DK160505B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6alfa-methylprednisolonderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6alfa-methylprednisolonderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK160505B DK160505B DK369482A DK369482A DK160505B DK 160505 B DK160505 B DK 160505B DK 369482 A DK369482 A DK 369482A DK 369482 A DK369482 A DK 369482A DK 160505 B DK160505 B DK 160505B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- hours
- dione
- hexane
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P33/00—Preparation of steroids
- C12P33/06—Hydroxylating
- C12P33/08—Hydroxylating at 11 position
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
i
DK 160505 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 6a-methylprednisolonderivater med den i kravet viste almene formel I, hvor betegner en 1-oxyalkylgruppe med 3-6 carbonatomer eller en benzoylgruppe.
5
Som eksempler på 1-oxoalkylgrupper Rj kan nævnes propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, 3-methy1butyry1, trimethylace-tyl eller hexanoyl.
10 Det har vist sig, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser ved fokal applikation udviser en signifikant kraftigere anti i nf 1ammatorisk virkning i forhold til den fra DE offentliggørelsesskrift nr. 2.144.405 kendte 17a, 21-d i acetoxy-lljS-hydroxy-θα-methyl -1,4-pregnadien-3,20-di-15 on og den fra JP patentansøgning nr. 54/164373 (fra 1979) kendte llj8-hydroxy-6a-methyl-17a, 21-dipropionyloxy-l, 4-pregna-dien-3,20-dion.
Desuden har derivaterne af 6a-methylprednisolon med den alme-20 ne formel I på overraskende måde en gunstigere dissociation mellem den ønskede fokale virkning og uønskede systemiske bivirkninger sammenlignet med 17a,21-diacetoxy-ll/3-hydroxy~6a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion og ll/3-hydroxy-6a-methyl-17a, 21-d i prop i ony 1oxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
25
De omhandlede 6a-methylprednisolonderivater med den almene formel I egner sig således i kombination med de i den galeni-ske farmaci sædvanlige bærestoffer til lokal behandling af kontaktdermatitis, eksemer af forskellig art, neurodermatoser, 30 erythrodermi, forbrændinger, Pruritis vulvae et ani, rosacea, Erythematodes cutaneus, psoriasis, Lichen ruber pianus et verrucosus og lignende hudsygdomme.
Fremstillingen af lægemiddelspecialiteterne sker på sædvanlig 35 måde, idet man overfører de aktive stoffer med egnede tilsætninger til den ønskede administrationsform, som f.eks.: Opløsninger, lotioner, salver, cremer eller plastere. I de således
DK 160505 B
2 sammensatte lægemidler er koncentrationen af aktivt stof afhængig af administrationsformen. Ved lotioner og salver anvendes fortrinsvis en koncentration af aktivt stof på 0,001% til 1%.
5
Derudover er de omhandlede forbindelse, eventuelt i kombination med de sædvanlige bærestoffer og hjælpestoffer, også velegnede til fremstilling af inhalationsmidler, der kan anvendes til terapi af allergiske luftvejssygdomme, som f.eks, bronchi-10 alastma eller rhinitis.
Den topiske eller fokale virkning af de omhandlede forbindelser blev bestemt ved hjælp af følgende vasokonstriktionsprøve: 15 Prøven blev gennemført på 8 raske forsøgspersoner af begge køn, som i de sidste to uger ikke havde modtaget nogen lokal cortikosteroid-behandl ing. Efter fjernelse af Stratum corneum og Stratum lucidum på ryggen af forsøgspersonerne (20-40 tesa-filmafrivninger) blev 0,1 g af præparatet påført på et 4 cm® 20 stort område uden okklusionsforbindelse. For at sikre at det samme præparat blev administreret på identiske hudarealer blev disse påført i roterende rækkefølge.
Vasokonstriktionen blev bedømt visuelt efter 4 og 8 timer 25 efter følgende virkningsgrader: 1 = absolut blegning, 2 = lidt resterythemer, 3 = erythemer af middelsvær grad, rødfarvningsintensitet i 30 middelområdet for afrevet, ubehandlet og ikke-beskadiget hud, 4 = erythemer med lidt blegning, 5 » ingen blegning eller forstærkning af erythemerne.
