot Pty Ltd. Oral paracetamol formulations
JP2008500288A (ja) * 2004-05-28 2008-01-10 イメイジノット ピーティーワイ エルティーディー 経口治療用化合物の供給系
JP2006008568A (ja) * 2004-06-24 2006-01-12 Cyclochem:Kk ＩｇＥ抗体抑制剤および食品
PE20060484A1 (es) * 2004-07-14 2006-07-06 Ucb Farchim Sa Preparaciones farmaceuticas liquidas que comprenden un compuesto de benzhidril piperizina
WO2006011051A1 (en) * 2004-07-22 2006-02-02 Pfizer Products Inc. Taste masking formulation comprising the drug in a dissolution-retarded form and/or cyclodextrin in a dissolution-enhanced form
PL1888548T3 (pl) 2005-05-26 2013-01-31 Neuron Systems Inc Pochodna chinoliny do leczenia schorzeń siatkówki
WO2006137433A1 (ja) * 2005-06-21 2006-12-28 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. レボカバスチンを可溶化させた水性薬剤
AU2006317530B2 (en) * 2005-11-28 2011-09-01 Imaginot Pty Ltd Oral therapeutic compound delivery system
CN103768070A (zh) * 2006-03-13 2014-05-07 株式会社·R-技术上野 水性组合物
WO2008025560A1 (en) * 2006-09-01 2008-03-06 Pari Pharma Gmbh Methods for taste masking of nebulised compositions for nasal and pulmonary inhalation therapy
CN101284026B (zh) * 2007-04-12 2010-11-10 鲁南制药集团股份有限公司 一种用于治疗皮肤过敏性疾病的药物组合物
US9358242B2 (en) * 2007-08-30 2016-06-07 Prelief Inc. Calcium glycerophosphate for treating and preventing respiratory diseases or conditions
US8569273B2 (en) * 2009-03-17 2013-10-29 Aciex Therapeutics, Inc. Ophthalmic formulations of cetirizine and methods of use
PT2408453T (pt) * 2009-03-17 2022-04-05 Nicox Ophthalmics Inc Formulações oftálmicas de cetirizina e métodos de utilização
US8263581B2 (en) 2009-07-03 2012-09-11 Jdp Therapeutics, Inc. Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof
US8513259B2 (en) 2009-07-03 2013-08-20 Jdp Therapeutics, Inc. Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof
WO2011017909A1 (zh) * 2009-08-12 2011-02-17 鲁南贝特制药有限公司 盐酸西替利嗪的药物溶液
EP2496593B1 (en) 2009-11-06 2015-08-12 Yale University Amphiphilic compositions and methods for preparing and using same
CA2782015C (en) 2009-12-11 2020-08-25 Neuron Systems, Inc. Topical ophthalmic compositions and methods for the treatment of macular degeneration
US9492552B2 (en) * 2011-11-29 2016-11-15 Jurox Pty Ltd Injectable aqueous pharmaceutical compositions comprising a cyclodextrin, a hydrophobic drug, a co-solvent, and a preservative
KR102435676B1 (ko) 2013-01-23 2022-08-24 알데이라 테라퓨틱스, 아이엔씨. 독성 알데히드 관련된 질병 및 치료
BR112018003250A2 (pt) 2015-08-21 2018-09-25 Aldeyra Therapeutics Inc compostos deuterados e usos dos mesmos
MX2018010292A (es) 2016-02-28 2018-09-27 Aldeyra Therapeutics Inc Tratamiento de condiciones oculares alergicas con ciclodextrinas.
AU2017264697A1 (en) 2016-05-09 2018-11-22 Aldeyra Therapeutics, Inc. Combination treatment of ocular inflammatory disorders and diseases
US11241426B2 (en) * 2017-02-13 2022-02-08 Nitto Medic Co., Ltd. Aqueous composition for ophthalmic or nasal administration
WO2018170476A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Aldeyra Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
CA3077362A1 (en) 2017-10-10 2019-04-18 Aldeyra Therapeutics, Inc. Treatment of inflammatory disorders
EP3740191B1 (en) 2018-01-18 2021-04-28 Faes Farma, S.A. Ophthalmic compositions comprising bilastine, a beta-cyclodextrin and at least one gelling agent
US12006298B2 (en) 2018-08-06 2024-06-11 Aldeyra Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
JP7505786B2 (ja) 2018-09-25 2024-06-25 アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド ドライアイ疾患を処置するための製剤
WO2020198064A1 (en) 2019-03-26 2020-10-01 Aldeyra Therapeutics, Inc. Ophthalmic formulations and uses thereof
EP3725298A1 (en) * 2019-04-16 2020-10-21 Faes Farma, S.A. Stable and preserved pharmaceutical compositions of bilastine
CA3137301A1 (en) 2019-05-02 2020-11-05 Aldeyra Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
US12098132B2 (en) 2019-05-02 2024-09-24 Aldeyra Therapeutics, Inc. Process for preparation of aldehyde scavenger and intermediates
EP4149470A4 (en) 2020-05-13 2024-04-24 Aldeyra Therapeutics, Inc. PHARMACEUTICAL FORMULATIONS AND USES THEREOF

