Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 6 wykazujacyclh cenne wlasciwosci farmakologiczne.Nowe pochodne 6a-imetyloprednisolonu sa obje¬ te ogólnym wzorem 1, w którym Ri oznacza rod- * nik 1-ketoalkilowy o 2—6 atomach wegla lub rod¬ nik benzylowy, a R2 oznacza atom wodoru, rodnik 1-ketoalkilowy o 2—6 atomach wegla lub rodnik benzoilowy. Rodnikami l-ketoaikilowymi Rj i R2 sa np. rodnik acetylowy, propionylowy, butyrylo- 10 wy, izobutyrylowy, walerylowy, 3-metylobutyryIo¬ wy, trójmetyloacetylowy lub kaproilowy.Stwierdzono, ze nowe pochodne 6«-metylopredni- solonu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, nieoczekiwanie cze- 15 sto wykazuja przy aplikowaniu miejscowym wy¬ raznie silniejsze dzialanie niz uprzednio znane po¬ chodne 6a-metyloprednisolonu. To dzialanie jest czesto nawet jeszcze wyrazniej silniejsze niz dzia¬ lanie dwufluorowanych kortykoidów „szlachet- 20 nych", takich jak 6a,9«-idwufluoro-ll^-hydroksy- -16a^metylo-21-waleryloksypregnadieno-1,4-dion- -3,20.W przypadku aplikowania ukladowego nowe po¬ chodne 6a-metyloprednisolonu nieoczekiwanie cze¬ sto sa substancjami slabiej dzialajacymi niz odpo¬ wiednie, uprzednio znane -pochodne 6a-metylo- prednisolonu.Nowe pochodne 6ct-meityloprednisolonu o ogól¬ nym wzorze 1, w którym Rj i R2 maja wyzej po- 25 30 dane znaczenie, zatem nadaja sie w mieszaninie z rozpowszechnionymi w farmacji galenowej sub¬ stancjami nosnikowymi do miejscowego leczenia wyprysków kontaktowych, egzem rozmaitego po¬ chodzenia, neurodermatoz, erytrodermii, oparzen, swiadu sromu i odbytu, tradziku rózowatego, li¬ szaju rumieniowatego, luszczycy, liszaju czerwo¬ nego i brodawkowatego oraz podobnych schorzen skóry.Sporzadzenie leków nastepuje na znanej drodze, na vktórej substancje czynne z odpowiednimi sub¬ stancjami pomocniczymi przeprowadza sie w za¬ dane postacie aplikacyjne, takie jak roztwory, pu¬ dry plynne, mascde, kremy lub przylepce. W tak sporzadzonych lekach stezenie substancji czynnej dobiera sie w zaleznosci od postaci aplikacyjnej.W przypadku pudrów plynnych i masci stosuje sie korzystnie substancje czynna w stezeniu 0,001— l»/a.Ponadto nowe zwiazki ewentualnie zmieszane ze znanymi nosnikami i substancjami pomocniczy¬ mi bardzo nadaja sie do sporzadzania srodków in¬ halacyjnych, które mozna stosowac do leczenia alergicznych chorób dróg oddechowych, takich jak dychawica oskrzelowa lub niezyt nosa.Nowe kortykoidy nadaja sie tez do sporzadzania kapsulek* tabletek lub drazetek, które korzystnie zawieraja 10—200 mg substancji czynnej i moga byc podawane doustnie, albo do sporzadzania czop- rków, które korzystnie zawieraja 100—'500 mg sub- 141 513141 513 stancji czynnej w dawce jednostkowej i sa stoso¬ wane doodbytniczo. Mozna je stosowac takze do leczenia alergicznych chorób jelit, takich jak wrzo¬ dziejace zapalenie jelita grubego i ziarnicze zapa¬ lenie jelita grubego, - Sposób