DK159118B - 6alfa-methylprednisolon-derivater og farmaceutiske praeparater der indeholder dem - Google Patents
6alfa-methylprednisolon-derivater og farmaceutiske praeparater der indeholder dem Download PDFInfo
- Publication number
- DK159118B DK159118B DK597783A DK597783A DK159118B DK 159118 B DK159118 B DK 159118B DK 597783 A DK597783 A DK 597783A DK 597783 A DK597783 A DK 597783A DK 159118 B DK159118 B DK 159118B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- dione
- methyl
- hydroxy
- bromo
- derivatives
- Prior art date
Links
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical class C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- WLWBTIXOTZFCCS-HEFAGXLMSA-N [(6s,10s,11s,13s,14s,17r)-17-(2-acetyloxyacetyl)-11-hydroxy-6,10,13-trimethyl-3-oxo-7,11,12,14,15,16-hexahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] benzoate Chemical group O([C@@]1(CC[C@@H]2[C@]1(C)C[C@H](O)C1=C2C[C@@H](C2=CC(=O)C=C[C@@]21C)C)C(=O)COC(C)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WLWBTIXOTZFCCS-HEFAGXLMSA-N 0.000 claims 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 abstract description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 abstract description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 abstract 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- -1 trimethylacetyl group Chemical group 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 3
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RIBKERFYIKLVJY-JTJRRIIFSA-N (6S,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-17-(2-hydroxyacetyl)-6,10,13-trimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C[C@H]1C[C@H]2[C@@H]3CC[C@H](C(CO)=O)[C@]3(CC[C@@H]2[C@]2(C=CC(C=C12)=O)C)C RIBKERFYIKLVJY-JTJRRIIFSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- JAFMOTJMRSZOJE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxybutane Chemical compound CCCC(OC)(OC)OC JAFMOTJMRSZOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHRSUDSXCMQTMA-UHFFFAOYSA-N 11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-6,10,13-trimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical class CC12C=CC(=O)C=C1C(C)CC1C2C(O)CC2(C)C(O)(C(=O)CO)CCC21 VHRSUDSXCMQTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006513 pyridinyl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012958 reprocessing Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000439 stratum lucidum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000003096 thymolvtic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- BQFPCTXLBRVFJL-UHFFFAOYSA-N triethoxymethylbenzene Chemical compound CCOC(OCC)(OCC)C1=CC=CC=C1 BQFPCTXLBRVFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
DK 159118 B
i
Opfindelsen angår hidtil ukendte 6a-methylprednisolon-deriva-ter og farmaceutiske præparater, der indeholder sådanne derivater. De omhandlede derivater er ejendommelige ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
5
De hidtil ukendte 6a-methylprednisolon-derivater med den almene formel I ifølge krav 1 kan som 1-oxoalkylgrupper Rj og R2 f . eks. have en acetyl gruppe, en prop i ony1 gruppe, en butyryl -gruppe, en i sobutyryl gruppe, en valerylgruppe, en 3-methylbu-10 tyrylgruppe, en trimethylacetylgruppe eller en hexanoylgruppe.
Fra fransk patentskrift nr. 2.366.312 kendes en række beslægtede forbindelser, der blandt andet omfatter forbindelser med formlen
15 CH.Y
I 2 c»o
gQ . · *.X
20 C>
O
hvor Y blandt andet kan være hydroxy eller en acyloxygruppe med 1-10 carbonatomer og X kan være en acyloxygruppe med 1-10 25 carbonatomer.
6a-methylprednisolon-derivaterne ifølge den foreliggende opfindelse har ved lokal eller topisk anvendelse et væsentligt gunstigere teraptutisk indeks, dvs. gunstig stor ønsket virk-30 ning i forhold til uønskede systemiske bivirkninger, sammenlignet med de forbindelser, der er kendt fra det nævnte franske patenskrift.
De heri omhandlede hidtil ukendte 6a-methylprednisolon-deri-35 vater med den almene formel I ifølge krav 1, egner sig som følge heraf i kombination med de i den galeniske farmaci sædvanlige bærermidler til lokal behandling af kontaktdermatitis,
DK 159118B
2 eksemer af de mest forskellige arter, neurodermatoser, ery-throdermi, forbrændinger, pruritis vulvae et ani, rosacea, erythematodes cutaneus, psoriasis, lichen ruber pianus et verrucosus og lignende hudsygdomme.