35 De enkelte vurderinger blev noteret.
I hver forsøgsrække blev der som referencestof anvendt diflu-cortol on-21-'val er i anat (6a, 9a-di f 1 uor-ll/3-hydroxy-16a-methyl -
DK 160505 B
3 21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion = DFV).
Differencen Δ for de enkelte undersøgelsesrækker blev bestemt, gennemsnitlige virkningsgrader for DFV og prøveforbindelse 5 blev bestemt. En positiv afvigelse af Δ viser en gunstig, og en negativ afvigelse viser en ugunstig virkning af prøveforbindelserne sammenlignet med DFV.
I den efterfølgende tabel er de iagttagne prøveresultater an-10 givet, som blev opnået ved behandling af prøvepersonerne med præparater indeholdende virksomt stof med forskellig koncentration.
De systemiske bivirkninger blev bestemt ved hjælp af adjuvans-15 ødem-prøven, som udførtes på følgende måde: SPF-rotter med en vægt på 130 til 150 g blev til fremkaldelse af en inflammationstilstand injiceret i højre bagpote med 0,1 ml 0,5¾ Mycobacterium butyrium-suspension. Før injektionen 20 blev poterumfanget hos rotterne målt. 24 timer efter injektionen blev poterumfanget målt for at bestemme graden af ødem. Derefter blev der til rotterne intravenøst indgivet forskellige mængder af prøveforbindelse. Efter yderligere 24 timer blev poterumfanget bestemt påny.
25
Ud fra de fundne poterumfang bestemtes på sædvanlig måde den mængde af prøveforbindelse, der var nødvendig til at bevirke en 50% lægning af poteødemet.
30 De opnåede resultater er angivet i efterfølgende tabel: 35
DK 160505 B
4 <1) ---- >
S
P
CL
p O in O O O
i" O Is co·»? ® ή cn D if) i—i —4 S. o p I : a · · ·. d 03 fl fl (0 (O > (0 c ϋ U O O o o
(C
>
P
"I I
T3------
P
fl) p _ _ρΐ<υηο) cn O m cn cn O neo cn o ^ · -η O O OH O cn O CN O ή Oh > +J.+JI + i + ++ + + 1+ + +
S —i P
P DO®
CU 03 -P
03 <L) M-i C P3 O ____ O . —~— - i-4 f-ί Η Η ^ Ή t· o o o o o o ** -4 0 -4 0 -I O Ή O —4 0 -40 H o o o o o o o o o o o o 5-1 IC o o o o o o o o o o o o 4-) C .0 ep * * — — — — — — — - — "* 03 d) -H o o o o o o o o o o o o
C O -P
O C (C
Λί ' O C_________ o '*+> c , 2 o h ^ I ·Η c > c rø i i -p c o I I >1 >» 10
•H I~t o X X 3 -H
O. > oo o O [N. T3 o C P C P C -41
P O Ό C Ό 0 IO
I 2* -Η V >1 --4 >i -w -4 CM
ae ~4 HL .C Ό -C Ό >> ® O Ό C οζ» II II -C ίΊ
I -u 10 P <U CL O CL O -PI
>O -4-4 Ο» Ή H CN -4 CN ege XI cn Ό | tø -4 % -4 * ΞΟ 00 'i δ(0 i n if) 1-4-
U cn 30 r- c >i I >il 3 O
ό « o- cn -i E, x c x c »βία
>, m -i |QJ Od Od IC
JZ 1 len >1 £ -4-4-4-4 >1 O’ IC -4 1 X Ϊ > Ό > d Xd dd >»c or1 p α Od op -1-4 jcd p < >» c nc p a.
r-ΙΌ -O -ι-l Ό ^ .U O’ C θ’ Ό I
1 (0 d Ό >» ^ 3d dd >i n· .