wytwarzania nowych pochodnych 6«-rne- tyloprednisolonu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, polega we¬ dlug wynalazku na tym, ze od kontykoidu o ogól¬ nym wzorze 2, w którym Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, odszczepia sie bromowodór w znany sposób, korzystnie za pomoca soli litowych.Odszczeplenie bromowodoru od 9-bromokortykoi- dów o ogólnym wzorze 2 nastepuje w warunkach, * które w chemii steroidów zwykle, stosuje sie do odszczepiania bromowodoru od bromohydryn.I tak np. mozna zwiazki o ogólnym wzorze 2 ogrzewac w temperaturze wrzeinia pod chlodnica zwrotna w srodowisku trzeciorzedowej aminy, ta¬ kiej jak pirydyna, lutydyna lub zwlaszcza kolidy- na. Dalsza odpowiednia metoda odszczepiania bro¬ mowodoru jest np. reakcja tych zwiazków z so¬ lami litowymi (chlorkiem litowym itp.) i/lub z weglanem wapnia w dwumetyloformamidzie lub dwumetyloacetamidzie. W reakcjach tych powstaja 6a-meityloprednisolony o ogólnym wzorze 1.Korzystnie wytwarza sie nastepujace zwiaizki: 17.a-b9nzoiloksy-ll^-hydroksy-6aHmetylo-21-propio- nyloksypregnatrieno-l,4,8-dion-3,20, 17#-butyrylo- ksy-11/?, 21-diwuhydroksy-6a-metyloipregnatrie.no- -l,4,8-dion-3,20, 21-acetoksy-17a-ibenzoiloksy-lljff-hy- droksy-6a-metylopregnatrieno-l,4,8-dion-3,20 i 17a- -berxzoiloksy-llytf,21-dwuhydraksy-6a-metylopregna- trieno-l,4,8-dion-3,20 przez odszezepienie HBr za pomoca- chlorku litowego, od odpowiednich po¬ chodnych z grupa bromowa w pozycji 9a.Przyklad I. A) Zawiesine 34,0 g 21-acetoksy- -9a-brorno-11^,17-dwuhydroksy-6a-nietylopregna- dieno-1,4-dionu-3,20 w 1,36 litra metanolu i 120 mil 70!%' kwasu nadchlorowego tmiesza .sie w ciagu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po straceniu woda z lodem osad odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa woda do od¬ czynu obojetnego i suszy w suszarce prózniowej.Otrzymuje sie 28,3 g 9«-bromo-ll/?,i7,21-trójhydro- ksy-6aHmetylopregnadieno-l,4-dionu-3,20 o tempe¬ raturze topnienia 159^160°C. , !B) Z roztworu 4,3 g 9«-,bromo-41!1^17„ai-trójihy- droksy-6«-metylopregnadieno-l,4-dionu-3j20 i 430 mg p-toluenosulfonianu pirydyniowego w 34,5 rnl dwumetyloformamidu i 300 ml benzenu oddesty- lowuje sie w temperaturze 130°C wobec oddziela¬ cza wody 129 ml benzenu. Do goracego roztworu reakcyjnego wikrajpla sie 10,3 ml ortomaslanu trój- metylówego, po czym oddastylowuje sie dalsza czesc benzenu i inne latwolotne skladniki reakcyj¬ ne. t)o pozostalosci dodaje sie 5 ml pirydyny i za- teza pod próznia do sucha. Wyodrebnia sie 9«- -bromo-iiyff-hydfdksy-17«,2Wl-meftoksybuitylideno- dwuoksy/-6!a-metylopregnadieno-l,4-dion-3,20 w po¬ staci oleju. - C) Surowy 9a-bromó-llyfl-hydroksy-17a,21-/l-me- toksybutylidenodwuoksy/-6a-metylopreignadieno-l,4- ^dion-3,20 rozpusizcza sie w 129 ml metanolu i miesza z mieszanina 46,4 ml 0,1N wodnego roz¬ tworu kwasu octowego i 5,2 ml 0,1M wodnego roz- tworu octanu sodowego