CN111150709A - 注射用甲泼尼龙琥珀酸钠及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了注射用甲泼尼龙琥珀酸钠制剂及其制备方法。处方组成包含琥珀酸甲泼尼龙、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氢氧化钠、甘露醇、乳糖、注射用水,根据注射用甲泼尼龙琥珀酸钠的规格有不同的用量。药液配制过程注重琥珀酸甲泼尼龙分散转速的控制,特别是碱液加入程序转速、时间等有关参数的控制,冻干采用极速冷冻,梯度分阶段干燥的工艺,制得的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠,外观疏松粉末状,复溶性好,复溶后灯检无乳光,不溶性微粒检测合格,游离甲泼尼龙和有关物质含量小,符合质量标准要求,并且大大缩短了冻干时长,提高了生产效率。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体涉及注射用甲泼尼龙琥珀酸钠制剂及其制备方法。
背景技术
甲泼尼龙是一种合成的糖皮质激素。甲泼尼龙及其衍生物主要用于抗炎、免疫抑制、血液疾病及肿瘤治疗、休克治疗、内分泌失调及其他病症。由于甲泼尼龙是难溶于水的有机物,做成注射剂型需要制成甲泼尼龙琥珀酸的钠盐、钾盐或钙盐,以增加其溶解度,便于给药。目前临床应用主要为甲泼尼龙的琥珀酸钠盐。甲泼尼龙琥珀酸钠为甲泼尼龙的前体化合物,能够在体内被胆碱酯酶水解为游离甲泼尼龙发挥药效,因此注射剂规格均以甲泼尼龙计。
现有的甲泼尼龙琥珀酸钠注射剂型为冻干粉针剂,有多种规格。现有技术在溶液配制过程中均为将琥珀酸甲泼尼龙与碱液先反应,再用缓冲盐调节pH,这样可能导致琥珀酸甲泼尼龙在瞬时接触大量碱液的情况下,部分酯键断裂,产生游离甲泼尼龙,影响制剂质量。
中国专利CN200610076703.8公开了一种甲泼尼龙琥珀酸钠冻干组合物及其制备方法,但是其冻干时间耗时较长,生产效率低。
中国专利申请201410670438.0公开了一种注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂的制备方法,冻干时间大大缩短,但是并未公开对制剂冻干过程中的关键影响因素真空度的控制,且总冻干时间也较长。
贾元超,彭怡星在《注射用甲泼尼龙琥珀酸钠的制备及质量研究》中对辅料进行选择及用量确定,分别比较了赋形剂为乳糖和赋形剂为甘露醇时,制剂成品外观、有关物质及稳定性考察,结果显示使用乳糖为赋形剂时,且用量为25mg/支时,有关物质增加缓慢,稳定性良好,而甘露醇作为赋形剂的处方,比乳糖为赋形剂的处方游离甲泼尼龙、有关物质增长快。未披露乳糖和甘露醇混合赋形剂的处方。
在冻干粉针中,赋形剂用来支撑原料成型起主要骨架作用。甘露醇易溶于水,为白色透明的固体,常作为赋形剂,甘露醇无吸湿性,干燥快,化学稳定性好。
本发明利用乳糖和甘露醇作为赋形剂和冻干保护剂,使得冻干粉针更加均匀,复溶性好,且复溶后观察没有乳光,并且,对处方工艺关键步骤参数的控制缩短了冻干时间,提高生产效率。因此,本发明提供了一种注射用甲泼尼龙琥珀酸钠,并且提供了该冻干粉针制剂的制备方法。
发明内容
本发明提供的注射用琥珀酸甲泼尼龙,外观均匀,复溶性好,灯检无乳光,游离甲泼尼龙和有关物质较少,符合质量标准,且工艺优化提高了生产效率。以下是本发明的技术方案。
注射用甲泼尼龙琥珀酸钠,每支处方组成如下:
琥珀酸甲泼尼龙 50~160mg
磷酸二氢钠 1.5g~2.0mg
磷酸氢二钠 15~20mg
氢氧化钠 4~14mg
甘露醇 0~25mg
乳糖 0~25mg
注射用水 定重至1~1.5g
药液的配制过程包括以下步骤:
(1)将处方量的氢氧化钠配制成浓度为10%的碱液备用,