>, C 2-0 -=(-1 ΧΙΡ-ΟΡ -C » x o> ic il iQdiCu i-<
Od 3 O’ O. r-4 3 I 3· dl U U vod) I—J Ns. ^ p*· ^ Ή >t d) Qi I U Μ Η H ^ Η % H Jd dUI >10» ΐΰ IH IH 10 tn <o τ xi >»m >t i >» i >» -p —»-4* 0»? Xe XH X-4 Xd dT3<P P - Op 0 >» 0 >i ou ΌΙ1 Ό -4 4J 1 4J C 4J C -Ud C -4 -4 >.1 dO d-P d-P d -4 -4 CN > JC>1 O VO rjd Od O >> ix di (0£d = « - P3-P C. 0 I >i II II l-p
Oi^d -4-4 -Η X —I 3 1-i 3 —4 d
Eu —I C * H >i CN 0 CN IO CN Ό CN g U —I CN ΓΟ η» (Λ vo 2 ___L_
DK 160505 B
5
Resultaterne viser at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser nr. 3 til 6 ved fokal administration specielt ved lav koncentration er betydeligt mere virksomme end de tidligere kendte forbindelser 1 og 2. Med undtagelse af 5 forbindelse 4 er alle de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser systemisk svagere virkende end de tidligere kendte forbindelser 1 og 2. Dermed er forskellen mellem den ønskede fokale aktivitet og uønsket systemisk virkning hos de hidtil ukendte forbindelser større end for de tid-10 ligere kendte forbindelser.
Endvidere egner de omhandlede cortikoider sig også i form af kapsler, tabletter eller drageer, der fortrinsvis indeholder 10 til 200 mg aktivt stof og administreres oralt, eller i form 15 af suspensioner, der fortrinsvis indeholder 100 til 500 mg aktivt stof pr. dosisenhed og anvendes rektalt. De egner sig også til behandling af allergiske sygdomme i tarmkanalen, såsom Kolitis ulcerosa og Kolitis granulamatosa.
20 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte. Den omhandlede fremgangsmåde kan gennemføres under de betingelser, som er beskrevet i de tyske patentansøgninger nr. 2.645.104, 2.645.105 og 2.340.591 samt i US patentskrift nr. 3.383.394.
25
De efterfølgende udførelseseksempler tjener til illustration af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1 30 a) 10,0 g ll/3,17,21-trihydroxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion og 1,0 g pyridiniumtosylat opløses i 80 ml dimethylform-amid og 700 ml benzen. Ved en badtemperatur på 140eC afdestil-leres 300 ml benzen via en vanduski1 ler, opløsningen afkøles 35 kort til 80°C og tilsættes 24 ml orthopropionsyretriethyle-ster. I løbet af 20 minutter afdesti1 leres den resterende benzen med de let flygtige opløsningsmiddelkomponenter. Efter
DK 160505 B
6 tilsætning af 12 ml pyridin inddampes under vakuum, og 17,21-(1-ethoxy-propyl iden-dioxy) - ll/3-hydroxy-6a-methyl-l, 4-pregna-dien-3,20-dion opnås som olie.
5 b) En suspension af ovenstående råprodukt i 300 ml methanol opvarmes under tilbagesvaling med en blanding bestående af 12 ml 0,1 M vandig natriumacetatopløsning og 108 ml 0,1 N vandig eddikesyre i 2\ time ved 100°C. Der inddampes til uklarhed, tilsættes vand og ekstraheres med rigelig eddikeester. Den or- 10 ganiske fase vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed under vakuum. Råproduktet renses på 600 g kiselgel med em methylenchlorid-acetone-gradient (0-12¾ acetone). Udbytte 8,9 g ll/3,21-dihydroxy-6a-methyl-17-propionyl-oxy-1,4-pregnadien-3,20-dion. Smeltepunkt 214°C.
15 c) 1,0 g l^,21-dihydroxy-6a-methyl-17-propionyloxy-l,4-preg-nadien-3,20-dion omrørtes i 10 ml pyridin sammen med 5 ml ed-dikesyreanhydrid i 1 time ved stuetemperatur og oparbejdedes derefter. Der isoleres 790 mg 21-acetoxy-llj3-hydroxy-6a-me- 20 thyl-17-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion. Smeltepunkt 138°C.
Eksempel 2 25 a) 10,0 g 6a-methylprednisolon omsættes analogt med eksempel la) med 24 al orthobenzosyretriethylester til 17r21-(1-ethoxy-benzylidendioxy)-llø-hydroxy-6a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion .
30 b) Den rå 17,21-(1-ethoxy-benzylidendioxy)-110-hydroxy-6a-me- thyl-l,4-pregnadien-3,20-dion hydrolyseres, oparbejdes og renses under betingelserne ifølge eksempel lb). Udbytte 7,5 g 17-benzoyloxy-11/5,21-dihydroxy-6a-methyl -1,4-pregnadien-3,20-dion. Smeltepunkt 230°C.
