JPH0383997A

JPH0383997A - 新規な２１―置換ステロイド化合物

Info

Publication number: JPH0383997A
Application number: JP21869389A
Authority: JP
Inventors: Kimihiko Hori; 公彦堀; Yasuto Suzuki; 康人鈴木; Tomonori Morioka; 智紀森岡; Shigeru Moriwaki; 繁森脇; Shuichi Tsuchiya; 秀一土屋
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 1989-08-28
Filing date: 1989-08-28
Publication date: 1991-04-09

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、抗炎症剤として有用な新規２１−アシルオキ
シ基置換ステロイド化合物に関する。

〔従来の技術及びその課題〕

ステロイド剤は皮膚疾患治療に欠くことができない重要
な治療薬である。その適応範囲は炎症性疾患全般に渡っ
ており、例えば接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏
性皮膚炎、貨幣状湿疹、ウィダール苔癖、主婦湿疹、痒
疹虫刺症、薬疹、中毒疹、乾酊、掌詭膿胞症、偏平苔癖
、光沢苔癖、毛孔性紅色枇糠疹、ジベルばら色批糠疹、
紅斑症、紅皮症、円盤上紅斑性狼癒、天庖唐、類天庖唐
、ジューリング庖疹状皮膚炎、円形脱毛症、尋掌性白斑
、サルコイド−シス、ケロイド、肥厚性廠痕、慢性副腎
皮質機能不全、リウマチ、気管支喘息、潰瘍性大腸炎等
、かなり広範囲で使用されている。

しかし、これらステロイド剤適用患者の多くは、身体の
広範囲にわたり長期投与を必要とする難治性皮膚患者で
あるため、医師によるステロイド剤の投与方法の工夫（
包帯密封法等）や、患者に対する投与方法の指導を行っ
ているにもかかわらず、未だに副作用が問題となってい
る。例えば、皮膚萎縮、ステロイドさ癒、ステロイド酒
さ、色素脱失、感染症等の局所副作用を始め、まれに、
クッシング様症状、小児における発育遅延、骨粗髭症等
の全身副作用も起こり得る。

これら問題を解決するため、Ｎ−保護アミノ酸によって
誘導されたアシルオキシ基で置換したステロイド化合物
が報告されているが、（例えば特開昭４６−１１７４号
等）、未だ、充分満足できるものではなかった。

このため、これら難治性皮膚患者の早期快癒が可能な強
い薬理作用を有し、しかも副作用の影響がきわめて少な
いステロイド化合物の開発が望まれていた。

〔課題を解決するための手段〕

斯かる実情において、本発明者らは鋭意研究を行った結
果、後記一般式＜１）で表わされる２１位をＮ−ホルミ
ル−Ｌ−メチオニンから誘導されるアシルオキシ基で置
換したステロイド化合物は、高い抗炎症効果を示し、し
かも副作用がきわめて少ないこと見出し、本発明を完成
した。

すなわち、本発明は、一般式（１）（式中、Ｒ１は水素原子又はαもしくはβの炭素数１〜
３のアルキル基を示し、Ｒ２は水素原子又は炭素数１〜
６のアシル基を示し、Ｘは水素原子又はハロゲン原子を
示し、Ｙは水素原子、ハロゲン原子又はメチル基を示し
、１．２位間は二重結合であってもよいことを示す〉で表わされる新規な２１−置換ステロイド化合物を提供
するものである。

本発明のステロイド化合物（１）は、例えば次に示す方
法により合成することができる。

（式中、Ｒ８、Ｒ２、Ｘ及びＹは前記と同じ意味を有す
る）すなわち、一般式（ｎ）で示される２１−ヨードステロ
イドと一般式（Ｉｌｌ）で示されるＮ−ホルミルメチオ
ニンとを塩基の存在下で反応させることにより、本発明
ステロイド化合物（１）を製造するとこができる。原料
となる２１−ヨードステロイドは、例えば特開昭４６−
１１７４号、特開昭４８−１５８６３号等に記載の公知
の方法により、またＮ−ホルミルメチオニン（ＩＩＩ）
は、同様に公知の方法、例えば村松らの方法［１，Ｍｕ
ｒａｍａｔｓｕ、　Ｍ、　Ｍｕｒａｋａｍ。

