CS236900B2 - Processing of 6alpha-methylprednisolon derivatives - Google Patents
Processing of 6alpha-methylprednisolon derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS236900B2 CS236900B2 CS839879A CS987983A CS236900B2 CS 236900 B2 CS236900 B2 CS 236900B2 CS 839879 A CS839879 A CS 839879A CS 987983 A CS987983 A CS 987983A CS 236900 B2 CS236900 B2 CS 236900B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dione
- methyl
- pregnadien
- bromo
- derivatives
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
(54) Způsob výroby derivátu 6a-methylprednisolonu
Způsob výroby nových derivátů 6a-methylprednísolonu obecného vzorce I
CHo 3 II) odštěpením bromovodíku z kortikoidu obecného vzorce II.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné zejména k léčení kožních onemocnění.
238900
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů Gůf-methylprednisolonu obecného vzorce I
ve kterém
Ri značí 1-oxoalkylový zbytek se 2 až 6 atomy uhlíku nebo benzoylový zbytek,
R2 značí atom vodíku, 1-oxoalkylový zbytek se 2 až 6 atomy uhlíku nebo benzoylový zbytek.
Nové deriváty 6a-methylprednisolonu obecného vzorce I mohou jako 1-oxoalkylové skupiny Ri a R2 s obsahem 2 až 6 atomů uhlíku nést například skupinu acetylovou, skupinu propionylovou, skupinu butyrylo, vou, skupinu Isobutyrylovou, skupinu valerylovou, skupinu 3-methylbutyrylovou, skupinu trimethylacetylovou nebo skupinu hexanoylovou.
Způsob výroby nových derivátů 6a-methylprednisolonu obecného vzorce I se podle vynálezu provádí tím, že se odštěpí bromovodík z kortikoidu obecného vzorce II
ve kterém
Rl a R2 mají dříve uvedený význam.
Reakce se může provádět za podmínek popsaných v německých patentových spisech č. 2 645 104, 2 645 105, 2 340 591 a 1 958 549, jakož i v US patentu č. 3 383 394 nebo v publikaci J. Amer. Chem. Soc., 79, 1957, 1515.
Nyní bylo nalezeno, že deriváty 6a-methylprednisolonu obecného vzorce I mají překvapivě často při topické aplikaci významně silnější účinnost než dříve známé deriváty 6a-methylprednisolonu. Tato účin nost je často dokonce ještě mnohem silnější než účinnost difluorovaných „vzácných kortíkoidů“, jako asi B^Qa-difluor-ll^-hyd roxy-16a-methyl-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.
Při systemické aplikaci jsou tyto deriváty 6a-methylprednisolonu překvapivě často slaběji účinné než odpovídající dříve známé deriváty 6a-methylprednisolonu.
Nové deriváty 6a-methylprednisolonu obecného vzorce I podle vynálezu se proto hodí v kombinaci s nosiči obvyklými v galenické farmacii к lokálnímu léčení kontaktní dermatitidy, ekzémů různého druhu, neurodermatos, erythrodermie, popálenin, pruritis vulvae et ani, rosacea, kožního lupusu, psoriasis, lichen ruber planus et verrucosus a podobných kožních onemocnění.
Výroba lékových specialit se provádí obvyklým způsobem tím, že se účinné látky s vhodnými přísadami převedou v žádané aplikační formy, jako například v roztoky, lotiony, masti, krémy nebo náplasti. V takto upravených léčivech je koncentrace účinné látky závislá na formě aplikace. U lotionů a mastí se výhodně používá koncentrace účinné látky 0,001 až 1 %.
Mimo to jsou nové sloučeniny, popřípadě v kombinaci s obvyklými nosiči a pomocnými látkami, také dobře vhodné к přípravě inhalačních prostředků, které se mohou používat к terapii alergických onemocnění dýchacích cest, jako například bronchiálního astma nebo rhinitis.
Dále se nové sloučeniny také hodí ve formě kapslí, tablet nebo dražé, které obsahují zejména 10 až 200 mg účinné látky a aplikují se orálně, nebo ve formě suspenzí, které obsahují pro dávkovači jednotku výhodně 100 až 500 mg účinné látky a aplikují se rektálně. Také к léčení alergických onemocnění střevního traktu, jako kolitis ulcerosa a kolitis granulomatosa.
Následující příklady provedení slouží к vysvětlení způsobu podle vynálezu.