35 c) 1,9 g 17-benzoyloxy-110,21-dihydroxy-6a-methyl-l,4-pregna-dien-3,20-dion omsættes og oparbejdes analogt med eksempel 1c)
DK 160505 B
7 med eddikesyreanhydrid. Råproduktet renses på 200 g kiselgel med en methylenchlorid-acetonegradient (0-12% acetone). Der isoleres 1,8 g 21-acetoxy-17-benzoyloxy-ll/3-hydroxy-6a-methyl- l,4-pregnadien-3,20-dion. Smeltepunkt 258eC.
5
Eksempel 3 0,9 g 17-butyryloxy-ll/3,21-dihydroxy-6a-methyl -1,4-pregnadien- 3.20- dion omsættes og oparbejdes analogt med eksempel lc) med 10 eddikesyreanhydrid. Råproduktet renses på 40 g kiselgel med en methylenchlorid-acetonegradient (0-12% acetone), Udbytte 680 mg 21-acetoxy-17-butyryloxy-ll|8-hydroxy-6a-methyl-l ,4-pregna-dien-3,20-dion. Smeltepunkt 158°C.
15 Eksempel 4 a) Til en suspension af 36,5 g kobber (I)-jodid i 730 ml vandfrit tetrahydrofuran tildryppes ved 0*0 under argon 200 ml af en 5% opløsning af methyl 1 i thium i ether. Den gule opløsning 20 afkøles til -30eC og tilsættes en opløsning af 29,0 g 11/3,17-dihydroxy-21-isovaleryloxy-6a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion i 730 ml vandfrit tetrahydrofuran. Der omrøres yderligere i 10 minutter ved -25°C og tilsættes en vandig ammoniumchloridop-løsning. Efter ekstraktion med methylenchlorid vaskes den or-25 ganiske opløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes under vakuum. Råproduktet renses på 750 g kiselgel med en methy-lenchlorid-acetone-gradient (0-20% acetone). Udbytte 18,2 g 11/3,21-dihydroxy-17-isovaleryloxy-6a-methyl-l, 4-pregnadien- 3.20- dion. Smeltepunkt 164°C.
30 b) Analogt med eksempel lc) omsættes, oparbejdes og renses 1,5 g 11/3,21-dihydroxy-17-isovaleryloxy-6a-methy 1 -1,4-pregnadien- 3.20- dion i 15 ml pyridin med 7,5 ml eddikesyreanhydrid. Der isoleres 980 mg 21-acetoxy-ll/3-hydroxy-l7-isovaleryloxy-6a-me- 35 thyl-1,4-pregnadien-3,20-dion. Smeltepunkt 172°C.
j
DK 160505 B
8
Eksempel 5 a) Under betingelserne fra eksempel 4 omlejres, oparbejdes og renses 3,6 g 11/5,17-dihydroxy-6a-methyl-21-trimethylacetoxy- 5 l,4-pregnadien-3,20-dion til 780 mg 11/5,21-di hydroxy-6a-me-thyl-17-trimethylacetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.
b) Som beskrevet i eksempel lc) omsættes og oparbejdes 700 mg 11/5,21-di hydroxy-6a-met hyl -17-tri methy 1 acetoxy-1,4-pregnadi en- 10 3,20-dion med eddikesyreanhydrid. Udbytte 610 mg 21-acetoxy- ll/5-hydroxy-6a-methy 1-17-1 rimethyl acetoxy-1,4-pregnad i en-3,20-dion. Smeltepunkt 201eC.
Eksempel 6 15 a) En opløsning af 5,0 g 21-acetoxy-ll/5,17-dihydroxy-6a-meth-yl-1,4-pregnadien-3,20-dion i 25 ml pyridin tilsættes ved -15°C dråbevis 3 ml trif1uoreddikesyreanhydrid og omrøres i 10 minutter ved -10eC. Der tilsættes en isvand-natriumchloridop-20 løsning og bundfaldet frafi 1treres. Bundfaldet optages i me-thylenchlorid, vaskes neutralt og inddampes til tørhed over natriumsulfat i vakuum. Udbytte 5,4 g 21-acetoxy-17-hydroxy-6a-me thyl-11/5-tri fluor acetoxy-1,4-pregnad i en-3,20-dion.