Ｔ、Ｙｏｎｅｄａ、　ａｎｄ　Ａ、　ｌｌａｇｉｔａｎ
ｉ、　Ｂｕｌｌ、　Ｃｈａｍ、　Ｓａｃ。

Ｊｐｎ、、　　３８．２４４（１９６５）］　、シエー
マンらの方法［Ｊ、　　Ｃ１５ｈｅｅｈａｎ　　ａｎｄ
　　Ｏｌ　　ロ、　　Ｙａｎｇ、　　Ｊ、　　　　八ｍ
、　　Ｃｈｅｍ。

Ｓａｃ、、８０．１１５４（１９５８）３等により合成
することができる。反応は２１−ヨードステロイド（Ｉ
Ｉ）、これに対し１〜１０等量のＮ−ホルミルメチオニ
ン（ＩＩＩ）及び１〜１０等量の塩基を、反応に関与し
ない溶媒、例えばケトン系溶媒中で一１０〜１５０℃、
好ましくは１０〜５０℃で３０分〜８時間攪拌すること
により行われる。塩基としては、例えばピリジン、トリ
エチルアミン、ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジ
ノピリジン等が、ケトン系溶媒としては、例えばアセト
ン、メチルエチルケトン等がそれぞれ使用できる。

また、本発明のステロイド化合物（１）は、殻式（ｒＶ
）で示される２１−ヒドロキシステロイド化合物とＮ−
ホルミルメチオニン（Ｉ［）とを、適当な脱水縮合剤を
用いて反応させることによっても製造することができる
。

Ｈ（式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｘ及びＹは前記と同じ意味を有す
る）反応は２１−ヒドロキシステロイド化合物、これに対し
、１〜ＩＯ等量のＮ−ホルミルメチオニン及び１〜１０
等量の脱水縮合剤を単独もしくは、塩基性触媒共存下、
反応に関与しない溶媒中で一１０〜１００℃、好ましく
は１０〜５０℃で３０分〜８時間攪拌することにより行
われる。脱水縮合剤としては、例えばＮ、Ｎ−ジシクロ
へキシルカルボジイミド等が、塩基性触媒としては、例
えば４ニピロリジノピリジン、ジメチルアミノピリジン
等が、溶媒としては例えば酢酸エチル、塩化メチレン等
がそれぞれ使用できる。

なお、これら反応により得られたステロイド化合物（Ｉ
）は既知の方法、例えばカラムクロマトグラフィー、再
結晶等により、分離精製することができる。

〔発明の効果〕

本発明の２１−置換ステロイド化合物（Ｉ）は、強い抗
炎症作用を有するため、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚
炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、ウィダール苔癖、主婦
湿疹、痒疹虫刺症、薬疹、中毒疹、乾癖、掌ｌ！！膿胞
症、偏平苔癖、光沢苔癖、毛孔性紅色枇糠疹、ジベルば
ら色枇糠疹、紅斑症、紅皮症、円盤上紅斑性狼瘉、天庖
唐、類天庖瘉、ジューリング庖疹状皮膚炎、円形脱毛症
、尋掌性白斑、サルコイド−シス、ケロイド、肥厚性廠
痕、慢性副腎皮質機能不全、リウマチ、気管支喘息、潰
瘍性大腸炎等の予防、治療、処置などに使用するこがで
き、しかも副作用がきわめて少ないものである。

〔実施例〕

次に実施例を挙げて、本発明を更に詳細に説明する。

実施例１９−フルオロ−２１−（２−（ホルミルアミノ）−４−
メチルチオ−１−オキソブトキシ〕１１β、１７−シヒ
ドロキシー１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，２０−ジオン（化合物番号１）２１−ヨードベタメサゾン４．００ｇとＮ−ホルミル−
Ｌ−メチオニン４．５７ｇを乾燥アセトン４０ｒｎｌに
溶解し、室温でよく攪拌しながらトリエチルアミン６．
７６−を滴下した。反応液を湯浴で３０℃に保ち、３時
間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去し、その残留物をク
ロロホルムで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水
で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