w ciagu 1 godziny na laz¬ ni o temperaturze 80°C. Roztwór zateza sie do 1/3 objetosci, wlewa do wody, _a ekstrakty w octanie 5 etylowym- przemywa sie do odczynu obojetnego.Po suszeniu i zatezeniu surowy produkt oczysz¬ cza sie na 200 g zelu krzemionkowego za pomoca stopniowanego (0—60% acetonu) ukladu heksan- -aceton. Wyodrebnia sie 3,7 g 9a-bromo-17a-buty- 10 ryloksy-ll/?,21-dwuhydroiksy-6a-2netylopregnadieno- -l,4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 158— 159°C.D) Zawiesine 3,0 g 9a-bromo-17a-buityryloksy- -ll/?y21-dwuhydroksy-6a-metylopregnadieno-l,4- 15 -dionu-3,20 w 60 ml szesciomeitylotrójamidu kwa¬ su fosforowego miesza sie z 3,0 g chlorku litowego w ciagu 1 godziny na lazni o temperaturze 80°C.Po straceniu woda z lodem odsacza sie pozostalosc, przemywa woda, a surowy produkt oczyszcza sie 2» na 105 g zelu krzemionkowego za pomoca stopnio¬ wanego (0—20°/o acetonu) ukladu chlorek metyle- nu-aceton. Wyodrebnia sie 938 g 17a-butyryloksy- -11/?,2l-dwuhydroiksy-6a-metylopregnatrieno-l,4,8- -dionu-3,20 w postaci pianki. Substancja wykazu- 25 je skrecalnosc [a]D25 — —53,8° (w chloroformie).Przyklad II. A) Analogicznie jak w przykla¬ dzie 'IB), 17,4 g 9a-bromo-11^17a,21-trójhydroksy- -6a-meityloipregnadieno-l,4-dionu-3,20 poddaje sie reakcji z 42,0 ml ortobemzoesanu trójetylowego i 30 poddaje obróbce. Wyodrebnia sie 9a-bromo-17ctj21- -/l-etoksybenzylidenodwuoksy/-ll/?-hydroksy-6a- -metylopregnadieno-l,4-dion-3,20 w postaci oleju.B) Surowy 9ot-bromo-17«,21-/l-etoksybenzylide- nodwuokisy/-ll^-hydroksy-6a-meitylopregnadieno- 35 -l,4-dion-3,20 w warunkach analogicznych jak w przykladzie I C) poddaje sie hydrolizie i obróbce.Surowy produkt oczyszcza sie na 1 kg zelu krze¬ mionkowego za pomoca stopniowanego (0—50% a- cetonu) ukladu heksan-aceton. Otrzymuje sie 40 12,47 g 17a-benzoiloksy-9a-'bromo-ll^,21-dwuhydro- ksy-6a-metylopredgnadieno-l,4-dionu-3,20 o tempe¬ raturze topnienia 159°C.C) Roztwór, 2,0 g 17a-benzoiloksy-9a-bromo-ll/?, 21-dwuhydroksy-6«-metylopregnadieno-l,4-dionu- 43 -3,20 poddaje sie reakcji analogicznie jak w przy¬ kladzie I D) z 2,0 g chlorku litowego i poddaje obróbce. Surowy produkt oczyszcza sie na 105 g zelu krzemionkowego za pomoca stopniowanego (0^20°/o acetonu) ukladu chlorek metylenu-aceton. 50 Otrzymuje sie 1,2 g 17a-benzoiloksy-ll/?,21-dwu- chydroksy-6ot-metylopregnatrieno-l,4,8-dionu 3,20 o temperaturze topnienia 206—208°C.Przyklad III. A) 3,0 g 17«-benzoiloksy-9«- -bromo-n^^l-idwuhydroksy-ea-metylopregnadie- 55 no-l,4-dionu-3,20 miesza sie w 30 ml pirydyny z 15 ml bezwodnika octowego w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Po zwyklej obróbce o- trzymuje sie 3,2 g 21-acetoksy-17a-benzoiloksy-9«- -bromo-lly(?-hydroksy-6a-metylopregnadieno-l,4- .M -dionu-3,20 o temperaturze topnienia 172—173°C.B) 3,3 g 21-acetoksy-17«-benzoiloksy-9«-bromo- -ll^-hydroksy-6a-metylopregnadieno-l,4-dionu-3,20 analogicznie jak w przykladzie I D) poddaje sie reakcji z 3,3 g chlorku litowego i poddaje obróbce. 