25 b) 4,0 g af det under a) dannede råprodukt omrøres i 50 ml di-ethylenglycoldimethylether og 6,0 ml propionsyreanhydrid med 6,5 g 4-dimethylaminopyridin i 18 timer ved stuetemperatur. Efter sædvanlig oparbejdning isoleres 4,5 g 21-acetoxy-6a-me-thy 1 -17-propionyloxy-ll/3-tr i f 1 uor acetoxy-1,4-pregnad i en-3,20-30 di on.
c) 3,5 - g 21-acetoxy-6a-methyl-17-propionyloxy-ll/S-trif luor-acetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion omrøres i 80 ml methanol og 4,2 ml triethylamin i 4 timer ved stuetemperatur. Råproduktet 35 renses på 600 g kiselgel med en methylenchlorid-acetone-gra-dient (0-15% acetone), og der isoleres 2,3 g 21-acetoxy-ll/5-hydroxy-6a-methyl-i7-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion. Smeltepunkt 138°c.
Eksempel 7 9
DK 160505 B
Et 7-14 dage gammelt ølurt-skrårør med Curvularia lunata NRRL 2380 skylles med 3 ml fysiologisk kogsaltopløsning, og dermed 5 podes en 2 liter Erlenmeyerkolbe, som indeholder 500 ml af en i 30 minutter ved 120°C i autoklav steriliseret næringsopløsning af 2% glucose og 2% majsstøbevæske, som er indstillet på pH 6,5. Efter 60 timers rystning i en rotationsryster (165 omdrejninger pr. minut) ved 30°C tjener 250 ml af denne dyrkede 10 kultur til podning af af forfermenteringsbeholderen.
En 20 liter forfermente-ringsbeholder, der er påfyldt 15 liter af et ved 121°C og 1,1 ato steriliseret næringsmedium med samme sammensætning som dyrkningsmediet, podes med 250 ml dyrk-15 ningskultur. Under tilsætning af antiskummiddel (Silicon SH, et i Danmark ikke-registreret varemærke) lader man kimdannelse finde sted ved 29°C og 0,7 ato tryk under luftning (15 1/min.) og omrøring (220 omdrejninger/minut). 1,5 liter af denne forfermenteringskul tur tjener til podning af hovedfer-20 menteringsbeholderen.
En 20 liter hovedfermenteringsbeholder, der er påfyldt 13,5 liter af et steriliseret næringsmedium af 3% majsstøbevæske og 0,7% glucose, indstillet på pH 5,5, podes med 1,5 liter for-25 fermenteringskultur. Efter en vækstfase på 12 timer under forfermenteringsbetingelser tilføres en steriliseret opløsning af 12,18 g 17,21-(1-methoxy-ethylidendioxy)-6a-methyl-4-pregnen- 3,20-dion i 130 ml dimethylformamid, og der bliver yderligere omrørt og luftet. 4 timer efter substrattilsætningen indstil-30 les kulturmediets pH-værdi på pH 4,5, og ved automatisk styring med 16% NaOH/20% H2SO4 holdes på denne værdi ± 0,2 pH indtil afslutningen af hydroxyleri ngen (51 timers kontakttid).
