Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 6 a-metylohydrokortyzonu o cen¬ nych wlasciwosciach farmakologicznych.Te nowe pochodne sa objete ogólnym wzorem 1, w którym Ri oznacza rodnik 1-ketoalkilowy o 2—6 atomach wegla lub rodnik benzoilowy, a R2 oznacza rodnik 1-ketoalkilowy o 2—6 atomach wegla. 1-ketoalkilowym rodnikiem Ri i R2 o 2—6 atomach wegla moze byc np. grupa acetylowa, propionylowa, butyrylowa, izobutyrylowa, walerylowa, 3-metylobutyrylowa, trój metyloacetylowa lub pentanokarbonylowa.Do wyrózniajacych sie nowych pochodnych zaliczaja sie np.: 17a-acetoksy-21-butyryloksy- 11 j3-hydro- ksy-6 a-metylopregneno-4-dion-3,20, 11 a-hydroksy-6 a-metylo-17 a^ 21-dwupropionyloksypregneno- 4-dion-3,20, 21-butyryloksy-ll/5-hydroksy- 6 a-metylo- 17 a-propionyloksypregneno-4- dion-3,20, 17a-butyry- loksy-11 j3-hydroksy- 6a-metylo-21-propionyloksypregneno-4-dion-3,20, 17a,21-dwubutyryloksy- lljS-hydro- ksy- 6a-metylopregneno-4-dion-3,20, 21-acetoksy-17a-benzoiloksy- 11 /3-hydroksy-6 a- metylopregneno-4-dion- 3,20, 17 a,21-dwuacetoksy-l 1 0-hydroksy -6 a-metylopregneno-4-dion-3,20 i 17 a-acetoksy-11 j3-hydroksy- 6 a-metylo-21- propionyloksypregneno-4- dion-3,20. 6 a-metylohydrokortyzon i 21-estry tego zwiazku sa znane od dawna (J. Amer. Chem. Soc, 78, 1956, 6213 f). Substancjom tym od dawna przypisuje sie powazne znaczenie jako produktom posrednim w syntezie 6 a-metyloprednisolonu; jako substancja farmakologicznie czynna zostal 6 a-metylohydrokortyzon zauwazony tylko w niewielkim stopniu, jest on ukladowo skuteczniejszy niz hydrokortyzon lecz mniej skuteczny niz 6 a-me- tyloprednisolon (J. Amer. Chem. Soc. 78, 1956,6214).Stwierdzono, ze nowe pochodne 6 a-metylohydrokortyzonu o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, w przypadku miejscowego aplikowania nieoczekiwanie wykazuja wyra¬ znie silniejsza czynnosc niz odpowiednie pochodne hydrokortyzonu; czynnosc ta czesto jest nawet jeszcze wyrazniej silniejsza niz w przypadku dwufluorowanych kortykoidów tzw. szlachetnych, takich jak 6 a,9 a-dwu- fluoro-11 /3-hydroksy- 16 a-metylo-21- waleryloksypregnadieno- l,4-dion-3,20 (o nazwie handlowej Nerisona), czyli 21-walerianian dwufluorokortolonu (o skrócie DFV). Wbrew temu, ze znany 6 a-metylohydrokortyzon jest2 130894 ukladowo silniej czynny niz hydrokortyzon, nowe pochodne 6 a-metylohydrokortyzonu o wzorze 1 w porówna¬ niu z odpowiednimi pochodnymi hydrokortyzonu nieoczekiwanie wykazuja bardzo korzystne zróznicowanie miedzy silnym zadanym dzialaniem miejscowym a niepozadanym ubocznym dzialaniem ukladowym.Dzialami miejscowe mozna okreslac za pomoca testu zwezenia naczyn, omówionego nizej.Próbe te przeprowadza sie na grupach po 8 osobników badanych obu plci, którzy w ostatnich dwóch tygodniach nie otrzymali zadnego miejscowego leczenia kortykosteroidowego. Po usunieciu Stratum corneum az do Stratum lucidum (20-40 oderwan blonki o nazwie Tesafilm) nanosi sie na plecy osobnika badanego po 0,1 g preparatu na pole o powierzchni 4 cm2 bez opatrunku tamujacego. Aby uniknac aplikowania tego samego prepa¬ ratu na identyczny obszar skóry nanosi sie preparat na miejsca wybrane w sposób rotacyjny.Badajacy ocenia zwezenie naczyn wizualnie po uplywie 8 godzin wedlug nastepujacej skali dzialania: 1 = absolutne zbledniecie, 2 = nieznaczny rumien resztkowy, 3 = sredni stopien rumienia, intensywnosc zaczer¬ wienienia w zakresie srednim dla skóry odslonietej, nieleczonej i nieuszkodzonej, 4 = rumien z nieznacznymi rozjasnieniami, 5 = brak zbledniecia lub wzmocnienie rumienia. Poszczególne oceny podano jako wyniki srednie.W kazdym szeregu prób jako substancje sprawdzianowa stosuje sie 21-walerianian dwufluorokortolonu (to jest 6 a,9 a-dwufluoro-11 /3-hydroksy- 16a-metylo-21- waleryloksy:pregnadieno- l,4-dion-3,20 o skrócie DFV).Kazdorazowo okresla sie róznice A okreslonych w poszczególnych szeregach prób, srednich stopni dziala¬ nia DFV i substancji badanej. Dodatnie róznice A wskazuja na korzystniejsza, a ujemne róznice wskazuja na niekorzystna ocene substancji badanej w porównaniu z substancja sprawdzianowa DFV.W podanej nizej tablicy wyszczególniono zaobserwowane wyniki prób, zebrane podczas leczenia osobników doswiadczalnych preparatem zawierajacym 0,1 ppm (czesci na milion) substancji czynnej. W tablicy tej porówna¬ no dzialanie nowych substancji czynnych, wytworzonych sposobem wedlug wynalazku, z dzialaniem analogicz¬ nego, najblizszego strukturalnie, znanego 17-maslanu hydrokortyzonu, czyli 17 a-butyryloksy-11 j3,21- dwuhy- droksypregneno- 4-dionu-3,20 o nazwie handlowej Alfason. Zestawienie wyników swiadczy przekonujaco o wy¬ raznie silniejszym dzialaniu miejscowym nowych pochodnych.Tablica Wyniki testu pochodnych hydrokortyzonu Nr 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Nazwa substancji 17 a-butyryloksy-11 /£21-dwuhydroksypregneno-4-dion-3,20 (17-maslan hydrokortyzonu o nazwie handlowej Alfason) = substancja porównawcza 17 a-dwuacetoksy-11 0-hydroksy-6 a-metylopregneno-4-dion-3,20 21-acetoksy-l 1 |8-hydroksy-6 a-metylo-17 a-propionyloksypregneno-4-dion-3,20 21-acetoksy-17 a-butyryloksy-11 j8-hydroksy-6 a-metylopregneno-4-dion-3,20 21-acetoksy-11 0-hydroksy-6 a-metylo-17 a-waleryloksypregneno-4-dion-3,20 21-acetoksy-l 1 /3-hydroksy-6 a-metylo-17 a-pentanokarbonyloksypregneno-4-dion-3,20 11 )3-hydroksy-6 a-metylo-17 a,21-dwupropionyloksypregneno-4-dion-3,20 17 a-butyryloksy-11 0-hydroksy-6 a-metylo-21-propionyloksypregneno-4-dion-3,20 21-butyryloksy-ll j3-hydroksy-6 a-metylo-17 a-propionyloksypregneno-4-dion-3,20 Test zwezenia naczyn A po 8 godzinach -0,3 + 0,4 + 1,7 . + 1,9 + 1,2 + 1,7 + 2,2 + 0,3 + 0,2 Nowe pochodne 6 a-metylohydrokortyzonu o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, w polaczeniu ze zwykle w farmacji galenowej stosowanymi nosnikami nadaja sie do miejsco¬ wego leczenia wyprasków kontaktowych, egzem róznego pochodzenia, neurodermatoz, erytrodermii, oparzen, Ruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes tutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus i podobnych sihorzen skóry.Sporzadzanie specyfików lekarskich nastepuje w znany sposób, polegajacy na tym, ze substancje czynna z odpowiednimi dodatkami przeprowadza sie w zadana postac aplikacyjna, taka jak roztwory, pudry plynne, mascie, kremy lub plastry. W tak sporzadzonych lekach stezenie substancji czynnej zalezy od postaci aplikacyj¬ nej. W przypadku pudrów plynnych i masci stosuje sie substancje czynna korzystnie w stezeniu 0,001 -1%.130 894 Ponadto nowe zwiazki ewentualnie w polaczeniu ze znanymi nosnikami i substancjami pomocniczymi równiez bardzo nadaja sie do sporzadzania srodków inhalacyjnych, które mozna stosowac do terapii alergicznych schorzen dróg oddechowych, np. do leczenia dychawicy oskrzelowej lub niezytu nosa.Poza tym nowe kortykoidy nawet w postaci kapsulek, tabletek lub drazetek; zawierajacych korzystnie 10-200 mg substancji czynnej i aplikowanych doustnie, albo w postaci zawiesin, zawierajacych korzystnie 100-500 mg substancji czynnej w jednostce dawkowania i aplikowanych doodbytniczo, nadaja sie równiez do leczenia alergicznych schorzen jelit, takich jak Kolitisulcerosa i Kolitis granulomatosa.Sposób wytwarzania nowych pochodnych 6 a-metylohydrokortyzonu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza rodnik 1-ketoalkilowy o 2-6 atomach/wegla lub rodnik benzoilowy, a R2 oznacza rodnik 1-ketoalkilo- wy o 2-6 atomach wegla, polega wedlug wynalazku na tym, ze 17-acylan-6 a-metylohydrokortyzonu o ogólnym wzorze 2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, w polozeniu-21 estryfikuje sie kwasem alkanokarboksylo- wym o 2-6 atomach wegla lub jego reaktywna pochodna.Estryfikacje grupy 21-hydroksylowej prowadzi sie analogicznie do znanych sposobów (porównaj opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 383 394 oraz ogloszeniowe opisy Republiki Federalnej Niemiec DE-OS nr nr 2 645 104, 2 645 105 i 2 340 591). I tak np. estryfikacje te prowadzi sie za pomoca kwasu alkano- karboksylowego o 2—6 atomach wegla, takiego jak kwas octowy, propionowy, maslowy, izomaslowy. waleria- nowty izowalerianowy lub pentanokarboksylowy, lub za pomoca reaktywnej pochodnej tego kwasu, takiej jak halogenek lub bezwodnik kwasowy, korzystnie w srodowisku katalizatora reakcji, takiego jak pirydyna lub 4-dwumetyloaminopirydyna, albo w obecnosci wodnego roztworu substancji alkalicznej, takiej jak wodorotlenek sodowy lub potasowy, korzystnie w temperaturze powyzej 0°C, a zwlaszcza w temperaturze pokojowej. Otrzy¬ many produkt koncowy oczyszcza sie w znany sposób, np. droga przekrystalizowania lub chromatografii na zelu krzemionkowym.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Roztwór l,0g 17-acetoksy-ll j3,21-dwuhydroksy-6 a-metylopregneno4- dionu-3.20 w 20 ml pirydyny zadaje sie 3 ml bezwodnika maslowego i miesza w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej.Nastepnie roztwór reakcyjny wlewa sie do 150 ml ochlodzonego 8% kwasu siarkowego i nadal miesza sie w ciagu 5 godzin, przy czym wydzielony najpierw oleisty produkt wykrystalizowuje. Odsacza sie go pod zmniejszonym cisnieniem i suszy wciagu 6 godzin w temperaturze 80°C w suszarce prózniowej. W celu oczyszczenia surowy produkt prze krystalizowuje sie z ukladu aceton-eter dwuizopropylowy. Otrzymuje sie 940 mg 17-acetoksy-21- butyryloksy-1113- hydroksy-6 a-metylopregneno- 4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 98-102°C.Przyklad II. Roztwór 1,0 g 11 /3,21- dwuhydroksy-6 a-metylo-17- propionyloksypregneno- 4-dionu- 3,20 w 10 ml pirydyny miesza sie z 5 ml bezwodnika propionowego w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej.Nastepnie dodaje sie do ukladu woda z lodem - roztwór chlorku sodowego, osad odsacza sie i po zwyklej obróbce surowy produkt oczyszcza sie na 65 g zelu krzemionkowego za pomoca stopniowanego ukladu chlorek metylenu - aceton (0-15% acetonu). Otrzymuje sie 1,08 g 11 j3-hydroksy-6 a- metylo-17,21- dwupropionyloksy- pregneno- 4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 210°C.Przyklad III. Analogicznie jak w przykladzie I 1,0 g 11 0,21 -dwuhydroksy-6 a- metylo-17- propiony¬ loksypregneno- 4-dionu-3,20 poddaje sie reakcji z 5 ml bezwodnika maslowego. Po straceniu w ukladzie woda z lodem-chlorek sodowy ekstrahuje sie chlorkiem metylenu, wykonuje destylacje z para wodna i poddaje zwyklej obróbce. Surowy produkt oczyszcza sie na drodze krystalizacji z ukladu aceton-heksan. Otrzymuje sie 912 mg 21-butyryloksy-l 1 j3-hydroksy- 6 a-metylo-17- propionyloksypregneno- 4-dionu-3,20 o temperaturze top¬ nienia 211°C.Przyklad IV. W warunkach przykladu II l,0g 17-butyryloksy-ll j8,21-dwuhydroksy-6a-metylopre- gneno-4-dionu 3,20 poddaje sie reakcji z bezwodnikiem octowym, poddaje obróbce i oczyszcza. Otrzymuje sie 1,02 g 21 -acetoksy-17-butyryloksy- 11 |3-hydroksy-6 a- metylopregneno-4-dion-3,20, PrzykladV. 1,0 g 17-butyryloksy-11 j3,21-dwuhydroksy-6 a- metylopregneno-4-dionu-3,20, analogi¬ cznie jak w przykladzie II, poddaje sie reakcji z bezwodnikiem propionowym, poddaje obróbce i oczyszcza.Otrzymuje sie 1,1 g 17-butyryloksy-ll 0- hydroksy-6 a-metylo-21- propionyloksypregneno-4- dionu-3,20 o tem¬ peraturze topnienia 175°C.Przyklad VI. W warunkach przykladu III 1,0 g 17-butyryloksy-11 0,21- dwuhydroksy-6 a- metylo- pregneno-4-dionu-3,20 poddaje sie reakcji z bezwodnikiem maslowym i poddaje analogicznej obróbce. Surowy produkt przekrystalizowuje sie z ukladu aceton-heksan, wyodrebniajac 860 mg 17,21-dwubutyryloksy-l 1 0- hydroksy-6 u- metylopregneno-4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 103°C.Przyklad VII. Analogicznie jak w przykladzie III 1,0 g 17-butyryloksy-ll 0,21- dwuhydroksy-6 a-me¬ tylopregneno- 4-dionu-3,20 poddaje sie reakcji w pirydynie z 5 ml bezwodnika walerianowego. Po zwyklej4 130 894 obróbce i oczyszczaniu na 65 g zelu krzemionkowego za pomoca stopniowanego ukladu chlorek metylenu - aceton (0-15% acetonu) wyodrebnia sie 980 mg 17-butyryloksy-l 118- hydroksy-6 a-metylo-21- waleryloksypreg- neno-4-dionu-3,20.Przyklad VIII. W warunkach przykladu III 1,0 g 11 j3,21-dwuhydroksy-17- propionyloksy-6 a- mety- lopregneno-4-dionu-3,20 poddaje sie reakcji z bezwodnikiem izomaslowym, poddaje obróbce i oczyszcza. Otrzy¬ muje sie 870 mg 11 j3-hydroksy-21-izobutyryloksy- 6 a-metylo-17- propionyloksypregneno-4-dionu-3,20.Przyklad IX. Analogicznie jak w przykladzie II 1,0 g 11 ]3,21-dwuhydroksy-6 a- metylo-17-walerylo- ksypregneno- 4-dionu-3,20 poddaje sie reakcji z bezwodnikiem octowym, poddaje obróbce i oczyszcza. Wyodreb¬ nia sie 980 mg 21-acetoksy-l 1 j8-hydroksy-6 <£- metylo-17-waleryloksypregneno-4-dionu-3,20.Przyklad X. W warunkach przykladu II 1,0 g 11 j3,21-dwuhydroksy-l 7- izobutyryloksy-6 a- metylo- pregneno-4-dion-3,20 poddaje sie reakcji z bezwodnikiem propionowym1, poddaje obróbce i oczyszcza. Otrzymu¬ je sie 985 mg 11 j3-hydroksy-17-izobutyryloksy- 6 a-metylo-21- propionyloksypregneno-4- dionu-3,20.Przyklad XI. Analogicznie jak w przykladzie II poddaje sie reakcji 2,2 g 17-benzoiloksy-11 j3,21- dwuhydroksy-6 a-metylopregneno- 4-dionu-3,20 z bezwodnikiem octowym i poddaje zwyklej obróbce. Surowy produkt oczyszcza sie na 350 g zelu krzemionkowego za pomoca stopniowanego ukladu chlorek metylenu-ace- ton (0—8% acetonu). Wyodrebnia sie 1,6 g 21-acetoksy-l 7-benzoiloksy-11 j3- hydroksy-6 a- metylopregneno-4- dionu-3,20 o temperaturze topnienia 210°C.Przyklad XII. Analogicznie jak w przykladzie II poddaje sie reakcji 1,0 g 110,2l-dwuhydroksy-6 a- metylo-17- trójmetyloacetoksypregneno- 4-dionu-3,20 z bezwodnikiem propionowym, poddaje obróbce i oczysz¬ cza. Otrzymuje sie 940 mg 11 0-hydroksy-6 a- metylo-21-propionyloksy-17- trójmetyloacetoksypregneno-4-dio- nu-3,20.Przyklad XIII. W warunkach przykladu I poddaje sie reakcji 500 mg 17-acetoksy-ll /3,21-dwuhydro- ksy- 6 a-metylopregneno- 4-dionu-3,20 w 1,5 ml bezwodnika octowego, otrzymujac 480 mg 17,21-dwuacetoksy- 11 j3-hydroksy-6 a-metylopregneno- 4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 130-135°O.Przyklad XIV. W warunkach przykladu I poddaje sie reakcji 500 mg 17-acetoksy-ll j3,2 l-dwuhydro¬ ksy-6 a-metylopregneno-4-dionu-3,20 z 1,5 ml bezwodnika propionowego w pirydynie, otrzymujac 490 mg 17- acetoksy-ll j3-hydroksy- 6 a-metylo-21- propionyloksypregneno- 4-dionu-3,20 o temperaturze topnienia. 99-103°C.Zastrzezeniepatentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych 6 a-metylohydrokortyzonu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza rodnik 1-ketoalkilowy o 2-6 atomach wegla lub rodnik benzoilowy, a R2 oznacza rodnik 1-ketoalkilo- wy ó 2—6 atomach wegla, znamienny tym, ze 17-acylan 6 a-metylohydrokortyzonu o ogólnym wzorze 2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, w polozeniu-21 estryfikuje sie kwasem alkanokarboksylo- wym o 2—6 atomach wegla lub jego reaktywna pochodna.CH20R; ^—ORi Wzór! Wzór 2 Pracownia Poligraficzna UPPRL. Naklad 100 egz.Cena 100zl PL