濾過後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィーによりクロロホルム−メタノールにより溶出し
、溶媒を留去した後、アセトン−ｎ−へキサンより再結
晶したところ、９−フルオロ−２１−（２−（ホルミル
アミノ）−４−メチルチオ−１−オキソブトキシ〕−１
１β、１７−シヒドロキシー１６β−メチルプレグナ−
１，４−ジエン−３，２０−ジオン（化合物番号ｌ）が
得られた。

ｍｐ：　１８５−１８６℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ（ｐｐｍ）　：０、９１　
（３Ｈ，ｓ）　、　０．９２−２．７２　（１５８，ｍ
）　、　１．０１　（３Ｈ，ｄ）　。

１、４９（３Ｈ，ｓ）、　２．０７（３）１．　ｓ）、
　４．１５（ＩＨ，ｄ）、　４．５７（１Ｎ。

ｍ）、　４．９ＨＩＨ，ｄ）、　４．９７　（１８，ｄ
）、　５．３３（ＩＨ，ｄ）、　５．３６（ｌ）１．　
ｓ）、　６．０１（ＩＨ，ｓ）、　６．２２（ＩＨ，ｄ
ｄ）、　７．２９（ＬＨ，ｄ）。

８、０８　（ＬＨ，ｓ）　、　８．５６　（ＬＨ，ｄ）
ＩＲｖｍａｘ（Ｃｍ−’）：３４０４、２９４０．１７６８．１？２８．１６６４．
１６２２．１３９４．１２４８゜８８実施例２２１−［：２−（ホルミルアミノ）−４−メチルチオ−
１−オキソブトキシ］−１１β、１７−シヒドロキシブ
レグナー４−エン−３，２０−ジオン（化合物番号２）２１−ヨードヒドロコルチゾンとＮ−ホルミル−Ｌ−メ
チオニンより、実施例１と同様な方法により標記化合物
を得た。

ｍＰ：１７５−１７７℃ ＮＭＲ（ＤＭＳローｄＳ）δ　（ｐｐｍ）：０、７７＜
３８．　ｓ）、　０．８３−２．７６（２１Ｈ，＋ｎ）
、　１．３７　（３ｆｔ、　Ｂ）。

２．０？　（３Ｈ，ｓ）　、　４．２９　（ＬＨ，ｂｓ
）　、　４．３８　（１）１．　ｄ）　、　４．５９（
ＬＨ，ｍ）、４．８８（ｌ）ｌ、ｄ）、５．１９（ＩＨ
，ｄ）、５．４８（１）１．ｓ）。

５、５６　（ＩＨ，ｓ）　、　８．０７　（ＩＨ，ｓ）
　、　８．６２　（ＩＨ，ｄ）ＩＲｖｍａｘ（ａｍ−’
）：３４００、２９３８．１７４９．１７２８．１６６８．
１６５０．１６１５．１２８０゜１１９０、８６８実施例３２１−（２−（ホルミルアミノ）−４−メチルチオ−１
−オキソブトキシ〕−１１β、１７−シヒドロキシー６
α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオ
ン（化合物番号３）２１−ヨード−６−メチルプレドニ
ゾロンとＮ−ホルミル−Ｌ−メチオニンより、実施例１
と同様な方法により標記化合物を得た。

ｍＰ：２０１−２０３℃ ＮＭＲ（口ＭＳＯ−ｄｓ）　　δ　（ｐｐｍ）：０、６
８−２．６９　（１６Ｈ，ｍ）　、　０．７９　（３Ｈ
，ｓ）　、　１．０５　（３Ｈ，ｄ）　。

１、３９（３）１．　ｓ）、　２．０７（３Ｈ，ｓ）、
　４．２９（ｌｔｌ、　ｂｓ）、　４．５９（ＬＨ，ｍ
）、４．７８（ＬＨ，ｄ）、４．８７（１８，ｄ）、５
．０７（ＩＨ，ｄ）。