Efter afsluttet hydroxylering overføres halvdelen af kulturvo-35 lumenet (6,5 liter) til en anden steriliseret fermenteringsbeholder, og begge kulturer forenes med samme volumenmængde (6,5 liter) af en i mellemtiden dyrket Arthrobacter simplex-kultur
Claims (1)
- DK 160505 B ATCC 6946, hvor kimdannelse har fundet sted i 24 timer. Dernæst indstilles pH-værdien på 5,5 og holdes ved hjælp af automatisk styring, lige som i det første fermenteringstrin, på denne værdi, indtil omdannelsen er tilendebragt. Efter 22 ti-5 mer i kontakt med Arthrobacter-kulturen er dehydratiseringen fuldstændig. Til oparbejdningen filtreres fermenteringsbeholderindholdet, og såvel kulturfiltratet som det frafiltrerede mycelium eks-10 traheres separat med methylisobutylketon. Ekstrakterne forenes og koncentreres først i en rotationsfordamper ved ca. 40°G under vakuum til 1 liter, og dernæst inddampes i en 2-liter rundkolbe på en rorationsfordamper under vakuum ved 40°C bad-temperatur indtil fuldstændig tørhed. Den tilbageblivende 15 olieagtige rest tilsættes 400 ml hexan, rystes kortvarigt, og vaskehexanen, hvor siliconeolie og lipid er indeholdt, dekanteres. Dernæst tilsættes resten endnu en gang 400 ml hexan og omrøres i 2 timer på en laboratorie-magnet-omrører. Den nu fuldstændigt krystalliserede rest suges fra, vaskes med 100 ml 20 hexan og tørres i 4 timer ved 60°C i et vakuumtørreskab. Der opnås krystallinsk 17-acetoxy-118,21-dihydroxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion med et smeltepunkt på 198-201°C i et udbytte på 78% af det teoretiske udbytte. 25 Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 6a-methylprednisolon-30 derivater med den almene formel I CH-OCOCH., I i 3 CsQ Hi0 *G'R1 3 5 DK 160505 B hvori Rj betegner en 1-oxoalkylgruppe med 3 til 6 carbonatomer eller en benzoylgruppe, kendetegnet ved, at man a) i 21-stillingen forestrer et 6a-methylprednisolon-l7-acety-5 lat med den almene formel II CH-QH I i C=0 (ID K 15 hvori Ri har den ovenfor nævnte betydning med eddikesyre eller et reaktionsdygtigt derivat deraf, eller b) i Il-stillingen forethrer et 6a-methylprednisolon-2l-acety-lat med den almene formel III 20 CH.OCOCH, I 2 -5 C:0 H0— 25 ^ (III) cn3 med en trialkylsilylforbindelse eller forestrer med et derivat 30 af en stærkt sur monocarboxylsyre, dernæst acylerer 17-stil-lingen med et carboxylsyrechlorid af en alkancarboxylsyre med 3-6 carbonatomer eller af benzoesyre eller carboxylsyreanhy-drid af en alkancarboxylsyre med 3-6 carbonatomer eller af benzoesyre under tilstedeværelse af 4-dimethylaminopyridin og 35 fraspalter beskyttelsesgruppen i Il-stillingen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3133081 | 1981-08-18 | ||
| DE19813133081 DE3133081A1 (de) | 1981-08-18 | 1981-08-18 | Neue 6(alpha)-methylprednisolon-derivate, ihre herstellung und verwendung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK369482A DK369482A (da) | 1983-02-19 |
| DK160505B true DK160505B (da) | 1991-03-18 |
| DK160505C DK160505C (da) | 1991-08-26 |
Family
ID=6139787
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK369482A DK160505C (da) | 1981-08-18 | 1982-08-18 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6alfa-methylprednisolonderivater |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4587236A (da) |
| EP (1) | EP0072547B1 (da) |
| JP (1) | JPS5874698A (da) |
| AT (1) | ATE18768T1 (da) |
| AU (1) | AU560160B2 (da) |
| CA (1) | CA1251783A (da) |
| CS (2) | CS988082A2 (da) |
| DD (1) | DD211566A5 (da) |
| DE (2) | DE3133081A1 (da) |
| DK (1) | DK160505C (da) |
| ES (1) | ES8305380A1 (da) |
| FI (1) | FI72730C (da) |
| GB (1) | GB2105339A (da) |
| GR (1) | GR78361B (da) |
| HU (1) | HU186965B (da) |
| IE (1) | IE53753B1 (da) |
| IL (1) | IL66511A (da) |
| LU (1) | LU88289I2 (da) |
| MX (1) | MX9203687A (da) |
| NO (1) | NO156203C (da) |
| NZ (1) | NZ201544A (da) |
| PT (1) | PT75294B (da) |