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06311353A (ja) 1993-04-19 1994-11-04 Brother Ind Ltd カラー画像形成装置
JPH09339A (ja) 1996-06-17 1997-01-07 Kyushu Hitachi Maxell Ltd 電動式爪みがき機

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI75816C (fi) * 1981-02-06 1988-08-08 Ucb Sa Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 2-/4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl/-aettiksyror eller dess amid.
NZ224497A (en) * 1987-05-18 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical composition comprising flunarizine
US5188826A (en) * 1988-02-08 1993-02-23 Insite Vision Incorporated Topical ophthalmic suspensions
AU636685B2 (en) * 1989-12-18 1993-05-06 Alcon Laboratories, Inc. Compositions of antiallergics and antihistamines and methods for their use
US5192780A (en) * 1989-12-18 1993-03-09 Alcon Laboratories, Inc. Methods using antiallergics and antihistamines
IT1246188B (it) * 1990-07-27 1994-11-16 Resa Farma Procedimento per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi aumentata velocita' di dissoluzione della sostanza attiva e composizioni ottenute.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06311353A (ja) 1993-04-19 1994-11-04 Brother Ind Ltd カラー画像形成装置
JPH09339A (ja) 1996-06-17 1997-01-07 Kyushu Hitachi Maxell Ltd 電動式爪みがき機

Also Published As

Publication number Publication date
SK147493A3 (en) 1994-07-06
NO934630D0 (no) 1993-12-15
HU211972A9 (en) 1996-01-29
FI111805B (fi) 2003-09-30
PL301588A1 (en) 1994-06-27
PL173347B1 (pl) 1998-02-27
BG98327A (bg) 1994-08-30
EP0605203A2 (en) 1994-07-06
BG61101B1 (bg) 1996-11-29
CZ283693A3 (en) 1994-07-13
DE69317537D1 (de) 1998-04-23
SK279503B6 (sk) 1998-12-02
LV10688A (lv) 1995-06-20
CA2112014A1 (en) 1994-06-26
ATE164068T1 (de) 1998-04-15
CN1050514C (zh) 2000-03-22
DK0605203T3 (da) 1998-12-07
EP0605203B1 (en) 1998-03-18
NZ250519A (en) 1995-03-28
KR940013511A (ko) 1994-07-15
DE69317537T2 (de) 1998-07-09
CN1094614A (zh) 1994-11-09
JPH06239748A (ja) 1994-08-30
AU5259793A (en) 1994-07-07
FI935851A0 (fi) 1993-12-23
EP0605203A3 (en) 1994-11-02
ES2115733T3 (es) 1998-07-01
NO934630L (no) 1994-06-27
CZ283029B6 (cs) 1997-12-17
TW401300B (en) 2000-08-11
LV10688B (en) 1995-10-20
JP3683595B2 (ja) 2005-08-17
US5419898A (en) 1995-05-30
CA2112014C (en) 2004-11-02
HUT69385A (en) 1995-09-28
HU218672B (hu) 2000-10-28
LTIP1669A (en) 1994-10-25
HU9303746D0 (en) 1994-04-28
FI935851A (fi) 1994-06-26
NO304176B1 (no) 1998-11-09
AU666413B2 (en) 1996-02-08
KR100276743B1 (ko) 2001-01-15
RU2130774C1 (ru) 1999-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3344B (en) Cetirizine-containing antialergic solution for opthalmic or nasal use
JP2769253B2 (ja) 水性液剤
KR20090018222A (ko) 안구 건조의 치료에 있어서 리멕솔론의 용도
BR112019009202A2 (pt) Composição para a prevenção ou o tratamento de danos visuais compreendendo ácido ursodeoxicólico
US6476039B1 (en) Ophthalmic composition
EP0807434B1 (en) Anti-inflammatory eyedrops
JPH0228112A (ja) 点眼用眼圧調整剤
WO2002040028A1 (fr) Gouttes pour les yeux en gel antibacterien
NZ264616A (en) Compositions for treating myopia containing a 7-alkyl-5-oxo-benzopyrano[2,3-b]pyridine derivative
TW304879B (lt)
WO2022156372A1 (zh) 一种滴眼给药防治干性黄斑病变和视网膜光损伤的眼用制剂
JPH02262518A (ja) 眼圧調整剤
KR100261585B1 (ko) 항염증점안제
Xiao et al. Thermoreversible In Situ Gel for Ophthalmic Delivery of Ciprofloxacin and Betamethasone for the Treatment of Ocular Degenerative Disease: Assesment in Rabbit
KR20230021613A (ko) 안구건조증 치료를 위한 레코플라본 함유 점안 조성물 및 이의 제조방법
WO2023048174A1 (ja) 角膜疾患治療剤
Stefánsson et al. 2-Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin in Eye Drops. Evaluation of Artificial Tear-Drops In Human Patients

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20091223