5
Den lokale aktivitet hos forbindelserne blev bestemt ved hjælp af følgende vasokonstriktionsprøve:
Prøven gennemførtes på 8 raske forsøgspersoner af begge køn, 10 som i de·to sidste uger ikke havde modtaget nogen lokal corti-kosteroidbehandling. Efter fjernelse af Stratum corneum til Stratum lucidum på forsøgspersonernes ryg (20-40 tesafilm-af-rivninger) blev 0,1 g af det undersøgte præparat påført på et 4 cma stort felt uden okklusionsforbinding. For at sikre, at 15 det samme præparat blev administreret på et identisk hudareal, blev disse påført i en roterende rækkefølge.
Vasokonstriktionen blev bedømt visuelt efter 8 timer efter følgende virkningsgrade: 20 1 = absolut blegning, 2 = små resterythemer, 3 = erythemer af middelgrad, rødfarvningsintesitet i det mellemliggende område mellem afrevet, ubehandlet og ikke-beskadiget hud, 4 = erythemer med lidt blegning, 5 = ingen blegning eller forstærkning 25 af erythemerne.
De enkelte vurderinger blev opnoteret.
Ved hver forsøgsrække blev der som referenceforbindelse an-30 vendt dif lucortolon-21-valerianat (=6a,9a-dif luor-ll/3-hydro- xy-16a-methyl-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion = DFV).
Differencen Δ mellem de ved de enkelte forsøgsrækker opnåede gennemsnitlige virkningsgrader for DFV og prøveforbindelse 35 blev bestemt. En positiv afvigelse viser en gunstig og en negativ afvigelse viser en ugunstig virkning hos prøveforbindelserne i sammenligning med DFV.
DK 159118 B
3 I den efterfølgende tabel er vist de iagttagne prøveresultater, som blev opnået ved behandling af forsøgspersonerne med et præparat indeholdende forskellige koncentrationer af virksomt stof.
5
De systemiske bivirkninger blev bestemt ved hjælp af thymo-Tyseprøven, som blev udført på følgende måde: SPF-rotter med en vægt på 70 - 110 g blev adrenalektomeret 10 under ethernarkose. 6 dyr dannede en prøvegruppe, som i n dage modtog en opløsning af 2 ml af en 0,1%'s prøvestofopløsning på et 5 x 5 cm stort hudareal. På den efterfølgende dag blev dyrene aflivet, og deres thymusvægt blev bestemt. Kontroldyrene blev behandlet på samme måde, men modtog imidlertid kun 2 ml 15 opløsning fri for virksomt stof. Ud fra de bestemte thymusvæg-te blev på sædvanlig måde den procentuelle thymolytiske effekt beregnet.
Den efterfølgende tabel angiver de opnåede forsøgsresultater.
20 I tabellen er også til sammenligning vist resultater for to forbindelser (I og II), der er kendt fra det ovennævnte franske patentskrift nr. 2.366.312.
25 30 35 DK 159118 4
<D
>
G
t- Q.
ε
<U
Ό G o *st o w m I U) > - r-H Π (0 □ (O CO Λ Λ C LU (B > 3 ·">
TJ
< i- ~ 0) p M- <u <u > G i-
t- <U
α p t-
(fl (0 <D
C P E Ol" tO CM LO H U) CO C— O r- -r - - - - ' - * *
•i- U P O O O O O rH O O
pcn ii + i + + + +
^ O CO
•I- CC._____ L.
p tn ae c ae ae ae ae
i— O I C r-H rH r-l rH
<U .X C O O O O O
.o o φ ·>- ae o ae o ae o ae o
CD MOP rH o rH O ΠΟ HO
I— (0 C (0 O O O O O O O O
> O Ϊ- - - » - - * - - XC P O O O O “ OO OO “
I I
I I I C I to 0 c o tu oa c £_ 4) C_ -r- rH O) Ό I ·ι- X3 t_ rH tu > O I S- > P I £- SZ CM > -P -C (0 > Q.