| ZA (1) | ZA826017B (da) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58103399A (ja) * | 1981-12-11 | 1983-06-20 | Ota Seiyaku Kk | ６α−メチルプレドニゾロン１７−エステル化合物 |
| JPS59193900A (ja) * | 1983-04-15 | 1984-11-02 | Ota Seiyaku Kk | 新規６α−メチルプレドニゾロン１７α−エステル誘導体 |
| JPS597200A (ja) * | 1982-07-02 | 1984-01-14 | Ota Seiyaku Kk | ６α−メチルプレドニゾロン１７α−エステル化合物 |
| JPS58208299A (ja) * | 1982-05-31 | 1983-12-03 | Ota Seiyaku Kk | ６α−メチルプレドニゾロン１７，２１−ジエステル化合物 |
| EP0095894A3 (en) * | 1982-05-31 | 1985-01-02 | Ohta Seiyaku Kabushiki Kaisha. | 6 alpha-methylprednisolone derivatives |
| DE3344834A1 (de) * | 1983-12-08 | 1985-06-13 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue hydrocortison-und prednisolon-derivate |
| AR045536A1 (es) * | 2003-08-29 | 2005-11-02 | Ranbaxy Lab Ltd | Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo -iv |
| EP1694655A2 (en) * | 2003-11-26 | 2006-08-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Phosphodiesterase inhibitors |
| US7915286B2 (en) | 2005-09-16 | 2011-03-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors |
| EP1948167A1 (en) * | 2005-10-19 | 2008-07-30 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Compositions of phosphodiesterase type iv inhibitors |
| US20090221664A1 (en) | 2005-10-19 | 2009-09-03 | Abhijit Ray | Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists |
| WO2008035316A2 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Phosphodiesterase inhibitors |
| CA2664247A1 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Inhibitors of phosphodiesterase type-iv |
| CN100439388C (zh) * | 2006-10-11 | 2008-12-03 | 汪家振 | 甲基泼尼松龙醋丙酸酯的合成方法 |
| US20080207659A1 (en) * | 2007-02-15 | 2008-08-28 | Asit Kumar Chakraborti | Inhibitors of phosphodiesterase type 4 |
| MX2009009793A (es) * | 2007-03-14 | 2009-10-16 | Ranbaxy Lab Ltd | Derivados de pirazolo (3,4-b) piridina como inhibidores de fosfodiesterasa. |
| US20110130403A1 (en) * | 2007-03-14 | 2011-06-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
| EP2111861A1 (en) | 2008-04-21 | 2009-10-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors |
| CN102659886A (zh) * | 2010-04-20 | 2012-09-12 | 天津金耀集团有限公司 | 一种醋丙甲泼尼龙新晶型与制备方法 |
| WO2011130877A1 (zh) * | 2010-04-21 | 2011-10-27 | 天津金耀集团有限公司 | 醋丙甲泼尼龙一水合物晶型及其制备方法 |
| GR1009641B (el) | 2018-06-18 | 2019-11-12 | Laboserve Φαρμακευτικη Βιομηχανια Α.Ε. | Ποσιμες συνθεσεις που περιλαμβανουν νατριοηλεκτρικη μεθυλοπρεδνιζολονη |
| CN111748010B (zh) * | 2019-03-29 | 2023-12-08 | 天津药业研究院股份有限公司 | 一种醋丙甲泼尼龙无水晶型及其组合物 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2897218A (en) * | 1956-11-23 | 1959-07-28 | Upjohn Co | 6-methyl-1-dehydro analogues of cortisone, hydrocortisone and 21-esters thereof |
| US2867632A (en) * | 1956-11-23 | 1959-01-06 | Upjohn Co | 6-methyl steroid compounds |
| US3053832A (en) * | 1957-04-29 | 1962-09-11 | Schering Corp | Alkylated cortical steroids |
| US3176032A (en) * | 1958-04-18 | 1965-03-30 | Syntex Corp | 17alpha, 21-diacyloxy derivatives of 6alpha-methyl-delta1, 4-pregnadien-3, 20-dione and of 6alpha-methyl-delta4-pregnen-3, 20-dione |
| GB1047518A (en) * | 1963-06-11 | 1966-11-02 | Glaxo Lab Ltd | 17ª-monoesters of 11,17,21-trihydroxy steroid compounds |
| NL6612191A (da) * | 1965-08-30 | 1967-03-01 | ||
| US3422193A (en) * | 1966-08-11 | 1969-01-14 | Schering Corp | 17-mono esters of corticoids |
| DE2144405A1 (de) * | 1971-09-04 | 1973-03-08 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur herstellung von estern der pregnanreihe |
| JPS6040439B2 (ja) * | 1978-03-29 | 1985-09-11 | 大正製薬株式会社 | ヒドロコルチゾン誘導体 |
| JPS5686119A (en) * | 1979-12-17 | 1981-07-13 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | Steroid anti-inflammatory |
| EP0054786B1 (de) * | 1980-12-23 | 1985-03-20 | Schering Aktiengesellschaft | Neue 6-alpha-Methylhydrocortison-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| IL66432A0 (en) * | 1981-08-04 | 1982-12-31 | Plurichemie Anstalt | Process for the preparation of steroidal esters |