(2)配液罐中加入配液总量50%~70%的注射用水,冷却降温至5~15℃,
(3)将处方量的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠加入配液罐中,搅拌溶解,
(4)将处方量的琥珀酸甲泼尼龙加入配液罐中搅拌至分散均匀,搅拌桨转速500~800转/min,
(5)将步骤(1)的碱液缓慢加入到配液罐中,调节搅拌桨转速及加入速度,使琥珀酸甲泼尼龙完全溶解,药液澄清,测量药液pH应在7.1~7.9之间,
(6)将处方量的乳糖和甘露醇缓慢加入到配液罐中,搅拌至其完全溶解,
(7)补齐注射用水至处方量,搅拌10~20min,使药液降温至10~15℃,
(8)药液经0.45μm 、0.22μm滤芯过滤后分装至西林瓶中,半压塞,
冻干工艺参数如下:
(1)预冻:设定搁板温度为-50℃,降温时间40min,保持时间2h,当搁板温度降至5℃时放入药液,
(2)升华干燥:①设定温度-20℃~-15℃,升温时间1h,保持时间1h,压力10~15Pa,
②设定温度-10℃~-5℃,升温时间1h,保持时间3~5h,压力10~15Pa,
(3)再干燥:①设定温度5℃~10℃,升温时间1.5h,保持时间30min,压力10~15Pa,
②设定温度15℃~20℃,升温时间1.5h,保持时间30min,压力10~15Pa,
③设定温度30℃,升温时间1h,保持时间1h,压力20~35Pa,
④设定温度40℃~50℃,升温时间1h,保持时间3~5h,压力30~35Pa,45~50oC后设置为极限真空。
之后轧盖、灯检、包装即得。
本发明采用极速冷冻,阶段干燥的工艺,制得的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠,外观疏松粉末状,复溶性好,复溶后灯检无乳光,不溶性微粒检测合格,游离甲泼尼龙和有关物质含量小,符合质量标准要求,并且大大缩短了冻干时长,提高了生产效率。
具体实施方式
为使本发明的技术方案和优点更加清楚,下面结合具体实施例,进一步阐述本发明,以下实施例用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。
实施例1
注射用甲泼尼龙琥珀酸钠,其规格按甲泼尼龙计为125mg,每支的处方组成如下:
琥珀酸甲泼尼龙 158.4mg
磷酸二氢钠 1.8mg
磷酸氢二钠 17.5mg
氢氧化钠 13.4mg
甘露醇 0mg
乳糖 0mg
注射用水 定重至1.5g
药液的配制过程包括以下步骤:
(1)将处方量的氢氧化钠配制成浓度为10%的碱液备用,
(2)配液罐中加入配液总量70%的注射用水,冷却降温至15℃,
(3)将处方量的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠加入配液罐中,搅拌溶解,
(4)将处方量的琥珀酸甲泼尼龙加入配液罐中搅拌至分散均匀,搅拌桨转速800转/min,
(5)将步骤(1)的碱液缓慢加入到配液罐中,加入方式为:调节搅拌桨转速300转/min,先在15min内缓慢加20%的碱液,控制药液pH在7.3以内,再在40min内加入60%的碱液,控制药液pH在7.6以内,再在15min内加入剩余20%的碱液,使琥珀酸甲泼尼龙完全溶解,药液澄清,测量药液pH应在7.6~7.8之间,
(6)补齐注射用水至处方量,搅拌20min,使药液降温至15℃,
(7)药液经0.45μm 、0.22μm滤芯过滤后分装至西林瓶中,半压塞,
冻干工艺参数如下:
(1)预冻:设定搁板温度为-50℃,降温时间40min,保持时间2h,当搁板温度降至5℃时放入药液,
(2)升华干燥:①设定温度-20℃,升温时间1h,保持时间1h,压力15Pa,