r- « X tO -i- C XI
"O CO OC Ό O) oco II r— U) I (U »- > i-i C ·— >tU rH C >'ί CM φ CM t-£_ CM Q. L * * t- rH >i Q. *1 >rl oa i- co pi <a co pi rH P · 3 CO t—I - Ur— r-l C tO -Ω - —' r-l «Ϊ JQ> 1 tO tO I CM I I -C £
> σι to a - r-ι > r-ι a P O
X <u · C— rH CO XI C- (I) ΤΟ C- CM rH I · O*- Η Ε Ό
(U i— Q. I l>tO i— > III
in > i < >. X to >.c > a O
r- o CO I X O C CO O P c X to CM
<U N » CC O £- O · IM (U O O I *
Ό C M UL P Ό t CM CE-r- P > CO
C <U ' —' <U >TJ I (U I 73 Φ X I
•t~ SZ r-H U£ I < n a I OOC
Ώ II SZ COIOI I to O 10 ί- Φ i- a > o icacMo; s i n i ts το C- O ·“ ri |H -tL C- > ' rH > £_
U. Η X Ό CM rH CO -r rH X CO CM X P
HH
• HH HH >
t. HH HH HH HH
ZJ____
DK 159118 B
5
Fremstillingen af lægemiddel special iteterne sker på sædvanlig måde, idet man med egnede tilsætninger overfører de virksomme stoffer i de ønskede applikationsformer, som f.eks. opløsninger, lotioner, salver, creme eller plaster. I de således for-5 mulerede lægemidler er koncentrationen af virksomt stof afhængig af applikationsformen. Ved lotioner og salver anvendes fortrinsvis en koncentration af virksomt stof på 0,001 - 1%.
De hidtil ukendte forbindelser er desuden eventuelt i kombi-10 nation med sædvanlige bærermidler og hjælpestoffer også velegnede til fremstillingen af inhalationsmidler, som kan anvendes til behandlingen af allergiske sygdomme i luftvejene, som f.eks. bronkial astma eller rhinitis.
15 De hidtil ukendte cortikoider er desuden også egnede i form af kapsler, tabletter eller drageer, som fortrinsvis indeholder 10 - 200 mg virksomt stof og indgives oralt, eller i form af suspensioner, som fortrinsvis indeholder 100 - 500 mg virksomt stof pr. dosisenhed og indgives rektalt, også til behandlingen 20 af allergiske sygdomme i tarmkanalen såsom kolitis ulcerosa og kolitis granulomatosa.
De hidtil ukendte 6a-methylprednisolon-derivater kan fremstilles ved at man på i og for sig kendt måde afspalter hydrogen-25 bromid fra et cortikoid med den almene formel III
CH2°R2
OO
-- -0R! 30 II] (iii) I ! Br 35 hvori Rj og R2 har ovennævnte betydning. Denne fremgangsmåde kan gennemføres under de betingelser, som er beskrevet i de
DK 159118B
6 tyske patentansøgninger nr. 26 45 104, 26 45 105 og 23 40 591 samt i US patent nr. 3.383.394 eller publikationen J. Amer. Chem. Soc., 79, 1957, 1515.
5 De efterfølgende udførelseseksempler tjener til belysning af opfindelsen.
Eksempel 1 10 A) En suspension af 34,0 g 21-acetoxy-9a-brom-ll/3,17-di hydro-xy-6a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion i 1,36 1 methanol og 120 ml 70% perchlorsyre omrøres i 20 timer ved stuetemperatur. Efter isvandfældning frasuges bundfaldet, vaskes neutralt med vand og tørres i vakuumtørreskab. Der fås 28,3 g 9a-brom-110, 15 17,21-trihydroxy-6a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion, smelte punkt 159-160°C.
B) En opløsning af 4,3 g 9a-brom-ll|3,17,21-tri hydroxy-6a-me-thy1-1,4-pregnadi en-3,20-dion og 430 mg pyridi ni umtosy1 at i 20 34,5 ml dimethylformamidd og 300 ml benzen af dest i 11 eres ved 130°C over en vandudskiller 129 ml benzen. Man lader 10,3 ml orthosmørsyretrimethylester dryppe til denne varme reaktions-opløsning og afdestillerer derpå yderligere benzen og andre letflygtige reaktionskomponenter. Der tilsættes 5 ml pyridin 25 og inddampes i vakuum til tørhed. Der isoleres 9a-brom-ll/3-hydroxy-17a,21-(1-methoxy-buty1idendioxy)-6a-methyl-l,4-preg-nadien-3,20-dion som en olie.