Příklad 1
A) Suspenze 34,0 g 21-acetoxy-9a-brom-ll|3,17-dihydroxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dionu ve 1,36 1 methanolu a 120 mililitrech 70% kyseliny chloristé se 20 h míchá při teplotě místnosti. Po srážení ledovou vodou se sraženina odsaje, promyje vodou do neutrální reakce a suší se ve vakuové sušárně. Získá se 28,3 g 9a-brom-ll/3,17,21-trihydroxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dionu. Teplota tání 159 až 160° Celsia.
B) Z roztoku 4,3 g 9a-brom-ll/3,17,21-trihydroxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dionu a 430 mg pyridiniumtosylátu ve 34,5 mililitru dimethylformamidu a 300 ml benzenu se při 130 °C přes odlučovač vody oddestiluje 129 ml benzenu. Do horkého reakčního roztoku se nechá přikapávat 10,3 mililitru trimethylesteru kyseliny orthomáselné a pak se oddestiluje další benzen a ostatní lehce těkavé reakční komponenty. Přidá se 5 ml pyridinu a ve vakuu se zahustí к suchu. Izoluje se 9a-brom-ll,íl-hydroxy-17a,21-(1-methoxybutylidendioxy) 6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion jako olej.
C] Surový 9a-brom-ll,3-hydroxy-17a,21- [ 1-methoxybutylidendioxy) -6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion se rozpustí ve 129 mililitrech methanolu a 1 h při 80 °C teploty lázně se míchá se směsí 46,4 ml 0,1 N vodné kyseliny octové a 5,2 ml 0,1 M vodného roztoku acetátu sodného. Roztok se zahustí na 1/3 svého objemu, dá se do vody a acetátové extrakty se promyjí do neutrální reakce. Po vysušení a zahuštění se surový produkt čistí chromatografií s použitím gradientové eluce směsí hexan-aceton (0 až 60% acetonu) na 200 g silikagelu. Izoluje se 3,7 g 9a-brom-17a-butyryloxy-ll/^l-dihydroxy-ea-methyl-M-pregnadien-3,20-dionu. Teplota tání 158 až 159 °C.
D) Suspenze 3,0 g 9a-brom-17a-butyryloxy-ll/l.žl-dihydroxy-ea-methyl-l^-pregnadien-3,20-dionu v 60 ml hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné se 1 h při 80 °C teploty lázně míchá se 3,0 g lithiumchloridu. Po vysrážení ledovou vodou se zbytek odfiltruje, promyje se vodou a surový produkt se čistí na 105 g silikagelu s použitím gradientové eluce směsí methylenchlorid-aceton (0 až 20% acetonu). Izoluje se 938 miligramů 17a-butyryloxy-ll,íÍ,21-dihydroxy-6a-methyl-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu jako pěna.
[a jo25 — —53,8° (chloroform).
Příklad 2
A) Analogicky příkladu IB) se nechá reagovat 17,4 g 9a-brom-ll<J,17a,21-trihydroxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dionu se 42,0 ml triethylesteru kyseliny orthobenzoové a zpracuje se. Izoluje se 9a-brom-17a, 21- (1-ethoxybenzylidendioxy)-11/3-hydroxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion jako olej.
B) Surový 9a-brom-17a,21-( 1-ethoxybenzylidendioxy )-ll/J-hydroxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion se za podmínek příkladu IC) hydrolyzuje a zpracuje. Surový produkt se čistí na 1 kg silikagelu s použitím gradientové eluce směsí hexan-aceton (0 až 50% acetonu). Výtěžek 12,47 g 17a
-benzoyloxy-9a-brom-ll<íí,21-dihydroxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dionu. Teplota tání 159 °C.
C) Roztok 2,0 g 17a-benzoyloxy-9a-brom-ll/i,21-dihydroxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dionu se analogicky příkladu ID) nechá reagovat s 2,0 g lithiumchloridu a zpracuje se. Surový produkt se čistí na 105 gramů silikagelu s použitím gradientové eluce směsí methylenchlorid-aceton (0 až 20% acetonu). Výtěžek 1,2 g 17a-benzoyloxy-lli3,21-dihydroxy-6a-methyl-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu. Teplota tání 206 až 208 °C.
P ř í к 1 a d 3
A) 3,0 g 17a-benzoyloxy-9a-brom-ll/3,21-dihydroxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dionu se míchá s 15 ml acetanhydridu ve 30 ml pyridinu 3 h při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování se získá 3,2 g 21-acetoxy-17a-benzoyloxy-9a-brom-ll/3-hydroxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dionu. Teplota tání 172 až 173 °C.