| EP0095894A3 (en) * | 1982-05-31 | 1985-01-02 | Ohta Seiyaku Kabushiki Kaisha. | 6 alpha-methylprednisolone derivatives |
-
1981
- 1981-08-18 DE DE19813133081 patent/DE3133081A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-07-21 PT PT75294A patent/PT75294B/pt unknown
- 1982-08-10 IL IL66511A patent/IL66511A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-08-10 NZ NZ201544A patent/NZ201544A/en unknown
- 1982-08-13 DE DE8282107368T patent/DE3270118D1/de not_active Expired
- 1982-08-13 AT AT82107368T patent/ATE18768T1/de active
- 1982-08-13 EP EP82107368A patent/EP0072547B1/de not_active Expired
- 1982-08-16 DD DD82242551A patent/DD211566A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-16 AU AU87177/82A patent/AU560160B2/en not_active Expired
- 1982-08-17 GR GR69050A patent/GR78361B/el unknown
- 1982-08-17 NO NO822799A patent/NO156203C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-08-17 HU HU822640A patent/HU186965B/hu unknown
- 1982-08-17 CA CA000409576A patent/CA1251783A/en not_active Expired
- 1982-08-18 ZA ZA826017A patent/ZA826017B/xx unknown
- 1982-08-18 GB GB08223809A patent/GB2105339A/en not_active Withdrawn
- 1982-08-18 DK DK369482A patent/DK160505C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-18 FI FI822871A patent/FI72730C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-18 CS CS829880A patent/CS988082A2/cs unknown
- 1982-08-18 ES ES515081A patent/ES8305380A1/es not_active Expired
- 1982-08-18 JP JP57142212A patent/JPS5874698A/ja active Granted
- 1982-08-18 IE IE1988/82A patent/IE53753B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-18 CS CS826061A patent/CS244115B2/cs unknown
-
1983
- 1983-10-27 US US06/546,143 patent/US4587236A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-29 MX MX9203687A patent/MX9203687A/es unknown
-
1993
- 1993-06-09 LU LU88289C patent/LU88289I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK160505B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6alfa-methylprednisolonderivater | |
| NZ199600A (en) | 17-(heterocyclic carboxylate)-substituted steroids | |
| EP0010056B1 (de) | Kortikoid-21-sulfopropionate und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten | |
| NO157453B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 6,16-dimethylkortikoider. | |
| NO157454B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 6alfa-methylkortikoider. | |
| HU182049B (en) | Process for producing d-homo-steroides | |
| EP0054786B1 (de) | Neue 6-alpha-Methylhydrocortison-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| SU1103797A3 (ru) | Способ получени 17 @ -алкоксиметоксикортикоидов | |
| CH637407A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer kortikoide. | |
| DK142057B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 15alfa,16alfa-methylen-1,4-pregnadien-3,20-dionderivater | |
| EP0032103B1 (de) | Neue Kortikoid-17-thioacetale, ihre Herstellung und Verwendung | |
| DK159118B (da) | 6alfa-methylprednisolon-derivater og farmaceutiske praeparater der indeholder dem | |
| DE2753838A1 (de) | Wasserloesliche kortikoide | |
| PL121296B1 (en) | Process for preparing novel corticoids | |
| BE561582A (da) | ||
| DE2753839A1 (de) | Neue kortikoide | |
| CS244663B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu | |
| DE2803187A1 (de) | Neue kortikoide, ihre herstellung und verwendung | |
| DE1807980B2 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Halogenpregnadiene | |
| DE2855465A1 (de) | Neue kortikoide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und diese kortikoide enthaltende pharmazeutische praeparate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CTFF | Application for supplementary protection certificate (spc) filed |
Free format text: CA 1993 00040, 930628 |
|
| CTFF | Application for supplementary protection certificate (spc) filed |
Free format text: CA 1993 00040, 930628 |
|
| PUP | Patent expired |