C) Den rå 9<z-brom-llø-hydroxy-17a, 21-(1-methoxybuty 1 idendio-30 oxy)-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion opløses i 129 ml methanol og omrøres med en blanding af 46,4 ml 0,1N vandig eddikesyre og 5,2 ml 01M vandig natriumacetatopløsning i en time ved en badtemperatur på 80eC. Man inddamper opløsningen til 1/3 af dens volumen, tilsætter vand og vasker eddikeestereks- 35 trakten neutral. Efter tørring og inddampning renses råproduktet på 200 g kieselgel med en hexan-acetone-gradient (0-60% acetone). Der isoleres 3,7 g 9a-brom-17a-butyryloxy-ll/S, 21-di-
DK 159118 B
7 hydroxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion, smeltepunkt 158-159°C.
D) En suspension af 3,0 g 9a-brom-17a-butyry 1 oxy-11/3,21-di hy- 5 droxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion i 60 ml hexamethyl- phosphorsyretriamid omrøres med 3,0 g 1ithiumchlorid i en time ved en badtemperatur på 80°C. Efter isvandfældning filtreres resten fra, vaskes med vand og derpå renses råproduktet på 105 g kieselgel med en methy1ench1 orid-acetone-gradient (0-20% 10 acetone). Der isoleres 938 mg 17a-butyryloxy-110,21-dihydroxy- 6a-methyl-1,4,8-pregnatrien-^3,20-dion som et skum. [a]25 =
D
-53,8° (chloroform).
15 Eksempel 2 A) Analogt som beskrevet i eksempel IB) omsættes 17,4 g 9a-brom-11/3,17a,21-tri hydroxy-6a-methy1-1,4-pregnadien-3,20-dion med 42 ml orthobenzoesyretriethylester, og der oparbejdes. Der 20 i soleres 9a-brom-l7a, 21- {1-ethoxybenzyl idendioxy)-ll/3-hydroxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion som en olie.
B) Den rå 9a-brom-17a, 21-(1-ethoxybenzyl idendioxy)-11/3-hydro-xy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion hydrolyseres under de i 25 eksempel 1C) beskrevne betingelser og oparbejdes. Råproduktet renses på 1 kg kieselgel med en hexan-acetone-gradient (0-50% acetone). Udbytte: 12,47 g 17a-benzoyloxy-9a-brom-ll/3,21-dihy-droxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion. Smeltepunkt l59eC.
30 c) En opløsning af 2,0 g 17a-benzoyloxy-9a-brom-ll/3,21-dihy- doxy-6a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion omsættes med 2,0 g li-thiumchlorid analogt som beskrevet i eksempel ID) og oparbejdes. Råproduktet renses på 105 g kieselgel med en methylen-chlorid-acetone-gradient (0-20% acetone). Udbytte: 1,2 g 17a-35 benzoyl oxy-11/3,21-di hydroxy-6a-methy 1-1,4,8-pregnatr i en-3,20- dion. Smeltepunkt 206-208°c.
8
DK 159118B
Eksempel 3 A) 3,0 g l7a-benzoyloxy-9a-brom-llø,21-dihydroxy-6a-methyl- 1.4- pregnadien-3,20-dion omrøres i 30 ml pyridin med 15 ml 5 acetanhydrid i 3 timer ved stuetemperatur. Efter oparbejdning på sædvanlig måde fås 3,2 g 21-acetoxy-17a-benzoyloxy-9a-brom-ll/3-hydroxy-6a-methyl-l, 4-pregnadien-3,20-dion. Smeltepunkt 172-173°C.
10 B) 3,3 g 21-acetoxy-17a-benzoyloxy-9a-brom-ll/3-hydroxy-6a-me- thyl-1,4-pregnadien-3,20-dion omsættes analogt som beskrevet i eksempel ID) med 3,3 g 1ithiumchlorid og oparbejdes. Råproduktet renses på 200 g kieselgel med en methylenchlorid-acetone-gradient (0-15% acetone). Udbytte: 1,78 g 21-acetoxy-17a-ben-15 zoyloxy-110-hydroxy-6a-methy1-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion.
Smeltepunkt 229-230°C.
Eksempel 4 s 20 A) Analogt som beskrevet i eksempel 3A) omsættes 3,0 g 17a- benzoyloxy-9a-brom-ll/3,21-di hydroxy-6a-methyl -1,4-preg nat ri en- 3,20-dion med propionsyreanhydrid og oparbejdes. Der fås 3,1 g 17a-benzoyToxy-9a-brom-ll/J-hydroxy-6a-methyl-21-propionyloxy- 1.4- pregnadien-3,20-dion. Smeltepunkt 155-156°C.