②设定温度-10℃,升温时间1h,保持时间5h,压力15Pa,
(3)再干燥:①设定温度5℃,升温时间1.5h,保持时间30min,压力15Pa,
②设定温度20℃,升温时间1.5h,保持时间30min,压力15Pa,
③设定温度30℃,升温时间1h,保持时间1h,压力30Pa,
④设定温度50℃,升温时间1h,保持时间5h,压力30Pa,45oC后设置为极限真空,
压塞出箱后轧盖、目检、包装即得。
实施例2
注射用甲泼尼龙琥珀酸钠,其规格按甲泼尼龙记为40mg,每支的处方组成如下:
琥珀酸甲泼尼龙 50.7mg
磷酸二氢钠 1.84mg
磷酸氢二钠 17.5mg
氢氧化钠 4.27mg
甘露醇 0mg
乳糖 25mg
注射用水 定重至1g
药液的配制过程包括以下步骤:
(1)将处方量的氢氧化钠配制成浓度为10%的碱液备用,
(2)配液罐中加入配液总量60%的注射用水,冷却降温至15℃,
(3)将处方量的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠加入配液罐中,搅拌溶解,
(4)将处方量的琥珀酸甲泼尼龙加入配液罐中搅拌至分散均匀,搅拌桨转速700转/min,
(5)将步骤(1)的碱液缓慢加入到配液罐中,调节搅拌桨转速250转/min,先在15min内缓慢加20%的碱液,控制药液pH在7.3以内,再在40min内加入60%的碱液,控制药液pH在7.6以内,再在15min内加入剩余20%的碱液,使琥珀酸甲泼尼龙完全溶解,药液澄清,测量药液pH应在7.4~7.8之间,
(6)将处方量的乳糖缓慢加入到配液罐中,搅拌至其完全溶解,
(7)补齐注射用水至处方量,搅拌15min,使药液降温至10℃,
(8)药液经0.45μm 、0.22μm滤芯过滤后分装至西林瓶中,半压塞。
冻干工艺参数如下:
(1)预冻:设定搁板温度为-50℃,降温时间40min,保持时间2h,当搁板温度降至5℃时放入药液,
(2)升华干燥:①设定温度-15℃,升温时间1h,保持时间1h,压力15Pa,
②设定温度-5℃,升温时间1h,保持时间3h,压力15Pa,
(3)再干燥:①设定温度5℃,升温时间1.5h,保持时间30min,压力15Pa,
②设定温度15℃,升温时间1.5h,保持时间30min,压力15Pa,
③设定温度30℃,升温时间1h,保持时间1h,压力30Pa,
④设定温度45℃,升温时间1h,保持时间3h,压力30Pa,45oC后设置为极限真空,
压塞出箱后轧盖、目检、包装即得。
实施例3
注射用甲泼尼龙琥珀酸钠,其规格按甲泼尼龙记为40mg,每支的处方组成如下:
琥珀酸甲泼尼龙 50.7mg
磷酸二氢钠 1.84mg
磷酸氢二钠 17.5mg
氢氧化钠 4.27mg
甘露醇 25mg
乳糖 0mg
注射用水 定重至1g
药液的配制过程包括以下步骤:
(1)将处方量的氢氧化钠配制成浓度为10%的碱液备用,
(2)配液罐中加入配液总量60%的注射用水,冷却降温至15℃,
(3)将处方量的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠加入配液罐中,搅拌溶解,
(4)将处方量的琥珀酸甲泼尼龙加入配液罐中搅拌至分散均匀,搅拌桨转速700转/min,
(5)将步骤(1)的碱液缓慢加入到配液罐中,调节搅拌桨转速250转/min,先在15min内缓慢加20%的碱液,控制药液pH在7.3以内,再在40min内加入60%的碱液,控制药液pH在7.6以内,再在15min内加入剩余20%的碱液,使琥珀酸甲泼尼龙完全溶解,药液澄清,测量药液pH应在7.4~7.8之间,
(6)将处方量的甘露醇缓慢加入到配液罐中,搅拌至其完全溶解,
(7)补齐注射用水至处方量,搅拌15min,使药液降温至10℃,