５、４３（１）１．　ｓ）、　５．８２（ＩＨ，ｓ）、
　６．１８（１１−１，ｄｄ）、　７．３３（ＩＨ，ｄ
）　、　８．００　（ＩＨ，ｓ）、　８．６１　（ＩＨ
，ｄ）ＩＲＬ／　ｍａｘ（ｃ＋＊−’）：３４３６、２９７２．１７５４．１７２８．１６５４．
１６１６．１６００．１３７４゜１２３０．９１２実施例４９−クロロ−２１−（２−（ホルミルアミノ）−４−メ
チルチオ−１−オキソブトキシ〕−１１β、１７−シヒ
ドロキシー１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，２０−ジオン（化合物番号４）２１−ヨードフルメタシンとＮ−ホルミル−Ｌ−メチオ
ニンより、実施例１と同様な方法により標記化合物を得
た。

ｍｐ：２１７−２１９℃ ＮＭＲ（ＯＭＳ（Ｌｄｓ）δ（ｐｐｍ）　：０、９１Ｇ
ＩＩ１．　ｓ）、　１．０２（３Ｎ、　ｄ）、　１．０
９−２．６４（１５１１，ｍ＞。

１、６０（：Ｉｌｌ、　ｓ）、　２．０７（３Ｎ、　ｓ
）、　４．３４（１）１．　ｂｓ）、　４．５９（ＩＨ
，ｍ＞、　４．９１（ｌ）１．　ｓ）、　５．　ＤＯ（
ＩＨ，ｓ）、　５．４３（１）１．　ｓ）。

５、５２（Ｉｌｌ、　ｄ”）、　５．９９（ＩＨ，ｓ）
、　８．２３（ＩＨ，ｄｄ）、　７．３１（ＩＮ、　ｄ
）、　８．０８（ＩＨ，ｓ）、　８．５９　（１）１．
　ｄ）ＩＲＩ／ｍａｘ（ａｍ−’）：３４０４、２９３６．１７５４．１７２８．１６６４．
１６２２．１６０６．１３９０゜１２４２．８８８実施例５６α、９−ジフルオロ−２１−Ｃ２−（ホルミルアミノ
）−４−メチルチオ−１−オキソブトキシ〕−１１β、
１７−シヒドロキシー１６α−メチルプレグナ−１，４
−ジエン−３，２０−ジオン（化合物番号５）２１−ヨードフルメタシンとＮ−ホルミル−Ｌ−メチ才
二ンより、実施例１と同様な方法により標記化合物を得
た。

ｍｐ：１６９−１７３℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ（ｐｐｍ）　：０．８０（
３）１．ｄ）、０．ＢＹ＜３８．ｓ）、　　１．　２０
−２．９（１（１４）１．ｍ）。

１．４８　（３Ｎ、ｓ）、２．０６　（３Ｎ、ｓ）、４
．１５　（１Ｎ、ｂｓ）、４．５８（１）１．　ｍ）、
　４．９０（ＩＨ，ｄ）、　５．０５（ＩＨ，ｄ）、　
５．２３（ＩＨ，ｓ）。

５、５２　（ＩＨ，ｄ）、　６．１０（１）１．　ｓ）
、　６．２９　（１）１．　ｄｄ）、　７．２７（１Ｎ
、　ｄ）、　８．０８　（ＩＨ，ｓ）、　８．６０　（
ｌ）Ｉ、　ｄ）ＩＲｖｍａｘ（ｃｍ−’）：３４００、２９４８．１７５２．１７２ｇ、　１６７０
．１６３２．１６２７．１３８０゜１２４６、９００実施例６２１−（２−（ホルミルアミノ〉−４−メチルチオ−１
−オキソブトキシツー１１β、１フーシヒドロキシブレ
グナー４−エン−３，２０−ジオン（化合物番号２）Ｎ−ホルミル−し−メチオニン１５８ｍｇを乾燥酢酸エ
チル５−に懸濁させ、室温でよく攪拌しながら、乾燥酢
酸エチル１０ｍ１！中のヒドロコルチゾン１００■、乾
燥酢酸エチル５ｄ中の４−ピロリジノピリジン４ｍｇ５
ジシクロへキシルカルボジイミド１７１■を順次加えた
。反応液を室温で２４時間攪拌した後、沈澱を濾過し、
有機層を蒸留水、１２％塩酸、飽和食塩水で順次洗浄後
、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥した。濾過後、実施例
１と同様な方法で分離精製を行ったところ、２ｌ−（２
−（ホルミルアミノ〉−４−メチルチオ−１−オキソブ
トキシ）−１１β、１７−シヒドロキシブレグナー４−
エン−３，２０−ジオン（化合物番号２）が得られた。