25 B) 3,2 g 17a-benzoyloxy-9a-brom-llø-hydroxy-6a-methyl-21-pro-pionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion omsættes under de i eksempel ID) beskrevne betingelser med 1ithiumchlorid, oparbejdes og renses. Der isoleres 1,96 g 17a-benzoyloxy-llj5-hydroxy-6a- 30 methyl-21-propionyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion. Smelte punkt 225-226°C.
35
Claims (5)
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 17-benzoyloxy-ll/3-hydroxy-6a-methyl-21-propionyloxy--1,4,8-pregnatrien-3,20-dion. 25
- 3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 17-butyryloxy-ll/3, 21-dihydroxy-6a-methyl-1,4,8-pregna-trien-3,20-dion.
- 4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 21-acetoxy-17-benzoyloxy-llj3-hydroxy-6a-methyl-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion.
- 5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 35 den er 17-benzoy1oxy-1Ιβ,21-dihydroxy-6a-methy1-1,4,8-pregna-trien-1,20-dion. DK 159118B
- 6. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved et indhold af et eller to 6a-methylprednisolonderivater ifølge krav 1-5. 5 15 i 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823248435 DE3248435A1 (de) | 1982-12-23 | 1982-12-23 | Neue 6(alpha)-methylprednisolon-derivate ihre herstellung und verwendung |
| DE3248435 | 1982-12-23 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK597783D0 DK597783D0 (da) | 1983-12-23 |
| DK597783A DK597783A (da) | 1984-06-24 |
| DK159118B true DK159118B (da) | 1990-09-03 |
| DK159118C DK159118C (da) | 1991-02-11 |
Family
ID=6182025
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK597783A DK159118C (da) | 1982-12-23 | 1983-12-23 | 6alfa-methylprednisolon-derivater og farmaceutiske praeparater der indeholder dem |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0112467B1 (da) |
| JP (1) | JPS59130300A (da) |
| AT (1) | ATE28878T1 (da) |
| AU (1) | AU2220283A (da) |
| CA (1) | CA1250571A (da) |
| CS (1) | CS236900B2 (da) |
| DD (1) | DD210694A5 (da) |
| DE (2) | DE3248435A1 (da) |
| DK (1) | DK159118C (da) |
| ES (1) | ES528323A0 (da) |
| GB (1) | GB2132620B (da) |
| GR (1) | GR79453B (da) |
| HU (1) | HU187939B (da) |
| IE (1) | IE56400B1 (da) |
| IL (1) | IL70452A (da) |
| NO (1) | NO156410C (da) |
| PL (1) | PL141513B1 (da) |
| PT (1) | PT77880B (da) |
| RO (1) | RO88666A (da) |
| SU (1) | SU1299514A3 (da) |
| ZA (1) | ZA839573B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19644679C2 (de) * | 1996-10-28 | 1999-06-02 | Freudenberg Carl Fa | Wischbezug |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1026160A (en) * | 1964-04-29 | 1966-04-14 | American Cyanamid Co | Pregnatrienes |
| DE2645104C2 (de) * | 1976-10-04 | 1986-04-24 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 11β-Hydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
1982
- 1982-12-23 DE DE19823248435 patent/DE3248435A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-11-03 EP EP83110948A patent/EP0112467B1/de not_active Expired
- 1983-11-03 AT AT83110948T patent/ATE28878T1/de active
- 1983-11-03 DE DE8383110948T patent/DE3372970D1/de not_active Expired
- 1983-11-16 CA CA000441287A patent/CA1250571A/en not_active Expired
- 1983-12-08 AU AU22202/83A patent/AU2220283A/en not_active Abandoned
- 1983-12-14 IE IE2944/83A patent/IE56400B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-12-15 IL IL70452A patent/IL70452A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-12-16 SU SU833673977A patent/SU1299514A3/ru active
- 1983-12-19 GB GB08333741A patent/GB2132620B/en not_active Expired
- 1983-12-20 RO RO83112962A patent/RO88666A/ro unknown