(8)药液经0.45μm 、0.22μm滤芯过滤后分装至西林瓶中,半压塞。
冻干工艺参数如下:
(1)预冻:设定搁板温度为-50℃,降温时间40min,保持时间2h,当搁板温度降至5℃时放入药液,
(2)升华干燥:①设定温度-15℃,升温时间1h,保持时间1h,压力15Pa,
②设定温度-5℃,升温时间1h,保持时间3h,压力15Pa,
(3)再干燥:①设定温度5℃,升温时间1.5h,保持时间30min,压力15Pa,
②设定温度15℃,升温时间1.5h,保持时间30min,压力15Pa,
③设定温度30℃,升温时间1h,保持时间1h,压力30Pa,
④设定温度45℃,升温时间1h,保持时间3h,压力30Pa,45oC后设置为极限真空,
压塞出箱后轧盖、目检、包装即得。
实施例4
注射用甲泼尼龙琥珀酸钠,其规格按甲泼尼龙记为40mg,每支的处方组成如下:
琥珀酸甲泼尼龙 50.7mg
磷酸二氢钠 1.84mg
磷酸氢二钠 17.5mg
氢氧化钠 4.27mg
甘露醇 15mg
乳糖 10mg
注射用水 定重至1g
药液的配制过程包括以下步骤:
(1)将处方量的氢氧化钠配制成浓度为10%的碱液备用,
(2)配液罐中加入配液总量60%的注射用水,冷却降温至10℃,
(3)将处方量的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠加入配液罐中,搅拌溶解,
(4)将处方量的琥珀酸甲泼尼龙加入配液罐中搅拌至分散均匀,搅拌桨转速700转/min,
(5)将步骤(1)的碱液缓慢加入到配液罐中,调节搅拌桨转速250转/min,先在15min内缓慢加20%的碱液,控制药液pH在7.3以内,再在40min内加入60%的碱液,控制药液pH在7.6以内,再在15min内加入剩余20%的碱液,使琥珀酸甲泼尼龙完全溶解,药液澄清,测量药液pH应在7.4~7.8之间,
(6)将处方量的乳糖和甘露醇缓慢加入到配液罐中,搅拌至其完全溶解,
(7)补齐注射用水至处方量,搅拌20min,使药液降温至10℃,
(8)药液经0.45μm 、0.22μm滤芯过滤后分装至西林瓶中,半压塞。
冻干工艺参数如下:
(1)预冻:设定搁板温度为-50℃,降温时间40min,保持时间2h,当搁板温度降至5℃时放入药液,
(2)升华干燥:①设定温度-15℃,升温时间1h,保持时间1h,压力15Pa,
②设定温度-5℃,升温时间1h,保持时间3h,压力15Pa,
(3)再干燥:①设定温度5℃,升温时间1.5h,保持时间30min,压力15Pa,
②设定温度15℃,升温时间1.5h,保持时间30min,压力15Pa,
③设定温度30℃,升温时间1h,保持时间1h,压力30Pa,
④设定温度45℃,升温时间1h,保持时间3h,压力30Pa,45oC后设置为极限真空,
压塞出箱后轧盖、目检、包装即得。
根据拟定的质量标准草案,将以上四个实施例的样品与市售原研产品进行对比,各指标及有关物质检测结果如下:
表1 实施例样品与市售原研品检测结果
将上述实施例样品进行稳定性考察:将冻干粉针样品放置5天、10天后,用无菌注射用水溶解,对其进行检测,具体数据见下表。
表2 实施例样品与市售原研品稳定性检测结果
本发明采用乳糖和甘露醇为赋形剂或冻干保护剂,药液配制过程和冻干过程注重有关参数控制,冻干工艺采用速冻后阶梯式分段干燥法,制备的样品水分含量大大降低,稳定性提高,利于制剂的长期贮存。
Claims (6)
1.注射用甲泼尼龙琥珀酸钠,其特征在于,每支的处方组成为:
琥珀酸甲泼尼龙 50~160mg
磷酸二氢钠 1.5g~2.0mg
磷酸氢二钠 15~20mg
氢氧化钠 4~14mg
甘露醇 0~25mg
乳糖 0~25mg
注射用水 定重至1~1.5g
药液的配制过程包括以下步骤:
(1)将处方量的氢氧化钠配制成浓度为10%的碱液备用,
(2)配液罐中加入配液总量50%~70%的注射用水,冷却降温至5~15℃,
(3)将处方量的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠加入配液罐中,搅拌溶解,
(4)将处方量的琥珀酸甲泼尼龙加入配液罐中搅拌至分散均匀,搅拌桨转速500~800转/min,
(5)将步骤(1)的碱液缓慢加入到配液罐中,调节搅拌桨转速及加入速度,使琥珀酸甲泼尼龙完全溶解,药液澄清,测量药液pH应在7.1~7.9之间,
(6)将处方量的乳糖和甘露醇缓慢加入到配液罐中,搅拌至其完全溶解,
(7)补齐注射用水至处方量,搅拌10~20min,使药液降温至10~15℃,
(8)药液经0.45μm 、0.22μm滤芯过滤后分装至西林瓶中,半压塞,
冻干工艺参数如下:
(1)预冻:设定搁板温度为-50℃,降温时间40min,保持时间2h,当搁板温度降至5℃时放入药液,
(2)升华干燥:①设定温度-20℃~-15℃,升温时间1h,保持时间1h,压力10~15Pa,
②设定温度-10℃~-5℃,升温时间1h,保持时间3~5h,压力10~15Pa,
(3)再干燥:①设定温度5℃~10℃,升温时间1.5h,保持时间30min,压力10~15Pa,
②设定温度15℃~20℃,升温时间1.5h,保持时间30min,压力10~15Pa,
③设定温度30℃,升温时间1h,保持时间1h,压力20~35Pa,
④设定温度40℃~50℃,升温时间1h,保持时间3~5h,压力30~35Pa,45~50oC后设置为极限真空。
2.根据权利要求1所述的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠,其特征在于,每支的处方组成为:
琥珀酸甲泼尼龙 158.4mg
磷酸二氢钠 1.8mg
磷酸氢二钠 17.5mg
氢氧化钠 13.4mg
甘露醇 0mg
乳糖 0mg
注射用水 定重至1.5g
药液的配制过程包括以下步骤:
(1)将处方量的氢氧化钠配制成浓度为10%的碱液备用,
(2)配液罐中加入配液总量70%的注射用水,冷却降温至15℃,
(3)将处方量的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠加入配液罐中,搅拌溶解,
(4)将处方量的琥珀酸甲泼尼龙加入配液罐中搅拌至分散均匀,搅拌桨转速800转/min,
(5)将步骤(1)的碱液缓慢加入到配液罐中,加入方式为:调节搅拌桨转速300转/min,先在15min内缓慢加20%的碱液,控制药液pH在7.3以内,再在40min内加入60%的碱液,控制药液pH在7.6以内,再在15min内加入剩余20%的碱液,使琥珀酸甲泼尼龙完全溶解,药液澄清,测量药液pH应在7.6~7.8之间,
(6)补齐注射用水至处方量,搅拌20min,使药液降温至15℃,
(7)药液经0.45μm 、0.22μm滤芯过滤后分装至西林瓶中,半压塞,
冻干工艺参数如下:
(1)预冻:设定搁板温度为-50℃,降温时间40min,保持时间2h,当搁板温度降至5℃时放入药液,
(2)升华干燥:①设定温度-20℃,升温时间1h,保持时间1h,压力15Pa,
②设定温度-10℃,升温时间1h,保持时间5h,压力15Pa,
(3)再干燥:①设定温度5℃,升温时间1.5h,保持时间30min,压力15Pa,
②设定温度20℃,升温时间1.5h,保持时间30min,压力15Pa,
③设定温度30℃,升温时间1h,保持时间1h,压力30Pa,
④设定温度50℃,升温时间1h,保持时间5h,压力30Pa,45oC后设置为极限真空。
3.根据权利要求1所述的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠,其特征在于,每支的处方组成为:
琥珀酸甲泼尼龙 50.7mg
磷酸二氢钠 1.84mg
磷酸氢二钠 17.5mg
氢氧化钠 4.27mg
甘露醇 0mg
乳糖 25mg
注射用水 定重至1g
药液的配制过程包括以下步骤:
(1)将处方量的氢氧化钠配制成浓度为10%的碱液备用,
(2)配液罐中加入配液总量60%的注射用水,冷却降温至15℃,
(3)将处方量的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠加入配液罐中,搅拌溶解,
(4)将处方量的琥珀酸甲泼尼龙加入配液罐中搅拌至分散均匀,搅拌桨转速700转/min,
(5)将步骤(1)的碱液缓慢加入到配液罐中,调节搅拌桨转速250转/min,先在15min内缓慢加20%的碱液,控制药液pH在7.3以内,再在40min内加入60%的碱液,控制药液pH在7.6以内,再在15min内加入剩余20%的碱液,使琥珀酸甲泼尼龙完全溶解,药液澄清,测量药液pH应在7.4~7.8之间,
(6)将处方量的乳糖缓慢加入到配液罐中,搅拌至其完全溶解,
(7)补齐注射用水至处方量,搅拌15min,使药液降温至10℃,
(8)药液经0.45μm 、0.22μm滤芯过滤后分装至西林瓶中,半压塞,
冻干工艺参数如下:
(1)预冻:设定搁板温度为-50℃,降温时间40min,保持时间2h,当搁板温度降至5℃时放入药液,
(2)升华干燥:①设定温度-15℃,升温时间1h,保持时间1h,压力15Pa,
②设定温度-5℃,升温时间1h,保持时间3h,压力15Pa,
(3)再干燥:①设定温度5℃,升温时间1.5h,保持时间30min,压力15Pa,
②设定温度15℃,升温时间1.5h,保持时间30min,压力15Pa,
③设定温度30℃,升温时间1h,保持时间1h,压力30Pa,
④设定温度45℃,升温时间1h,保持时间3h,压力30Pa,45oC后设置为极限真空。
4.根据权利要求1所述的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠,其特征在于,每支的处方组成为:
琥珀酸甲泼尼龙 50.7mg
磷酸二氢钠 1.84mg
磷酸氢二钠 17.5mg
氢氧化钠 4.27mg
甘露醇 25mg
乳糖 0mg
注射用水 定重至1g
药液的配制过程包括以下步骤:
(1)将处方量的氢氧化钠配制成浓度为10%的碱液备用,
(2)配液罐中加入配液总量60%的注射用水,冷却降温至15℃,
(3)将处方量的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠加入配液罐中,搅拌溶解,
(4)将处方量的琥珀酸甲泼尼龙加入配液罐中搅拌至分散均匀,搅拌桨转速700转/min,
(5)将步骤(1)的碱液缓慢加入到配液罐中,调节搅拌桨转速250转/min,先在15min内缓慢加20%的碱液,控制药液pH在7.3以内,再在40min内加入60%的碱液,控制药液pH在7.6以内,再在15min内加入剩余20%的碱液,使琥珀酸甲泼尼龙完全溶解,药液澄清,测量药液pH应在7.4~7.8之间,
(6)将处方量的甘露醇缓慢加入到配液罐中,搅拌至其完全溶解,
(7)补齐注射用水至处方量,搅拌15min,使药液降温至10℃,
(8)药液经0.45μm 、0.22μm滤芯过滤后分装至西林瓶中,半压塞,
冻干工艺参数如下:
(1)预冻:设定搁板温度为-50℃,降温时间40min,保持时间2h,当搁板温度降至5℃时放入药液,
(2)升华干燥:①设定温度-15℃,升温时间1h,保持时间1h,压力15Pa,
②设定温度-5℃,升温时间1h,保持时间3h,压力15Pa,