実施例７９−フルオロ−２１−（２−（ホルミルアミノ）−４−
メチルチオ−１−オキソブトキシ〕−１１β−ヒドロキ
シ−１６β−メチル−１７−１−〔（オキソペンチル）
オキシ〕−プレグナ−１゜４−ジエン−３，２０−ジオ
ン（化合物番号６）１７−吉草酸ベタメサゾンとＮ−ホ
ルミル−Ｌ−メチオンより、実施例６と同様な方法によ
り標記化合物を得た。

ｍｐ：１０５℃ ＮＭＲ（口ＭＳＯ−ｄ・）δ　（ｐｐｍ）：０、８３−
２．０７　（２１Ｈ，ｍ）　、　０．８５　（３Ｈ，ｓ
）　、　０．８８　（３）１．　ｄ）　。

１、５０　（３Ｈ，ｓ）　、　２．０８　（３）１．　
ｓ）　、　２．３８　（２）１．　ｔ）　、　４．２３
　（１）１゜ｓ）、４．４７（ＩＨ，ｄ）、４．５７（
ＩＨ，ｎ）、４．８０（１１（、ｄ）、５．５６（ＩＨ
，ｄ）、６．０２（１）１．ｓ）、６．２３（ＬＨ，ｄ
ｄ）、７．２９（１）１．ｄ）。

８、０８　（ＩＨ，ｓ）　、　８．５９　（ｌｔｌ、　
ｄ）ＩＲＬ／　ｍａｘ（ａｍ−’）：３４１２、２９３６．１７４７．１？３４．１６６６、
１６２４．１６１６．１２５４゜１１８２、８８８試験例以下の方法により、抗炎症作用の試験を行った。

結果を第１表に示す。

（抗炎症作用の試験方法）本発明化合物及び比較薬物（吉草酸ベタメタシン）を５
％クロトン油含有起炎剤（クロトン油：エーテル：ピリ
ジン：水＝５ニア０：２０：５）を基剤とした１０４Ｍ
濃度に調製し、被験液とした。１群５匹の旧５ｔａｒ系
雄性ラット（５週齢〉に被験液ならびに対照群として基
剤のみを特性ピンセットに固定した円形フェルトに浸潤
させ〈４００μｍ／フェルト、８００μｍ／耳）、右耳
介の両面をビンセットによって１５秒間はさみ、一定圧
（５００ｇ重〉で塗布した。６時間後に両耳介をパンチ
（φ９　ｍｍ）にて打抜き、耳介重量を測定した。本発
明化合物及び比較薬物の抗炎症作用の効果の指標として
、基剤に基づく右耳介の重量増加に対する被験液による
抑制率を下記の式より求めた。

浮腫抑制率（％）　＝１００−　　　　　ｘｌＯ０Ｙ：
被験液を塗布したラットの右耳介と無処置の左耳介との
重量差（ｍｇ）Ｚ：基剤のみを塗布した対照群の右耳介と無処置の左耳
介との重量差（■）被験液処理群の左右の重量差の平均値と基剤のみを塗布
した対照群の左右の重量差の平均値の比較検定はｔ−検
定を用いた。

第１表コントロールに対しては全てのサンプルに有意差を認め
た。

本利まＢＶに対して有意差（０，０１）を認める。

以上手続補正書（自発）平成元年９月２７日

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１は水素原子又はαもしくはβの炭素数１
〜３のアルキル基を示し、Ｒ＿２は水素原子又は炭素数
１〜６のアシル基を示し、Ｘは水素原子又はハロゲン原
子を示し、Ｙは水素原子、ハロゲン原子又はメチル基を
示し、１，２位間は二重結合であってもよいことを示す
）で表わされる新規な２１−置換ステロイド化合物。