05 Surowy produkt oczyszcza sie na 200 g zelu krze-5 141 513 6 mioinkowego za pomoca stopniowanego (0—15% acetonu) ukladu chlorek metylenu-aceton. Otrzy¬ muje sie 1,78 g 21-acetoksy-17<2-benzoiloksy-ll/?- -hydroksy-6a-imetylopregnatrieno-l,4,8-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 229—230°C. B Przyklad IV. A) Analogicznie jak w przy¬ kladzie III A), 3,0 g 17a-benzoiloksy-9a-bromo- -ll^,21-diwuhydroksy-6a-metylopregnadieno-l,4- -dionu-3,20 poddaje sie reakcji z bezwodnikiem propionowym i poddaje obróbce. Otrzymuje sie W 3,1 g 17a-benzoilaksy-9a-bromo-ll/?-hydroksy-6a- -metylo-21-propionyloksypregnadieno-l,4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 155—156°C.B) 3,2 g 17a-benzoiloksy-9a-bromo-lly^-hydroksy- -6a-metylo-21-propionyloksypregnadieno-l,4-dionu- 15 -3,20 podaje sie reakcji z chlorkiem litowym w warunkach analogicznych jak w przykladzie I D), poddaje obróbce i oczyszcza. Wyodrebnia sie 1,96 g 17a-benzoiloksy-ll;i5-hydraksy-6a-metylo-21- -propionyloksypregnatrieno-l,4,8-dioriu-3,20 o tern- 20 peraturze topnienia 225—226°C.Zastrzezenia patentowe 25 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 6a- -metylo-prednisolonu o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Rj oznacza rodnik 1-ketoalkilowy o 2—6 ato¬ mach wegla lub rodnik benzylowy, a R2 oznacza atom wodoru, rodnik 1-ketoalkilowy o 2—6 atomach 30 wegla lub rodnik benzoilowy, znamienny tym, ze od kortykoidu o ogólnym wzorze 2, w którym Ri i R2 -maja wyzej podane znaczenie, odszczepia sie bromowodór w znany sposób, korzystnie za po¬ moca soli litowych. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze od 17a-benzoiloksy-9a-bromo-ll^-hydroksy-6a-me- tylo-2lHprQpiO'nyloksypregnadieno-l,4-dionu-3,20 od¬ szczepia sie bromowodór za pomoca chlorku lito¬ wego, otrzymujac 17a-benzoiloksy-ll|^-hydroks^ -6a-metylo-21-propionylok,sypregnatrieno-l,4,8-dio- nu-3,20. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze od 9a-bromo-17a-butyryloksy-ll^,21-dwuhydroksy- -6a-metylopregnadieno-l,4-dioniu-3,20 odszczepia sie bromowodór za pomoca chlorku litowego, otrzy¬ mujac 17a-butyrylolksy-llytf,21-dwuhydroksy-6a-nie- tyliopregnatrieoo-1,4,8-dknu-3,20. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze od 21-acetoksy-l7a-benzoilóksy-9«-bromo-lly9-hy- droksy-6a-metylopregnadieno~l,4-dionu-3,20 od¬ szczepia sie bromowodór za pomoca chlorku lito¬ wego, otrzymujac 21-acetoksy-17a-benzoiloksy-ll^- -hydroksy-6«-metylQpregnatrieno-l,4,8-diOin-3,20. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze od 17a-benzoiloksy-9a-.bromo-l 1,^,21-dwuhydroksy- -6a-metylopregnadieno-l,4-dionu-3,20 odszczepia sie bromowodór za pomoca chlorku litowego, otrzy¬ mujac 17a-benzoiloksy-ll^,21-dwuhydroksy-6a-me- tylopregnatrieno-l,4,8-dion-3,20.CH?0R .2ur2 C=0 CHa0R.G=0 PL