- 1983-12-20 DD DD83258236A patent/DD210694A5/de unknown
- 1983-12-21 HU HU834382A patent/HU187939B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-12-21 PL PL1983245246A patent/PL141513B1/pl unknown
- 1983-12-21 GR GR73318A patent/GR79453B/el unknown
- 1983-12-22 ES ES528323A patent/ES528323A0/es active Granted
- 1983-12-22 ZA ZA839573A patent/ZA839573B/xx unknown
- 1983-12-22 PT PT77880A patent/PT77880B/pt unknown
- 1983-12-22 NO NO834759A patent/NO156410C/no unknown
- 1983-12-23 CS CS839879A patent/CS236900B2/cs unknown
- 1983-12-23 DK DK597783A patent/DK159118C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-12-23 JP JP58242345A patent/JPS59130300A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK159118C (da) | 1991-02-11 |
| HU187939B (en) | 1986-03-28 |
| ES8502128A1 (es) | 1985-01-01 |
| DE3372970D1 (en) | 1987-09-17 |
| IE56400B1 (en) | 1991-07-17 |
| CS236900B2 (en) | 1985-05-15 |
| DE3248435A1 (de) | 1984-06-28 |
| EP0112467B1 (de) | 1987-08-12 |
| ATE28878T1 (de) | 1987-08-15 |
| PL245246A1 (en) | 1984-10-22 |
| RO88666A (ro) | 1986-02-28 |
| ZA839573B (en) | 1984-08-29 |
| JPS59130300A (ja) | 1984-07-26 |
| PL141513B1 (en) | 1987-08-31 |
| EP0112467A1 (de) | 1984-07-04 |
| IL70452A0 (en) | 1984-03-30 |
| SU1299514A3 (ru) | 1987-03-23 |
| GB2132620B (en) | 1986-06-04 |
| DD210694A5 (de) | 1984-06-20 |
| ES528323A0 (es) | 1985-01-01 |
| GB8333741D0 (en) | 1984-01-25 |
| IE832944L (en) | 1984-06-23 |
| PT77880A (de) | 1984-01-01 |
| JPH0415800B2 (da) | 1992-03-19 |
| NO834759L (no) | 1984-06-25 |
| NO156410C (no) | 1987-09-30 |
| DK597783D0 (da) | 1983-12-23 |
| NO156410B (no) | 1987-06-09 |
| GB2132620A (en) | 1984-07-11 |
| AU2220283A (en) | 1984-06-28 |
| DK597783A (da) | 1984-06-24 |
| IL70452A (en) | 1987-12-31 |
| GR79453B (da) | 1984-10-30 |
| CA1250571A (en) | 1989-02-28 |
| PT77880B (de) | 1986-04-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3333210B2 (ja) | 新規プレドニソロン誘導体および該化合物を含有する薬剤 | |
| EP0477195A1 (en) | Suramin type compounds and angiostatic steroids to inhibit angiogenesis | |
| NO156203B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 6alfa-methylprednisolon-derivater. | |
| JPH05507912A (ja) | 血管形成を阻害するステロイド | |
| DK162232B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af hidtil ukendte 6,16-dimethylkortikoider | |
| NO157454B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 6alfa-methylkortikoider. | |
| DK159118B (da) | 6alfa-methylprednisolon-derivater og farmaceutiske praeparater der indeholder dem | |
| DK159324B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6alfa-methylhydrocortisonderivater | |
| SU902668A3 (ru) | Способ получени производных 9-хлорпреднизолона | |
| JPS6129960B2 (da) | ||
| EP0032103B1 (de) | Neue Kortikoid-17-thioacetale, ihre Herstellung und Verwendung | |
| NO151043B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 9-fluorprednisolonderivater | |
| CS244663B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu | |
| CS244662B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu | |
| JPS5857440B2 (ja) | プレグナン酸誘導体の製法 | |
| CS199512B2 (cs) | Způsob výroby kortikoidfi | |
| JPH0383997A (ja) | 新規な２１―置換ステロイド化合物 | |
| CS207757B2 (cs) | Způsob výroby v poloze 17 substituovaných llβ-hydroxysteroidů pregnanové řady | |
| JPH04297420A (ja) | 抗炎症剤 | |
| CS248728B2 (cs) | Způsob výroby derivátů βα-methylkortikoidu | |
| HU181970B (en) | Process for preparing new derivatives of 9alpha-fluoro-prednisolone | |
| CS202593B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 9-fluorprednisolonu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |