HU186460B

HU186460B - Process for preparing new 6alpha-methyl-hydrocortisone derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof

Info

Publication number: HU186460B
Application number: HU813942A
Authority: HU
Inventors: Klaus Annen; Karl Petzold; Henry Laurent; Rudolf Wiechert; Helmut Hofmeister; Hans Wendt; Manfred Albring
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1980-12-23
Filing date: 1981-12-23
Publication date: 1985-08-28
Also published as: DD208812A5; YU293181A; JPS57167999A; DK571981A; US4912098A; CS221883A2; CS231197B2; CS222081A2; CS221981A2; CS221781A2; CS231198B2; PL234367A1; ES8302027A1; GR76975B; CA1185234A; YU103383A; FI814126L; PH17637A; DK159324C; FI72729B

Description

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új 6oc-metil-hidrokortizon-származókok és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az I általános képletben

Rí 2-6 szénalomos alkanoil-csoportot vagy benzoil-csoportot,

Rí hidrogénatomot vagy 2-6 szénatomos alkanoil-csoportot jelent.

Az I általános képletű új 6oc-metil-hidrokortizon-származékokban Rí és Rí 2-6 szénatomos alkanoil-csoportként például acetilcsoportot, propionilcsoportot, butirilcsoportot, izobutiril-csoportot, valerilcsoportot 3-metilbutirilcsoportot, metil-acetil-csoportot vagy hexanoilcsoportot jelenthet.

6oc-metil-hidrokortizon és 21-észterei régóta ismert vegyületek (J.Amer.Chem. Soc., 78, 1956, 6213 f). Ezeket a vegyületeket a 6oc-metil-pred nizolon-származékok szintézisénél intermedierként már régóta használják, igy a jelentőségük igen nagy. A 6oc-roetil-hidrokortizont íarmakológiailag hatásos szerként eddig alig vették számításba, bár ezisztemikusan a hidrokortizonnál hatásosabb vegyület, de kevésbé hatásos, mint a 6cc-metil-prednizolon (J.Amer.Chem. Soc., 78, 1956, 6214).

Az találtuk, hogy az előbbiekben meghatározott I általános képletű 6cc-metil-hidrokortizon-származékok helyileg alkalmazva meglepő módon szignifikánsan erősebb hatással rendelkeznek, mint a megfelelő hidrokortizon-származékok, sőt ez a hatás gyakran még a 2 fluoratommal szubsztituált úgynevezett „neves krotikoidok”, mint például a 6«,9oc-d if luor-11β-hidroxi-16tc-metil-21-valeril -oxi-l,4-pregnadién-3,20-dion ( = Nerisona) hatásánál is szignifikánsan erősebb.

Szisztemikus alkalmazás esetén ezek a 6«:-metiI-hidrokortizon-származékok - meglepő módon - nem hatásosabbak szignifikánsan a megfelelő hidrokortizon-szárniazékoknál.

Az I általános képletű új 6«-metil-hidrokortizon-származékok ennélfogva a galenikus gyógyszerkészítményeknél szokásosan használt hordozóanyagokkal kombinálva helyi alkalmazás esetén különféle bőrbetegségek kezelésére alkalmasak. Ilyen bőrbetegségek: a bőrrel érintkezésbe kerülő anyagok által okozott bőrgyulladás (kontakt-dermatitisz), a különféle ekcémák, az idegi alapon keletkezett bőrbetegségek (neurodermatózisok), a bőr kóros, vörös elszíneződése (erithrodermia), a különféle égési sérülések, a végből és a nemi részek körüli bőr viszketése (pruritus vulvae et ani), az idült érlágulatos bőrgyulladás (rosacea), az úgynevezett „bőrfarkas (ery thematodes cutaneus), a pikkelyBÖmőr (psoriasie), valamint a lichen ruber planus és a lichen ruber verrucosus néven ismert és az ezekhez hasonló betegségek.

A gyógyszerkészítményeket a szokásos módon állítjuk elő. A hatóanyagokat az alkalmas hozzátétanyagokkal együtt a kívánt gyógyszeralakokká, igy például oldatokká, lociókká, kenőcsökké, krémekké vagy gyógytapaezokká dolgozzuk fel. Az Így előállított gyógyszerkészítményekben a hatóanyag koncentrációja a kiszerelési formától függ, lociók és kenőcsök esetében a hatóanyag-koncentráció előnyösen 0,001%-l%.

Az új vegyületek a fentieken túlmenően még inhalációs készítmények előállítására is alkalmasak. Ezeket a készítményeket adott esetben a szokásos hordozóanyagok és segédanyagok hozzáadásával készítjük el és azok a légutak allergiás megbetegedéseinek gyógyítására, mint például tüdőasztma (asthma bronchiale) vagy orrüreggyulladás (rhinilis) kezelésére alkalmazhatók.

Az új kortikoidokat továbbá kapszulázott készítmények, tabletták vagy drazsék formájában orálisan is alkalmazhatjuk; ezek előnyösen 10-200 mg hatóanyagot tartalmaznak. További gyógyszerforma az adagolási egységenként 100-500 mg hatóanyagot tartalmazó szuszpenzió, melyet rektálisan lehet alkalmazni. Ezeket a gyógyszereket a bélhuzam allergiás eredetű megbetegedéseinek, mint például a fekélyes vastagbélgyulladás (lolitis ulcerosa) vagy a granulomatózus vastag bélgyulladés (colitie granulomatosa) kezelésére is fel lehet használni.

Az új 6oc-metil-hidrokortizon-származékokat a későbbiekben ismertetésre kerülő szabadalmi igénypontokban - különösen az 1. igénypontban - leirt eljárásokkal állítjuk elő. Ezeket az eljárásokat a 16 18 599, a 26 45 104, a 26 45 105, a 23 40 591 és a 19 58 549 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentésekben, illetve a 3,383,394 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leirt és ismertetett reakciókörülmények között lehet megvalósítani.

Az alábbiakban következő kiviteli példák a találmány szerinti eljárás részletesebb ismertetésére szolgálnak.

1. példa

a) 700 ml dimetil-formamidban keverés közben, szobahőmérsékleten feloldunk 100 g

17,21-dihidroxi-6<£-metil-4-pregnén-3,20-diont és 10 g piridinium-tozilátot, majd a liezta oldatot 3,5 liter toluollal hígítjuk. Ezután az oldatot glicerinfürdőben felmelegitjük és a víznyomók eltávolítása céljából 120 ’C hőmérsékleten ledeeztillálunk 1,2 liter toluolt. A még forró reakcióoldatba keverés közben lassan 240 ml ortoecetsav-trimetil-észlert adagolunk, majd 30 percnyi reagáltatás után 1 órán ét további toluolt és vele együtt egyéb, könnyen illékony reakciókomponenseket desztillálunk le. Ezután az elegyhez 120 ml piridint adunk, hagyjuk 60 ’C hőmérsékletre lehűlni és 70 ’C fürdőhőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A maradékot 400 ml dimetil-formamiddal hígítjuk és az oldatot keverés közben 10 liter vízbe öntjük. A termék sérgás-fehér színű kristályos csapadék formájában válik ki. Az elegyet 2 órán ét tovább keverjük, majd leszivatjuk, vízzel mossuk, és 24 órán ét 40 ®C hőmérsékleten vákuum - szárítószekrényben foszfor-pentoxid felett szárítjuk. Ily módon 111,6 g 17,21-(1-metoxi-etilidén-dioxi)-6«-metil-4-pregnén-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 85-87 ®C.

b) Curvularia lunata (NRRL 2380) 7-14 napos, ferde-sórcefrée tenyészetét leöblítjük 3 ml fiziológiai nátrium-klorid-oldattal, majd ezzel beoltunk egy 2 literes Erlenmayer-lombikban levő 500 ml - előzetesen 120 ®C-on 30 percig autoklávban sterilizált - táptalajt, amely 2% glükózt és 2% kukoricalekvért tartalmaz és a pH-ja 6,5 értékre van beállítva. Forgó rázóberendezésben végzett 60 órai 30 ®C-on végzett rázatés után ez a tenyészet szolgál majd az előfermentor beoltáséra. Az elófermenlor térfogata 20 liter és abba az előzőkben megadott összetételű és 121 ’C-on, bar túlnyomás alatt sterilizált táptalajt adagolunk be. Ezt a fenti elótenyészet 250 ml-nyi mennyiségével beoltjuk, majd habzásgétlóként Silicon SH-t adunk hozzá és 29 ®C hőmérsékleten 0,6 bar nyomású levegővel történő levegőztetés (15 liter/perc) és keverés (220 fordulat/perc) közben 24 órán át fermentáljuk. Ebből az előtenyészetból 1,5 litert használunk majd a fŐfermentor beoltására. A fŐfermentor 20 literes és abba 13,5 liter steril táptalajt adagolunk, amely 3% kukoricalekvárt és 0,7% glükózt tartalmaz pH kukoricalekvért és 0,7% glükózt tartalmaz pH = 5,5 értékre beállítva. Az 1,5 liter előtenyészettel végzett beoltás után 12 óráig tarló növekedési fázis következik, amelyet az előfermentálással megegyező körülmények között végzünk. Ekkor hozzáadjuk 12,18 g

17,21-(l-metoxi-etilidén-dioxi)-6«-meLil-4-pregnón-3,2()-dion 130 ml dimetil-formamiddal készült és sterilre szűrt oldatát, majd a fermentor tartalmát tovább keverjük és levegőztetjük. A szubsztrálum hozzáadása után 4 órával a táptalaj pH-ját 4,5-re beállítjuk és ezt követően automatikus vezérlés segítségével 16%-os nát riuiii-hiriroxid-oldat.ta) és 20%-08 kénsavval a fermentációs fulyamat végéig az emlitelt pll-értékcn tartjuk, ± 0,2 pH-érték eltéréssel. 51 órai reakcióidő után a mikrobiológiai átalakulás teljesen végbemegy. Ekkor a fermentor tartalmát átvezetjük egy Folyamatos centrifugán é.s a tenyészet szűrletét, valamint az elválasztott gotubainicéliumokat is, külön-külön iiietil-izobut.il-ketonnal extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük és előbb forgó bepárlóberendezésben 40 “C-on vákuumban 1 liter térfogatra betöményitjük, majd forgó bepárlóként szerelt 2 literes gömblombikban 40 °C fürdóhőmérsókleten vákuumban teljesen szárazra pároljuk. A kapott olajos maradékhoz 400 ml hexánt adunk, amit erőteljes összerázás után dekantálunk.

Ezután a maradékhoz újból 400 ml hexánt adunk és az elegyet 2 órán ál szobahőmérsékleten keverjük. Ily módon teljesen kristályos maradékhoz jutunk. Ezt leszivatjuk, 100 ml hexánnal mossuk és 4 órán át 60 ’C hőmérsékleten vákuum-szá rí tószekrény ben szárítjuk. Ilyen módon 9,9 g 17-acelnxí— 11β ,21-dihidroxi-6cc-metil-4-pregnén-3,20-diont kapunk, amely aceton - diizopropiléter-elegy bői végzett átkristályosítás után 192-194 ®C-on olvad.

2. példa

a) 15,0 g ll0,17,21-trihidroxi-6tí-n>etil-4-pregnén-3,20-díont és 1,5 g piridinium-tozilótot melegítés közben feloldunk 120 ml dimetil-formamid és 1050 ml benzol (vagy toluol} elegyében. Ezután 140 ®C fürdőhőmérsékleten, vizelválasztó feltéten keresztül ledesztillálunk 450 ml benzolt (toluolt), majd a reakcióoldatot gyorsan 80 ®C hőmérsékletre lehűtjük és 36 ml ortopropionsav-etil-éeztert adunk hozzá. Ezután 20 perc alatt kidesztilláljuk a még megmaradt benzolt (toluolt) és vele együtt a könnyen illékony oldószereket. 18 ml piridin hozzátétele után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. Ily módon

17,21-(I-e toxi-propilídén-dioxi )-11^-hidroxi-6cc-metil-4-pregnén-3,20-diont kapunk, olajos anyag formájában.

b) A fenti eljárással kapott nyers terméket 450 ml metanolban ezuszpendáljuk, majd 18 ml 0,1 n vizes nátrium-acetét-oldat és 162 ml 0,1 n vizes ecetsav elegyével 1 órán át 100 ®C hőmérsékleten visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután annak megzavarosodásáig betöményitjük, majd vízre öntjük éa nagymennyiségű etil-acetéttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A nyers terméket 650 g szilikagélen metilén-diklorid ecetoneleggyel (az elegy acetontartalma fokozatosan 0%-ról 20%-ra növekszik) tisztítjuk. 11,2 g ll0,21-dihidroxi-6c£-metil17-propioniloxi-4-pregnén-3,20-díont kapunk, melynek olvadáspontja 197 ®C.

3. példa

a) A 2. példa a) pontjával analóg módon, 15,0 g llj3,17,21-trihidroxi-6<f-metil-4-pregnén-3,20-diont ortovajsav-trimetil-észterrel átalakítunk ll^-hidroxi-17,21-(l-meLoxi-butílidén-dioxi)-6<c-metil-4-pregnén-3,20-dionná.

b) A nyere ll0-hidroxi-17,21-(l-metoxi~ -butilidén-dioxi)-6oc-metil-4-pregnén-3,20-di~ ont a 2. példa fa) pontjával analóg módon pufferoldattal reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk éa a terméket tisztítjuk. Ily módon 11,4 g 17-butiriloxi-ll3,21-dihid-3186460 roxi-6«-metil-4-pregnén-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 176 ’C.

4. példa

9,3 g réz (I)-jodid 186 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 0 ’C hőmérsékleten és argongáz alatt hozzácsepegtelünk 40 ml 5%-os éteres metil-lítiumoldatot. A sárga színű oldatot ezután -30 ’Cra lehűtjük és hozzáadunk 7,4 g 110,17— -dihid roxi-6oc-metil-2 l-valeriloxi-4-pregnén3,20-diont 186 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. Az elegyet még 10 percig -25 ’C hőmérsékleten továbbkeverjük, majd vizes ammónium-klorid-oldatra öntjük. Az elegyet metilén-dikloriddal extraháljuk, majd a szerves fázist moBsuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket 600 g szilikagélen tisztítjuk, amihez 0%-tól 20%-ig fokozatosan növekedő mennyiségben acetont tartalmazó metilén-diklorid acetonelegyet használunk. Termékül 4,6 g 113,21 -dihidroxi-6oc-metil-17-valeriloxi-4-pregnén-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 160 ’C.

5. példa

7,7 g llö,17-dihidroxi-21-izobutiriloxi6oc-metil-4-pregnén-3,20-diont a 4. példával analóg módon lítium-dimetil-kupráttal átrendezünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk éa a terméket tisztítjuk. Ily módon 5,8 g 11/5,21-dihid roxi-17-izobutiriloxi-6oc-metil-4-pregnén-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 191 ’C.

6. példa

A 4. példában leirt reakciókörülmények között 7,3 g ll0,17-dihidroxi-6oc-metil-21-trimetilacetoxi-4-pregnén-3,20-diont átrendezünk. A reakcióelegy feldolgozása éa a nyere termék tisztítása után 1,7 g 110,21— dihidroxi-6oc-metil-17-trimetilacetoxi-4pregnén-3,20-diont kapunk.

7. példa

a) 7,0 g ll0,17,21-trihidroxi-6ac-metil-pregnón-3,20-diont a 2. példa a) pontjával analóg módon ortobenzoeBav-trietil-észterrel átalakítunk 17,21-(l-etoxi-benzilidén-dioxi)1 l3-hidroxi-6a-metil-4-pregnén-3,20-dionná.

b) A nyers 17,21-( 1-etoxi-benzilidén-dioxi)-ll3-hidroxi-6ac-metil-4-pregnén-3,20-diont a 2. példa b) pontjában megadott reakciókörülmények között hidrolizáljuk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket tisztítjuk. Ily módon 4,6 g 17-benzciloxi-ll0,21-dihidroxi-6<r-metil-4-pregnén-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 214 ‘C.

8. példa

1,0 g 17-acetoxi-ll/) ,21-dihidroxi-6<r-metil-4-pregnén-3,20-dion 20 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 3 ml vajsavarhidridet és az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióoldatot 150 ml hideg 8%-os kénsavba folyatjuk, majd további 5 órán át keverjük, miközben a kezdetben olajos konzisztenciájú termék átkristályosodik. Ezt leszivatjuk, vízzel mossuk éa 6 órán át 80 ’C hőmérsékleten vákuum-szárítószekrényben ezáritjuk. Tisztítás céljából a nyers termékei aeeton diizopropil-éterelegyből átkristályosítjuk. Ily módon 940 mg 17-acetoxi-21-buliriloxi-llfihidroxi-6<r-metil-4-pregnén-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 98-102 ’C.

9. példa

1,0 g ll/),21-dihidroxi-6ec-inetil-17-propioniloxi-4-pregnén-3,20-dion 10 ml piridinnel készült oldatát 5 ml propionsavanhidriddel 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet jeges nátrium-klorid-oldatra öntjük, a csapadékot kiszűrjük és a nyers terméket a szokásos feldolgozás után 65 g szilikagélen tisztítjuk. Az utóbbi művelethez 0%-tól 15%-ig fokozatosan növekedő mennyiségben acetont tartalmazó metilén-diklorid acetonelegyet használunk. Ily módon 1,08 g 11 β -h id roxi-6oe-metil-17,21 -dipropioniloxi-4-pregnén-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 210 ’C.

10. példa

A 8. példával analóg módon, 1,0 g ll3,21dihidroxi-6oc-melil-17-propioniloxi-4-pregnén-3,20-diont 5 ml vajsavanhidriddel reagáltatunk. A jeges-vizes - nátrium-kloridos kicsapó8 után az elegyet metilén-dikloriddal exlraháljuk, majd vizgózdesztillációt végzünk és a terméket a szokásos módon feldolgozzuk. A nyers terméket acelon-hexánelegyból végzett kristályosítással tisztítjuk. A kitermelés 912 mg 21-butiriloxi-ll/>-hidroxi-6<c-metil-17-propioniloxi-4-pregnén-3,20-dion, melynek olvadáspontja 211 ’C.

11. példa

a) 5,0 g 21-aceloxi-ll3,17-dihidroxi-6<c-metil-4-pregnén-3,20-dion 25 ml piridinnel készült oldatához -15 ’C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 3 ml trifluor-ecetBBv-anhid-49 ridet és az elegyet 10 percig -10 ’C-on keverjük. Az elegyet ezután jeges nátrium-klorid-oldatra öntjük és a csapadékot leszűrjük. A maradékot metilén-dikloriddal felvesszük, semlegesre mossuk és nátrium-szulfát felett végzett szárítás után vákuumban bapároljuk. Ily módon 5,1 g 21-acetoxl-17-hidroxi-6oc-metil-ll0 trifluoracetoxi-4-pregnén-3,20-diont kapunk.

b) Az a) pont szerint kapott nyers termékből 3,7 g-ot 45 ml dietllénglikol-dimetil-éterben 5,5 ml propionsavanhidriddel és 5,9 g 4-dimetilamino-pÍridinnel 18 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A szokásos feldolgozás után 3,9 g 21-acetoxi-6ec-raetil-17-propioniloxi-ll|B-trifluoraceloxi-4-pregnén3,20-diont kapunk.

c) 2,0 g 21-acetoxi-6ce-metil-17-propionil-oxi-ll4-trifluoracetoxi-4-pregnén-3,20-diont 50 ml metanolban 2,5 ml trietil-aminnal szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverünk. A nyers terméket 300 g szilikagélen tisztítjuk, amihez OJt-tól 15%-ig fokozatosan növekvő mennyiségben acelont tartalmazó metilén-diklorid - acetonelegyet használunk. Ily módon 1,2 g 21-acetoxi-llű-hidroxi-6ocnietil-17-propjoriik)xi-4-prognón-3,20-dionhoz jutunk.

-hid roxi-6oc-metil-4-pregnén-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 103 ^eC.

15. példa

1,0 g 17-butiriloxi-llí,21-dihidroxi-6oc-metil-4-pregnón-3,20-dionl a 10. példában leírt módon 5 ml valeriánsavanhidriddel reagáltatunk piridinben. A reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk, majd 65 g szilikagélen tisztítjuk. Ez utóbbi művelethez 0%-tól 15%-ig fokozatosan növekvő mennyiségben acetont tartalmazó metilén-diklorid - aceton -elegyet használunk. Ily módon 980 mg 17-butiriloxi-11 fi -hidroxi-6tc-metil-21 -valeriloxi-4-pregnén-3,20-diont kapunk.

16. példa

A 10. példában leirt körülmények között 1,0 g ll0,21-dihidroxi-17-propioniloxi-6tc-metil-4-pregnén-3,20-diont izovajsavanhidriddel reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket tisztítjuk. Ily módon 870 mg ll3-hÍdroxÍ-21-izobutiriloxi-6<cmetil-17-propioniloxi-4-pregnén-3,20-diont kapunk.

12. példa

A 9. példában megadott reakciókörülmények között 1,0 g 17-butiriloxi-ll0,2l-dihidroxi-6oc-metil-4-pregnén-3,20-diont ecetsavanhidriddel reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket tisztítjuk. Ily módon 1,02 g 21-acetoxi-17-butiriloxi-ll0-hidroxi-6oc-metll-4-pregnén-3,20-diont kapunk.

13. példa

1,0 g 17-butiriloxÍ-ll3,21-dihidroxi-6ocmetil-4-pregnén-3,20-diont a 9. példával analóg módon propionsavanhidriddel reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket tisztítjuk. Ily módon 1,1 g 17-butiriloxi-ll0-hidroxi-6oc-metil-21-propioniloxi-4-pregnén-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 175 °C.

14. példa

1,0 g 17-butiriloxi-ll0,21-dihidroxi-6oc-metil-4-pregnén-3,20-diont a 10. példában megadott reakciókörülmények között vajsavanhidriddel reagáltatunk és ugyancsak analóg módon a reakcióelegyet feldolgozzuk. A nyere terméket aceton-hexán-elegyból átkrístályosítjuk. Ily módon 860 mg 17,21dibuliriloxi-11017. példa

A 9. példával analóg módon 1,0 g llj5,21-dihidroxi-6oc-metil-17-valeriloxi-4-pregnén-3,20-dionl ecetsavanhidriddel reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket tisztítjuk. Ily módon 980 mg 21-acetoxi-11 fi -hid roxi-6oc-me til-17-valeriloxi-4-pregnén-3,20-diont kapunk.

18. példa

2,9 g ll(8,17-dihidroxi-21-izovaleriloxi6oc-melil-4-pregnén-3,20-diont a 4. példával analóg módon lltium-dimetil-kuprátlal átrendezünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket tisztítjuk. Ily módon 1,6 g ll0,21-dihidroxi-17-izovaleriloxi-6oc-metil-4-pregnén-3,20-diont kapunk.

19. példa

A 9. példában leírt reakciókörülmények között 1,0 g ll3,21-dihidroxi-17-izobuliriloxí6oc-melil-4-pregnén-3,20-diont propioneavanhidriddel reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket tisztítjuk. Ily módon 985 mg ll3-hidroxi-17-izobutiriloxi-6<rmetil-21-propioniloxi-4-pregnón-3,20-diont kapunk.

-511

20. példa

A 9. példával analóg módon 2,2 g 17-benzoiloxi-ll3,21-dihidroxí-6oc-metil-4-pregnén-3,20-diont ecetsavanhidriddel reagáltatunk és a reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk. A nyers terméket 350 g szilikagélen tisztítjuk, amihez OX-tól 8%-ig fokozatosan növekvő mennyiségben acetont tartalmazó metilén-diklorid - aceton-elegyet használunk. Ily módon 1,6 g 21-acetoxi-17-benzoil-oxi-ll3-hidroxi-6cc-metil-4-pregnén3,20-diont állítunk elő, melynek olvadáspontja 210 ’C.

21. példa

1,0 g llí,21-dihidroxi-6oc-metil-17-trimetilacetoxi-4-pregnén-3,20-diont a 9. példában leírt reakciókörülmények között propionsavanhidriddel reagáltatunk, majd az említett példában leírt módon a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket tisztítjuk. Ily módon 940 mg ll0-hidroxi-6oc-metil-21-propioniloxi17-trimetilacetoxi-4-pregnón-3,20-diont kapunk.

22. példa

A 8. példában leírt reakciókörülmények közölt 500 mg 17-aceloxi-ll0,21-díhídroxi-6«:-metil-4-pregnén-3,20-diont 1,5 ml ecetsavanhidriddel reagáltatunk és igy 480 mg 17,21— -diacetoxi-1 l3-hidroxi-6oc-metil-4-pregnón3,20-diont állítunk eló. A vegyület olvadáspontja 130-135 ’C.

23. példa

A 8. példában leírt reakciókörülmények között 500 mg 17-acetoxi-ll3,21-dihidroxi-6ocmetil-4-pregnén-3,20-diont piridinben 1,5 ml propionsavanhidriddel reagáltatunk és igy 490 mg 17-acetoxi-ll3-hidroxi-6oc-metil-21-propioniloxi-4-pregnén-3,20-diont állítunk elő. A vegyület olvadáspontja 99-103 °C.

Claims

1. Eljárás az I általános képletű 6«-me lil-hidrokortizon-szérmazókok - ebben a képletben

Ri jelentése 2-6 szénatomos alkanoil-csoport vagy benzoilcsoport és

Ri jelentése hidrogénatom vagy 2-6 szénatomos alkanoil-csoport előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamely II vagy III általános képletű

6ac-metil-szteroid-ezármazékot, melyekben Ri jelentése a fentiekben megadott,

Rs jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport és

R« jelentése 1-4 szénatomoB alkilcsoport, nz önmagában ismert ll^-hidroxilező tulajdonságú Curvularia nemzetséghez tartozó gomba - előnyösen Curvularia lunata NRRL 2380 - tenyészetével 4,0 és 7,0 közötti pH-tartományban fermentálunk; vagy

b) valamely IV általános képletű 6ce-metil-hidrokortizon-ortokarbonsav-észtert, ahol Rs és R« jelentése az a) eljárásnál megadott, hidrolizálunk; vagy

c) valamely V általános képletű 6oc-metil-hidrokortizon-21-acilátot, melyben Rs’jelentése 2-6 szénatomos alkanoil-csoport, előnyösen lltium-dimelil-kupráttal a megfelelő 17-aciláttá átrendezünk, és kívánt esetben az a)-c) változattal előállított la általános képletű 6<c-metil-hidrokortizon-17-acilátot, ahol

Ri jelentése a fentiekben megadott, egy 2-6 szénatomos alkánkarbonsawal vagy annak valamilyen reakcióképes származékával a 21-helyzetben észterezünk; vagy

d) az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol Ri jelentése a fentiekben megadott és Rs jelentése 2-6 ezénatomos alkanoil-csoport, valamely V általános képletű 6ce-metil-hidrokortizon-21-acilátot, ahol

Rs’jelentése a fentiekben megadott,a 11helyzetben egy trialkil-szilil-származékkal ólerezünk vagy egy erősen savas jellegű monokarbonsav valamilyen származékával észterezünk, ezt követően a vegyületet a 17-helyzetben egy karboneav-kloriddal vagy egy karbonsavanhidriddel 4-dimetil -amino-piridin jelenlétében acilezzük, majd a 11-helyzetben lévő védöcsoportot lehasitjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatositási módja, 17<c-acetoxi-ll3,21-dihidroxi-6cc-metil-4-pregnén-3,20-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy 17,21-(l-metoxi-etilidén-dioxí)-6oc-metil-4-pregnén-3,20-diont Curvularia lunata NRRL 2380 számon nyilvántartott gombatörzzsel fermentálunk.

3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatositási módja ll3,21-dihidroxi-6<£-meLil-17«--propioniloxi-4-pregnén-3,20-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy 17,21-(1-etoxi-propilidén-dioxi)-llö-hidroxi-6oc-metil-4-pregnén-3,20-diont hidrolizálunk.

4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatositási módja 17tt-buliriloxi-ll^,21-dihidroxi-6oc-metil-4-pregnén-3,20-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy ll^-hidroxi-17,21-(l-metoxi-butilidén-dioxi)-6oc-metil-4-pregnén-3,20-diont hidrolizálunk.

5. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatositási módja 11^,21-dihidroxi-6cc-metil-17<<-valeriloxi-4-pregnén-3,20-dion előállitására, azzal jellemezve, hogy 11a,17-dihidroxi-6cc-metil-21-valeriloxi-4-pregnén-613

186160

-3,20-diont lítium-dimetil-kupráttal átrendezünk.

6. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja ll0,21-dihidroxi-17<t-izobutiriloxi-6oc-metil-4-pregnén-3,20-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy 110,17-dihidroxÍ-2l-ízobutiriloxi-6oc-metil-4-pregnén-3,20-diont lítium-dimetil-kupráttal átrendezünk.

7. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja 17<r-benzoiloxi-ll0,21-dihidroxi-6«c-metil-4-pregnén-3,20-dion előállítására azzal jellemezve, hogy 17,21-(1-etoxi-benzilidón-dioxi)-ll0-hidroxi-6<c-melil-4-pregnón-3,20-diont hidrolizálunk.

8. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy

c) eljárás foganatosítási módja, 17oc-acetoxi21-butir iloxi-11 0 -hid roxi-6oc-metil-4-pregnén3.20- dion előállítására, azzal jellemezve, hogy az a), b) vagy c) eljárással előállított 17-acetoxi-110,21-dihidroxi-6oc-metil-4-pregnén-3,20-diont a 21-helyzetben vajsavanhidriddel észterezzük.

9. Az 1. igénypont szerint a), b) vagy

c) eljárás foganatosátási módja 110-hidroxi6oc-metil-17<c,21-dipropioniloxi-4-pregnén-3,20dion előállítására, azzal jellemezve, hogy az a), b) vagy c) eljárással előállított 110,21dihidroxi-6cc-metil-17-propioniloxi-4-pregnén3.20- diont a 21-helyzetben propionsavanhidriddel észterezzük.

10. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy

c) eljáráe foganatosítási módja, 21-butiriloxill0-hidroxi-6cc-metil-17oc-propioniloxi-4-pregnén-3,20-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy az a), b) vagy c) eljárással előállított ll0,21-dihidroxi-6oc-metil-17-propioniloxi-4-pregnén-3,20-diont a 21-helyzetben vajsavanhidriddel észterezzűk.

11. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy

c) eljárás foganatosítási módja, 17oc-butiriloxi-ll0-hidroxi-6<c-metil-21-propioniloxi-4-pregnén-3,20-dion elóállltáaára, azzal jellemezve, hogy az a,, b) vagy c) eljárással előállított 17-butiriloxi-ll0,21-dihidroxi-6oc-metil4-pregnén-3,20-diont a 21-helyzetben propionsavanhidriddel észterezzük.

12. Az 1. igénypont szerinti a b) vagy

c) eljárás foganatosítási módja, 17<i,21-dibutiriloxi-ll0-hidroxi-6<í-metil-4-pregnón-3,2O5 -dión előállítására, azzal jellemezve, hogy az a), b) vagy c) eljárással előállított 17-butiriloxi-ll0,21-dihidroxi-6<£-metil-4-pregnén3,20-diont a 21-helyzetben vajsavanhidriddel észterezzük.

10

13. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy

c) eljáráe foganatosítási módja, 21-acetoxi17<t-benzoiloxÍ-ll0-hidroxi-6<x-metil-4-pregnén-3,20-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy az a), b) vagy c) eljárással előállított

15 17-benzoiloxi-l 10,21-dihidroxi-6oc-metil-4-pregnén-3,20-dionl a 21-helyzetben ecetsav -anhidriddel éazterezzük.

14. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás foganatosítási módja, 17oc,21-di20 acetoxi-ll0-hidroxi-6cc-metil-4-pregnén-3,2O-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy az a), b) vagy c) eljárással előállított 17-acetoxi-110,21-dihidroxi-6oc-metil-4-pregnén-3,20-diont a 21-helyzetben ecetsavanhidriddel

2f> észterezzük.

15. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás foganatosítási módja, 17«--aceloxi110-hid roxi-6a-ineLi 1-21 -propioniloxi-4-pregnén-3,20-dion előállítására, azzal jellemezve,

30 hogy az a), b) vagy c) eljárással előállított 17-acetoxi-l 10,21-dihidroxi-6«-metil-4-pregnén-3,20-diont a 21-helyzetben propionsavanhidriddel észterezzűk.

16. Eljárás gyógyszerkészítmények

35 előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-15.

igénypontok bármelyike szerint előállított I általános képietű 6cc-melil-hidrokortizon-származékok - ebben a képletben Rí és Rí jelentése az 1. igénypontban megadott 40 illetve közül egyet vagy többet a szokásos adalék- éa segédanyagokkal tablettákká, kúpokká, drazsékká, oldatokká, lociókká, kenőcsökké, krémekké, gyógytapaszokká vagy egyéb gyógyszerkészítményekké