(3)再干燥:①设定温度5℃,升温时间1.5h,保持时间30min,压力15Pa,
②设定温度15℃,升温时间1.5h,保持时间30min,压力15Pa,
③设定温度30℃,升温时间1h,保持时间1h,压力30Pa,
④设定温度45℃,升温时间1h,保持时间3h,压力30Pa,45oC后设置为极限真空。
5.根据权利要求1所述的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠,其特征在于,每支的处方组成为:
琥珀酸甲泼尼龙 50.7mg
磷酸二氢钠 1.84mg
磷酸氢二钠 17.5mg
氢氧化钠 4.27mg
甘露醇 15mg
乳糖 10mg
注射用水 定重至1g
药液的配制过程包括以下步骤:
(1)将处方量的氢氧化钠配制成浓度为10%的碱液备用,
(2)配液罐中加入配液总量60%的注射用水,冷却降温至10℃,
(3)将处方量的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠加入配液罐中,搅拌溶解,
(4)将处方量的琥珀酸甲泼尼龙加入配液罐中搅拌至分散均匀,搅拌桨转速700转/min,
(5)将步骤(1)的碱液缓慢加入到配液罐中,调节搅拌桨转速250转/min,先在15min内缓慢加20%的碱液,控制药液pH在7.3以内,再在40min内加入60%的碱液,控制药液pH在7.6以内,再在15min内加入剩余20%的碱液,使琥珀酸甲泼尼龙完全溶解,药液澄清,测量药液pH应在7.4~7.8之间,
(6)将处方量的乳糖和甘露醇缓慢加入到配液罐中,搅拌至其完全溶解,
(7)补齐注射用水至处方量,搅拌20min,使药液降温至10℃,
(8)药液经0.45μm 、0.22μm滤芯过滤后分装至西林瓶中,半压塞,
冻干工艺参数如下:
(1)预冻:设定搁板温度为-50℃,降温时间40min,保持时间2h,当搁板温度降至5℃时放入药液,
(2)升华干燥:①设定温度-15℃,升温时间1h,保持时间1h,压力15Pa,
②设定温度-5℃,升温时间1h,保持时间3h,压力15Pa,
(3)再干燥:①设定温度5℃,升温时间1.5h,保持时间30min,压力15Pa,
②设定温度15℃,升温时间1.5h,保持时间30min,压力15Pa,
③设定温度30℃,升温时间1h,保持时间1h,压力30Pa,
④设定温度45℃,升温时间1h,保持时间3h,压力30Pa,45oC后设置为极限真空。
6.根据权利要求1所述的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠,其特征在于,药液配制步骤(5)需控制药液温度在0℃~15℃。
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---|---|---|---|---|
CN102743392A (zh) * | 2011-04-22 | 2012-10-24 | 天津金耀集团有限公司 | 甲泼尼龙琥珀酸钠组合物 |
CN103371979A (zh) * | 2012-04-28 | 2013-10-30 | 天津金耀集团有限公司 | 一种甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂 |
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CN114028347A (zh) * | 2021-11-30 | 2022-02-11 | 海南皇隆制药股份有限公司 | 注射用帕瑞昔布钠及其制备方法 |
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