B) Analogicky příkladu ID) se nechá reagovat 3,3 g 2-acetoxy-17a-benzoyloxy-9a-brom-lliS-hydroxy-ea-methyl-l.á-pregnadien-3,20-dionu se 3,3 g lithiumchloridu a zpracuje se. Surový produkt se čistí na 200 gramech silikagelu s použitím gradientové eluce směsí methylenchlorid-aceton (0 až 15% acetonu). Výtěžek 1,78 g 2-acetoxy-17a-benzoyloxy-ll/l-hydroxy-6a-methyl-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu. Teplota tání 229 až 230 °C.
Příklad 4
A) Analogicky příkladu ЗА) se nechá reagovat 3,0 g 17a-benzoyloxy-9a-brom-ll|3,21-dihydroxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dionu s anhydridem kyseliny propionové a zpracuje se. Získá se 3,1 17a-benzoyloxy-9a-brom-ll<3-hydroxy-6a-methyl-21-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu. Teplota tání 155 až 156 °C.
B) Analogicky příkladu ID) se nechá reagovat 3,2 g 17a-benzoyloxy-9a-brom-ll|S-hydroxy-6a-methyl-21-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu s lithiumchloridem, zpracuje se a čistí. Izoluje se 1,96 g 17a-benzoyloxy-ll1ó-hydroxy-6a-methyl-21-propionyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dionu. Teplota tání 225 až 226 °C.
Claims (1)
- PftEDMET VYNALEZUZpůsob výroby derivátů 6a-methylprednísolonu obecného vzorce I atomy uhlíku nebo benzoylový zbytek,R2 značí atom vodíku, 1-oxoalkylový zbytek se 2 až 6 atomy uhlíku nebo benzoylový zbytek, vyznačený tím, že se odštěpí bromovodík z kortikoidu obecného vzorce II ve kterémRi značí 1-oxoalkylový zbytek se 2 až 6 ve kterémRi a R2 mají dříve uvedený význam.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823248435 DE3248435A1 (de) | 1982-12-23 | 1982-12-23 | Neue 6(alpha)-methylprednisolon-derivate ihre herstellung und verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS236900B2 true CS236900B2 (en) | 1985-05-15 |
Family
ID=6182025
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS839879A CS236900B2 (en) | 1982-12-23 | 1983-12-23 | Processing of 6alpha-methylprednisolon derivatives |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0112467B1 (cs) |
| JP (1) | JPS59130300A (cs) |
| AT (1) | ATE28878T1 (cs) |
| AU (1) | AU2220283A (cs) |
| CA (1) | CA1250571A (cs) |
| CS (1) | CS236900B2 (cs) |
| DD (1) | DD210694A5 (cs) |
| DE (2) | DE3248435A1 (cs) |
| DK (1) | DK159118C (cs) |
| ES (1) | ES528323A0 (cs) |
| GB (1) | GB2132620B (cs) |
| GR (1) | GR79453B (cs) |
| HU (1) | HU187939B (cs) |
| IE (1) | IE56400B1 (cs) |
| IL (1) | IL70452A (cs) |
| NO (1) | NO156410C (cs) |
| PL (1) | PL141513B1 (cs) |
| PT (1) | PT77880B (cs) |
| RO (1) | RO88666A (cs) |
| SU (1) | SU1299514A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA839573B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19644679C2 (de) * | 1996-10-28 | 1999-06-02 | Freudenberg Carl Fa | Wischbezug |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1026160A (en) * | 1964-04-29 | 1966-04-14 | American Cyanamid Co | Pregnatrienes |
| DE2645104C2 (de) * | 1976-10-04 | 1986-04-24 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 11β-Hydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
1982
- 1982-12-23 DE DE19823248435 patent/DE3248435A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-11-03 AT AT83110948T patent/ATE28878T1/de active
- 1983-11-03 DE DE8383110948T patent/DE3372970D1/de not_active Expired
- 1983-11-03 EP EP83110948A patent/EP0112467B1/de not_active Expired
- 1983-11-16 CA CA000441287A patent/CA1250571A/en not_active Expired
- 1983-12-08 AU AU22202/83A patent/AU2220283A/en not_active Abandoned
- 1983-12-14 IE IE2944/83A patent/IE56400B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-12-15 IL IL70452A patent/IL70452A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-12-16 SU SU833673977A patent/SU1299514A3/ru active
- 1983-12-19 GB GB08333741A patent/GB2132620B/en not_active Expired
- 1983-12-20 DD DD83258236A patent/DD210694A5/de unknown
- 1983-12-20 RO RO83112962A patent/RO88666A/ro unknown
- 1983-12-21 GR GR73318A patent/GR79453B/el unknown
- 1983-12-21 PL PL1983245246A patent/PL141513B1/pl unknown
- 1983-12-21 HU HU834382A patent/HU187939B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-12-22 ZA ZA839573A patent/ZA839573B/xx unknown
- 1983-12-22 ES ES528323A patent/ES528323A0/es active Granted
- 1983-12-22 PT PT77880A patent/PT77880B/pt unknown
- 1983-12-22 NO NO834759A patent/NO156410C/no unknown
- 1983-12-23 CS CS839879A patent/CS236900B2/cs unknown
- 1983-12-23 DK DK597783A patent/DK159118C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-12-23 JP JP58242345A patent/JPS59130300A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR79453B (cs) | 1984-10-30 |
| IE56400B1 (en) | 1991-07-17 |
| PL141513B1 (en) | 1987-08-31 |
| DD210694A5 (de) | 1984-06-20 |
| GB8333741D0 (en) | 1984-01-25 |
| PT77880B (de) | 1986-04-09 |
| JPS59130300A (ja) | 1984-07-26 |
| GB2132620A (en) | 1984-07-11 |
| NO156410C (no) | 1987-09-30 |
| SU1299514A3 (ru) | 1987-03-23 |
| EP0112467A1 (de) | 1984-07-04 |
| PT77880A (de) | 1984-01-01 |
| RO88666A (ro) | 1986-02-28 |
| DE3372970D1 (en) | 1987-09-17 |
| ES8502128A1 (es) | 1985-01-01 |
| DK159118C (da) | 1991-02-11 |
| NO834759L (no) | 1984-06-25 |
| ZA839573B (en) | 1984-08-29 |
| IL70452A0 (en) | 1984-03-30 |
| JPH0415800B2 (cs) | 1992-03-19 |
| ES528323A0 (es) | 1985-01-01 |
| DE3248435A1 (de) | 1984-06-28 |
| CA1250571A (en) | 1989-02-28 |
| HU187939B (en) | 1986-03-28 |
| GB2132620B (en) | 1986-06-04 |
| IE832944L (en) | 1984-06-23 |
| PL245246A1 (en) | 1984-10-22 |
| DK159118B (da) | 1990-09-03 |
| EP0112467B1 (de) | 1987-08-12 |
| ATE28878T1 (de) | 1987-08-15 |
| AU2220283A (en) | 1984-06-28 |
| IL70452A (en) | 1987-12-31 |
| NO156410B (no) | 1987-06-09 |
| DK597783A (da) | 1984-06-24 |
| DK597783D0 (da) | 1983-12-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0072547B1 (de) | Neue 6-alpha-Methylprednisolon-Derivate ihre Herstellung und Verwendung | |
| US5972922A (en) | Steroids which inhibit angiogenesis | |
| US4555507A (en) | Novel 6, 16-dimethylcorticoids, their preparation and use | |
| US4645763A (en) | 6α-methyl corticoids, their production and use | |
| JPH033679B2 (cs) | ||
| US4777165A (en) | 6α, 16β-dimethyl corticoids and their anti-inflammatory use | |
| CS231197B2 (en) | Processing method of derivative of 6alpha-methylhydrokortisone | |
| CA1251784A (en) | Steroids esterified in position 17 and thioesterified in position 21, a process for preparing them and their use as medicaments | |
| CS236900B2 (en) | Processing of 6alpha-methylprednisolon derivatives | |
| US4619922A (en) | 6α, 16α-dimethyl corticoids | |
| CA1104124A (en) | Derivatives of 9-fluoroprednisolone | |
| JPS6129960B2 (cs) | ||
| CS248729B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 6a-niethylkortikoidu | |
| CS244663B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu | |
| CS244147B2 (cs) | Způsob výroby 6<x--methylprednisolonových derivátů | |
| CS244662B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu | |
| CS207758B2 (cs) | Způsob výroby v poloze pregnanové řady 17 substituovaných 11/3-hydroxysteroidů | |
| CS199512B2 (cs) | Způsob výroby kortikoidfi | |
| DE2809732A1 (de) | Neue derivate des 9-fluorprednisolons |